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Hepatología
Enfermedad hepática autoinmune en la infancia
J. V. Arcos Machancoses
Sección de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición PediátricaHospital Sant Joan de Déu, Barcelona
Enfermedad hepática autoinmune
Definición
• Enfermedad inflamatoria progresiva del hígado excluyendo otras condiciones
inmuno-mediadas como la hemocromatosis neonatal o la hepatitis aloinmune
congénita.
• Presencia de autoanticuerpos y elevación de IgG
• Infiltrado linfoplasmocitario del tracto portal
• Hepatitis de interfase
• Penetración en parénquima
• Exclusión de otras enfermedades
• Wilson, VHC, VHB, VHE, EHNA
Enfermedad hepática autoinmune
Clasificación
• Hepatitis autoinmune
• Colangitis esclerosante autoinmune (AIH/SC overlap syndrome)
Enfermedad hepática autoinmune
Hepatitis autoinmune: Serología
• Tipo 1: Adultos y niños
• Anti-SM patrón VGT = más especificidad
• Tipo 2: Niños
Enfermedad hepática autoinmune
Hepatitis autoinmune: Serología
Anticuerpo anti-antígeno soluble hepático (anti-SLA)
• Indetectable por inmunofluorescencia
• Puede estar presente aisladamente
• Asociado con
• Más tiempo para alcanzar la remisión
• Más tendencia a rebrotar
• Mayor afectación histológica Más propensión a muerte o
trasplante
Enfermedad hepática autoinmune
Hepatitis autoinmune: Serología
Anticuerpo anti-Hungtingtin-interactive protein 1-related
protein
• Punto de corte en muestra de elaboración: 43,3 Unidades
• Mejor Sensibilidad y Valor Predictivo Negativo que ANA y anti-SM
• Más capacidad discrimatoria global que ANA, anti-SM y anti-SLA
Junge. Comunicación oral en Sesión Plenaria de Hepatología. ESPGHAN 2018
Enfermedad hepática autoinmune
Hepatitis autoinmune: Presentación clínica
• Adultos: habitualmente crónica, gravedad leve o
moderada
• Niños y adolescentes: habitualmente aguda, más agresiva
Enfermedad hepática autoinmune
Hepatitis autoinmune pediátrica
• Tipo 1 (ANA / anti-SM): 2/3
• Tipo 2 (anti-LKM1 / anti-LC1): 1/3
Arcos-Machancoses JV. Pediatr Gastroenterol HepatolNutr 2018;21:121
Enfermedad hepática autoinmune
Hepatitis autoinmune pediátrica: Similitudes entre HAI tipo 1 y 2
• 75% mujeres
• 20% asocian otros trastornos autoinmunes
• 40% historia familiar de enfermedad autoinmune
• 80% elevación de IgG
Enfermedad hepática autoinmune
Hepatitis autoinmune pediátrica: Diferencias entre HAI tipo 1 y 2
• HAI tipo 2 (anti-LKM1 positiva)
• Presentación temprana
• Déficit selectivo parcial de IgA
• Menos cirrosis
• Más debut como fallo hepático agudo
Enfermedad hepática autoinmune
Hepatitis autoinmune pediátrica
~ 50% de niños y adolescentes con HAI
tipo 1 presentan un síndrome de
solapamiento con colangitis esclerosante
Colangitis esclerosante autoinmune
Enfermedad hepática autoinmune
Colangitis esclerosante autoinmune: Criterios diagnósticos
• Hiper-IgG
• Autoanticuerpos (ANA, anti-SM)
• Hepatitis de interfase
• Colangiografía anormal
• CPRE
• Colangio-RM
Gregorio. Hepatology 2001;33:544-53
Enfermedad hepática autoinmune
Colangitis esclerosante autoinmune: Estudio prospectivo King’s College
Algunos autores habían sugerido que la colangitis
esclerosante del adulto es una evolución de
antiguas hepatitis autoinmunes de la infancia
• McNair. Am J Gastroenterol 1998;93:777
• Gohlke. J Hepatol 1996;24:669
• Wurbs. Hepatology 1995;22:1598
Enfermedad hepática autoinmune
Colangitis esclerosante autoinmune: Estudio prospectivo King’s College
• 55 pacientes reclutados entre 1984 y 1997 con EHAI
• Biopsia hepática, CPRE, sigmoidoscopia y biopsia rectal
en el momento del diagnóstico
• 28 HAI y 27 CEAI
• Biopsias hepáticas y colangiografías seriadas
• Seguimiento todavía en curso
Scalori. Hepatology 2007;46 Suppl 1:555A
Enfermedad hepática autoinmune
Colangitis esclerosante autoinmune: Comparación con HAI
• Afecta por igual a hombres y mujeres
• Edad de presentación similar a HAI tipo 1
• Niveles particularmente elevados de IgG
• Serología como de HAI tipo1 pero 4% como tipo 2
• 74% ANCA positivos (como EII)
• 40% anti-SLA positivos (peor pronóstico)
Scalori. Hepatology 2007;46 Suppl 1:555A
Enfermedad hepática autoinmune
Colangitis esclerosante autoinmune: Comparación con HAI
• GGT y FA puede ser normales al diagnóstico
• Más frecuencia de asociación con EII que HAI (puede ser
asintomática Búsqueda activa)
• HLA DR13 (HAI tipo 1 DR3 y HAI tipo 2 DR7 y DR3)
Scalori. Hepatology 2007;46 Suppl 1:555A
Enfermedad hepática autoinmune
Colangitis esclerosante autoinmune: Comparación con HAI
Gregorio. Hepatology 2001;33:544-53
Criterios clásicos
revisados 1999 (IAIHG)
HAI(n = 28)
CEAI(n = 27)
Diagnóstico definitivo
(>15 puntos) 23 14
Diagnóstico probable
(9 – 15 puntos) 5 13
Falso negativo
(<9 puntos) 0 0
Enfermedad hepática autoinmune
Criterios diagnósticos para la HAI pediátrica
Mieli-Vergani. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:159
Enfermedad hepática autoinmune
HAI = ≥6 puntos + Hipertransaminasemia + Colangiograma normal
Sensibilidad 96% y Especificidad 100% / ABC ROC 97%
Criterios diagnósticos para la HAI pediátrica
Enfermedad hepática autoinmune
ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:345-360
Criterios diagnósticos para la HAI pediátrica
≥7 puntos = HAI o CEAI probable
≥8 puntos = HAI o CEAI definitiva
Enfermedad hepática autoinmune
Criterios diagnósticos para la HAI pediátrica
Sood. Comunicación oral en Sesión Hepatología. ESPGHAN 2018
Criterio
s 2018Se Sp VPP VPN
VP
GlobalABC ROC
Corte en
7 puntos86% 94% 94% 87% 90%
0,96(0,93 – 0,99)
Corte en
8 puntos69% 97% 95% 76% 83%
Enfermedad hepática autoinmune
Tratamiento: Definición de la remisión
• Niveles normales de transaminasas
• Niveles normales de IgG
+• ANA y anti-SM <1:20
• Anti-LKM1 negativo
ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:345-360
Adultos
Niños y
adolescentes
Enfermedad hepática autoinmune
Tratamiento
• Tratamiento estándar (incluso en niños con encefalopatía <grado 2)
• Corticoides
• Azatioprina
• Fallo hepático fulminante
• Trasplante hepático
ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:345-360
Enfermedad hepática autoinmune
Corticoides
• Prednisolona o prednisona 2 mg/kg/día (máximo 60
mg/día)
• O dosis equivalente en potencia glucocorticoide
• Intentar elegir alternativa con mínimo efecto mineralocorticoide
• Rebajar dosis en 4 – 8 semanas hasta 2,5 – 5 mg/día
• Objetivo tapering: Minimizar efectos adversos
• + Ursochol 15 mg/kg/día
• Si CEAIESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:345-360
Enfermedad hepática autoinmune
Azatioprina
• Hepatotoxicidad
• Precaución en cirrosis, ictericia o paciente grave: Evitar al inicio
• Indicaciones
• Necesidad de dosis altas de corticoides para mantener AST
normal
• Aparición de efectos adversos de los corticoides
• Mielosupresión
• Con independencia de TPMT, empezar a dosis 0,5 mg/kg/día y
subir gradualmente hasta 2 mg/kg/día
ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:345-360
Enfermedad hepática autoinmune
Plan de tratamiento (King’s College)
• Importancia de los efectos adversos
• Impacto en adherencia y, por tanto, en pronóstico enfermedad
• Seguimiento analítico semanal
• Permite rebajar la dosis de corticoide nada más conseguir mejoría importante o normalización transaminasas
• Objetivo
• 80% descenso de AST antes de 6 semanas de tratamiento
• 80% requerirán azatioprina en algún momento
ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:345-360
Enfermedad hepática autoinmune
Plan de tratamiento (King’s College)
• Adultos
• Remisión sostenida con AZA en monoterapia
• Niños
• Probable en HAI tipo 1
• Menos probable en HAI tipo 2
ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:345-360
Johnson. New Engl J Med 1995;333:958-963
Enfermedad hepática autoinmune
Criterios del King’s College para parar el tratamiento
• Haber estado en tratamiento durante mínimo 3 años
• Último año entero de bioquímica hepática normal, con IgG normal y
títulos bajos de autoanticuerpos (comprobación cada 3 meses)
• No actividad histológica en biopsia hepática al final del año de
normalidad analítica
• Nunca justo antes o durante la pubertad
• Primero retirar muy gradualmente la azatioprina, después el
corticoide
Enfermedad hepática autoinmune
Estudio prospectivo del King’s College: Respuesta a la farmacoterapia
HAI tipo
1
HAI tipo
1CEAI
Tasa de remisión
bioquímica 97% 87% 89%
Tasa de recaída 42% 46% 45%
Interrupción exitosa
del tratamiento 19% 0% 5%
Gregorio. Hepatology 2001;33:544-53
Enfermedad hepática autoinmune
Estudio prospectivo del King’s College: Supervivencia pre-trasplante
Scalori. Hepatology 2007;46 Suppl 1:555A
CEAI HAI
Tasa de trasplante 27% 6 – 14%
Recurrencia post-trasplante 71% 0 – 20%
Enfermedad hepática autoinmune
Tratamiento para casos refractarios
Manns. Gastroenterology 2010;39:1198-206
• Ciclofosfamida para inducción remisión
• Estudios no controlados y beneficio no claro
• Budesonida + AZA
• Escaso efecto en adultos
• No mejor que Prednisona + AZA en niños
• Peor respuesta a largo plazo en todos los grupos de edad
• Micofenolato de mofetil
• Alternativa a AZA en adultos y niños y sin hepatotoxicidad
• Más efectivo en pacientes intolerantes a AZA que en no respondedores
• Más efectivo en HAI que en CEAI
• Teratogénico
Enfermedad hepática autoinmune
Tratamiento para casos refractarios
Nadelkopoulou. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;66:100-105
• Anti-TNF α
• Estudiado en pacientes con HAI y CEAI asociadas a EII
• Mejoría de la actividad clínica y endoscópica de la EII, y también de la función hepática
• No deterioro de la enfermedad hepática durante el mantenimiento con anti-TNF α
• Otros
• Anticalcineurínicos
• Rituximab
• Vancomicina
Muchas gracias