FORMACIÓ CONTINUADA Pediatr Catalana 1996; 56

Exploració del metabolisme fosfocálcic

D. Yeste, F. Castelló*, P. Domínguez**, A. Carrascosa

Serveis d'Adolescents, *Pediatria i **Cures Intensives i Cremats. Hospital Materno-Infantil Vall d'Hebron. Barcelona

Objectius formatius1.Quina importància fisiológica tenen el calci, el

fòsfor i el magnesi?

2. Quin interès per l'edat adulta pot tenir reconèi-xer anomalies en la mineralització de l'esqueletossi durant la infància i l'adolescència?

3. Quins recursos diagnòstics estan actualment dispo-nibles per l'estudi del metabolisme fosfocálcic?

4. Quin paper juga la densimetria òssia en la valo-ració del contingut mineral ossi de l'esquelet?

IntroduccióCalci, fòsfor i magnesi són tres elements amb unpaper important en processos biològics vitals per al'organisme. A més, són absolutament necessarisper una correcta mineralització de l'esquelet ossi.Per això, les desviacions de la normalitat durant lainfància i l'adolescència poden repercutir sobre laincidencia i gravetat de l'osteoporosi a l'edat adul-ta. Per ambdues raons, es important conèixer lametodologia diagnóstica que actualment permetestudiar el metabolisme fosfocálcic (Taula 1).

Al llarg de l'evolució de les espècies, el calci, el fòs-for i el magnesi han adquirit un caràcter denutrients essencials. Encara que la fracció mésimportant d'aquests elements es troba dipositada enel teixit ossi, la petita fracció present als líquidsextracellulars tenen un paper fonamental en laregulació de nombrosos processos biològics ienzimätics vitals per a mantenir la integritat de l'or-ganisme (Fig. 1). L'homeostasi d'aquests elements télloc mitjançant un control hormonal complexe en el

Correspondencia:

Diego Yeste FernándezServei d'AdolescentsHospital Universitari Materno-InfanilPg. Vall d'Hebron, 119-129. 08035 Barcelona.

Treball rebut: 13.12.95. Treballo acceptat: 21.03.96

Yeste D, Castelló F, Domínguez e Carrascosa A.Exploració del metabolisme fosfocálcic.Pediatr Catalana 1996,56: 100-107.

TAULA 1Exploracions útils per a l'estudi del metabolisme

fosfocàlcic

Determinacions bioquímiques en sangElements bàsics

Calci total. Calci iònicFòsforMagnesi

Hormones calciotropesPTHMetabólits de la vitamina DCalcitonina.

Determinacions bioquímiques en orinaElements bàsics

Calciúria. Índex calci/creatininaTest de Pak o de sobrecàrrega càlcicaReabsorció tubular de fosfats. TmP/FGMagnesúria. Índex magnesi/creatinina

Excreció urinària d'AMPc

Proves funcionalsTest d'Ellsvvorth-HowardActivitat enzimätica de la proteïna Gs eritrocitäria

Marcadors bioquímics de recanvi ossiMarcadors de formació òssia

Fosfatasa alcalinaOsteocalcinaPropèptid carboxiterminal del procolagen tipus I

Marcadors de reabsorció òssiaHidroxiprolinaPiridinolinaFosfatasa àcida resistent al tartrat

Tècniques d'imatgeRadiologia òssia convencionalDensimetria òssiaUltrasonografia òssiaGammagrafia òssia i retenció corporal de difosfonats

Biòpsia òssia

que hi participen bàsicament les hormones calcio-tropes (hormona paratiroide —PTH—, metabólits de lavitamina D i calcitonina) i altres hormones sistémi-ques i factors de regulació locals, que intervenenafavorint els fenòmens d'absorció intestinal i d'eli-minació renal i actuant sobre el teixit ossi mineralit-zat. El seu objectiu final és mantenir la concentraciósérica d'aquests elements en la sang en un margemolt estret, i facilitar tanmateix la mineralització delsistema esquelètic.

100

Dipòsit ossi de l'esquelet Liquide extracelfulars

Calci 99%Fòsfor 85%Magnesi 67%

Artivitats fisiològiques

CalciModulació senyals cetlularsPermeabilitat membranesExitació miocórdicaLliberadó ADNContracció i secreció glandularCoagulació sanguínia

VFòsforConstrucció membranes celbularsMetabolisme energètic(ATE GTE AMP-c)Transmissió estímuls hormonalsRegulació glicolisiTampó urinari

MagnesiActivitat d'enzims intracelbular(glicosi, ATP-ases)Transcripció DNASíntesi proteicaActivitat neurones-transmissió neurornuscular-regulació to cardiovascular

Pediatr Catalana 1996; 56

Fig. 1. Distribució i funcions del calci, fòsfor i magnesi en l'organisme.

Tant el calci com el fòsfor i el magnesi accedeixen deforma continuada a la sang procedents de la dieta,l'esquelet i altres teixits, fonamentalment del ronyó(encarregat de la seva recuperació després d'haverestat filtrats a nivell glomerular). A la vegada isimultàniament, aquests ions abandonen la sang perpassar als teixits, preferentment a l'esquelet durantla infància i l'adolescència o be per ser eliminatsamb les excretes. El balanç dinàmic entre l'entrada isortida d'aquests elements determinen finalment lesseves concentracions a la sang (Fig. 2).

És considerable l'inter ès per poder explorar el meta-bolisme fosfocálcic (MFC) en el nen, tant per lesrepercusions que sobre ell tenen els canvis fisiològics

Dieta Liquidintersticial

A bsorció Liquidextracel.lular

Reabsorció

u

e

OSintercambiable

DecrecióCa++, P, Mg++

Aposició OSestable

• Lactancia maternaeabsorció Filtració • Transferenciatubular glomerular placentària

Eliminaciófemtes urinaria

Suor

Fig. 2. Dinàmica de la homeostasi del calci, fòsfor i magnesi.

que es produeixen al Ilarg de la vida (període neo-natal, lactància, pubertat) com per l'existència denombrosos processos patològics que afecten signifi-cativament aquest apartat del metabolisme (osteo-pènia de la prematuritat, raquitismes, hipo i pseu-dohipoparatiroidismes, osteodistrófia renal,...). Amés, aquest interés s'ha vist incrementat en elsdarrers anys per les implicacions que l'establimentd'una massa òssia inadequada pot tenir sobre l'apa-rició d'osteoporosi a l'edat adulta.

Actualment podem accedir a l'estudi del MFC fent úsde diferents determinacions bioquímiques en lasang i en l'orina dels seus elements constituients idosificant directament els factors hormonals regula-dors que intervenen en el seu metabolisme. Tambépodem conèixer l'estat del teixit ossi, un dels òrgansdiana per a l'acció de les hormones calciotropes, mit-jançant l'estudi de diversos paràmetres bioquímicsde reabsorció i d'aposició òssia i amb diferents tèc-niques d'imatge. La possibilitat actual de determinaramb precisió cada un dels factors reguladors delMFC directament en sang ha reduït de forma consi-derable la necessitat de recórrer a la pràctica decomplexos estudis funcionals; permetent-nos unaaproximació més senzilla a l'estudi de les seves alte-racions i per tant a una major precisió diagnóstica iterapéutica. En l'actualitat, la necessitat d'efectuartests dinàmics o proves funcionals són escasses,estant [mitades pràcticament a l'estudi de l'hipopa-ratiroidisme i de les diverses formes de pseudohipo-paratiroidisme.

En aquest article es passa revista al conjunt de pro-ves que permeten explorar el MFC en el nen, lesquals apareixen resumides a la Taula I.

Determinacions bioquímiques ensang

Elements bàsics

L'hernólisi espontània deprés de l'extracció desang pot falsejar els valors dels elements bàsics:calci, fòsfor i magnesi.

Cal tenir en compte que les dosificacions en sangd'aquests elements s'han d'efectuar en dejuni, perpunció venosa i sense excesiva compressió per tald'evitar l'increment erroni de la dosificació de lesproteïnes plasmätiques; s'ha de procedir ràpidamenta la separació del sèrum o del plasma donat quel'hernälisi espontània pot incrementar falsament elsvalors del fòsfor i magnesi (ions predominants en elmedi intracellular) i del calci, per increment de lapermeabilitat eritrocitäria.

Calci

La determinació de la fracció ionitzada de calcisèric, juntament amb la calcèmia total, és un pasinicial obligat en l'estudi d'un trastorn del meta-bolisme fosfocálcic.

En el plasma el calci está present en tres formes bendefinides (Iliure o ionitzat, unit a proteïnes plasmá-tiques o be formant complexos d'unió amb citrat ifosfat) que es mantenen en equilibri dinàmic. El calciionitzat, que aproximadament representa el 40-50%de la calcemia total, és la fracció biològicament acti-va. La seva determinació deu ser de pràctica obli-

101

Pediatr Catalana 1996; 56

gatória i ha d'acompanyar sempre a la de la calcè-mia total. Donat que pràcticament el 45% del calcisanguini està lligat a proteïnes plasmätiques, princi-palment a l'albúmina (80%), les variacions en la con-centració de l'albúmina poden ocasionar gransvariacions en la concentració de calci sèric totalsense que per aquest motiu es produeixin canvisnotables en la concentració de calci ionitzat plasmà -tic. En termes generals, per la disminució de cadag/dL d'albúmina la fracció de calci Migada a proteï-nes es redueix 0.8 mg/dL. Tanmateix, la calcèmia estáinfluenciada pel pH sanguini; els estats d'acidosil'augmenten, mentre que l'alcalosi el disminueixen.Al llarg de la infància els valors normals de calci sèrictotal són discretament més elevats que els seuscorresponents als adults i la seva concentració nor-mal està situada en un rang comprès entre 8.8 i 11.5mg/dL. Els valors normals de calci ionitzat són de1.15-1.40 mmol/L

Fòsfor

La fosforémia, sigui referida en mg/dL o mmol/L,expressa específicament la concentració sérica defòsfor elemental total i no la dels compostos quí-mics dels que forma part.

Els nivells de fòsfor seric estan subjectes a una regu-lació fisiológica més laxe que la del calci. La concen-tració plasmätica del fòsfor ve referida a l'ortofosfati s'expressa en funció de la quantitat de fòsfor ele-ment. En contraposició a l'ió calci que experimentamínimes variacions al llarg del dia, el fòsfor presen-ta unes variacions molt més acusades en relació a l'a-portació i contingut del fòsfor de la dieta i presenta,a més, un ritme circadià. Pràcticament tot circulalliure en sang (85%) i està escassament influenciat,per tant, per la concentració sèrica de les proteïnesplarnátiques. Les concentracions en sang de fòsforsón significativament més altes els primers anys devida, disminuint progressivament amb l'edat. Laconcentració mitjana de fòsfor plasmätic en nadonspreterme és de 7.9 mg/dL (2.6 mmol/L), en nadons aterme 6.1 mg/dL (2.0 mmol/L), en nens i adolescents4.6 mg/dL (1.5 mmol/L), i en adults de 3.5 mg/dL (1.1mmol/L).

Magnesi

Les concentracions de magnesi a la infància no dife-reixen excessivament dels valors dels adults, encaraque en els dos primers anys de vida poden estar Ileu-gerament més elevats. Pot ser d'utilitat la dosificaciódel magnesi intraeritrocitari en l'estudi dels estatscarencials d'aquest element. Els nivells normals demagnesi en sèrum oscil-len entre 1.6 i 2.4 mg/dL o0.7-1.0 mmol/L i sembla que es mantenen de formaforça independent de la influència de les hormonescalciotropes. Els nivells sèrics poden ser normalsencara que tinguin lloc depleccions de les reservesde l'organisme properes a un 10-20%.

Hormones calciotropes

L'anàlisi de PTH, metabólits de la vitamina D i cal-citonina permet valorar el grau d'equilibri hor-monal responsable de l'activitat mineral i òssiade l'organisme.

La possibilitat de determinar actualment directa-ment en sang cadascuna de les hormones calciotro-pes ha facilitat, sens dubte, l'estudi i una aproxima-ció diagnóstica més senzilla de les alteracions delMFC. Les determinacions de la PTH, la calcitonina i elsmetabblits de la vitamina D s'efectuen en els labora-toris de bioquímica clínica i permeten conèixer ambgran fidelitat el grau d'equilibri hormonal que con-trola l'activitat mineral òssia de l'organisme, encaraque els seus resultats poden variar àmpliament enrelació al mètode emprat per la seva determinació.

Hormona paratiroide

La dosificació de la PHT sèrica presenta l'inconve-nient de l'heterogeneïtat de les formes circulants ifragments de l'hormona que varien notablement enla seva activitat biológica (PTH intacte, fragmentsaminoterminals i carboxiterminals). El mètode majo-ritàriament acceptat actualment és el de la dosifica-ció de la PTH nativa o intacte mitjançant un mètodeimmunoradiomètric de doble anticòs. Els valors nor-mals estan compresos entre 15-60 pg/mL, i es man-tenen relativament constants en aquest rang durantla infància.

Metabólits de la vitamina D

Les concentracions plasmátiques de 25 (OH) D (calci-fediol; fruit d'una primera hidroxil-lació a nivellhepàtic) són el reflex de l'estat de síntesi i absorcióde la vitamina D (calciferol), i estan primàriamentdeterminades per l'exposició al sol i l'aportació ali-mentária. En les regions templades del planeta lesconcentracions mitjanes són d'aproximadament30 ng/mL (range 10-50 ng/mL), encara que s'ha detenir en compte variacions estacionals, amb presèn-cia de concentracions més altes al final de l'estiu imés baixes al final de l'hivern. Les concentracionsinferiors a 8 ng/mL són indicatives d'un estat defici-tari de vitamina D. En nens normals, la concentracióplasmätica de 1,25 (OH) 2 D (calcitriol; fruit d'unasegona hidroxil-lació a nivell renal) està compresaentre 25-85 pgimL, amb valors més alts en el lactanti l'adolescent, reflex de l'increment de les necessitatsd'absorció intestinal de minerals en aquestes èpo-ques de creixement ràpid. La concentració plasmäti-ca de 1,25 (OH)2 D no varia en relació a l'exposiciósolar. El 24,25 (OH)» i el 25,26 (OH) 2 D (metabólitssecundaris de la 25 (OH) D) mostren variacions estacio-nals i les seves concentracions plasmátiques es corre-lacionen positivament amb el 25 (OH) D. En nensnormals la concentració plasmätica de 24,25 (OH)»és aproximadament el 3-6% del nivell de la 25(OH)D, i la de 25,26 (OH) 2 D aproximadament l'1%.

102

Pediatr Catalana 1996 56

En el raquitisme carencial estan disminuïts els nivellsde 25 (OH)D. En el raquitisme vitamina D-resistenthipofosfatémic familiar les concentracions sériquesde 1'1,25 (OH)» hi són normals o baixes. En el raqui-tisme pseudocarencial tipus I els nivells circulantsd'1,25 (OH) 2 D estan disminuïts o virtualment absents,mentre que en el raquitisme pseudocarencial tipus IIels nivells estan significativament molt augmentats.

Calcitonina

La calcitonina que es detecta per immunoassaiginclou formes monomériques, dimers i formes degran mida de l'hormona. El monómer de calcitoni-na, la principal forma activa en la circulació, potdeterminar-se utilitzant un mètode d'extracció-con-centració seguit de radioimmunoassaig. Fins fa poctemps, les determinacions sériques de calcitoninahan tingut com a objecte, bàsicament, la detecciód'un increment de la seva secreció hormonal enpacients afectes de carcinoma medul . lar de tiroide(fonament del test de la pentagastrina). Els nivellsde calcitonina són elevats en nadons a terme i moltespecialment en nadons preterme, igual que endones gestants i en época de lactància, cosa que ensfa pensar que aquesta hormona pot ser un agentclau en la prevenció de l'activitat reabsortiva excesi-va que pot exercir la vitamina D sobre l'os en aques-tes fases de la vida, al mateix temps que afavoreixl'absorció intestinal de calci en aquelles situacionsen les que és precis una aportació suplementària decalci. Els nivells de calcitonina disminueixen progres-sivament des del naixement fins a l'edat adulta. Laconcentració normal de la calcitonina monoméricaés molt baixa en els nens i adults (10 pg/mL).

Determinacions bioquímiques enorina

Elements bàsics

El càlcul de paràmetres urinaris que tenen encompte l'excreció de creatinina (índex calci/crea-tinina, reabsorció tubular fraccional de fosfats iíndex magnesi/creatinina) permeten una aproxi-mació al maneig renal dels elements bàsics sensehaver de dependre de recollides d'orina perllonga-des i estrictes.

Calci

La calciúria s'ha de determinar preferentment enl'orina de 24 hores i recollir-se en recipients decalci-ficats. S'ha de tenir present que la seva determinacióés dependent de l'aportació de calci proporcionatper la dieta. Els valors són expressats en mg/kg/dia ies consideren valors normals les determinacionsi nferiors a 4 mg/kg/dia. La calciúria está incrementa-da, entre d'altres, en aquells estats que comportinuna sobrecàrrega salina, en la hipercalcémia, en la

intoxicació per vitamina D, tubulopaties, hipertiroi-disme, i en el tractament amb furosemida. Es trobadisminuida en aquells processos que cursen ambretenció salina, hipocalcémia, déficit de vitamina D,insuficiència renal, hipotiroidisme i en els pacientssotmesos a tractament amb tiacides.

Amb l'objecte d'obviar els problemes inherents a lesrecollides d'orina de 24 hores, aquest paràmetre potexpressar-se en forma de cocient de calci en relacióa la creatinina urinària (ambdós expressats en lesmateixes unitats de concentració, clàssicament enmg/dL). De la mateixa manera, pot evitar les varia-cions lligades a l'aportació de calci. Els valors nor-mals són de 0.14 ± 0.06 (concentracions expressadesen mg/dL) 00.30 ± 0.15 (concentracions expressadesen mmol/L). Un índex superior a 0.2 o 0.4, respecti-vament, s'ha de considerar patològic en el nen.Aquest cocient és alt en l'hiperparatiroidisme i estádisminuït en l'hipoparatiroidisme.

En l'estudi de les hipercalciúries mantingudes és degran utilitat el test de Pak o de sobrecàrrega cálcica,que té com a objecte diferenciar els estats d'hiper-calciúria d'origen intestinal secundaris a hiperreab-sorció de calci o per sensibilitat extrema a l'accióintestinal del calcitriol, de la hipercalciúria d'origenrenal. En aquest test es determina la calciúria encondicions basals i al termini de 5 dies, després queel pacient hagi seguit una dieta pobre en calci (ambuna aportació máxima de calci de 400 mg/dia). Alcinquè dia es recull una mostra d'orina i s'administrauna dosi d'1 g de calci element /1.73 m 2 per via orali es determina la calciúria i la PTH al sisé dia. En elspacients amb hipercalciúria d'origen intestinal s'ob-serva la normalització de la calciúria després de larestricció del calci i l'existència d'hipercalciúria des-prés de la sobrecàrrega de calci. Pel contrari, lahipercalciúria d'origen renal es mostra insensible ala restricció de l'aportació de calci observant-se unincrement significatiu de la hipercalciúria desprésd'efectuar-se la sobrecàrrega de calci.

Fòsfor

El ronyó és pràcticament l'únic òrgan pel qual l'or-ganisme pot eliminar l'excés de fosfats. La fosfatúriaés un paràmetre d'escàs valor diagnòstic ja que estáen relació directa amb la dieta, per això és millor ferla seva valoració en relació a l'aclariment renal decreatinina, mitjançant el càlcul de la reabsorciótubular fraccional de fosfats (RTP):

RTP = [1 - (Po x Cs / Ps x C0)] x 100

Po = fòsfor urinari;Cs = creatinina sèrica;Ps = fòsfor séric;Co = creatinina urinària

La RTP ens permet valorar indirectament l'acció fos-fatúrica de la PTH. Aquest index és d'interpretaciódificil quan la fosforemia no és normal. Els valorsnormals de RTP són del 85-95% i estan incrementatsen l'hipoparatiroidisme i disminuïts en l'hiperparati-roidisme i situacions de disfunció tubular proximal.

11n1.— 103

Pediatr Catalana 1996; 56

De tota manera, el millor índex de maneig renal delfòsfor és la taxa màxima de reabsorció tubular defòsfor en relació al fosfat filtrat a nivell glomerularo dintell renal de fosfats (TmP/FG). Aquest índex potcalcular-se fàcilment mitjançant la determinació dela concentració de fòsfor sèric i de la reabsorciótubular de fosfats, que posteriorment són referits aun nomograma. Els valors normals són dependentsde l'edat. En l'adult s'estabilitzen després dels 18anys. Els valors normals dels nens estan compresosentre 4-8 mg/dL, disminuint fins a valors de 2.5-4.2en l'edat adulta. Aquest índex és baix en l'hiperpa-ratiroidisme i alt en l'hipoparatiroidisme.

Magnesi

El magnesi urinari depèn directament de la ingesta, deles reserves orgàniques i de la seva reabsorció tubular.Els valors normals de magnesi urinari són d'1.6 ± 0.8mg/kg/dia. L'índex de magnesio/creatina, normal és de0.1 (concentracions expressades en mg/dL).

AMP cíclic (AMPc)

Els canvis en l'eliminació urinaria d'AMPc depenenprincipalment de l'actuació de l'hormona parati-rolde sobre el ronyó, motiu pel qual la seva anàlisiserveix per a l'estudi d'estats d'hipotiroidisme ohiperparatiroklisme i pseudohipoparatiroklisme.

L'AMPc és un nucleätid essencial en l'intercanvi d'in-formació hormonal i en la resposta metabòlica espe-cifica. La totalitat de l'AMPc urinari procedeix delplasma i el ronyó (l'AMPc plasmätic es filtra en elronyó i no es reabsorbeix). El AMPc filtrat representaaproximadament el 50% de l'AMPc urinari. L'altrameitat, denominada AMPc nefrogenic, és generadapel ronyó, principalment sota la influencia de la PTH,encara que també depèn de l'activitat de l'hormonaantidiuretica. En cicumstáncies normals d'hidratació,els canvis en l'eliminació d'AMPc urinària depenenbàsicament de l'activació de les adenilciclases de lescél•lules renals en resposta a l'acció de la PTH. Ladeterminació d'AMPc urinari pot servir, doncs, comuna anàlisi «in vivo» de l'activitat de la PTH circulant.L'AMPc urinari total pot expressar-se en relació a lacreatinina plasmática o al filtrat glomerular. L'elimi-nació urinària resta relativament constant al llarg dela infància. Els valors normals són inferiors a1.95±0.07 pmol/m1dia. Aquest índex és baix o nor-mal en pacients amb secreció o acció disminuida dela PTH (hipotiroidisme i pseudohipotiroidisme) i estàaugmentat en l'hiperparatiroidisme.

Proves funcionals

Les indicacions actuals per realitzar proves fun-cionals són escasses, estant limitades practica-ment a l'estudi de l'hipoparatiroidisme i de lesdiverses formes de pseudohipoparatiroklisme.

Els pocs estudis funcionals que actualment es practi-quen en l'exploració deis trastorns del metabolisme

fosfocálcic es limiten a l'estudi de la resposta de l'òr-gan renal a l'acció de la PTH, permetent-nos dife-renciar els estats d'hipoparatiroidisme deis de pseu-dohipoparatiroidisme.

Test d' E I Isvvorth-Hovva rd

La finalitat d'aquest test és estudiar la sensibilitatdel receptor renal a l'acció de la PTH. Valora doncs,la respota fosfatúrica després de ser injectat unextracte de PTH. Per efectuar-se aquest estudi ésprecís l'existència d'uns nivells de calci i vitamina Dnormals. El pacient ha d'estar en dejú. Es procedeixa una primera extracció basal per determinaciód'AMPc urinari, AMPc plasmátic i fosfatúria. A conti-nuació s'administra una forma de PTH (Parathar®;hPTH 1-34) en injecció endovenosa lenta durant dosminuts a una dosi de 3 U/kg pes o 100 U/m'. Es pro-gramen les extraccions als 0, 5, 10 i 60 minuts perdeterminar l'AMPc en plasma i a les 1 i 4 hores perla fosfatúria i l'AMPc en orina. S'observa l'incrementde l'AMPc seric i urinari en els pacients afectes d'hi-potiroidisme però no en els pacients afectes depseudohipoparatiroidisme.

Dosificació de l'activitat de la proteïna Gseritrocitäria

La resposta de les cél•lules diana a l'acció de la PTHdepèn de la integritat d'un receptor de membrana.La unió de la PTH amb aquest receptor activa l'en-zim adenilciclasa i genera la formació intracellulard'AMP cíclic. Aquest efecte està mitjançat per la pro-teïna Gs, que és una proteïna de membrana. La dosi-ficació de l'AMPc generat a partir de membranesd'hematies pot ser d'una gran utilitat en la diferen-ciació del pseudohipoparatiroidisme IA del tipus IB.Els pacients afectes de pseudohipoparatiroidismetipus IA mostren una reducció per sota del 75% d'a-questa activitat enzimätica.

Marcadors bioquímics de recanvi ossi

Ja que el teixit ossi está permanentment sotmèsa cicles periòdics d'activitats de remodelat ossi enel que s'alternen successivament fenòmens dereabsorció òssia i d'aposició òssia, la determina-ció d'aquests marcadors són d'una gran utilitaten el coneixement de cap a quina direcció estadirigida l'activitat òssia, as a dir, si envers elsfenòmens de destrucció o de formació ?Asia.

Marcadors de formació òssia

Fosfatasa alcalina

La fosfatasa alcalina és un enzim que contenen elsosteoblastes en la membrana plasmätica i està direc-tament implicat en el procés de mineralització de la

104

Pediatr Catalana 1996; 56

matriu òssia. La fosfatasa alcalina está present, amés del teixit ossi, en la placenta, budells, fetge,ronyó i en els leucòcits. En condicions normals lesisoenzimes que contribueixen a l'activitat total de lafosfatasa alcalina són les fraccions òssia i hepàtica.La fosfatasa alcalina òssia pot diferenciar-se parcial-ment de l'isoenzima hepàtica, per l'estudi de la sevamobilitat electroforètica i de la major labilitat a l'ex-posició al calor i a la presència d'urea.

Les concentracions sériques en els nens són més gransque ens els adults i es caracteritzen per l'existència depics secretoris. En els primers anys de vida l'activitatd'aquest enzim és més intensa, disminuint progressi-vament fins l'adolescència, moment en el que s'incre-menta considerablement coincidint amb el brot decreixement puberal. Posteriorment declina cap anivells de l'adult, una vegada ha finalitzat la puber-tat. En l'adult, ambós isoenzims es troben en el sèrumen una proporció similar i contribueixen al Ileugerincrement que experimenta l'activitat total amb elsanys, increment que sembla més notable en lesdones, especialment després de la menopausa.

La determinació de l'activitat fosfatasa alcalina s'uti-litza rutinàriament com a marcador de formacióòssia en absència de processos patològics, principal-ment aquells d'origen hepatobi liar o be de qualsevolorigen extraossi de l'enzim. La seva determinació had'efectuar-se en condicions de dejuni per tal d'evitarl'increment que es produeix després de la ingesta ique té el seu origen en l'isoenzim intestinal.

La determinació de l'activitat fosfatasa alcalina ésun índex vàlid, sobre tot en aquelles malalties quepresenten un increment significatiu d'aquesta activi-tat metabólica, com en la malaltia òssia de Paget, enl'osteomalácia, en l'hipoparatiroidisme i en l'osteo-distrófia renal. Petr el, donada la seva mancança d'es-pecificitat (origen ossi o extraossi), la fosfatasa alca-lina no té capacitat discriminativa per detectar elscanvis metabòlics lents i progressius que acompan-yen als fenòmens de remodelat ossi com els quetenen lloc en l'osteoporosi.

Osteocalcina

L'osteocalcina (BGP: Bone Gla-Protein) és una proteï-na no colägena sintetitzada pels osteoblastes i queestá present en la matriu del teixit ossi, en la denti-na i en d'altres teixits mineralitzats de l'organisme.Després del colägen, constitueix el componentmajoritari de la matriu òssia. Compren aproximada-ment el 10-20% de les proteïnes no colagéniquesaproximadament, el 2% de les proteïnes totals del'os. La seva estructura química li confereix la capa-citat de Migar-se al calci, i de forma més específica, al'hidroxiapatita, així que la proporció més importantde l'osteocalcina sintetitzada per l'osteoblaste restaa l'os. De tota manera, una petita porció de l'osteo-calcina escapa de l'os i es pot detectar en el sèrum.La seva eliminació és renal.

Les concentracions seriques d'osteocalcina són méselevades en el nen que en els adults, i els seus nivellsmàxims s'obtenen coincidint amb el brot de creixe-ment puberal. Durant l'adolescència, s'ha demostratuna correlació significativa entre els nivells séricsd'osteocalcina i l'activitat fosfatassa alcalina, l'IGF-I,la testosterona i, per últim, amb els nivells d'hidroxi-prolina urinària.

En termes generals, l'osteocalcina es correlacionapositivament amb la velocitat de creixement òssia ies troba elevada en aquelles situacions en les queexisteix un increment de l'activitat de remodelatossi, especialment en l'osteomalácia i en els pacientsamb déficit d'hormona de creixement que comen-cen tractament substitutiu; al mateix temps és unmarcador específic de formació òssia, sempre que lafunció renal sigui normal.

Propeptid carboxiterminal del procolagen tipus I (PCPI)

En els últims anys s'ha aprofundit molt més en elconeixement del colagen tipus I. És el componentmajoritari de la matriu orgànica de l'os mineralitzat(prop del 90%) i un important constituient dels tei-xits connectius tous de l'organisme. El PCPI es trobaen forma lliure tant en el líquid intersticial com en lasang. Donat que aquest colagen tipus I d'origen ossiés sintetitzat per l'osteoblaste, la determinació delsseus nivells serics poden ser considerats un paràme-tre excellent d'activitat de formació òssia, tot i ensituacions d'insuficiència renal crónica, donat que elseu catabolisme està mediat per les cél . lules hepäti-ques. Aquest PCPI s'incrementa durant tota la faseactiva de creixement i en els estats d'insuficiènciahepàtica. Està disminuït en nens amb déficit d'hor-mona de creixement i s'eleva després d'iniciar-setractament substitutiu. Alguns autors, considerenque el PCPI presenta una correlació més gran ambels fenòmens de formació de l'os trabecular, mentreque l'activitat fosfatasa alcalina seria un índex deformació de l'os cortical. Per això, la seva determi-nació es considera d'escassa utilitat en l'estudi demalalties òssies metabòliques no excessivament acti-ves. Pot ser més rendible la seva determinació ensituacions en les que existeix una manca d'acobla-ment entre fenòmens de formació i reabsorció òssia.

Marcadors de reabsorció òssiaHidroxiprolina

La hidroxiprolina és l'aminoàcid més abundant de lesfibres de colagen (representa prop del 13% del con-tingut total d'aminoàcids de la molécula), i d'altresproteïnes relacionades amb el colagen. Tenint encompte que la hidroxiprolina alliberada per la matriuòssia no es torna a reutilitzar en la síntesi de novesfibres de colagen, l'excreció urinària d'aquest ami-noàcid derivat de la hidroxillació de la prolina, potser un índex excel•lent d'activitat de reabsorció òssia.

105

Pediatr Catalana 1996; 56

L'excreció d'hidroxiprolina en valors absoluts és mésgran en nens que en adults. Comença a disminuirdesprés del primer mes de vida i presenta un picsecundari d'eliminació coincidint amb l'inici de lapubertat. La seva eliminació urinària està influencia-da per la dieta, motiu pel qual és precís efectuar unaingesta excempta de gelatines les 48 hores prèvies ala seva determinació. Degut que la seva eliminacióés dependent del filtrat glomerular, és convenientexpressar els seus resultats en forma de cocienthidroxiprolina/creatinina.

Piridinolina

Els estudis de l'estructura del colagen han conduït aldescobriment d'aminoàcids amb enllaços encreuatsintermoleculars que són pràcticament exclusius deles molècules de colagen i de l'elastina. Entre d'al-tres, l'hidroxilisil-piridinolina o piridinolina (HP) i lalisil-piridinolina (LP). Aquestes molècules ambenllaços encreuats confereixen més estabilitat a l'es-tructura del colagen i, per tant, a la matriu extra-celdular madura. Els fenòmens de reabsorció òssiaprodueixen l'alliberació de LP i HP que posterior-ment són excretats per l'orina. El 70% són elimina-des unides a péptids i el 30% restant en forma Iliu-re. La determinació d'ambdues piridinolines sóncertament una expressió de la destrucció del teixitd'on procedeixen.

Fosfatasa ácida resistent al tartrat

La fosfatasa àcida és un enzim lisosomal present enl'os, melsa, próstata, eritrócits i plaquetes. L'isoenzimcinquè, d'origen ossi, és resistent a l'acció del tartrat,motiu pel qual és conegut com fosfatasa àcida resis-tent al tartrat (FART).

La FART s'utilitza com a marcador citoquimic de l'ac-tivitat dels osteoclastes i per tant dels fenòmens dereabsorció òssia. Es troba augmentada en elspacients afectes de malaltia de Paget, pacients sot-mesos a hemodiálisi crònica, hiperparatiroidismeprimari, metästasi òssies i en l'osteoporosi activa.Sembla ser més sensible que el cocient urinari hidro-xiprolina/creatinina en la detecció de canvis mínimsen els fenòmens de remodelatge ossi, com els quetenen lloc en l'osteoporosi. Donada l'alta correlaciónegativa amb el contingut mineral ossi, i la senzille-sa i baix cost del mètode, prodria ser utilitzada comun procediment òptim per discriminar el risc dedesenvolupar osteoporosi.

Mètodes no invasius per a laquantificació de la massa òssia

Avaluació radiològica convencional del'esqueletEls mètodes radiològics convencionals (index deShing i de deformitat vertebral) detecten canvis de

la massa òssia tan sols després de modificacionsnotables (pèrdua d'un 30-40% de la mässa òssia), notenen caràcter quantitatiu i no són precisos per valo-rar de forma acurada la massa òssia. Tanmateix, laradiologia òssia convencional segueix essent unaeina molt útil en el coneixement de la naturalesa,gravetat i extensió de la malaltia òssia. Algunsexemples del que pot aportar l'estudi radiològic sónla valoració d'alteracions en la densitat, estructura,grandària ¡forma dels ossos, la detecció d'eixampla-ment de les plagues epifisáries de creixement i, perúltim, la documentació de fractures.

Densimetria òssia

La densimetria òssia és en aquests moments la téc-nica idònia per la valoració del contingut mineralde l'esquelet ossi. S'han pogut establir pels nostresnens els patrons de normalitat per diferents perío-des de la vida. Això pot servir per detectar desvia-cions en poblacions de risc i definir el seu impactepotencial en l'osteoporosi de l'adult.

Els avenços tecnològics dels últims anys, han permèsel desenvolupament de tècniques no invasives perquantificar la massa òssia d'un individu, determi-nant amb precisió la densitat òssia i el contingutmineral de l'esquelet. Aquestes tècniques s'han uti-litzat tant en el camp de la investigació com en elclínic, on han resultat aplicables tant en el diagnòs-tic i seguiment de l'afectació òssia en diverses malal-ties metal:le:diques, com en la valoració de la respos-ta als tractaments de les mateixes. Entre els diversosmètodes emprats han destacat per la seva precisió ireproductibilitat els procediments basats en l'absor-ciometria fotónica (monofotónica i de doble ener-gia) i la tomografia computada. Recentment hanestat publicats els patrons de normalitat dels nens iadolescents del nostre entorn fent ús de la densime-tria radiológica de doble energia.

Ultrasonografia òssia

L'atenuació dels senyals d'ultrasons en la seva traves-sa per l'os poden determinar indirectament, degut ala reducció de l'amplitud del senyal dels ultrasons, lamassa òssia. Aquesta propietat ha estat utilitzada perestimar indirectament la densitat mineral òssia anivell de l'os calcani i de les falanges dels dits.

Gammagrafia òssia i retenció corporal de difosfonats

Els estudis gammagráfics bàsics no són eficaços enl'estudi de la massa òssia. En canvi, l'anàlisi de lafixació esquelética dels marcadors isotópics, espe-cialment els difosfonats marcats amb tecneci radio-actiu (Tc"-) que tenen la capacitat de fixar-se en lessuperficies dels cristalls ossis, permeten la deteccióde regions de recanvi ossi accelerat i de vascularitza-ció incrementada, sempre que la fundó renal siguinormal. És per això que té utilitat l'estudi gam-magráfic de la retenció corporal de difosfanats alIang de 24 hores.

106

Pediatr Catalana 1996; 56

Si bé aquestes tècniques són especialment útils per laidentificació de lesions òssies heterogènies com tu-mors, fractures i abscesos, també són d'utilitat en l'es-tudi de processos que impliquen un recanvi ossi moltrapid, com l'hiperparatiroidisme i la tireotoxicosi.

Biòpsia òssiaLa quantificació directa de la massa òssia i l'anàlisihistològic de l'os requereixen la practica de mètodesinvasius. No obstant això, les indicacions de la biòp-sia òssia en l'edat pediàtrica estan pràcticament limi-tades als estudis d'investigació. Poden ser d'utilitaten l'estudi de diferents patologies òssies que cursenamb trastorns estructurals i metabòlics del teixitconnectiu ossi, però també davant la sospita d'into-xicacions per metalls, en especial per alumini.

BibliografiaAarskog D, Harrison H. Disorders of calcium, phos-phate, PTH and Vitamin D. A: Kappy M. Blizzard R,Migeon C, eds. The diagnosis and treatment ofendocrine disorders in childhood and adolescence.Illinois: Thomas, 1994; 1027-1083.

2 Carrascosa A, Del Río L, Gussinyé M, Yeste D, Audi L.Mineralización del esqueleto óseo durante la infan-cia y adolescencia. Factores reguladores y patronesde normalidad. An Esp Pediatr 1994; 40: 246-252.

3 Carrascosa A. Gussinyé M, Del Río L, Yeste D, Audi L.L'osteoporosi és també una malaltia pediàtrica? ButSoc Cat Pediatr 1995; 55: 9-13.

4 Del Río L, Carrascosa A, Pons F, Gussinyé M, Yeste D,Domenec FM. Bone mineral density of the lumbarspine in caucasian mediterranean Spanish childrenand adolescents. Changes related to age, sex andpuberty. Pediatric Research 1994; 35: 362-366.

5 Delmas PD. Biochemical markers of bone turnoverfor the clinical assesment of metabolic bone disease.Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 1-18.

6 Garabedian M, David L, Dumas R, Mallet R, eds.Métabolisme phosphocalcique normal et pathologi-que chez l'enfant. Paris: Flammarion, 1993.

7 McKay CP, Speaker BL, Tsang RC, Chesney RVV.Mineral metabolism during childhood. A: Coe LF,Favus Mi, eds. Disorders of Bone and MineralMetabolism. New York: Rayen Press, 1992; 395-416.

8 Tovey FL, Stamp TCB. The measurement of metabo-lic bone disease. New York: Parthenon, 1995.

9 Yeste D. Contenido mineral óseo en niños y adoles-centes. Influencias de factores nutricionales y hor-monales (Tesi Doctoral). Bellaterra, Barcelona:Universitat Autónoma de Barcelona, 1993.

10 Yeste D, Carrascosa A, Audi L. Fisiopatología delmetabolismo calcio-fósforo. A: Argente J, Carras-cosa A, Gracia R, Rodríguez F, eds. Tratado de endo-crinologia pediátrica y de la adolescencia. Madrid:Editores Médicos, 1995; 551-566.

FE D'ERRADES

En l'article «El nen amb acidosi metabólica: bases fisiològiques i aproximació diagnóstica»(But Soc Cat Pediatr 1995; 55: 146-154) apareix una errada en els signes de la fórmula (7) de lapágina 153. La fórmula correcta és la següent:

NHe 0.5 RDsmolitat mesurada - (2 [Na + + glucosa + urea)]

107