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Dominguezia - Vol. 27(2) - 2011Fecha de recepción: 17 de octubre de 2011Fecha de aceptación: 27 de diciembre de 2011

Evaluación farmacopeica de la calidad de drogas vegetalesy productos relacionados. Estado actual en las farmacopeas

argentina y brasilera

Arnaldo L. Bandoni

Cátedra de Farmacognosia, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Junín 956, 2º piso,(C1113AAD) Buenos Aires, Argentina.

Correo electrónico: abandoni@ffyb.uba.ar

Resumen

El control de calidad de drogas vegetales y de productos relacionados admite algunos criterios que suelen sermuy distintos de los habitualmente usados en cualquier labor analítica aplicada a productos puros. Losfactores que más influyen en estas diferencias son la calidad de natural de estos materiales y la consecuentecomplejidad y variabilidad de sus composiciones químicas. Las farmacopeas, como textos de referenciaineludibles y de aplicación obligatoria, deben considerar y evaluar estas diferencias para poder aportar espe-cificaciones de calidad acordes con las necesidades tanto de la industria farmacéutica como de la sociedadinvolucrada. Se analizan algunos ejemplos tomados de las farmacopeas de Brasil y la Argentina para anali-zar esta problemática. Además, se señala cómo la elección de algunas de las drogas vegetales registradasdefine en gran parte el carácter regional de estos códigos. Para estas tareas se emplean los que se definen eneste texto como criterios de inclusión y de evaluación, que deben quedar permanentemente supeditados algran avance de las investigaciones con productos naturales detectado en los últimos años.

Pharmacopoeial assesment of the quality of herbal drugs and related products.Current status in Argentinian and Brazilian Pharmacopeias

Summary

The quality control of herbal drugs and related products support some criteria that differ from those commonlyused in the analytical methods applied to pure products. The features that influence these differences arebasically the condition of “natural” of these materials and the consequent complexity and variability of theirchemical composition. As references and mandatory norms, the Pharmacopoeias should consider and evaluatethese differences in order to provide quality specifications in accordance to the needs of both the pharmaceuticalindustry and the society involved. Some examples from the Brazilian and Argentinian Pharmacopoeias areanalyzed to discuss this issue. Besides, it is shown how the choice of some largely registered plant drugs,define the regional character of these codes. For these tasks some inclusion and evaluation criteria are used,which must permanently be subjected to revision in accordance to the continuous advances in the research ofnatural products.

Palabras clave: drogas vegetales - farmacopeas - control de calidad - Mercosur.Key words: herbal drugs - pharmacopeias - quality control - Mercosur.

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Bandoni

Introducción

Definimos para este artículo como droga vegetal(DV) todo material de origen vegetal (planta, alga,hongo, resina o goma) o sus partes, fresco o deseca-do, entero o fraccionado (partido, picado o molido)o purificado (descascarado, descortezado, des-palillado, clasificado, etc.), apto para su uso con fi-nes medicinales. Se incluyen también los prepara-dos de drogas vegetales (PR) como los obtenidos apartir de drogas vegetales mediante procedimientosindustriales (raspado, expresión, extracción, desti-lación, purificación, fermentación, etc.); se exclu-yen específicamente los productos aislados y puros(morfina, mentol, apigenina, etc.).

Definimos, además, las farmacopeas como unconjunto de normas mínimas de calidad, de aplica-ción obligatoria, que garantizan la calidad einocuidad de las drogas, preparados y elementos quese usan en la elaboración de medicamentos y pro-ductos medicinales relacionados y, entre ellos, lasDV-PR. Las farmacopeas son textos que definen,caracterizan, califican, regulan; son un seguro decalidad e inocuidad, no de eficacia; son digestos demétodos normalizadores aplicados al control de dro-gas, medicamentos y productos relacionados. Se tra-ta de una reglamentación perfectible e incompleta,por su necesidad de continua actualización. Defi-nen una pureza farmacéutica y no química. Se pue-den encontrar en la bibliografía varios textos deno-minados “farmacopeas”, aunque en realidad, debie-ran denominarse así solamente las que han sido oson de aplicación obligatoria dentro de una legisla-ción nacional.

Las farmacopeas son consideradas como los tex-tos más apropiados para la inclusión de una normapara una DV-PR. Las razones de este reconocimientoson varias, pero la más importante es que lasfarmacopeas tienen fuerza de ley. Existen tambiénfarmacopeas regionales, y si bien la OMS redactala Farmacopea Internacional, cada país eligesoberanamente cuál o cuáles farmacopeas aceptadentro de su legislación nacional.

Algunas farmacopeas, como la Europea y la de losEE. UU., son aceptadas por numerosos países. Estereconocimiento se debe a la fecunda, dilatada ymultidisciplinaria gestión desarrollada por un nutridogrupo de expertos, además de los cuantiosos fondosinvertidos para su realización. La mayoría de los paí-ses no tienen la posibilidad de poder no emular, sino

por lo menos, imitar esa gestión y, en consecuencia,no tienen otra alternativa que adoptar esos códigos.No obstante, existen varias otras farmacopeas, y cabepreguntarse por qué.

Si se considera solamente Sudamérica, los paísesque redactaron una farmacopea nacional fueron Pa-raguay (1939), Chile (4 ediciones: 1889, 1905, 1933y 1942), Venezuela (2 ediciones: 1856 y 1942), Bra-sil (5 ediciones: 1929, 1959, 1976, 1988-2005 y 2010)y Argentina (7 ediciones: 1898, 1921, 1943, 1956,1966, 1978 y 2003), aunque las de los últimos dospaíses son las únicas vigentes (Imbessi, 1964).

El primer argumento que justifica una farmacopeapropia es la determinación de no depender de nor-mas ajenas a la legislación nacional, pues la adop-ción de una farmacopea foránea induce a tener queaceptar exigencias analíticas que pueden no ser vali-dadas o aplicadas en un tercer país. La existencia deuna industria farmacéutica y farmoquímica nacionalarraigada y eficiente también ejerce una fuerte in-fluencia para una propuesta de redacción local. Porúltimo, una tercera condición se refiere a la idiosin-crasia de cada nación, ya que algunas drogas tienendistintos usos, formas de uso o relevancia según elpaís o la región. Estos argumentos son signi-ficativamente válidos en el empleo de las DV-PR,cuya trascendencia cultural está generalmenteenraizada en las medicinas tradicionales locales; ade-más, se pretende reconocer su valor medicinal, en lamedida que haya sido convalidado por conclusionescientíficas. La elección de qué especie botánica in-cluir en una farmacopea no puede, por lo tanto, seruniversal: es necesario seleccionar cuáles son lasurgidas de una norma de calidad en cada país.

Existen entonces dos criterios que deben consi-derarse por separado: a) los que justifican normali-zar una DV-PR a través de una norma farmacopeica,o criterios de inclusión; b) los que determinan laspautas utilizadas para la redacción de una norma deeste tipo, o criterios de evaluación.

Criterios de inclusión

Los principales justificativos que se deben contem-plar en la elección de una DV-PR para ser incluidaen una farmacopea son:

a. Que sea de uso amplio y justificado.b. Que se haya demostrado científicamente su

identidad y sus bioactividades.

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Dominguezia - Vol. 27(2) - 2011

c. Que esté disponible en calidad y cantidad ade-cuadas.

d. Que presente problemas en su identidad o ca-lidad, en particular, con variedades o especies afi-nes o similares que puedan ser peligrosas o que sig-nifiquen un alto riesgo farmacológico.

e. Que pueda tener diversos orígenes; por ejem-plo, que sea colectada de material silvestre, cultiva-da bajo distintas prácticas o distinto materialgenético, importada o procesada por más de unafuente.

Todos estos conceptos no son absolutos y, por lotanto, requieren de una evaluación criteriosa, avaladapor un análisis complejo, multidisciplinario, dondedeben converger conclusiones de expertos en botá-nica, farmacología, farmacognosia, fitoquímica ytoxicología entre otras disciplinas. En varios casosresulta indudable la elección, fundamentalmente conlas DV-PR que ya tienen un uso universalmenteaceptado y, por lo tanto, se pueden denominar comodrogas cosmopolitas: boldo, belladona, menta,ginseng, aloe, clavo, etc. Pero la situación es muydistinta cuando se evalúan las especies autóctonas,como pueden ser en nuestro caso: carqueja, marcela,cedrón, peperina, lapacho, sarandí blanco, yerbamate o yerba del pollo.

En cada uno de estos casos cabe preguntarse:aun cuando es ampliamente sabido que son espe-cies de extendido uso en la población de la Argen-tina, ¿se sabe qué especie o especies son las usa-das bajo el nombre de carqueja, marcela o lapacho?,¿se sabe qué parte de la marcela o ambay es la másadecuada para normalizar?, ¿se conocen realmen-te las bioactividades de la yerba del pollo o sarandíblanco, y la relación efecto/riesgo que pueden pre-sentar?, ¿se conoce la variabilidad química depeperina y cedrón y su relación con la bioactividadpregonada?

En el conjunto de estos planteos se escondenpor un lado, infinidad de imprecisiones científicasy por el otro, un enorme desafío para la investiga-ción. Desde estas circunstancias es que se debeoptar y pautar o no, el criterio de la inclusión deuna norma farmacopeica para una especie autóc-tona; el elemento que parece orientar mejor la de-cisión es la ecuación efectividad o beneficio ver-sus riesgo toxicológico; pero siempre teniendo encuenta que el uso tradicional es insensible a reglasarbitrarias; lo único que se puede esperar es mejo-rar la dispensación controlada de estos productos

hacia materiales más seguros, como una manerade supeditar los beneficios esperables a la mejorcalidad del producto.

En contraposición, la inclusión de una especieautóctona en una farmacopea puede aumentarsustancialmente su demanda y, por lo tanto, amena-zar su sustentabilidad si no es cultivada con crite-rios farmacéuticos.

Las farmacopeas del Mercosur

En el ámbito de este mercado común, es interesanteanalizar esta problemática desde los antecedentesde las dos farmacopeas vigentes, la brasilera y laargentina (Tabla 1).

En primer lugar debe considerarse la inmensadiferencia que existe entre la biodiversidad florísticade ambos países. Brasil tiene una de las dos reser-vas biológicas más grandes del mundo, y esa virtudconvierte a este país en una valiosa fuente de nue-vos productos con impredecibles influencias en laindustria farmacéutica. Puede verse por ejemplo, enla tabla 1, la cantidad de especies nativas de Brasily citadas en las primeras ediciones de la farmacopealocal, de las que poco se conocen en la Argentina.Solamente el buen criterio demostrado por los ex-pertos que redactan su farmacopea ha actuado comofreno a una potencial explosión de monografías ba-sadas en la flora medicinal local.

También se observa en ambas farmacopeas cómose ha restringido sensiblemente la cantidad demonografías de DV en las últimas ediciones, debi-do fundamentalmente a la carencia de informacióncientífica que avale su uso o especifique una cali-dad adecuada. En la Farmacopea Argentina (FA) seincorporaron nuevas especies autóctonas a partir dela V edición, pero aún con muy bajo perfil analíticoy solamente justificado por el uso extendido que sedio a esas drogas.

La última edición publicada de la FA (VII) noincluye monografías, y por esta razón se usa en latabla hasta la VI edición con fines comparativos,aunque tiene más de 25 años de vigencia y, por lotanto, tiene una obsolescencia lógica. La Farma-copea Brasileira (FB) incorporó proporcionalmenteuna mayor cantidad de especies nativas, comoMaytenus ilicifolia, Eugenia uniflora, Phyllanthusspp., Passiflora spp. y Echinodorus spp., entreotras especies.

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Bandoni

Tabla 1. Drogas vegetales incluidas en la Farmacopea Argentina y en la Farmacopea Brasilera

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Dominguezia - Vol. 27(2) - 2011

Tabla 1. (cont.)

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Tabla 1. (cont.)

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x x

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x x

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Qui

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x

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R

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x x

x x

x x

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x x

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x

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x x

x x

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x x

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x

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nto

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kom

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s S.

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x

x x

x x

x

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x x

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rych

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x x

x x

x

x

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arin

do

Tam

arin

dus

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x x

x

x

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x

x x

x

x

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x

x x

x x

x

x

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ila

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x

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x x

x

x

43

Dominguezia - Vol. 27(2) - 2011

Tabla 1. (cont.)

FA

FB

N

ombr

e of

icia

l D

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inac

ión

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em

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da

Otr

as d

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B

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V

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V

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Val

eria

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x x

x x

x x

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x

x

x

x

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V

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nifo

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x

x

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x

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x

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x

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A

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offi

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sm

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x

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A

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x

44

Bandoni

Tabla 1. (cont.)

FA

FB

N

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e of

icia

l D

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da

Otr

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B

VI

V

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II

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io

A

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Bow

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x

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45

Dominguezia - Vol. 27(2) - 2011

Tabla 1. (cont.)

FA

FB

N

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B

VI

V

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II

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fera

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cum

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ia c

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46

Bandoni

Tabla 1. (cont.)

FA

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x

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x

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47

Dominguezia - Vol. 27(2) - 2011

Tabla 1. (cont.)

FA

FB

N

ombr

e of

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inac

ión

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plea

da

Otr

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inac

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po

r F

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III

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Mar

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48

Bandoni

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Tabla 1. (cont.)

49

Dominguezia - Vol. 27(2) - 2011

Los diferentes criterios utilizados por ambos có-digos se justifican no solamente por las distintas épo-cas en que fueron redactadas, sino fundamentalmen-te por la idiosincrasia de cada país y otras conside-raciones relacionadas, como se puede comprobaranalizando la información resumida en la tabla 1.

La inclusión de cáñano indiano (Cannabis sativa),tasi (Morrenia brachystephana), pez de Borgoña (Pi-cea excelsa), ajenjo (Artemisia absinthium), kousso(Hagenia abyssinica), colombo (Jateorhiza palmata),cólquico (Colchicum autunnale), cornezuelo de cen-teno (Claviceps purpurea), trombeteria (Daturaarborea), frambuesa (Rubus idaeus), serpentaria ycipó mil homens (Aristolochia spp.), angico(Piptadenia columbrina), sasafrás (Ocotea sassafras),etc., son ejemplos de drogas que alguna vez tuvieronimportancia farmacológica, pero hoy se han dejadode usar.

La FB cita a Simaruba amara y la FA a la espe-cie sucedánea Quassia amara; sin embargo, actual-mente ninguna de estas especies han sido actualiza-das en ambas farmacopeas, a pesar del extendidouso de estas DV en la región.

La carqueja es Baccharis trimera según la FB, yB. articulata o B. crispa para la FA, aun cuando esuna especie ampliamente conocida y utilizada de lamisma forma en ambos países. El boldo está defini-do con dos nombres distintos (Boldea boldus oPeumus boldus) según el país, y lo mismo ocurrecon varias otras drogas (Tabla 1). En la FB existendos monografías de canela, la de China y la deCeylán, mientras que solo hay una en la FA.

Entre las especies nativas incluidas por la FB enlas últimas ediciones están el guaraná y la estevia,de amplio uso también en la Argentina, pero en ge-neral no empleadas con fines medicinales.

Con respecto al maracuyá o Passiflora, si seincluyera en la FA habría que determinar si real-mente se usan las especies oficiales en Brasil o,por el contrario, se emplea P. caerulea, mucho máscomún en la Argentina. Además, se debería eva-luar si son similares o no, en cuanto a eficacia yseguridad. En la FA no hay una monografía delclavo de olor, a pesar de su extendido uso, así tam-bién como el castaño de India y la centella, todasmonografiadas en la FB.

En el caso de Centella asiatica debería evaluar-se su similitud con Hydrocotyle bonariensis, comoposible sucedáneo o adulterante. Curiosamente, estaúltima especie americana ya había sido incluida

(“herba capitao”) en las primeras ediciones de laFB, aunque muy probablemente con fundamento enatributos farmacológicos (ansiolítico) distintos a losactualmente preconizados.

Ni la FB ni la FA tienen una monografía actua-lizada para ambay (Cecropia adenopus, C.pachystachya); a pesar de ser una DV ampliamen-te usada en ambos territorios; y lo mismo ocurrecon otras especies autóctonas incluidas en la FA,como yerba del pollo, poleo o sarandí.

Para el bálsamo de Perú y el de Tolú la FB inclu-ye un mismo origen botánico: Myroxylon balsamumvar. pereirae; mientras que para estandarizar al saucoutiliza dos monografías, una para Sambucus nigra(de origen europeo) y otra para S. australis (de ori-gen americano).

Es evidente la trascendencia que tiene la tradi-ción herbaria de cada país en la elección de estoscriterios de inclusión de DV en sus farmacopeas, ysi se pueden observar tantas diferencias entre Brasily la Argentina, países limítrofes aunque con muydiversa cultura herbolaria, qué gran desafío se de-bería plantear Paraguay si quisiera redactar la suya,al amparo de su sólida y secular tradición herbaria.

La farmacopea herbaria de China (Chinese Ma-teria Medica Pharmacopoeia, 2006), la de India(Indian Herbal Pharmacopoeia, 2002) o la caribeña(TRAMIL, 2005) fueron mucho más allá, al cata-logar la mayor parte de las DV que la medicinatradicional de sus territorios avala durante siglosde uso. Recopilan mucha información sobre la for-ma de uso y las propiedades, pero en muchos ca-sos en detrimento de una normativa analítica com-pleta, o de una evaluación farmacológica integral.

Se puede resumir entonces diciendo que lasdos principales tendencias que existen en el mun-do están representadas por: a) textos titulados“farmacopeas”, pero que son en realidad un con-junto de monografías en las que se registra en for-ma de compendio o vademécum la tradiciónherbaria de una región, acompañada de la eviden-cia científica disponible, sin evaluar si esta evi-dencia es exhaustiva o responde a cánones de ido-neidad o validez analítica; b) verdaderas farma-copeas, donde prima el criterio de evaluación ana-lít ico y legal sobre la tarea compiladora,adecuando al máximo los criterios normativos alos propios de cualquier otra droga de síntesis.En los próximos puntos se expone por qué se diceadecuando y no transponiendo.

50

Bandoni

Criterios de evaluación

La problemática inherente al control de calidad delas drogas vegetales y productos relacionados (DV-PR) representa frecuentemente un verdadero enig-ma para un analista acostumbrado al control de ca-lidad de sustancias puras. Es un desafío a sus nor-mas y procedimientos, inculcados y soportados porel desarrollo de metodologías y procedimientos muyestrictos y precisos, donde la ambigüedad o la arbi-trariedad son elementos casi despreciables, o por lomenos imposibles de considerar. En su filosofía detrabajo se manejan axiomas y valores como la pre-cisión y la certeza, resultados paramétricos puntua-les y ni siquiera se sospecha o se plantean dudassobre la coherencia entre sus resultados y la ponde-ración de la calidad del producto analizado.

Esta lógica analítica, si bien es absolutamenteloable, trastabilla en el ámbito de las DV-PR por-que se nutre del planteo epistemológico que preten-de homologar la naturaleza con la química de loscompuestos puros. Una sustancia químicamente puratiene un conjunto de propiedades fisicoquímicas ybiológicas que están directamente relacionadas consu estructura química, su injerencia sobre otras sus-tancias y las variables comprendidas en estainterrelación (temperatura, tiempo, distancia o con-formación espacial, pH, concentración, presencia deotras sustancias, etc.).

Cada sustancia química en estado puro se puededefinir y calificar perfectamente desde el punto devista fisicoquímico, hecho que permite asegurar quesu presencia en condiciones específicas garantizarásu bioactividad. Por lo tanto, los productos de ori-gen natural, como son las DV-PR, deberían cumplirlas mismas reglas, si se parte del principio lógico deque no pueden existir medicamentos de primera yde segunda, asegurándose que todos sean controla-dos con el mismo rigor técnico, y así deberían tenerlas mismas exigencias mínimas de calidad,inocuidad y efectividad.

Esa lógica analítica supone entonces la existen-cia de leyes absolutas en la naturaleza, y su conoci-miento permitiría caracterizar unívocamente cadaproducto natural. Una planta es un conjunto de com-puestos químicamente definibles contenidos en unaproporción precisa, razón por la cual al relacionarestos parámetros con sus bioactividades nos lleva-ría con absoluta precisión a la identificación de unaentidad o calidad farmacológica típica; es en este

falso silogismo donde se empieza a vislumbrar ladisyuntiva analítica.

Está ampliamente comprobado que no siempreun compuesto aislado de una planta tiene la mismabioactividad que una cantidad proporcionalmenteigual del mismo compuesto en un extracto de la plan-ta. La complejidad química de los extractos permiteesperar la presencia de compuestos coadyuvantes,agonistas, antagonistas y sinergistas de determina-da bioactividad, que resulta en una muy variable y,hasta a veces inesperada expresión farmacológica.Si no fuera así, bastaría con aislar el producto acti-vo para usarlo como tal, evitando toda la proble-mática que implica el uso de una mezcla hetero-génea, y en algunos casos impredecible desde elpunto de vista de su bioactividad como son las DV-PR. Es lo que se ha hecho, por ejemplo, con artemisi-nina, esteviósido, ergometrina, papaína y tantos otroscompuestos; pero en muchos casos no es factibleesta opción (Ginkgo biloba, Panax ginseng,Valeriana officinalis, Cynara scolimus, etc.).

Por otro lado, la variabilidad natural es una cons-tante en los seres vivos. Se puede expresar de muydiversas maneras: en la individualidad genética oen su heterogénea adecuación al medio o en su des-igual plasticidad para aceptar distintos biomas. Esmuy claro el ejemplo del llamado muérdago criollo(Ligaria cuneifolia) en la medicina tradicional ar-gentina, dado su efecto hipotensor o hipertensor,según el hospedante del que se obtenga el material(Varela y col., 2001).

Estas características son fundamentales para te-ner en cuenta en la valoración de los productos na-turales, y no suponen un descrédito para su uso enla medicina actual, sino que solamente implicanuna adecuación de las metodologías de control yde las normas a un modelo de analito distinto altípico. Un analito que introduce nuevos desafíos,mayores variables y, por sobre todo, distintos cri-terios de calidad.

Existen numerosos textos que explican y deta-llan las metodologías más adecuadas para el con-trol de DV-PR; entre otros autores, Harborne, 1984;Cañigueral y col., 1998; Wagner y Bladt, 2001;Evans, 2002. También están muy difundidas lasnormas existentes; las que están incluidas en lasfarmacopeas son las más comunes y estimadas. Paraahondar en esos aspectos existe abundante biblio-grafía especializada. Se pretende en esta seccióninterpretar y sistematizar las pautas utilizadas en la

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imposición de una metodología farmacopeica paraestas DV-PR y su validez analítica.

A pesar de la obligatoriedad del uso de lasfarmacopeas, en todos los países se acepta inscribirun medicamento aunque uno o más de sus princi-pios activos no estén oficialmente incluidos en lasfarmacopeas legales. En estos casos se exige la pre-sentación de una monografía específica donde, ade-más de indicar las especificaciones analíticas parael control de calidad e inocuidad, se debe demostrarla eficacia de los activos. Algunos textos estánespecíficamente orientados hacia esta necesidad,como son las monografías de plantas medicinalesde la OMS (OMS, 1999-2009, 2010) o las de laESCOP (ESCOP, 2003-2009).

Quien elabore estas monografías debe realizarla misma tarea que cumplen las comisiones técni-cas de las farmacopeas en lo referente a la puntuali-zación de los requisitos mínimos necesarios para ga-rantizar identidad, calidad farmacéutica, homoge-neidad y estabilidad del producto. Estas pautas pue-den encasillarse, de la misma manera que se haceen una monografía farmacopeica, en los llamadosensayos de identidad y pureza, de valoración y deestabilidad.

Ensayos de identidad y pureza

El concepto de identidad y pureza con referencia aun producto de origen vegetal difiere ostensiblemen-te del concepto de un producto químicamente puro.La identidad botánica es la prueba definitoria cuan-do se trata de una DV, que se expresa por medio dela denominación botánica y la descripción macros-cópica (y, si corresponde, microscópica) de la parteusada. Para este objetivo es muy útil disponer de lasfiguras que exhiban los elementos que caracterizana la DV, tal como lo incluye la Farmacopea Brasileraen sus últimas ediciones.

Existen casos donde el material vegetal puedeprovenir de más de una especie (tilo, carqueja, eu-calipto, badiana), y en esa ocasión deberán indicar-se las limitaciones de la definición: qué especies seaceptan y cuáles no. Este problema aparentementese evitaría, dado que la nomenclatura binomial delas plantas resolvería con precisión la identidad bo-tánica, de la misma manera que un patrón primariodefine al producto químico puro. Sin embargo, enla realidad son habituales los casos donde las reglas

taxonómicas generan controversias o han sidotrastocadas en el tiempo, o simplemente se han ter-giversado (manzanilla, ipecacuana, ambay).

Cabe entonces pensar en un recurso referencialprimario: la necesidad de disponer de una exsicattao ejemplar de herbario tipo, que sirva como “patrónprimario” de la DV-PR. El criterio de identidad sedefine entonces no tanto por su identidad taxo-nómica sino directamente por la comparación conun material correctamente resguardado. Merecedestacarse que este modelo de trabajo fue ya pre-visto a fines de la década de 1960 por el profesorJosé L. Amorín, quien creó con este objetivo el Her-bario y Museo de Farmacobotánica del entonces lla-mado Instituto Nacional de Farmacología yBromatología, organismo que hoy forma parte de laAdministración Nacional de Medicamentos, Ali-mentos y Tecnología Médica (ANMAT). La colec-ción forma parte actualmente del Museo de Botáni-ca “Juan A. Domínguez”, en la Facultad de Farma-cia y Bioquímica (UBA).

En cuanto a la pureza de una DV, se especificala cantidad máxima aceptable de materia orgánicaextraña y de otras partes de la planta en cuestión,elementos que no deben encontrarse (característi-cos de la presencia de algún adulterante) y el por-centaje de humedad residual admitido. En algunoscasos puede ser útil definir otros requisitos, comoporcentaje máximo aceptado de material necrosadoo de distinto color. La búsqueda de impurezas desíntesis es acá reemplazada por la de impurezas dela matriz de origen. El origen botánico del mate-rial, por ejemplo, presupone la presencia de otroscompuestos presentes en el material original y nodeseables en el producto final. También es impor-tante evaluar la presencia de compuestos que pue-den caracterizar una adulteración o sustitución.

Cuando se trata de un PR nuevamente se debenconsiderar criterios distintos a los tradicionales dela química de síntesis, y dos ejemplos pueden ex-plicar mejor esta situación. Algunos extractos -comoel aceite esencial de eucalipto o el extracto de tilo-se pueden obtener a partir de varias especies de plan-tas, y lógicamente al analizar el producto final sepueden encontrar diferencias mínimas debido a ladiversidad del material de origen, sin perjuicio desu calidad farmacéutica.

En otros casos, la diferencia se establece en elproceso extractivo empleado: por ejemplo, aceitede rosa mosqueta obtenido por expresión y también

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obtenido por extracción con fluidos supercríticos.La elevada sensibilidad de las modernas técnicasanalíticas a veces puede ser mayor que lo necesariopara caracterizar un producto natural, y solamenteel criterio experimental puede decidir si una dife-rencia analítica influye sobre la calidad del produc-to en estudio.

El proceso más elemental de identificación esimitar al proceso de la identidad botánica, es decirdisponer de un patrón de referencia del PR, los lla-mados materiales de referencia botánica. Pero eneste caso la solución no es tan sencilla, porque siese material no fue producido por un experto o unaautoridad sanitaria en la materia, qué seguridad sepuede tener de que se haya procesado a partir de unproducto correctamente definido. Se observa enton-ces que esta solución se asemeja más a un patrónsecundario que a uno primario.

Normalmente la identidad y la pureza de los PRse confirman mediante la descripción de los llama-dos perfiles cromatográficos y/o espectrales. Con-sisten en el resultado de un desarrollo croma-tográfico (TLC, GC o HPLC) o de un análisis porUV-visible, IR, NMR o MS, o la complementaciónde metodologías acopladas. Los materiales de refe-rencia botánica deberían estar acompañados siem-pre de más de un perfil para poder dar más seguri-dad a la identidad del producto. Deberían, además,provenir de técnicas diferenciales entre sí para ca-racterizar distintos componentes en cada caso.

Es común que estos perfiles no den una respues-ta absoluta, como sí ocurre, por ejemplo, con un es-pectro IR de un producto puro, donde cualquier cam-bio de perfil es suficiente para rechazar su calidad.En el caso de los perfiles de DV-PR los gráficos quese ofrecen suelen ser solamente orientativos, confuerte validez desde el punto de vista cualitativo,pero con sensible variabilidad cuantitativa (salvo enlos extractos de referencia cuantitativos donde estáexplícitamente determinado el contenido de algúnactivo). Por este motivo algunas farmacopeas, des-afortunadamente, prefieren no incluir estos gráfi-cos en sus textos, sino solamente describir los re-sultados esperados. Un ejemplo más de manejo dis-crecional, soportado solamente por un criterio ex-perimentalmente concebido.

Aunque esta condición parece expresar unadisyuntiva o ambigüedad en el resultado, el buenuso de este análisis, y esencialmente el criterio parala elección del o de los mejores perfiles, son funda-

mentales para la correcta caracterización de la DV-PR. ¿Cuáles son las bases de un buen criterio deselección? Deben conocerse dos aspectos:

1. Qué compuestos caracterizan a la DV-PR y lodiferencian de sus posibles sustitutos o adulterantes.

2. Hasta dónde se puede relacionar la bio-actividad de la DV-PR con su composición quími-ca; en este punto pueden existir cinco casos:

a. Es un solo compuesto de la DV-PR que le otor-ga la actividad (la boldina en el boldo).

b. Es un grupo de compuestos, pero con estruc-tura química similar (las antraquinonas en la cásca-ra sagrada).

c. Son más de un compuesto, pero con estructu-ras disímiles (la apigenina y el bisabolol en la man-zanilla, usada como antiinflamatorio).

d. La DV-PR tiene más de una bioactividad; condependencia de qué compuesto se trate (castaño deIndias).

e. La DV-PR puede ser peligrosa o tóxica por lapresencia de algún compuesto, expresado con lími-tes cualitativos (el anthecotulide en la manzanilla)o cuantitativos (los isómeros de tuyona en ajenjo).

f. Se conoce la composición química de la DV-PR, pero no cuál o cuáles son los compuestosbioactivos (Echinacea).

g. Se desconoce la composición química en de-talle, pero se sabe que la DV-PR es activa (Lepidiummeyenii).

Con estos antecedentes es posible entonces di-señar un estudio cromatográfico y/o espectral quepermita detectar la mayor cantidad de compuestosde la DV-PR cumpliendo los criterios 1) y 2), y, eneste último, que permita discernir calidades para elcaso 2-d) y 2-e).

En el caso 2-f) se puede optar por dos solucio-nes: utilizar un ensayo biológico para determinar laefectividad del material sin invocar activo alguno,o emplear un compuesto típico del material parausarlo como un identificador de la presencia de laDV-PR.

Cuando se caracteriza un caso del tipo 2-g) de-bería tenerse extremo cuidado de usar ese material,y solamente se justificaría si la bioactividad fuerasocialmente importante, si hubiera suficientes ante-cedentes como para avalar la seguridad de su uso, ysi la relación riesgo/efectividad fuera suficientemen-te baja como para justificar el producto.

Cuando comentamos el caso 2-f) dejamos explí-cita la necesidad de contar con un compuesto que

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identifique la DV-PR. Este es el concepto básico delo que se denomina marcador, pero existen otrostipos de marcadores. Desde el punto de vista cuali-tativo se puede, por ejemplo, distinguir la presenciade adulterantes mediante la búsqueda de los llama-dos marcadores negativos, o compuestos que no de-berían aparecer en un perfil de calidad. También sonmuy útiles los llamados marcadores externos, o sus-tancias que no forman parte de la composición de laDV-PR en estudio, pero sirven de punto de compa-ración para los perfiles cromatográficos (determi-nación de tiempos de retención o Rf relativos a esecompuesto).

Entre los ensayos de pureza para las DV-PR tam-bién existen criterios peculiares, independientementede los clásicos para cualquier otro producto. El ori-gen natural de las DV presupone una lógica cargamicrobiana y además, una contaminación muy fácildurante su conservación o almacenamiento. Estacomplicación subsistirá aún después de la elabora-ción de cualquier PR, aunque en distinta cuantíadependiendo no solamente del proceso utilizado,sino también de la forma farmacéutica en que seráutilizado. Por este motivo todas las farmacopeasincluyen en los ensayos generales determinacionesespecíficas, básicamente para el control microbio-lógico y determinación del contenido de mico-toxinas, pesticidas y metales pesados. Especificanademás, los límites microbiológicos máximos acep-tables de acuerdo con el uso final al que esté desti-nado el producto.

Otro criterio particular que es frecuente en la eva-luación de DV-PR se refiere a cómo discriminarentre las calidades de natural o sintético de un mis-mo compuesto químico. Productos, como lavainillina, el mentol o el aceite esencial de romero,pueden ser de origen natural o sintético. Y la dife-rencia entre ambas calidades no es tanto químicasino más bien comercial, y por lo tanto, económica.El mercado puede exigir una certificación de la con-dición de natural de un producto, por ejemplo paraser usado en productos con certificación orgánica,o bajo ciertas reglas religiosas. Se comercializantambién aceites esenciales denominados “idénticosal natural”, que tienen la misma composición quí-mica y propiedades fisicoquímicas básicas que unaceite esencial natural; pero como se intuye en ladenominación, el producto “no es natural”.

En otros casos, como en el (-)-alfa-bisabolol, elproducto sintético que se ofrece suele ser la forma

racémica, cuando en realidad la forma bioactiva essolamente el isómero levo. De esta manera el pro-ducto racémico tiene la mitad de la actividad bioló-gica correspondiente al natural. La solución a estosplanteos es muy dependiente de cada caso, peronormalmente la disyuntiva se resuelve mediante téc-nicas espectroscópicas complejas, como la determi-nación de la pureza isotópica (Walton y col., 2003).Sin embargo, si el distinto origen (natural o sintéti-co) no influye en la calidad farmacéutica de la DV-PR, las farmacopeas omiten la inclusión de ensayospara este fin.

Ensayos de valoración

Históricamente era común encontrar monografíasfarmacopeicas de DV-PR que contenían solamentelos requisitos mínimos de identidad, pero sin regis-trar las técnicas de valoración. El desarrollo de lastécnicas cromatográficas fue imprescindible parageneralizar una evaluación de la calidad de estasdrogas más ajustada, que aportaban como valor mássignificativo el control de su potencia o eficacia.En un compuesto puro la determinación de purezaes ya una aproximación muy buena a su condiciónde eficaz, pero por los motivos expresados, en elcaso de las DV-PR el concepto de pureza es muydistinto del de eficacia, y por esta razón adquiereimportancia estratégica de valorar estas drogas.

Cuando se pretende valorar una sustancia purano queda duda de la identidad del analito. Pero cuan-do se intenta valorar una DV-PR ¿cuál es el analito?;más aún, ¿es solo uno el analito? Es evidente queen la mayoría de los casos no es unívoco, y debedecidirse qué y cuáles analizar.

Una clasificación de las DV-PR similar a la mos-trada para los ensayos de identificación y purezapermite orientar la selección del o de los analitosque se van a controlar, y también la técnica más co-rrecta para su cuantificación.

Los principios activos vegetales pueden presen-tarse puros o no, y en este caso formar parte de unamezcla o matriz más o menos compleja. Cuando sonsustancias químicamente puras (morfina, capsaicina,rutina), se valoran como cualquier producto quími-co de síntesis (y por este motivo los hemos separa-do de los llamados PR). Pero cuando los principiosactivos que se quieren valorar están incluidos en unamezcla o matriz (que puede ser la planta de origen o

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su extracto, es decir, dentro de las DV-PR), se ob-servan casos muy distintos, por ejemplo:

a. Una mezcla de productos con estructuras quí-micas similares (citroflavonoides). En función dela similitud de estructuras y actividades puede sermuy útil y económicamente adecuada una valora-ción espectrométrica al UV-visible, que da un valorglobal del contenido de todos los flavonoides, queson los activos.

b. Es un activo o una mezcla de productos conestructura química similar, pero acompañada de otrassustancias, inertes o no (antraquinonas en cáscarasagrada, heterósidos cardiotónicos en digital). Sepuede efectuar una purificación inicial y utilizar untratamiento como en el caso anterior, o realizar unaseparación (purificación) cromatográfica y cuanti-ficar la sumatoria de las respuestas del grupo deactivos. Para la cuantificación se pueden usarestándares internos o externos, y en los casos dondela sustancia que se va a valorar es inaccesible co-mercialmente, se utilizan compuestos de estructurasimilar y con una respuesta analítica cercana a lasustancia en estudio y libre de superposiciones enel perfil cromatográfico.

c. Es una mezcla de productos con estructurasquímicas disímiles, pero con una misma bio-actividad (extracto de alcachofa). Se puede tra-bajar como en el caso anterior, pero al sumar elcontenido de distintos activos debiera considerar-se la repuesta distinta a la detección de cada nú-cleo químico controlado.

d. Es una mezcla de productos con estructurasquímicas disímiles y con diversas bioactividades (ro-mero, extracto de castaño de Indias). Se deben utili-zar distintas técnicas para determinar el contenidode activos para cada uso en particular.

e. Es una mezcla de productos con estructurasquímicas similares o disímiles, pero con bioac-tividades sinérgicas (extracto seco de valeriana, acei-te esencial de romero, esteviósidos). Se puede ele-gir un marcador (el de mayor actividad conocida, oel de mayor concentración en el material) para usarlocomo determinante de la calidad, y trabajar comoen los casos anteriores. En el caso específico de losaceites esenciales se recurre al perfil de croma-tografía en fase gaseosa, porque normalmente tienemás importancia la proporción existente entre susconstituyentes que el contenido absoluto de algunode ellos. Si el último fuera el caso, se cuantifica comoen los puntos anteriores, pero también por GC.

f. Es una mezcla de productos con bioactividadpero sin un activo con estructura definida o conoci-da (tilo, ortiga). Debiera utilizarse una valoraciónbiológica, siempre que la relación costo/beneficiolo justifique. De lo contrario, solo puede hacerseuna evaluación semicuantitativa, utilizando un mar-cador lo más característico posible del material.

Existen casos con mayor complejidad analítica,como algunas resinas, los mucílagos o el gel de áloe,cuya valoración está aún en estudio y siguen gene-rando nuevos desarrollos analíticos tendientes aperfeccionar su control.

Una última diferencia con los productos sintéti-cos, y que es importante resaltar, es la diferente pon-deración que se hace de las distintas variables y eva-luaciones analíticas aplicadas a un producto de ori-gen natural. En un producto químicamente puro lonormal es que tenga valores constantes de susparámetros fisicoquímicos (punto de fusión o deebullición, índice de refracción, poder rotatorio, es-pectros perfectamente definidos, etc.), y cualquiervariación en los productos dará una señal de impu-reza o baja calidad.

En los PR la situación es absolutamente distin-ta, pues se emplean intervalos de variación paraacotar una buena calidad, se expresan contenidosmínimos y en algunos casos, máximos (cuando ladosis efectiva está cercana a la dosis tóxica) en lascuantificaciones, y como se expresó, se dan perfi-les orientativos, pero no obligatorios o absolutosen su respuesta.

Otra peculiaridad es que es común mezclar PRde igual naturaleza pero con distintos tenores de ac-tivos para lograr una combinación final con un con-tenido específico de activos. Toda esta problemáti-ca conlleva la aceptación de un rango donde puedevariar el resultado; es decir, presupone la inexacti-tud de la evaluación. El cómo determinar esos ran-gos forma parte de lo que llamamos criterio analíti-co, especulación fundamentada en el conocimientodel material, y a la que quedará supeditado el juiciofinal del analista que aplique la norma.

Ese conocimiento del material -en el caso de unproducto químico puro- suele ser muy limitado, yaque lo único que podría variar el resultado sería unavía sintética distinta a la tradicional o un problemade estabilidad. Pero en las DV-PR implica una ex-tensa tarea de recopilación de información, basadaen los distintos orígenes del material vegetal, lasdistintas partes de la planta, las distintas épocas de

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colecta, los lugares de cultivo, los tratamientosagronómicos, los tratamientos poscosecha, los pro-cesos extractivos, los procesos de purificación, etc.También se tienen que evaluar los posiblessustituyentes y adulterantes para encontrar los ele-mentos diferenciales.

Por último, también implica determinar cuál pue-de ser un número lógico de muestras para cada unade las variables analizadas. Una vez logrado estecompendio de información, queda aún por determi-nar cuáles son los rangos más representativos de unabuena calidad, y si se ajustan a la realidad, porquees indispensable pensar en la factibilidad técnica yeconómica de producir ese material con esas exi-gencias de calidad: muchos de estos productos sonempleados en la elaboración de fitoterápicos, quesuelen ser medicamentos de bajo costo, y no es ló-gico exigir requisitos de calidad o técnicas analíti-cas onerosas que pueden resultar improcedentes paraestos casos.

Como se puede observar hay factores que influ-yen en la calidad de las DV-PR no inherentes a sunaturaleza sino al entorno social y económico dedonde proceden. Este aspecto abre una nueva alter-nativa de generar distintas normas de calidad paraun mismo producto originado en distintos lugares:un justificativo más para la redacción de farma-copeas nacionales. Pero también es la causa de queel desarrollo de estas metodologías no suelagenerarse en la industria farmacéutica, como ocu-rre con los productos de síntesis, sino de la investi-gación y el desarrollo del sector académico. Debeprevalecer la trascendencia social sobre la inversióneconómica y de recursos humanos y tecnológicosnecesarios y, a su vez, estos factores sobre los bene-ficios comerciales esperables. Es por esa razón queraramente la actividad privada invierte en estos de-sarrollos. Es altamente deseable, entonces, ya quees casi una obligación social de los organismos deI + D estatales, priorizar, o por lo menos respaldar,los emprendimientos que cubran estas falencias.

Conclusiones

La etimología misma del término criterio (krités: engriego: juez, árbitro) nos proporciona la noción deelección, deliberación, discernir, preferir una alter-nativa al ser conciente de que hay más de una. Con-cepto que evidentemente no existe en la analítica de

compuestos puros: en estos casos se da una norma,se la aplica a un producto, y se tiene como resultadouna conclusión neta, el cumplimiento de esa nor-ma, o no. Como se expuso, esto no siempre ocurrecon las DV-PR.

La variabilidad intrínseca de los productos natu-rales requiere de una experimentación adecuada paraencontrar un justo equilibrio entre la respuesta mássensible de un método de control y la ponderaciónde su resultado. Es una evaluación crítica, que sig-nifica que el criterio debe predominar sobre la táci-ta respuesta analítica. Las mismas normas tienen encuenta esta noción de inexactitud, es decir, dediscrecionalidad, al asumir intervalos de variacióny valores mínimos o máximos, pero muy pocas ve-ces valores absolutos e inamovibles. Esta caracte-rística no está en detrimento de las buenas prácticasanalíticas, sino que enfoca el problema del controlde DV-PR con una visión distinta, más adecuada alanalito en cuestión, y con absoluta validez. Implicasí mayor esfuerzo, permanente y multidisciplinario,para actualizar sus criterios acordes con los avan-ces de la ciencia. Esta mayor exigencia revela quesomos espectadores de una época trascendente paramejorar el conocimiento y el aprovechamiento deestos recursos naturales.

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