FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE … · Mª Ángeles Lucerna Méndez ... Junta de Andalucía...
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FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD DE GRANADA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
TÍTULO TESIS DOCTORAL:
EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE LA
TUBERCULOSIS EN ALMERÍA
Editor: Editorial de la Universidad de GranadaAutor: María de los Ángeles Lucerna MéndezD.L.: GR 191-2010ISBN: 978-84-692-8369-1
AUTORA: Dª. Mª Ángeles Lucerna Méndez
DIRECTORES: Profesor Dr. Rafael Rodríguez-Contreras Pelayo
Dra. Pilar Barroso García
Profesor Dr. Francisco José Pérez Blanco
FDO. PROFESOR DR. D. RAFAEL RODRÍGUEZ- CONTRERAS PELAYO FDO. PROFESOR DR. D. FRANCISCO JOSÉ PÉREZ BLANCO
FDO. Mª ÁNGELES LUCERNA MÉNDEZ
Granada, Noviembre de 2009
Quiero manifestar mi agradecimiento por su apoyo, entusiasmo e interés
en esta tesis al Profesor Dr. Rafael Rodríguez-Contreras Pelayo, de la
Universidad de Granada, y a la Dra. Pilar Barroso García de la Delegación de
Salud de Almería, sin cuya ayuda no habría podido ver la luz este trabajo, así
como la colaboración del Profesor Dr. Francisco José Pérez Blanco de la
Universidad de Granada.
Así mismo, reconocer el esfuerzo y dedicación de todo el grupo de
trabajo Indal-TB en el estudio de la tuberculosis en Almería, fundamentalmente
a D.ª María Luisa Sánchez Benítez de Soto y a D. Miguel Martínez Lirola,
gracias a cuyos datos y registros se ha podido desarrollar esta tesis. Además
quiero hacer constar la labor de D. Pablo Garrido en el análisis estadístico.
También agradecer la valoración positiva de los proyectos de
investigación que están en marcha actualmente, a los Organismos que los han
evaluado, ya que están permitiendo aplicar las técnicas del genotipado del
Mycobacterium tuberculosis en nuestra provincia [(Fondo de Investigación
Sanitaria (03/0654, 03/0986, 06/0453, 06/0882, 06/1467, 06/90490, 06/90357),
Junta de Andalucía (453/06, 151/05, 248/03, 132/04) y Fundación Progreso y
Salud (14033, 11036)].
Finalmente, expresar las muestras de ánimo recibidas por parte de mi
familia en la elaboración y conclusión de este trabajo.
A todos Gracias
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
4
ÍNDICE
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
5
⇒ Introducción……………………………………………….…………6-53
o Situación de la tuberculosis en el mundo………….…………….….6-12
o Tuberculosis e inmigración………..………………………………..………. 13-17
o Programa de control de la tuberculosis…..……..……..………….18-32
o Epidemiología molecular…………………….…..…………………….……...33-53
⇒ Justificación…………………………………………………………54-55
⇒ Objetivos……………………………………………………………..56-57
⇒ Pacientes y métodos ….………………….………….…..…….....58-69
o Diseño, población y ámbito de estudio……………………….….…60-63
o Fuentes y recogida de información………….………………………..64-66
o Técnicas microbiológicas……………………………..…………….……….67-69
⇒ Resultados………………………………………………………….70-95
o Estudio descriptivo general……………………………………….…….………71-75
o Estudio por tipos de población….…………………………….….…..........76-79
o Estudio de cluster………………………………………………………..…..….……..80-88
o Estudio del grado de transmisión reciente……………….……………..89
o Estudio de vínculos epidemiológicos en los clusters.……90-92
o Estudio de los clusters mixtos.……………………………….……….……..93-95
⇒ Discusión………………………………………………..................96-109
⇒ Conclusiones……………………………………………………..110-112
⇒ Bibliografía………………………………………………………..113-127
⇒ Anexos………………………………………………………….....128-145
� Anexo 1. Definiciones…………………………………………………………….…129-131
� Anexo 2. Formularios de recogida de información ..……..132-145
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
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INTRODUCCIÓN
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
7
SITUACIÓN DE LA TUBERCULOSIS EN EL MUNDO
La tuberculosis constituye un grave problema de Salud Pública, siendo al inicio
del siglo XXI una de las enfermedades infecciosas humanas más importantes.
Según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en
2007 se produjeron 9.3 millones de casos nuevos (139 por 100000 habitantes),
de los que 1.4 millones serían VIH-positivos (15% del total). India, China,
Indonesia, Nigeria y Sudáfrica fueron los países que presentaron el mayor
número de casos en cifras absolutas.
Aunque el número total de casos incidentes está aumentando debido al
crecimiento de la población, la tasa de incidencia está descendiendo a un ritmo
lento (menos del 1% al año). Esta tasa disminuyó en cinco de las seis regiones
de la OMS, con excepción de la región de Europa, donde se mantuvo más o
menos estable (figura 1).
En 2007 se estimó una prevalencia de 13.7 millones de casos, y 0.5 millones
de tuberculosis multirresistente.
Se calcula que hubo 1.3 millones de muertes entre los casos incidentes VIH
negativos y 456000 entre los VIH positivos. En la región de África, la infección
por VIH es el factor aislado que más ha contribuido al incremento de la
enfermedad desde 1990. Ante una infección por el bacilo de Koch una persona
VIH-positiva tiene más probabilidades de enfermar que un VIH-negativo. En
2007, el 79% de casos VIH positivos se detectó en dicha área y el 11% en la
región de Asia Sudoriental (figura 2).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
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Los datos más recientes indican que:
⇒ La tasa de incidencia viene disminuyendo desde 2004.
⇒ Las tasas de prevalencia y mortalidad se habrán reducido en 2015 a la
mitad de las registradas en 1990, al menos en tres de las seis regiones
de la OMS, según la meta 6.c de los Objetivos de Desarrollo del Milenio.
⇒ La tasa de detección de casos alcanzó el 63% en 2007.
⇒ Se obtuvo una tasa de éxitos terapéuticos del 85% en 2006 1, 2.
Figura 1: Tasas estimadas de incidencia de tuberculosis a nivel mundial.
2007.
Fuente: OMS
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
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Figura 2: Prevalencia estimada de VIH en los nuevos casos de
tuberculosis. 2007.
Fuente: OMS
Situación de la enfermedad en Europa
En la región Europea de la OMS, se notificaron 477327 casos en el año 2007,
lo que significa una tasa media de 54 por 100000, y un incremento de 54497
casos con respecto al 2006, con una gran variabilidad entre países. En los
últimos años, el mayor número de casos se ha registrado en los países del este
de Europa y de Asia Central 3.
Dentro de la Unión Europea, seis países (España, Francia, Alemania, Polonia,
Rumanía y Reino Unido) declararon en 2007 más de 5000 casos anuales cada
uno, aunque la mayoría ha experimentado un constante descenso en sus tasas
de notificación en relación a años previos 4.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
10
La proporción de casos atribuibles a extranjeros se ha mantenido estable en el
periodo 2005-2007; este último año representó un 21%, del cual dos tercios
procedían de Asia o África y un 6% de la antigua Unión Soviética. La mayoría
fueron registrados entre adultos jóvenes, especialmente en el grupo de 25 a 44
años.
Las tasas de mortalidad han descendido o se han mantenido estables en todos
los países en los últimos años.
A pesar de la heterogeneidad de la situación epidemiológica de la tuberculosis
dentro de la Unión Europea, se debe tener en cuenta que:
Se debe seguir la evolución de la enfermedad en los países con
incidencias más elevadas (Rumanía, Bulgaria y Estados Bálticos).
Los países con bajas incidencias están experimentando un cambio en
las tendencias de la enfermedad hacia poblaciones más vulnerables,
particularmente extranjeros.
Se debe mejorar la calidad de la información en cuanto a resistencias
antibióticas y monitorización del tratamiento.
Los países Bálticos siguen presentando la mayor tasa de
multirresistencias de la Unión Europea, aunque se ha estabilizado y en
algunos de ellos se ha observado un descenso 3, 4.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
11
Situación de la enfermedad en España, Andalucía y Almería
En 1995 se estableció en España la declaración individualizada de tuberculosis
respiratoria y meningitis tuberculosa en la Red Nacional de Vigilancia
Epidemiológica. Posteriormente en el año 2003 y con el fin de adaptarse a las
exigencias internacionales, se amplió la definición de caso de tuberculosis para
incluir a todas las localizaciones de la enfermedad 5.
La tasa de incidencia media anual de casos notificados en España en 2007 fue
de 18.2 por 100000, aunque la OMS estima que la incidencia real es de
30/100000 2.
De los 8056 casos declarados, 6377 correspondieron a tuberculosis
respiratorias en 2007 (tasa de 14.4 por 100000 habitantes).
En cuanto a las meningitis tuberculosas, se declararon 101 casos (tasa de 0.23
por 100000) y en otras localizaciones, 1578 (tasa de 3.57 por 100000) 2.
En Andalucía, el Sistema de Vigilancia Epidemiológica (SVEA) registró una
tasa de 14.8 por 100000 en el año 2008, algo inferior a la del año anterior.
Almería presenta desde el año 2000, la incidencia más alta de tuberculosis de
Andalucía, con una tasa de 27.7 00/000 en 2008 (figura 3). El distrito sanitario de
Poniente es el que registra las cifras de incidencia más elevadas, con valores
por encima de 30 casos por 100000 habitantes (con un rango que va de 43.4
en 2003 a 32 por 100000 en 2007) (figura 4). La proporción de afectados en la
población extranjera ha pasado de 34% en el año 2000 a un 54% en 2008 6, 7.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
12
Figura 3. Tasas de tuberculosis por 100000 habitantes, en Andalucía y
Almería, período 2000-2008.
Figura 4. Tasas de tuberculosis por 100000 habitantes en los Distritos
Sanitarios de Almería, período 2000-2008.
0
5
10
15
20
25
30
Tasas de inciden
cia
2 0 0 0 2 0 0 1 2 0 0 2 2 0 0 3 2 0 0 4 2 0 0 5 2 0 0 6 2 0 0 7 2 0 0 8
Años
Andalucía Almería
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Tasas de incidencia
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
Años
D. Almería D. Poniente D. Lev ante
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
13
TUBERCULOSIS E INMIGRACIÓN
La inmigración es considerada uno de los principales factores responsables del
crecimiento de la tuberculosis en los países desarrollados.
En la actualidad y de forma paradójica, la gran mayoría de los inmigrantes de
los países industrializados proceden de las antiguas colonias de la ‘vieja
Europa’ (África Subsahariana, Somalia, India, China, Camboya, Brasil, Perú…)
que en su día recibieron a los emigrantes europeos, quienes les diseminaron la
enfermedad y condicionaron que años más tarde tuviesen las peores tasas de
tuberculosis 8, 9, 10.
En España, Andalucía es uno de los territorios más transitados por africanos y
latinoamericanos 11, por ello, entre los factores a tener en cuenta para el control
de la enfermedad no hay que olvidar el colectivo inmigrante, que aporta cada
vez más casos a la tasa global y precisa de un abordaje específico 12.
Almería, por su situación geográfica y su reclamo laboral (agricultura intensiva
bajo plástico), acoge un importante incremento inmigratorio que comenzó a
principios de 1980. Como consecuencia del aumento de casos de tuberculosis
en población inmigrante, en los últimos años se ha producido un cambio en la
tendencia descendente de esta enfermedad en nuestra provincia.
El inmigrante almeriense procede principalmente de Marruecos, África
Subsahariana y países de Europa del Este. En el África Subsahariana, la tasa
de incidencia media de tuberculosis es de 343 casos por 100000; las
declaradas por los países del Magreb oscilan desde los 23.7 casos/100000 de
Túnez a los 106 00/000 de Marruecos, aunque las estimadas van de 100 a 150
por cada 100000 habitantes. El resto de inmigrantes suelen proceder de
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
14
América Latina o de Europa Oriental, donde se considera que existe una tasa
media del 100 00/000 1, 13.
En la actualidad, no hay ninguna duda, de que la inmigración procedente
de países con alta endemia de tuberculosis está dificultando el control de
esta enfermedad en España y en el resto de países desarrollados. Un
análisis pormenorizado de las evidencias existentes, permite estimar que
este flujo poblacional presenta una prevalencia de infección – no
enfermedad – superior a la de la población autóctona, si bien en el
momento de su entrada al país aporte pocos casos de tuberculosis.
Los inmigrantes, acaban presentando la enfermedad mayoritariamente en los
primeros 5 años tras su llegada, probablemente por las condiciones
desfavorables en que se encuentran en el país receptor (hacinamiento,
explotación o desnutrición) 14.
En cualquier caso, la influencia de la inmigración originaria de países con alta
endemia tuberculosa, ha hecho que el declive de esta enfermedad en los
países desarrollados se vea interrumpido, como ya se señaló en décadas
pasadas en países receptores de inmigrantes como Canadá, EEUU o algunos
de Europa. En estos países se observa que los casos de tuberculosis en
población autóctona siguen una curva descendente, mientras que los que se
presentan en la población inmigrante aumentan o se mantienen constantes,
con lo que globalmente se produce bien un enlentecimiento en el descenso o
un aumento de la incidencia, ya que los casos notificados entre extranjeros
representan un 80-90% del total en algunos países 14, 15.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
15
En EEUU, el número de casos de esta patología en inmigrantes no descendió
durante muchos años 16. En el período 1992-2000, las tasas disminuyeron en
población autóctona y extranjera; sin embargo, entre esta última el descenso
fue mucho menor. En Australia, aunque la tasa nacional de incidencia se ha
mantenido estable desde 1986 (5-6 casos por 100000), la tasa de notificación
en personas no nacidas en el país se ha ido incrementando. Un modelo
matemático basado en datos procedentes de Holanda, (uno de los países más
avanzados en el control de la enfermedad) proyectó que, para el año 2030, al
menos un 60% de los casos en la población nativa, serían el resultado de la
transmisión procedente de personas extranjeras.
Por este motivo, conseguir el control de la tuberculosis en inmigrantes se ha
convertido en una prioridad para la gran mayoría de los países desarrollados.
Sin embargo, la evidencia no refleja la importancia de la transmisión de la
enfermedad de la población inmigrante a la autóctona, ya que las vías de
transmisión preferentes parece que se producen entre los propios inmigrantes
por un lado y entre la población autóctona por otro. No obstante, para focalizar
adecuadamente los esfuerzos en su control, es importante comprender los
modelos de transmisión dentro de cada comunidad 14, 15, 16.
No es sencillo responder con precisión al interrogante de si la tuberculosis en
extranjeros es debida únicamente a la importación de infecciones contraídas en
origen o si, por el contrario, puede ser en parte resultado de una infección
reciente en el país receptor. En cualquier caso la respuesta a esta pregunta,
únicamente puede obtenerse mediante aproximaciones de epidemiología
molecular, que permitan tipificar bien los casos implicados en transmisiones
recientes.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
16
Características de la enfermedad en la población inmigrante
Diversos estudios 17, 18, 19, 20, 21 han identificado diversos factores de riesgo para
desarrollar tuberculosis en inmigrantes:
� País de origen. En Holanda, dos tercios de los casos de enfermedad
procedían de países donde la tuberculosis es altamente endémica y
donde las tasas de incidencia eran entre 10 y 100 veces más elevadas
que entre la población holandesa. En el Reino Unido las tasas en la
población procedente del subcontinente indio eran 25 veces superiores a
las de los nativos 18.
� Situación legal. Las condiciones sociales, económicas y laborales
precarias, propiciadas por una situación de ilegalidad, incrementan por
un lado la transmisión de esta patología y el riesgo de reactivación de la
enfermedad, y por otro dificultan el acercamiento a los servicios
sanitarios y la toma de la medicación 17, 20.
� Edad y sexo. El riesgo de desarrollar tuberculosis aumenta con la edad
del inmigrante. También ocurre más frecuentemente en hombres que en
mujeres extranjeras 19, 21.
� Infección VIH. Podría ser un importante factor de riesgo entre
inmigrantes 18.
� Radiografía de tórax anormal. La forma clínica pulmonar predomina en
la mayor parte de los casos 18, 21.
� Marginación social. El abuso de alcohol, las deficiencias nutricionales, el
hacinamiento y el desarraigo, claramente más frecuentes en poblaciones
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
17
marginadas e inmigrantes, conllevan un incremento del riesgo de
enfermar 17, 18, 20.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
18
PROGRAMA DE CONTROL DE LA TUBERCULOSIS
En 1991, en la 44ª Asamblea Mundial de la Salud, la OMS dio un paso sin
precedentes al declarar la enfermedad como una emergencia mundial; en un
momento en la que figuraba entre las diez primeras causas de muerte y
discapacidad. La Asamblea adoptó la resolución 44.8: ‘Programa para el
control de la Tuberculosis’, en la que se establecían dos metas para el año
2000:
1) Detectar el 70% de los casos y
2) Curar el 85% de los enfermos bacilíferos con formas pulmonares.
Al llegar al año 2000, más de la mitad del planeta no había conseguido
alcanzar estas metas, lo que evidencia la dificultad de controlar una
enfermedad, de la que se tienen los conocimientos y medios para vencerla.
Desde entonces la OMS, en las correspondientes Asambleas Mundiales de la
Salud, ha ido adoptando diversas resoluciones con objeto de intensificar la
lucha contra la tuberculosis.
Un paso trascendental fue la creación, en el año 2000 de la Alianza ‘Alto a la
Tuberculosis’, como un movimiento mundial para acelerar la acción social y
política encaminada a detener su propagación en el mundo.
El último paso de la Alianza ha sido el desarrollo del ‘Plan Mundial para detener
la Tuberculosis 2006-2015’ que describe las medidas y los fondos necesarios,
durante los próximos diez años, para acelerar los avances en el desarrollo de
nuevos instrumentos contra la enfermedad y su aplicación en los países. El
objetivo es alcanzar las metas expuestas previamente y en consonancia con
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
19
los Objetivos del Desarrollo del Milenio, conseguir reducir a la mitad, la
prevalencia y la mortalidad en el 2015, en comparación con los niveles de 1990
22.
Estrategias de lucha contra la enfermedad
El elemento básico de este Plan Mundial para detener la Tuberculosis 2006-
2015, es el tratamiento directamente observado (DOTS), un método de control
que se introdujo en 1995. Desde entonces, más de 22 millones de pacientes
han recibido tratamiento en servicios que aplican este método con resultados
satisfactorios, sin dejar de reconocer la creciente dificultad que supone tanto la
asociación de la tuberculosis y el VIH, como la farmacorresistencia.
En la estrategia de detener la enfermedad se promueve la investigación; se
abordan las limitaciones en materia de acceso, equidad y calidad; se potencia
la capacidad de acción de las personas y comunidades afectadas; y se
contribuye a reforzar los sistemas de salud públicos y privados 23.
La estrategia abarca seis componentes:
- 1. Ampliación y perfeccionamiento del tratamiento DOTS de alta
calidad. Consiste en extender dicho tratamiento para llegar a las zonas
más remotas. En 2006, 184 países que albergaban el 99% de los casos
y el 93% de la población mundial, lo aplicaban al menos en una parte de
su territorio.
- 2. Afrontar la asociación de tuberculosis y VIH, así como la
farmacorresistencia; pretendiendo que en el año 2015, se haya
comenzado a reducir su incidencia. En este sentido se ha avanzado en
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
20
la realización de pruebas de detección del VIH entre pacientes de
tuberculosis, así como en la administración de tratamiento preventivo
con cotrimoxazol y antirretrovirales a los enfermos VIH positivos. En
2006 casi 700000 pacientes se sometieron a las pruebas de detección.
Esta cifra equivale al 12% de los casos notificados a nivel mundial, y al
22% de los declarados en África. Con respecto a la tuberculosis
multirresistente, en 2006 se declararon un total de 23353 casos, de los
cuales algo más de la mitad se encontraban en la Región de Europa. Se
estima que entre 2007 y 2008 unos 50000 casos comenzarán el
tratamiento.
- 3. Contribuir al fortalecimiento de los sistemas de salud. Los
programas nacionales de lucha contra la enfermedad deben reforzar los
sistemas de financiación, planificación, gestión, información y suministro,
así como ampliar la prestación de servicios. Entre los 22 países con más
alta carga de morbilidad, 14 están expandiendo los enfoques de una
asociación público-privada o entre entidades públicas, para que todos
los proveedores de salud participen en la lucha contra la enfermedad.
- 4. Colaborar con todos los dispensadores de atención; para poder
llegar a los pacientes y garantizar que reciban una atención de alta
calidad.
- 5. Potenciar la capacidad de acción de los enfermos y de las
comunidades. Los proyectos de atención comunitaria de la enfermedad
han demostrado que las personas y las comunidades pueden realizar
tareas esenciales en la lucha contra la tuberculosis; pueden movilizar a
la sociedad civil, y garantizar el apoyo político y la sostenibilidad a largo
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
21
plazo de los programas de lucha contra la enfermedad. Se han realizado
encuestas sobre conocimientos, actitudes y prácticas en 13 de los 22
países con más carga de morbilidad para ayudar con el diseño de las
actividades de promoción, comunicación y movilización social. Estas
actividades aún resultan bastantes novedosas en algunos países, que
necesitan más orientación y apoyo técnico.
- 6. Fomentar y promover las investigaciones. La eliminación de esta
enfermedad dependerá de las innovaciones en métodos de diagnóstico,
medicamentos y vacunas. Así en muchos países europeos se han
revisado las pautas de vacunación con BCG, y se ha determinado la
vacunación selectiva de grupos de riesgo, abandonando el programa
escolar de vacunación universal 23, 24.
La mayoría de los servicios de salud estatales reconocen que la lucha debe ir
más allá del DOTS sobre el que se asienta la estrategia, aunque todavía no
está a pleno funcionamiento.
Ante la situación de la tuberculosis en Europa, en octubre de 2007 los países
de la Región Europea de la OMS firmaron la Declaración de Berlín, con los
objetivos de:
promover el desarrollo de planes nacionales frente a ella;
mejorar el control de la enfermedad en los grupos de alto riesgo;
fortalecer la estrategia ‘Alto a la Tuberculosis’ para un control efectivo de
la enfermedad;
potenciar y mejorar los sistemas sanitarios;
reforzar el uso de técnicas de diagnóstico de calidad;
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
22
y mejorar el tratamiento y control de las formas multirresistentes,
extremadamente resistentes y de la coinfección tuberculosis/VIH.
Plan para la Prevención y control de la tuberculosis en España
Con el objetivo de fortalecer su prevención y control y potenciar el desarrollo de
planes autonómicos, la Comisión Nacional de Salud Pública acordó constituir
un grupo de trabajo integrado por técnicos de las Comunidades Autónomas,
para elaborar un plan de acción que unificara las estrategias clave en el control
de la enfermedad.
La Dirección General de Salud Pública constituyó en enero de 2007 un grupo
de trabajo integrado por las Comunidades Autónomas y las sociedades
científicas. Se constató que los programas de control de las Comunidades
Autónomas se encuentran en distintas fases de desarrollo y con marcadas
diferencias en algunos aspectos. Por ello, se ha elaborado una propuesta con
los siguientes criterios básicos, que deberían cumplir los programas
implantados o que se vayan a implantar a nivel de todo el Estado:
1. Detección precoz y diagnóstico.
2. Tratamiento.
3. Vigilancia.
4. Estudio de contactos.
1. Detección precoz y diagnóstico de la enfermedad tuberculosa
En la actualidad existe un importante retraso diagnóstico, considerándose
prioritario reducirlo a menos de un mes. En este sentido se deben poner en
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
23
marcha sistemas de sensibilización de los profesionales de Atención Primaria y
de la población general.
Los criterios básicos de detección precoz y diagnóstico son:
o Búsqueda de casos, se debe realizar una evaluación diagnóstica a
todas las personas que acuden a consulta, espontáneamente por
presentar tos y/o expectoración durante dos semanas o más de
duración, sin otra causa conocida. Así mismo, es necesario incrementar
la sospecha diagnóstica de enfermedad en grupos de población de
especial riesgo y realizar búsqueda activa de casos entre los contactos
de enfermos tuberculosos (en especial de los bacilíferos).
o Pruebas diagnósticas a realizar en todas las sospechas,
• Radiografía de tórax; es fundamental en el diagnóstico de
la enfermedad pulmonar aunque no exista ningún signo
patognomónico de la misma. Una radiografía normal
descarta la tuberculosis en más del 95% de los adultos
inmunocompetentes. Es una prueba muy sensible pero
poco específica, por lo que se requiere la utilización de
otras pruebas complementarias.
• Examen microbiológico; baciloscopias seriadas de
esputo; es el procedimiento más simple, barato y rápido.
Se deben recoger al menos 3 muestras en 3 días distintos;
es una prueba muy específica aunque con moderada
sensibilidad. Cultivo de esputo y de otras muestras
clínicas; es necesario cultivar todas las muestras ya que el
cultivo aporta mayor sensibilidad y especificidad, además
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
24
de permitir la identificación del agente causal y la
realización de pruebas de sensibilidad. La rentabilidad es
inferior en niños, sobre todo en menores de 5 años. En
éstos se pueden obtener muestras alternativas, como el
lavado gástrico o la biopsia de nódulo linfático.
Identificación de especie; se realizará en todo cultivo
positivo. Sensibilidad a antimicrobianos; en todos los
cultivos positivos se realizará de rutina la prueba de
sensibilidad a los fármacos de primera línea.
• Estudio histológico de piezas de biopsia; la presencia de
granulomas con necrosis caseosa es altamente sensible y
específica para el diagnóstico y justifica iniciar un
tratamiento.
• Prueba de la tuberculina; no debe realizarse como único
criterio diagnóstico, sino que su solicitud se debe asociar a
la radiología, la baciloscopia y el cultivo. Debe aplicarse a la
población que presente mayor probabilidad de infección o
enfermedad tuberculosa, como es el caso de los niños con
sospecha de enfermedad y los contactos estrechos de
enfermos bacilíferos. En general, no se recomienda en
población de bajo riesgo debido a la alta tasa de falsos
positivos en este grupo.
• Otros métodos diagnósticos; como el uso de la detección
del ácido nucleico de microorganismos del complejo de
Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) en muestras
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
25
clínicas. Su resultado se deberá valorar junto con los datos
clínicos y el resto de pruebas diagnósticas. La
determinación de interferón gamma (mediante ensayos
IGRA, en sus siglas en inglés), realizada a partir de
muestras de sangre periférica ha demostrado ser
igualmente sensible y más específica que la prueba de la
tuberculina para el diagnóstico de la infección tuberculosa,
pero todavía no se han sistematizado los criterios para su
utilización.
2. Tratamiento
• El Tratamiento correcto es la mejor medida de control:
- Tuberculosis en pacientes que no han sido tratados previamente
(casos nuevos): debe consistir en la utilización de una combinación de
fármacos antituberculosos de primera línea durante un tiempo suficiente,
administrados simultáneamente y en dosis única. La pauta estándar que
se debe utilizar en todos los casos en los que no exista contraindicación
para alguno de los fármacos que la componen, es de 2 meses de
isoniacida (H), rifampicina (R), piracinamida (Z) y etambutol (E), y a
continuación 4 meses de H y R. El mismo esquema sin etambutol es
posible que siga siendo válido en las Comunidades Autónomas en las
que la tasa de resistencia global a H sea menor del 4%. Los niños
presentan en general buena tolerancia al tratamiento, por lo que, se
deben seguir las mismas recomendaciones que para el adulto, ajustando
las dosis farmacológicas al peso. Se recomienda la utilización de los
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
26
preparados farmacológicos en combinación fija. Actualmente se dispone
de preparados que incluyen 4 principios activos (RHZE), 3 (RHZ) o 2
fármacos (RH).
Todo programa debe incluir un subprograma de tratamiento
directamente observado (DOTS), para aplicar a los pacientes en los que
por sus características personales o sociales, se sospechen dificultades
para adherirse al tratamiento (indigentes, presos, toxicómanos…) así
como, a aquellos con tuberculosis multirresistente y/o extremadamente
resistente. En situaciones clínicas especiales, como meningitis
tuberculosa, enfermedad hepática, renal, embarazo o infección por VIH,
puede ser necesaria una modificación de la pauta de tratamiento, que la
deberá realizar un especialista. El fracaso del tratamiento cuando la
pauta estándar no logra la negativización del cultivo después de 4
meses, puede indicar incumplimiento del mismo o presencia de cepas
con resistencia antimicrobiana; por lo que debe ser valorado por
expertos.
- Pacientes que han recibido previamente tratamiento frente a
tuberculosis: todos los casos que han sido previamente tratados
deberán volver a serlo y ser controlados por profesionales expertos.
• Seguimiento: el objetivo del seguimiento es controlar el cumplimiento
del tratamiento y evaluar su eficacia, así como identificar y manejar los
efectos secundarios del mismo. Para ello, se debe establecer un número
fijo de visitas que será necesario realizar. Estas serán como mínimo, a los
15 días, al mes y en los meses 2º, 4º y 6º de su inicio.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
27
Los profesionales sanitarios y los servicios de salud pública deberán
vigilar la asistencia del enfermo a todas las visitas, contactando con
aquellos pacientes que no lo hagan. En estas visitas se deben realizar los
controles bacteriológicos, clínicos, analíticos y radiológicos que se
consideren necesarios, así como motivar a los pacientes para que
mantengan el cumplimiento hasta su finalización. Se deberá registrar la
composición del tratamiento administrado, los controles realizados y el
resultado final, así como elaborar un protocolo que recoja la base legal
para la puesta en marcha de medidas especiales, en materia de salud
pública, en aquellos casos en los que no se acepte realizar dicho
tratamiento.
• Resultados: es importante recoger el final del tratamiento, de acuerdo
con las categorías establecidas por los organismos internacionales y que
figuran en el protocolo de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica.
3. Vigilancia de la enfermedad tuberculosa
Su vigilancia está regulada por el Real Decreto 2210/1995 que creó la Red
Nacional de Vigilancia Epidemiológica, desarrollada posteriormente en los
protocolos de las enfermedades de declaración obligatoria, y en la normativa
específica de las Comunidades Autónomas 5.
Con el objetivo de mejorar el control de la enfermedad se debe fortalecer el
sistema de vigilancia actual mediante la creación de un registro nacional. Este
registro permitirá mejorar la recogida y análisis de la información microbiológica
y de resistencias antimicrobianas, integrando la información procedente de los
diversos sistemas.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
28
- Definición de caso de tuberculosis.
• La nueva definición, propuesta por el Centro Europeo de Control de
Enfermedades, aprobada en diciembre de 2007 por el Comité de la Red
Europea, es la siguiente:
o Criterios clínicos: se considera caso a cualquier persona
que cumpla los requisitos siguientes:
� Signos, síntomas y/o hallazgos radiológicos consistentes con
tuberculosis activa de cualquier localización y prescripción de un
tratamiento antituberculoso completo.
� O bien un caso diagnosticado post-mortem con hallazgos
patológicos consistentes con enfermedad activa que hubieran
indicado la necesidad de un tratamiento antituberculoso si se
hubiera diagnosticado antes del fallecimiento.
o Criterios de laboratorio:
� Caso confirmado: al menos uno de los dos siguientes elementos:
1. Aislamiento en cultivo de un microorganismo del complejo M.
tuberculosis (excluyendo Mycobacterium Bovis-BCG) de una muestra
clínica.
2. Detección de ácido nucleico de un microorganismo del complejo
M. tuberculosis en una muestra clínica, y observación de bacilos
ácido-alcohol resistentes (BAAR) por microscopía o técnica
equivalente.
� Caso probable: uno de los tres siguientes:
1. Observación de BAAR por microscopía o técnica equivalente.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
29
2. Detección de ácido nucleico de un microorganismo del complejo
M. tuberculosis en una muestra clínica.
3. Aspecto histológico de un granuloma.
Todos los casos que cumplan las definiciones anteriores se deberán notificar
de forma obligatoria.
El profesional deberá realizar la declaración tan pronto como sea posible dentro
de la primera semana del diagnóstico, especialmente en los casos contagiosos.
En la Orden de 11 de diciembre de 2008, que modifica la de 19 de diciembre
de 1996, sobre el Sistema de Vigilancia Epidemiológica en la Comunidad
Autónoma de Andalucía, se sustituyen los términos de meningitis tuberculosa,
tuberculosis respiratoria y de otras localizaciones, por el genérico de
tuberculosis. Con esto se pretende incluir todos los supuestos en las
Enfermedades de Declaración Obligatoria.
Además se considera la tuberculosis bacilífera y la resistente (resistencia a
alguno de los tuberculostáticos de primera o segunda línea) como enfermedad
de declaración urgente, con el fin de mejorar el criterio de oportunidad en la
intervención sobre la fuente de infección y su entorno 25, 26.
- Finalización del tratamiento.
La recogida de esta información es muy importante, tanto a nivel local como
estatal, puesto que es un indicador para evaluar la calidad de la intervención de
los programas de control.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
30
- Vigilancia de brotes.
La vigilancia epidemiológica sirve para valorar la efectividad de las medidas de
control, además de proporcionar información útil sobre los mecanismos de
transmisión. Todo brote debe ser declarado a las autoridades sanitarias locales
y dentro de un período de 3 meses desde su finalización, se remitirá al nivel
nacional un informe con datos complementarios.
Todo caso de tuberculosis en un niño puede ser indicativo de la existencia de
un brote, por lo que deberá realizarse la investigación oportuna.
Las técnicas de epidemiología molecular facilitan la información genética
imprescindible para el estudio de brotes y resultan de gran utilidad para
descartar falsos positivos, por posibles contaminaciones de laboratorio. Su uso
coordinado resulta de utilidad para la identificación de cepas altamente
transmisibles, para completar y validar el estudio de contactos a escala
poblacional, así como para el estudio de cepas multirresistentes.
-Vigilancia de resistencias antimicrobianas.
La vigilancia de la tuberculosis resistente y multirresistente sirve para evaluar y
mejorar el manejo de los casos, la identificación de grupos vulnerables, y la
obtención de información útil acerca de la transmisión.
Desde 1998, un grupo de laboratorios participa de forma voluntaria en el
estudio de las cepas multirresistentes mediante la aplicación de marcadores
epidemiológicos. Con los resultados de este estudio se mantiene una base de
datos con los patrones de RFLP (Polimorfismo en la Longitud de los
Fragmentos de Restricción) de las cepas multirresistentes.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
31
Se deberá fomentar la existencia de una red de laboratorios a nivel nacional.
Se integrará en el registro de los casos, la información de los resultados de
sensibilidad antibiótica y siempre que sea posible, el patrón genético de las
cepas aisladas junto con las características clínico-epidemiológicas.
- Vigilancia activa de casos.
Además de la vigilancia de la tuberculosis a través del Sistema de
Enfermedades de Declaración Obligatoria, y con el objetivo de recuperar los
casos no detectados por este, es conveniente realizar búsqueda activa a través
de otras fuentes complementarias, como los Servicios de Microbiología, las
altas hospitalarias, registros de SIDA y de mortalidad, instituciones
penitenciarias, etc. La información de estas fuentes debe cruzarse a nivel local
para evitar duplicidades antes de su notificación al Centro Nacional de
Epidemiología.
4. Estudio de contactos
Todo programa de control debe profundizar en la realización del estudio de
contactos, ya que en el entorno del paciente puede haber otros infectados o
enfermos.
En los países con recursos sanitarios adecuados, se debería realizar un
estudio de contactos en cada caso diagnosticado de enfermedad, siendo
prioritario en la tuberculosis pulmonar con baciloscopia o cultivo de esputo
positivo. También se deben estudiar los contactos de los menores de 15 años,
con prueba de la tuberculina positiva en busca de la fuente de infección y los
de los conversores recientes de la prueba de la tuberculina.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
32
Se debe seguir el esquema de los círculos concéntricos para su estudio,
estableciendo prioridades según la probabilidad de infección tuberculosa y los
resultados potenciales de esta.
Se consideran contactos de alta prioridad: las personas con relación estrecha o
prolongada (mayor de 6 horas al día), niños menores de 5 años o personas con
alteración del sistema inmunitario.
De prioridad mediana serían las personas con relación diaria, pero
menor de 6 horas.
Se entiende por contactos de baja prioridad, los esporádicos (no diarios)
12.
Conviene iniciar el estudio lo antes posible, aprovechando el impacto que
produce el diagnóstico de la enfermedad. Es necesaria la coordinación entre
los centros implicados, los equipos sanitarios que realizan el diagnóstico y los
laboratorios de microbiología (incluyendo laboratorios para estudios de
epidemiología molecular).
La incorporación de agentes comunitarios procedentes de entornos
socioculturales similares a los enfermos es una herramienta muy útil, tanto para
localizar y acercar a los contactos a los servicios sanitarios, como para mejorar
el cumplimiento terapéutico de los enfermos 22.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
33
EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR
En 1991 se alcanzaron los primeros éxitos en la obtención de la secuencia
repetitiva en el genoma del Mycobacterium tuberculosis. Este ha sido el punto
de partida que ha permitido comparar las huellas genéticas de los distintos
aislamientos y por tanto, establecer diferencias entre diversas cepas. El poder
diferenciarlas, ha supuesto obtener nueva información sobre la epidemiología
de la enfermedad, que ha cambiado de forma revolucionaria muchos conceptos
sobre la transmisión de la tuberculosis. Hoy se dispone de información sobre
como contribuye la reactivación y la transmisión reciente en áreas con diferente
prevalencia y sobre sus factores de riesgo; así como de la frecuencia de
reinfección exógena y de las zonas en que es más frecuente. También existen
nuevos datos sobre la infectividad de esta patología con tinción de esputo
negativa, la distinta transmisibilidad entre cepas y otras diferencias fenotípicas
entre los aislamientos de M. tuberculosis 27.
Utilidades de la genotipificación
Los estudios de epidemiología molecular han permitido detectar brotes de
casos relacionados, que se habían pasado por alto con la epidemiología clásica
y de este modo se ha conseguido mejorar los estudios de contactos. En un
estudio que aplicó un método de captura-recaptura combinando la
epidemiología clásica y la molecular, se produjo una excelente mejora en la
detección de casos relacionados con la transmisión reciente en Madrid 28.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
34
Además de dirigir los estudios de nuevos contactos, la información de la
epidemiología molecular resulta útil para evaluar los resultados de los
programas de control de la enfermedad. Un ejemplo evidente de la necesidad
de este tipo de estudios, se puede observar en las evaluaciones
epidemiológicas que se llevan a cabo en algunos países y que permiten
diseñar políticas específicas contra la tuberculosis.
Es importante distinguir en la población afectada de un área determinada, si la
enfermedad se debe a una infección reciente o a la reactivación de una
tuberculosis latente. Si los casos por infección reciente son significativos,
deben intensificarse las medidas de búsqueda de casos y su tratamiento; por el
contrario, si es la infección latente la causa principal, deberán aplicarse las
medidas para prevenir la reactivación.
La tipificación de cepas también ayuda a detectar contaminación cruzada en el
laboratorio. Algunos estudios señalan entre un 0.93% y un 3% de falsos
positivos en cultivos de tuberculosis, sobre todo, cuando la tinción de las
muestras es negativa y hay un único crecimiento en cultivo. En esta situación, y
cuando la sospecha clínica no apoya el diagnóstico de enfermedad, la
genotipificación de los aislamientos puede aportar información que evite
tratamientos innecesarios. Si el genotipo de la cepa de dudosa significación
clínica se corresponde con el de la cepa manipulada simultáneamente en el
laboratorio, es muy probable que se haya producido una contaminación 29.
Otra posible utilidad es en el caso de pacientes que reciben o han recibido
tratamiento para su enfermedad y donde aparecen resistencias en nuevos
cultivos. La genotipificación permitirá distinguir si se trata de una reinfección
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
35
exógena o si es la misma cepa que se ha hecho resistente. En este último
caso, habría que investigar el cumplimiento terapéutico del paciente, la
posibilidad de malabsorción de los fármacos o la interacción farmacológica.
Se ha comprobado que el incumplimiento terapéutico es causa de diseminación
de la enfermedad. También en los ensayos clínicos de fármacos
antituberculosos es importante y, ahora posible, conocer si los fracasos
terapéuticos son en realidad nuevas infecciones.
La genotipificación permite asimismo la comparación de familias de M.
tuberculosis en las bases de datos internacionales existentes o en desarrollo, y
de este modo detectar y controlar brotes amplios que podrían no identificarse
adecuadamente en estudios de ámbito local.
Aunque existen todavía ciertas incertidumbres en los métodos de tipificación
genómica y su interpretación, la aplicación de estas técnicas en las prácticas
habituales de prevención y control de la tuberculosis se consideran
actualmente justificadas y parece especialmente útil la existencia de centros de
referencia que permitan estudios más extensos que los de un área sanitaria
determinada 27.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
36
Técnicas moleculares como método diagnóstico
Los sistemas de tipificación molecular de microorganismos, constituyen una de
las aportaciones microbiológicas que más difusión han tenido en los últimos
años.
Comprenden una gran variedad de técnicas que tienen como objeto comparar
la composición de los ácidos nucleicos de dos o más microorganismos. De este
modo, se puede conocer la relación entre aislamientos vinculados
epidemiológicamente y, por tanto, derivados de un microorganismo precursor
común. A la vez, deben ser técnicas capaces de diferenciar aislamientos no
relacionados, independientemente de que pertenezcan a la misma especie
microbiológica o taxón.
Con anterioridad al desarrollo de esta tecnología, los estudios se basaban en
identificar características fenotípicas de los microorganismos (propiedades
antigénicas, metabólicas o de resistencia antibiótica). Sin embargo, muchos de
estos sistemas fenotípicos eran limitados para establecer diferencias o
similitudes concluyentes entre microorganismos.
Las técnicas moleculares que analizan propiedades o polimorfismos genéticos
en los microorganismos, han ampliado notablemente el campo de la tipificación
en microbiología. Los fundamentos de estas técnicas son variables: estudios de
restricción del ADN cromosómico o extracromosómico en bacterias; análisis del
número de copias de determinadas secuencias de inserción o repetitivas a lo
largo del cromosoma (polimorfismo IS6110 en M. tuberculosis); o amplificación
arbitraria de fragmentos genéticos.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
37
La mayor ventaja de estos métodos radica en la estabilidad de los marcadores
genéticos utilizados y en la posibilidad de aplicarlos universalmente a distintos
géneros y especies de microorganismos.
Los marcadores moleculares se han aplicado a diferentes campos, su
disponibilidad ha mejorado nuestro conocimiento sobre:
Patogénesis e historia natural de ciertas infecciones,
Detección de brotes de infección, identificación de reservorios y de
mecanismos de transmisión de patógenos,
Diseño de medidas de control de propagación de la infección,
Evolución genética de poblaciones microbianas 30.
En los últimos años, las herramientas de caracterización molecular han
permitido responder a interrogantes fundamentales relacionados con la
infección por M. tuberculosis. Estas estrategias se basan en la obtención del
perfil molecular de cada cepa de M. tuberculosis.
Ciertas cepas de alto riesgo han sido caracterizadas genotípicamente, por lo
que se conocen sus correspondientes perfiles de tipado. De este modo, la
identificación de estos patrones en algún aislamiento clínico permite detectar
precozmente la presencia de cepas de alto riesgo, pudiendo desarrollarse más
rápidamente sistemas de control terapéutico y epidemiológico.
Las estrategias de epidemiología molecular, independientemente de la
metodología utilizada, se basan en el hecho de que en un análisis poblacional
de casos con tuberculosis ocurre lo siguiente:
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
38
1) los casos causados por cepas de M. tuberculosis con idéntico genotipo
(cluster) son candidatos a pertenecer a una cadena de transmisión reciente de
la infección. Se asume que todos los miembros de un cluster están implicados
en una misma cadena de transmisión reciente, que implicaría una infección
exógena.
2) en los casos causados por cepas de M. tuberculosis cuyo genotipo no se ha
identificado con otro caso de la población (cepas “huérfanas”), probablemente
la enfermedad se ha producido por reactivación de infecciones latentes 31, 32.
Se ha estudiado, como en el genoma del M. tuberculosis se producen
polimorfismos genéticos (variaciones en la secuencia de ADN). Estos
polimorfismos pueden ser visualizados por varias técnicas, frecuentemente
referidas al patrón genotípico del ADN.
La técnica de patrón genotípico (fingerprint) del ADN más ampliamente
aplicada en el complejo M. tuberculosis es el Polimorfismo en la Longitud de
los Fragmentos de Restricción (RFLP): es el método más utilizado y el que
se considera de referencia. Se realiza siguiendo un protocolo estandarizado
que analiza la secuencia de inserción IS6110. Es una técnica muy reproductible
y útil para distinguir entre los aislamientos relacionados epidemiológicamente y
los no relacionados, de modo que se ha utilizado como indicador de
transmisión reciente. Se basa en estudiar el número de veces que el fragmento
IS6110 se repite en el genoma de la micobacteria (generalmente entre 0 y 25
veces), y la variabilidad en la posición cromosómica de estas secuencias de
inserción. Sin embargo, esta técnica presenta algunas limitaciones, ya que no
puede usarse si la micobacteria tiene menos de 6 copias de este fragmento en
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
39
su cromosoma, en cuyo caso sería preciso la utilización de otras técnicas.
Además requiere grandes cantidades de ADN (lo que implica la realización de
subcultivos que precisan varias semanas). Por ello, este método es
técnicamente complejo y caro.
El spoligotyping es un método muy utilizado por su relativa simplicidad,
rapidez y bajo coste, generalmente usado como complemento del anterior.
Estudia la presencia o ausencia de 43 fragmentos de ADN, llamados
espaciadores; requiere menos ADN que el RFLP y al expresarse en forma de
positivo o negativo (de cada espaciador), puede analizarse en un formato
digital. Existe una base de datos internacional con más de 11000 patrones
(espoligotipos) de aislamientos obtenidos en más de 90 países; sin embargo,
no reemplaza por completo al RFLP por su menor poder discriminante 27, 33.
A pesar de que estas dos técnicas de caracterización molecular son las más
aceptadas en el M. tuberculosis, ambas presentan inconvenientes en
circunstancias como las encontradas en el colectivo de inmigrantes, donde es
necesario aplicar la máxima rapidez y precisión diagnóstica. Se han descrito
nuevas técnicas, como el VNTR-MIRU basada en el estudio de minisatélites,
que parece aglutinar la alta capacidad de discriminación del RFLP con la
rapidez del spoligotipado. Esta técnica puede resultar extraordinariamente
adecuada para ser aplicada en el contexto de la población inmigrante en el que
se demanda la identificación rápida de cepas de riesgo y la detección precoz
de su posible transmisión, tanto dentro de la población inmigrante, como hacia
la población autóctona 34, 35, 36, 37, 38, 39.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
40
El genotipado de los cultivos del bacilo de Koch usando el RFLP ha sido
utilizado ampliamente en estudios de transmisión de tuberculosis. Estos
estudios han demostrado que los cultivos de pacientes con vínculos
epidemiológicos muestran idénticos modelos de RFLP. Tales clusters parecen
ser el resultado de transmisión reciente con rápida progresión a enfermedad
clínica, demostrando como en ocasiones contactos de corta duración pueden
provocar diseminación de la misma 40, 41, 42.
Los avances en tipificación molecular han permitido también a los
investigadores describir las diferencias fenotípicas entre cepas, evaluando la
transmisibilidad, virulencia e inmunogenicidad relativa de las diferentes cepas
del microorganismo. Algunas de las identificadas en brotes han sido asociadas
con grandes clusters que están ampliamente distribuidos geográfica y
temporalmente. En este caso se trataría de cepas más transmisibles y con más
probabilidad de causar enfermedad.
La cepa más extendida de M. tuberculosis procede de la familia Beijing
(llamada así al encontrarse este genotipo en más del 80% de los casos de
enfermedad en la región Beijing de China), la cual ha causado brotes a lo largo
de todo el mundo y constituye la familia dominante en múltiples localizaciones
de Asia y Norte América. Los miembros de ella tienen una secuencia de
inserción IS6110 en el cromosoma del M. tuberculosis origen de la replicación,
un modelo específico de espoligotipo y otras características en la secuencia de
ADN. Esta familia incluye las cepas de la familia W, (la cual ha provocado
importantes brotes de tuberculosis multirresistentes y sensibles en el noroeste
de Estados Unidos) y la cepa 210, (la cual está ampliamente extendida en el
suroeste, sur y centro de USA). Estas comparten 16 sitios de inserción de la
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
41
secuencia IS6110 y dicha secuencia puede alterar la expresión de genes
adyacentes para favorecer la diseminación del microorganismo en la población.
De la línea W, han sido notificados más de 500 casos en Nueva York desde
1991. De ella procede un gran número de líneas relacionadas que representan
una significativa proporción de aislados que han sido tipificados en Asia, este
de Europa y la Federación Rusa.
Su identificación ha supuesto grandes esfuerzos a los laboratorios para
detectar factores bacterianos, que podrían distinguir esta línea de otras con
clones menos diseminados. Así algunos autores encontraron que la cepa W
tenía la capacidad de replicarse en los macrófagos humanos y han sugerido
que esta función podría estar asociada con el éxito de este microorganismo.
La transmisión potencial de la familia Beijing es más intensa en comparación
con otras. Esto se basa en diferentes hallazgos aparecidos en la bibliografía:
por un lado, que los aislados de dicha familia son más comunes en pacientes
jóvenes, lo que sugiere que se diseminan recientemente 43; por otro, se ha
observado como tras la introducción de un aislado de Beijing en un área, este
se ha diseminado rápidamente, constituyendo un cluster de gran tamaño y
causando hasta el 27% de los casos de tuberculosis en un año 13; además, la
cepa 210 creció más rápidamente en los macrófagos que otras cepas, lo que
hace suponer que evita más efectivamente las defensas del huésped 32, 44.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
42
Reactivación endógena
En España al igual que en otros países, se ha detectado en los últimos años,
un cambio en la tendencia descendente de la tuberculosis, a la que habría
contribuido el control del VIH.
Probablemente esto sea debido al incremento de casos de tuberculosis en
inmigrantes, cuya proporción supera en ocasiones a los registrados en
pacientes españoles. Puesto que los casos extranjeros proceden de países con
altas prevalencias de infección por M. tuberculosis, es razonable pensar que la
tuberculosis en inmigrantes corresponde a reactivaciones de infecciones
latentes contraídas en sus países de origen. Como resultado de esta
generalización, se presta poca atención a la posibilidad alternativa, es decir,
que parte de estos casos pudieran ser resultado de transmisiones recientes,
tras la llegada a nuestro país.
La interpretación habitual de la elevada prevalencia de enfermedad tuberculosa
en inmigrantes, ha sido considerada como la reactivación endógena de una
infección adquirida en el país de origen. Los datos que sustentan esta
interpretación son de 3 tipos:
a) en primer lugar, la comparación de datos globales, en los que se observa
una mayor incidencia de tuberculosis en los países de origen de los
inmigrantes;
b) por otro lado, el estudio de la prevalencia de infección tuberculosa en
inmigrantes, que presenta cifras superiores a la de la población autóctona;
c) y por último, los estudios de epidemiología molecular, que corroborarían esta
interpretación al documentar la ausencia de agrupamientos (clusters) en
inmigrantes con enfermedad tuberculosa. Evidenciándose por lo tanto, la
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
43
reactivación endógena de una infección tuberculosa adquirida en el país de
origen.
Sin embargo, las condiciones sociales de hacinamiento presentes en algunos
de estos colectivos, pueden hacer pensar en la posibilidad de una infección o
reinfección exógena. En este sentido, varios estudios recientes plantean la
posibilidad de que la infección exógena pueda desempeñar un papel de cierta
importancia en los casos de tuberculosis en inmigrantes. Algunos de estos
estudios han llegado a demostrar, que hasta el 20% de los casos de
tuberculosis diagnosticados en ellos se producen por infección reciente 14, 44.
En un individuo inmunocompetente, la infección tuberculosa latente puede
quedar contenida y la enfermedad activa no llegaría a ocurrir nunca. En este
sentido, hay que tener en cuenta que una de las características principales del
bacilo de Koch, es la capacidad de sobrevivir y multiplicarse dentro del
ambiente hostil de los macrófagos y otras células fagocíticas.
Aproximadamente en un 5% de todos los individuos infectados, el control de la
infección inicial es inadecuado y la enfermedad progresa a los 2-5 años de la
infección; en otro 5% la contención falla después de 2-5 años, resultando una
reactivación tardía de la enfermedad; otro 10% de los infectados desarrollan
enfermedad en algún momento de su vida. Por tanto, el riesgo de desarrollar
tuberculosis varía dependiendo del tiempo transcurrido desde la infección, la
edad en que se produjo esta y la inmunidad del huésped. A esto hay que añadir
que el riesgo de desarrollar enfermedad activa temprana, es mucho mayor en
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
44
los primeros meses después de una conversión tuberculínica y parece decrecer
con el tiempo.
Varios factores pueden causar el desarrollo de la enfermedad por reactivación
endógena de una infección latente, siendo la infección por VIH - al eliminar
selectivamente la población linfocitaria de los CD4- el factor de riesgo más
importante en adultos. Otras condiciones que comprometen el sistema inmune,
predisponiendo al desarrollo de tuberculosis activa son: la diabetes mellitus mal
controlada, diversas enfermedades malignas de base, la quimioterapia ante
enfermedades cancerosas, los corticoides y otros fármacos inmunosupresores,
la malnutrición y la deficiencia de vitaminas A o D.
La posibilidad de reactivación endógena después de un largo periodo de
tiempo es generalmente aceptada como dogma; algunos estudios mediante el
uso de métodos moleculares han podido demostrar reactivación en un periodo
superior a 8 años.
En Dinamarca, entre 1961 y 1967 fueron estudiadas un total de 205 cepas de
M. tuberculosis. La mayoría procedían de pacientes que vivían en Copenhagen
y alrededores, donde se encontraban las tasas más altas de casos recientes.
Las cepas fueron extraídas de pacientes sospechosos de ser parte de varias
cadenas de transmisión local y los resultados fueron comparados con vínculos
epidemiológicos. Las huellas genéticas del ADN de estas cepas fueron
comparadas con 4102 cepas recogidas de 1992 al 2001. Se detectó, que un
modelo de 13 bandas de ADN en una cepa recogida en 1961, era idéntica al de
otra aislada en 1994, y que procedían de un padre y su hijo. El padre tuvo una
tuberculosis cavitaria altamente contagiosa en 1961. Se asumió que el padre
infectó al hijo, que estaba viviendo en la misma casa durante este periodo, y
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
45
que el hijo posteriormente desarrolló la enfermedad en 1994, debido a la
reactivación de bacilos latentes. Esta teoría fue apoyada por el hecho de que el
modelo de ADN de los cultivos del padre y del hijo no fue encontrado en
ninguno de los otros 4000 aislamientos examinados entre 1960 y 1990. Este
hallazgo es considerado el primer ejemplo de evidencia molecular de
reactivación endógena de M. tuberculosis en hombres tras 33 años de infección
latente 33.
Cluster e Infección Reciente
Como ya se ha comentado, la transmisión reciente se asume cuando se
obtienen diversos aislamientos de M. tuberculosis que tienen huellas de ADN
idénticas o muy similares, que se denominan ‘aislamientos en agregaciones’ o
cluster. Cuando por el contrario, se aíslan patrones únicos de ADN, se
considera en general que se debe a la reactivación de una infección adquirida
en un momento muy anterior.
Sin embargo, para asumir que cluster es igual a transmisión reciente es
esencial conocer la tasa en la cual el patrón genotípico de ADN cambia, el cual
se modifica progresivamente con el tiempo. Diversos estudios han determinado
la vida media de la secuencia IS6110, esta vida media ha sido definida como el
tiempo medio requerido para que el 50% de la secuencia IS6110 gane o pierda
una banda. El tiempo necesario para que se modifique la huella de ADN
(semivida) estudiada mediante RFLP de IS6110 se calculó entre 2 y más de 30
años.
Puede asumirse que este tiempo puede variar en función de distintos factores,
como la eficacia del tratamiento, el intervalo entre el inicio de la enfermedad y
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
46
el del tratamiento, y probablemente, del predominio en cada zona de cepas
más o menos estables del patógeno, así como de la situación de latencia o de
enfermedad activa del germen 45.
Basados en esta premisa, se han publicado numerosos estudios sobre la
proporción de casos atribuibles a transmisión reciente. Es muy interesante
señalar que en Estados Unidos y en Europa, incluso en áreas de muy baja
incidencia, la proporción de aislamientos en agregaciones puede llegar a más
del 40%, lo que indica que la transmisión reciente de M. tuberculosis puede ser
un factor más importante de lo que se suponía. Aunque cabría suponer que en
países con alta incidencia de enfermedad y con un sistema sanitario deficiente
debería existir un elevado porcentaje de tuberculosis asociada a transmisión
reciente. Sin embargo, los estudios realizados muestran resultados muy
variables, que oscilan entre un 30 a un 80% en África, o del 50 al 80% en Asia.
Este hallazgo paradójico puede explicarse si se tienen en cuenta las
características metodológicas de los estudios. Así se sabe que en áreas de
elevada incidencia, los estudios que incluyen pocos casos subestiman de forma
muy acusada la transmisión reciente; de esta manera se ha cuestionado la
correcta interpretación de los estudios de cluster y se ha aumentado el interés
en la metodología de investigación utilizada en la epidemiología molecular. Por
otro lado, es importante hacer constar que los clusters no son siempre
sinónimos de transmisión reciente en estas poblaciones de alta incidencia,
debido también a las altas tasas de infección y las múltiples vías de
transmisión.
Combinado con métodos de epidemiología clásica, los clusters permiten
conocer la transmisión entre distintos grupos étnicos o sociales; así en Países
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
47
Bajos se ha estimado que el 17% de los casos se debe a la transmisión de
extranjeros. Sin embargo, algunos autores insisten en que los casos en cluster
deben interpretarse con precaución para estimar la verdadera carga de
transmisión reciente de tuberculosis, debido a que la agrupación de casos varía
dependiendo de las características del huésped y de la población. Por ejemplo,
en áreas rurales se pueden apreciar genotipos similares que no reflejan
necesariamente una infección reciente, puesto que además de la transmisión
reciente existen diversos factores que pueden dar lugar a patrones genotípicos
similares, como son: la reactivación simultánea de una infección con el mismo
organismo que se había adquirido mucho antes (coincidencia en el tiempo), el
predominio regional de una cepa bacteriana que se ha difundido a lo largo de
mucho tiempo (cepas endémicas), un cambio de localización de la secuencia
de inserción en el mismo lugar, y por supuesto, un error de laboratorio.
También se da la situación contraria, es posible considerar un aislamiento
como reactivación endógena cuando no se asocia a otros casos detectados. La
probabilidad de interpretar erróneamente un único patrón de ADN como una
reactivación endógena, aumenta cuando la duración del estudio es más corta
(no deben ser menores de 2 años) y cuantos menos casos han sido analizados
27, 44.
Trabajos realizados en países en los que la situación de la inmigración tiene
una historia prolongada, coinciden en no detectar apenas transmisión reciente
entre casos extranjeros y autóctonos 46.
A pesar de ello, las diferentes características socio-culturales de cada país,
esenciales a la hora de permeabilizar las relaciones entre colectivos, así como
los diferentes perfiles de nacionalidades recibidos en cada caso, recomiendan
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
48
no aceptar como generales las observaciones obtenidas en localizaciones
geográficas específicas.
Factores de riesgo de transmisión reciente
A partir de los datos de agregación de casos, algunos autores han intentado
determinar las características que constituyen factores de riesgo para la
transmisión reciente. Se han encontrado como factores de riesgo las
siguientes: las edades jóvenes, nacer en el país de origen del estudio, la
existencia de un elevado porcentaje de infección en el primer círculo de
contactos, la vivienda urbana, el uso de broncoscopio para la obtención de
muestras, el trabajar en contacto con muchas personas o la infección por VIH;
igualmente, el alcoholismo, el uso de drogas intravenosas o el ser vagabundo
se han identificado como factores de riesgo en algunas áreas.
Aunque con frecuencia los resultados no coinciden entre los diversos estudios,
lo que refleja tanto la diversidad de la transmisión de la enfermedad en distintas
comunidades como las dificultades metodológicas.
En los pacientes con infección por VIH el elevado riesgo de tuberculosis está
bien establecido, aunque los actuales tratamientos antirretrovirales pueden
contribuir al descenso de la enfermedad en este grupo de pacientes. Diversos
estudios de epidemiología molecular han señalado a la infección por VIH como
el factor de mayor riesgo de transmisión reciente, aunque en otros estudios no
se ha confirmado. Es posible que diferencias en las características sociales,
como el uso de drogas intravenosas o especialmente la estancia en prisión,
influyan en el riesgo 27, 44, 47.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
49
Con frecuencia se ha asumido que las cepas resistentes a fármacos se
transmiten en menor proporción que el resto de cepas. En diversos estudios se
ha observado una asociación negativa entre la agrupación de casos y la
resistencia a fármacos antituberculosos. Sin embargo, no todos los resultados
coinciden en este sentido. También hay estudios que describen brotes con
numerosos casos de tuberculosis multirresistente y en una investigación
realizada en Noruega, el hecho de estar infectado por una cepa resistente se
asoció de forma independiente con formar parte de un cluster. Se ha observado
también un gran riesgo de diseminación de las cepas de la familia Beijing/W
que presentan resistencia a fármacos 47.
La duración de los síntomas, que teóricamente podría reflejar un mayor riesgo
de transmisión, no se ha asociado al tamaño de los clusters definidos por
técnicas moleculares. También es importante señalar que aunque la
transmisión reciente es más frecuente en pacientes con baciloscopia positiva
en el esputo, los casos con baciloscopia negativa pueden ser responsables de
un número relativamente importante de transmisiones.
Cluster y vínculos epidemiológicos
En algunos trabajos ha sido posible establecer vínculos epidemiológicos entre
los casos en cluster, aceptándose que estos casos formen parte de la misma
cadena de transmisión. Si dichos vínculos no se han encontrado,
probablemente los agrupamientos no reflejen transmisión reciente, y algunos
casos en cluster podrían ser resultado de una reactivación de una cepa
prevalente muchos años atrás 33.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
50
La combinación de métodos moleculares y la investigación convencional de
contactos es muy importante en estudios de base poblacional. Algunos autores
han aceptado la evidencia de que los casos en cluster pertenecían a la misma
cadena de transmisión reciente cuando los vínculos epidemiológicos entre los
casos se habían establecido. En otros clusters, los nexos epidemiológicos no
han sido encontrados o sólo en una pequeña proporción. Estos vínculos
aparecieron en un 10% de los casos en un estudio en San Francisco, 24% en
Baltimore, 42% en Arkansas y 43% en Holanda. Esto muestra que el estudio
convencional de contactos no puede establecer todos los nexos
epidemiológicos, sobre todo, si la transmisión se ha producido por contactos
esporádicos. Así muchos casos de transmisión detectados por la huella del
ADN no son contactos próximos, sino esporádicos, los cuales son difíciles de
vincular al caso fuente 15, 48, 49. Algunos autores investigando un brote de
tuberculosis en una pequeña comunidad rural con baja incidencia de
enfermedad, documentaron una extensa transmisión asociada a relaciones
casuales. Otras investigaciones reportaron modelos de transmisión compleja
en una vecindad en Houston, Texas, en varones homosexuales como parte de
un estudio epidemiológico molecular de base poblacional. Estos datos sugieren
que la imprecisión del estudio tradicional de contactos podría en parte ser
debido a modelos de transmisión complejos, en los cuales los contactos
casuales podrían formar una considerable proporción de cluster sin vínculos
epidemiológicos conocidos 50.
La obtención de los clusters y el hallazgo de los nexos epidemiológicos
dependen también de la técnica molecular empleada por el investigador. Así en
regiones donde la diversidad genética de la población de bacilos es limitada,
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
51
como en el Este de Asia, donde las cepas W-Beijing son predominantes, los
clusters basados en idénticos espoligotipos podrían sobreestimar la tasa real
de transmisión reciente.
Igualmente los agrupamientos basados en idénticos modelos de RFLP con la
secuencia IS6110, podrían producir numerosos perfiles de hibridación con
varios grados de similitud, no idénticos y proporcionar una infraestimación de la
tasa real de transmisión reciente, ya que cepas con similares perfiles de IS6110
podrían de hecho estar relacionadas con un progenitor común 50.
En cada cluster, el primer caso identificado es considerado el caso fuente, el
cual, directamente o indirectamente, genera otros secundarios en el
agrupamiento. Se ha sugerido que el primer caso podría ser resultado de una
reactivación, en lugar de una transmisión reciente. Sólo los secundarios son
actualmente atribuidos a este tipo de transmisión; así el número de casos
transmitidos recientemente en cada cluster pueden ser calculados restando 1 al
número de agrupados (n-1) 15.
Los estudios moleculares de base poblacional, usados en conjunción con las
actividades tradicionales de control de la tuberculosis, podrían facilitar la
identificación de transmisiones no reconocidas previamente o incluso brotes en
poblaciones con alta proporción de casos declarados.
La proporción precisa de enfermedad debida a transmisión reciente o
reactivación endógena es variable y fuertemente dependiente de diversos
factores como: la tasa anual de infección tuberculosa, el método molecular
empleado, la efectividad de los programas de control de la enfermedad, el
número de infectados, el efecto de la cohorte de edad, la historia de
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
52
inmigración, la susceptibilidad de la población (susceptibilidad genética,
prevalencia de VIH, vacunación de BCG), y la estrategia de muestreo
empleada para realizar estimaciones.
Así cuando los estudios moleculares tengan en cuenta estos factores y se usen
conjuntamente con los métodos epidemiológicos tradicionales, se podrá
conocer mejor la transmisión dinámica de la tuberculosis en comunidades
específicas o estudios poblacionales 44, 50.
Conclusiones y perspectivas de la epidemiología molecular
A lo largo de los últimos 10 años se ha empezado a disponer de métodos
moleculares para tipificar las cepas de M. tuberculosis. Dichos métodos han
permitido a los investigadores estudiar algunos temas importantes que no se
habían resuelto en materia de epidemiología de esta patología. Así, por
ejemplo, se han detectado algunas microepidemias que nadie sospechaba y
se ha demostrado que la contribución relativa de la enfermedad recién
adquirida a la carga de tuberculosis en muchos entornos, es mucho mayor de
lo que se creía.
La epidemiología molecular de la tuberculosis ha aportado una información
novedosa y muchas veces insospechada sobre la transmisión de la
enfermedad. Por supuesto, este método debe interpretarse como un
complemento de la epidemiología clásica, a la que no pretende sustituir. Es
importante que se conozca qué cepas son las que predominan en nuestra
comunidad y cómo varían con el tiempo los casos atribuibles a transmisión
reciente, así como determinar por qué se transmiten y qué colectivos precisan
de un mayor cuidado.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
53
La creciente inmigración, con nuevas cepas de M. tuberculosis supone un reto
de vigilancia epidemiológica en la que los estudios moleculares van a resultar
imprescindibles. Todo ello exige la realización de estudios continuados en
nuestro país, y posiblemente disponer de centros de referencia que permitan
coordinar toda esta información.
Ya se dispone de técnicas automatizadas que permiten el tratamiento de los
resultados en bases de datos internacionales con un coste económico
razonable. Con toda probabilidad, en pocos años nuestra aproximación a la
tuberculosis va a estar influida por esta nueva información. La aplicación de la
epidemiología molecular asociada a los métodos de la epidemiología clásica es
un objetivo razonable para los próximos años en los países desarrollados y
requerirá la coordinación de neumólogos, epidemiólogos y microbiólogos 27, 44.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
54
JUSTIFICACIÓN
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
55
En este trabajo, se compararán los perfiles de ADN de cepas de M.
tuberculosis para definir cluster de similitud genética, que constituyen
indicadores de transmisión reciente. En este sentido, este estudio será útil para
detectar transmisiones de cepas dentro del colectivo extranjero y otros grupos
de alto riesgo, que pudieran pasar desapercibidas con los enfoques
epidemiológicos convencionales.
Se valorará la contribución de la inmigración en la incidencia de la enfermedad
en la provincia de Almería, dado que no se conoce realmente la repercusión
que la tuberculosis en extranjeros pueda estar teniendo sobre la transmisión a
la población autóctona. Se estudiará con mayor precisión la participación de los
extranjeros y los autóctonos en las cadenas de transmisión de la infección.
Se podrá disponer de nueva información sobre la epidemiología de la
enfermedad, revisando y reorientando los programas de control de la
tuberculosis en Almería, en base a las nuevas rutas de transmisión detectadas.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
56
OBJETIVOS
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
57
Objetivo general:
• Describir la tuberculosis en la provincia de Almería mediante técnicas
moleculares.
Objetivos específicos:
1. Estudiar el grado de transmisión reciente de la enfermedad en la
población almeriense.
2. Establecer si entre los extranjeros y los autóctonos la enfermedad se
ha producido por reactivación endógena o por infección reciente.
3. Identificar los factores de riesgo asociados a los casos en cluster en
nuestra área.
4. Estudiar los vínculos epidemiológicos de los agrupamientos de casos
identificados en el periodo de estudio.
5. Valorar la direccionalidad de la transmisión de la enfermedad en los
clusters mixtos y sus rutas de transmisión en nuestro ámbito.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
58
PACIENTES Y MÉTODOS
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
59
En el año 2003 se constituyó en la provincia de Almería el grupo de
investigación INDAL TB, con el objetivo de aplicar nuevas estrategias de
epidemiología molecular para el control de la tuberculosis. Este grupo es
multidisciplinar y en él participan profesionales de toda la provincia tanto de
atención primaria como hospitalaria, incluyendo la institución penitenciaria de
Almería y la Delegación de Salud. Dispone así mismo, del apoyo del laboratorio
de micobacterias del Complejo Hospitalario (CH) de Torrecárdenas y los de
microbiología de la Empresa pública Hospital de Poniente de El Ejido y Hospital
Comarcal La Inmaculada de Huércal-Overa.
Cuenta con dos nodos de trabajo, uno epidemiológico y clínico (profesionales
de Almería) y otro molecular basado en la colaboración con el laboratorio
molecular del Hospital Gregorio Marañón de Madrid.
El grupo INDAL TB ha obtenido financiación por parte de la Consejería de
Salud, la Fundación Progreso y Salud y el Instituto de Salud Carlos III en
diferentes proyectos de investigación.
Por otro lado, el abordaje de la enfermedad en los tres Distritos Sanitarios que
conforman la provincia de Almería ha supuesto distintos modelos organizativos:
• En el Distrito Almería, el control de la tuberculosis recae en los
equipos de Atención Primaria de las distintas zonas básicas de salud
que realizan seguimiento del caso de tuberculosis, y estudio del foco
correspondiente. La vigilancia epidemiológica se realiza por la
Unidad de Epidemiología del distrito y el Servicio de Medicina
Preventiva del hospital de Torrecárdenas.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
60
• El Distrito Poniente cuenta con un equipo de tuberculosis en
Atención Primaria constituido por una médico, una enfermera y una
trabajadora social. En ellos recae el estudio del foco y el tratamiento
o quimioprofilaxis derivadas de cada caso, así como la supervisión
de la medicación. En determinadas circunstancias, se requiere
además la intervención de mediadores interculturales, lo que facilita
la comunicación.
• En el Área de Gestión Sanitaria Norte se dispone de una
enfermera en la Sección de Epidemiología como apoyo al control de
pacientes tuberculosos y sus contactos.
DISEÑO, POBLACIÓN Y ÁMBITO DE ESTUDIO
Diseño del estudio
Se trata de un estudio observacional prospectivo de base poblacional de los
casos de tuberculosis con cultivo positivo.
Población de estudio
Todos los pacientes con cultivo positivo a M. tuberculosis en alguna muestra
remitida al laboratorio de microbiología del CH de Torrecárdenas, entre el 1 de
enero de 2003 y el 31 diciembre de 2007. Cada cepa corresponde a un
paciente. Se han considerado sólo los verdaderos positivos descartando
los falsos positivos, se han tenido en cuenta para el análisis 426 cepas.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
61
Ámbito de estudio
Pacientes diagnosticados en los hospitales de Almería: Empresa Pública
Hospital de Poniente, CH Torrecárdenas y Hospital Comarcal La Inmaculada
de Huércal-Overa, así como en los Centros de Salud correspondientes.
Todas las muestras de casos sospechosos o confirmados de tuberculosis por
baciloscopia, se envían al laboratorio de microbiología del CH Torrecárdenas.
Los cultivos positivos se envían para su genotipado al laboratorio de
microbiología del Hospital Gregorio Marañón de Madrid.
Variables a estudio
Variables sociodemográficas:
• edad (se ha dividido en tramos de edad: menores de 10 años, de 10
a 19, 20 a 29, 30 a 39, 40 a 49, 50 a 59, 60 a 69 y más de 69 años);
• sexo (hombre y mujer);
• distrito sanitario de residencia y zona básica de salud (distrito
Poniente, Almería y Área Sanitaria Norte) (tabla 1);
• tipo de población (extranjera o autóctona);
• país de origen;
• continente de origen (se ha diferenciado dentro de Europa, España
del resto de países europeos, para obtener resultados que permitan
un mejor análisis de la situación; América (todos los casos procedían
de Sudamérica), África y Asia].
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
62
Se calcularon las tasas de incidencia anual en función del continente de origen,
utilizando los datos del padrón municipal de Almería del año 2003 al 2007,
según la información publicada por el Instituto Nacional de Estadística.
Variables relacionadas con la enfermedad:
• localización [pulmonar, otra respiratoria (pleural, faríngea o
laríngea), linfática, genitourinaria, del sistema nervioso central,
osteoarticular, diseminada y de otros órganos].
• fecha de inicio de síntomas.
• fecha de diagnóstico microbiológico.
• recidiva de la enfermedad.
• caso índice (es el primer caso identificado en cada cluster, mediante
la fecha de inicio de síntomas o en su ausencia por la fecha de
diagnóstico).
• resistencia antibiótica (resistencia a isoniacida, rifampicina,
multirresistencias); la resistencia primaria a isoniacida o a
rifampicina, se ha considerado en los casos que no habían recibido
un tratamiento previo de la enfermedad.
• factor de riesgo (VIH/SIDA, abuso de alcohol, y usuarios de drogas
vía parenteral (UDVP)). Estas variables se han considerado como
tales cuando aparecían recogidas en la historia clínica del paciente.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
63
Variables microbiológicas:
- cluster identificado (cepas de M. tuberculosis con idéntico genotipo,
que constituyen agrupamientos).
- cepa ‘huérfana’ o aislada (aquella que no se agrupa en cluster).
- cepa no genotipada (las anteriores son las cepas que se genotiparon,
pero en algunas no se pudieron identificar sus perfiles genéticos, al ser
cultivos poco crecidos, no viables, o por problemas en el envío al
laboratorio correspondiente).
TABLA 1. Distribución de la provincia de Almería por Distritos de
Atención Primaria, Áreas Sanitarias y Zonas Básicas de Salud
DISTRITO PONIENTE ZONAS BÁSICAS DE SALUD (ZBS)
ZBS EJIDO ZBS STA. MARÍA DEL AGUILA ZBS BERJA ZBS ADRA ZBS ROQUETAS ZBS VÍCAR
DISTRITO ALMERIA
ZBS ALMERÍA ZBS NÍJAR ZBS BAJO ANDARAX ZBS RÍO NACIMIENTO ZBS TABERNAS ZBS SORBAS ZBS ALTO ANDARAX ZBS CARBONERAS
ÁREA SANITARIA NORTE
ZBS SERÓN ZBS MÁRMOL ZBS ALBOX ZBS VÉLEZ ZBS HUÉRCAL OVERA ZBS CUEVAS DEL ALMANZORA ZBS VERA
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
64
FUENTES Y RECOGIDA DE INFORMACIÓN
Fuentes de información
Como fuentes de información se han utilizado:
• Bases de datos de los laboratorios de microbiología de toda la provincia.
• Registros del Sistema de Vigilancia Epidemiológica de Andalucía
(SVEA).
• Historias clínicas hospitalarias y de los centros de salud.
Recogida de información
Para la recogida de información, se definieron los siguientes modelos de
registro de datos:
o Hoja del episodio de inclusión del caso (se incluye el primer cultivo
positivo en el periodo de estudio). Se cumplimenta a través de la
información presente en la historia clínica del paciente, con datos sobre
síntomas, diagnóstico, tratamiento y factores de riesgo. Cuando no se
puede localizar la historia clínica del paciente, se entrevista al médico
responsable.
o Hoja de seguimiento de tratamiento y del estudio de contactos,
información obtenida a través de las secciones de epidemiología del
Distrito Almería y el Área Sanitaria Norte, y del equipo de tuberculosis en
el Distrito Poniente.
o Entrevista socio-económica y clínico-epidemiológica, a todos los
casos previo consentimiento informado. Se recogen datos sobre país de
origen y residencia en los últimos años, condiciones de la vivienda
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
65
habitual, trabajo, tiempo libre, conocimiento de la enfermedad, y
asistencia sanitaria recibida.
o Hoja de resultado de tratamiento y finalización del seguimiento. Se
rellena a partir de los datos obtenidos de la historia clínica.
Esta información es recopilada en la aplicación informática GenContactTB, que
contiene los datos microbiológicos, clínicos, epidemiológicos, moleculares y las
fotografías de los pacientes. Dicha base de datos cumple con la Ley Orgánica
15/1999 y el Real Decreto 994/1999 sobre protección de datos de carácter
personal 51, 52.
Encuesta epidemiológica avanzada en el estudio de cluster
Cuando se dispone de la evidencia microbiológica del M. tuberculosis, se
realiza una primera entrevista estandarizada (clínico-epidemiológica y
socioeconómica), durante la cual se toma una fotografía de cada caso, previo
consentimiento informado.
Cuando se detectan casos en cluster, se lleva a cabo una segunda encuesta
estandarizada, para identificar vínculos epidemiológicos. Cada uno de los
pacientes en cluster es entrevistado de nuevo para obtener más datos no
registrados en la primera encuesta (descripción pormenorizada de actividades
lúdicas y laborales, fechas de inicio y fin del período de infectividad de los
pacientes) y más información sobre contactos conocidos con tuberculosis.
Finalmente el paciente es preguntado sobre si reconoce a alguno o a todos los
casos en cluster.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
66
Para esto la aplicación informática genera un listado de nombres de casos en
cluster y otros de forma aleatoria que no forman agrupaciones; si el enfermo no
puede identificar los nombres, la aplicación ofrece una matriz de fotografías
correspondiente a este listado de nombres.
Cuando el paciente reconoce a uno de los casos de su cluster, se considera
que existe un nexo epidemiológico potencial. Para apoyar este hallazgo, se
analizan todos los datos sobre tiempo, lugar, y período de contacto potencial y
se estima el período de infectividad para definir el contexto de transmisión que
envuelve a estos pacientes 41, 53.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los datos se analizaron con el programa SPSS para Windows versión 11.5.
Se ha realizado un análisis de las variables estudiadas, de forma diferenciada
según el tipo de variable de que se trate. Para las cualitativas se ha aplicado el
cálculo de frecuencias absolutas, relativas y acumuladas y para las
cuantitativas se han calculado medidas de dispersión: media, desviación típica,
amplitud, máximo y mínimo.
Con objeto de estudiar la relación entre algunas variables se ha llevado a cabo
un análisis bivariante, con los siguientes criterios:
- Tras determinar la normalidad de la distribución de datos mediante el
test de Kolmogorov-Smirnov y/o Shapiro-Wilks, se utilizó la t de Student
para comparación de medias independientes entre variables
cuantitativas normales y la U de Mann-Whitney en el caso de
distribuciones no paramétricas.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
67
- Para el análisis de variables cualitativas se ha empleado la Chi
cuadrado.
Se cuantificaron las asociaciones de las variables dependientes (pertenencia o
no a cluster, y ser o no caso índice en los agrupamientos), con el resto de
variables del estudio, como medida de asociación se calcularon dds ratio (OR)
y sus intervalos de confianza al 95% (IC), mediante análisis bivariantes.
Se analizaron los factores relacionados con cluster, controlando por los
factores de confusión mediante una regresión logística binaria por un
procedimiento de introducción paso a paso, incluyendo en el modelo todas las
variables con significación estadística. Se estableció un nivel de significación
de p<0.05, y se calcularon OR ajustadas y sus IC correspondientes.
TÉCNICAS MICROBIOLÓGICAS
• RFLP IS6110 (Restriction Fragment Length Polymorphism, polimorfismo
en la longitud de los fragmentos de restricción).
Es el método estándar de identificación en estudios de transmisión de
tuberculosis.
El RFLP consiste en el aislamiento de ADN genómico y la digestión de 1 µg de
ADN mediante la enzima de restricción PvuI y posterior electroforesis durante
17 horas.
La transferencia del ADN digerido se realiza por capilaridad mediante el
procedimiento de transferencia alcalina. A continuación, se lleva a cabo una
hibridación y detección; se utiliza como sonda un fragmento del lado derecho
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
68
de la secuencia de inserción IS6110 (522 pb) preparado mediante la reacción
en cadena de la polimerasa (PCR). El sistema usado para hibridación y
detección está basado en el marcaje de la sonda con peroxidasa y la detección
por quimioluminiscencia.
Este método posee una alta capacidad de discriminación, pero requiere cultivos
con gran número de bacilos para extraer ADN en suficiente cantidad y calidad
para el análisis. Sus resultados son obtenidos tras varias semanas del
diagnóstico inicial de la enfermedad 54.
• Spoligotipado.
Se basa en el análisis de la variabilidad de la región DR (direct-repeats) del M.
tuberculosis. Se utiliza una membrana de nylon (Isogen) en la que se
encuentran inmovilizadas 43 secuencias de las regiones espaciadoras de la
región DR.
El proceso a seguir es la inactivación de las bacterias mediante hervido,
lisis celular mediante detergentes y sonicado, amplificación de los espaciadores
de la región DR (formato múltiplex-PCR y utilización de polimerasa de lectura
prolongada), hibridación de los productos de amplificación con las secuencias
inmovilizadas en la membrana - en formato de mini-Blotter-, detección
mediante sistema de quimioluminiscencia (ECL) y exposición autorradiográfica
y conversión de perfiles de hibridación a formato binario (0: ausencia de
hibridación, 1: presencia de hibridación).
Este método ofrece la posibilidad de obtener ADN a partir de un número
reducido de bacterias, aunque su mayor ventaja es la capacidad de
identificación de la cepa de forma inmediata 55.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
69
Criterios de comparación de perfiles de tipado molecular
• Se consideran genotipos idénticos cuando presentan:
1) Igual patrón RFLP. Se considera que dos o más aislados clínicos
tienen el mismo patrón RFLP, cuando estos presentan idéntico número y
tamaño de copias de IS6110.
2) Diferencia en el patrón de RFLP en una banda terminal pero idénticos
spoligotipo. Debido a la limitación del RFLP con la secuencia de
inserción IS6110 cuando el número de bandas es escaso, en los
aislados con 5 o menos bandas, se complementará el análisis con los
patrones de spoligotipado.
Con las técnicas microbiológicas se han clasificado las cepas en:
- verdaderos positivos y
- falsos positivos.
La contaminación cruzada ocurre habitualmente durante el proceso de
descontaminación-siembra, donde una muestra con alta carga bacilar
contamina a otra que en origen está ausente de bacilos. Esto se pone de
manifiesto cuando ambas muestras procesadas el mismo día, comparten
idéntico genotipo, y se comprueba que otros cultivos procesados en días
diferentes del caso sospechoso de contaminación cruzada son negativos,
además se confirma definitivamente cuando no se encuentra relación
epidemiológica entre ambos pacientes y el médico descarta el diagnóstico
de la enfermedad.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
70
RESULTADOS
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
71
1. ESTUDIO DESCRIPTIVO GENERAL. ANÁLISIS UNIVARIANTE
En el período 2003-2007, se estudiaron 555 casos con cultivo positivo, de los
cuales 426 (76.7%) se consideraron verdaderos positivos (VP), en 72 no pudo
disponerse del genotipo de ninguno de sus aislados (13.0%) y 57 (10.3%)
fueron falsos positivos por contaminación cruzada en el laboratorio.
ANÁLISIS DE CEPAS SEGÚN SEXO Y EDAD
Figura 5. Distribución de cepas por grupos de edad
De los 426 cultivos valorados como verdaderos positivos, 123 (28.9%)
correspondieron a mujeres y 303 (71.1%) a hombres. Por grupos de edad de
los afectados, predominó el de 20-29 años (145, 34.3%), seguido del de 30-39
años (107, 25.3%) (Figura 5).
0
25
50
75
100
125
150
175
200
0-9 a 10-19 a 20-29 a 30-39 a 40-49 a 50-59 a 60-69 a > 69 a
0-9 a 10-19 a 20-29 a 30-39 a 40-49 a 50-59 a 60-69 a > 69 a
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
72
ANÁLISIS DE CEPAS SEGÚN DISTRITO SANITARIO
Figura 6. Distribución de las cepas según distrito sanitario
Los distritos sanitarios con más casos diagnosticados fueron Poniente (211,
49.5%), seguido de Almería (137, 32.2%) (Figura 6).
ANÁLISIS DE CEPAS SEGÚN LOCALIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD
Figura 7. Distribución de las cepas según localización de la enfermedad
Poniente Almería Levante Otra provincia0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
Poniente
Almería
Levante
Otra provincia
0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350
Pulmonar
Otra respiratoria
Linfática
Genitourinaria
SNC
Osteoarticular
Diseminada
Otros órganos
Pulmonar Otra respiratoria Linfática Genitourinaria
SNC Osteoarticular Diseminada Otros órganos
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
73
De los casos estudiados, la mayoría presentaban una localización pulmonar
(353, 83.3%), seguida de otras formas respiratorias (28, 6.6%) (Figura 7).
ANÁLISIS DE CEPAS SEGÚN TIPOS DE POBLACIÓN
Figura 8. Distribución de cepas según tipos de población
De estas cepas, un 56.3% (n=240) pertenecían a población extranjera y un
43.7% (n=186) a autóctonos (Figura 8).
ANÁLISIS DE CEPAS SEGÚN PAÍS DE ORIGEN DEL ENFERMO
EXTRANJERO
Figura 9. Distribución de cepas de extranjeros por país de origen
37,2%
2,1%
0,4%
2,1%
1,3%
0,4%
2,9% 8,4% 0,4%0,8%
0,4% 0,4%
0,4%
0,4%
4,6%0,8%
0,4%
0,8%
0,4% 6,3%
7,9%
1,7%
1,3%1,7%
15,9%
0,4%
Marruecos Gambia Bulgaria Ecuador Mali Argelia
Argentina Bolivia Brasil Ghana G. Bissau Lituania
Mauritania Nigeria Perú Rumanía Suiza Rusia
Senegal Ucrania Colombia G. Conakry Irán Pakistan
Sudán Suecia
56%
44%
Extranjeros Autó cto nos
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
74
La distribución según el país de origen de los extranjeros (n=239), determinó
una mayoría de afectados (n=89) procedentes de Marruecos (37.2%), seguidos
de 38 casos de Rumanía (15.9%), 20 de Senegal (8.4%) y 19 de Ecuador
(7.9%). En total se detectaron pacientes de 26 nacionalidades distintas (Figura
9).
ANÁLISIS DE CEPAS POR CONTINENTES DE ORIGEN. CÁLCULO DE
INCIDENCIAS
Al analizar el continente de origen de los extranjeros, se encontró que los más
numerosos fueron los africanos (146, 60.8%), seguidos del resto de europeos
(53, 22.1%), sudamericanos (39, 16.2%) y asiáticos (2, 0.9%).
Tabla 2. Distribución de cepas por continentes de origen. Tasas anuales
de incidencia de casos de tuberculosis por 100000 habitantes
2003 2004 2005 2006 2007
España 6.48 7.98 7.12 9.14 5.09
Resto de
Europa1
36.22 49.67 31.32 26.30 20.99
América2
(Sudamérica)
31.69 56.21 31.59 64.30 42.00
África3 112.12 108.83 101.67 66.94 57.88
Asia4 0.00 84.60 0.00 64.93 0.00
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
75
Nota: 1Bulgaria, Lituania, Suecia, Suiza, Rumanía, Rusia, Ucrania. 2 Argentina, Bolivia, Brasil,
Colombia, Ecuador, Perú. 3 Argelia, Gambia, Ghana, Guinea Bissau, Guinea Conakry, Malí,
Marruecos, Mauritania, Nigeria, Senegal, Sudán. 4 Irán, Pakistán.
Las tasas de incidencia anual de tuberculosis más elevadas por continentes de
origen de los casos, fueron las de África que oscilaron entre 112.1 en 2003 a
57.9 por 100000 en 2007 (Tabla 2).
ANÁLISIS DE CEPAS POR FACTORES DE RIESGO
En el análisis por factores de riesgo se ha encontrado un 8.3% de casos VIH
positivos, 1.9% de UDVP y 14.7% de pacientes con abuso de alcohol.
ANÁLISIS DE CEPAS POR RESISTENCIAS ANTIBIÓTICAS
En cuanto a las resistencias a los antibióticos, 35 (8.4%) de los pacientes
presentaban resistencia a isoniacida, 6 (1.4%) a rifampicina y 6 (1.4%)
multirresistencias. De ellos 30 (7.9%) eran resistencias primarias a isoniacida, y
4 a rifampicina (1.0%).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
76
2. ESTUDIO POR TIPOS DE POBLACIÓN (AUTÓCTONOS Y EXTRANJEROS).
ANÁLISIS BIVARIANTE
Tabla 3. Distribución de cepas por grupos de edad y tipos de población
Grupos de edad Total
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 69
Tipos de población
Autóctono 6 10 34 43 38 14 14 27 186
Extranjero 8 6 111 64 39 5 3 1 237
Total Porcentaje (%)
14 3.3
16 3.8
145 34.3
107 25.3
77 18.2
19 4.5
17 4.0
28 6.6
423 100
En las cepas de enfermos autóctonos, el grupo de edad con más casos fue el
de 30-39 (n=43) (23.1%), seguido del de 40-49 (n=38) (20.4%), mientras que
en extranjeros predominó el grupo de 20-29 (n=111) (46.8%) y a continuación,
el de 30-39 años (n=64) (27.0%) (Tabla 3).
Tabla 4. Distribución de cepas según edad media y tipos de población
Edad Media (años) Nivel de significación
p
Extranjeros 30.9 <0.0001
Autóctonos 42.8
La edad media de los casos autóctonos fue de 42.8 años (DE= 19.7) y de los
extranjeros de 30.9 años (DE= 10.7), (p < 0.0001) (Tabla 4).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
77
Tabla 5. Distribución de cepas por sexo y tipos de población
Sexo
Hombre Mujer
OR (IC 95%)
Nivel de
significación
p
Extranjeros 175 (72.9%) 65 (27.1%) 1.22
(0.80-1.86)
0.354
Autóctonos 128 (68.8%) 58 (31.2%)
En cuanto al sexo, en ambas poblaciones, la mayoría fueron hombres. No se
encontraron diferencias estadísticamente significativas según los tipos de
población (OR= 1.22, IC 95% 0.80-1.86; χ2exp= 0.86, p= 0.354) (Tabla 5).
Figura 10. Distribución de los tipos de población por distritos sanitarios
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Poniente
Almería
Levante
Extranjeros Autóctonos
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
78
Los extranjeros residían fundamentalmente en el distrito Poniente (156, 65.0%),
mientras que los autóctonos se localizaron sobre todo, en el distrito Almería
(87, 46.8%) (Figura 10).
Tabla 6. Análisis bivariante de los tipos de población por localizaciones,
factores de riesgo y resistencias a los antibióticos
Autóctonos
(nº, %)
Extranjeros
(nº, %)
OR (IC 95%)
Localizaciones
Pulmonar 153 (82.7%) 200 (83.7%) 0.93 (0.56-1.56)
Extrapulmonar 32 (17.3%) 39 (16.3%) 1.00
Resistencias antibióticas
Resistentes a isoniacida 11 (6.1%) 24 (10.2%) 0.57 (0.27-1.21)
No resistentes a isoniacida 168 (93.9%) 212 (89.8%) 1.00
Resistentes a rifampicina 4 (2.2%) 2 (0.8%) 2.67 (0.48-14.77)
No resistentes a rifampicina 175 (97.8%) 234 (99.2%) 1.00
Multirresistencias 4 (2.2%) 2 (0.8%) 2.67 (0.48-14.77)
No resistentes a isoniacida ni a rifampicina 175 (97.8%) 234 (99.2%) 1.00
Resistencias primarias a isoniacida 9 (5.5%) 21 (9.6%) 0.55 (0.24-1.22)
No resistencias primarias a isoniacida 155 (94.5%) 197 (90.4%) 1.00
Resistencias primarias a rifampicina 3 (1.8%) 1 (0.5%) 4.04 (0.42-39.23)
No resistencias primarias a rifampicina 161 (98.2%) 217 (99.5%) 1.00
Factores de riesgo
VIH/SIDA 17 (9.3%) 17 (7.4%) 1.28 (0.63-2.58)
No VIH/SIDA 166 (90.7%) 212 (92.6%) 1.00
Abuso de alcohol 37 (21.4%) 22 (9.6%) 2.56 (1.45-4.53)
No abuso de alcohol 136 (78.6%) 207 (90.4%) 1.00
UDVP 6 (3.2%) 2 (0.8%) 3.97 (0.79-19.88)
No UDVP 180 (96.8%) 238 (99.2%) 1.00
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
79
Por factores de riesgo, los autóctonos tenían 2.5 veces más
posibilidades de presentar abuso de alcohol con respecto a los extranjeros con
tuberculosis (OR=2.56, IC 95% (1.45-4.53)) (Tabla 6).
No se encontraron diferencias significativas entre casos autóctonos y
extranjeros por localización (p=0.891), infección VIH/SIDA (p=0.614), UDVP
(p= 0.084), resistencia a isoniacida (p=0.200), resistencia a rifampicina
(p=0.410), multirresistencias (p=0.410).
El 9.6% de los extranjeros presentaron resistencias primarias a isoniacida,
frente al 5.5% de autóctonos (p=0.194). Para la rifampicina, los extranjeros
tuvieron un 0.5% de resistencias primarias, frente al 1.8% de la población
nativa (p=0.318).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
80
3. ESTUDIO DE CLUSTER
IDENTIFICACIÓN DE CEPAS EN CLUSTER O AISLADAS
Tabla 7. Distribución de cepas por tipos de población y genotipado
Del total de aislamientos verdaderos positivos estudiados, 172 (40.4%) se
encontraban en cluster y 254 (59.6%) fueron cepas ‘huérfanas’ o aisladas
(Tabla 7).
DISTRIBUCIÓN DE LOS CLUSTER
Figura 11. Distribución de cluster. Período 2003-2007
Tipos de población Total Porcentaje (%)
Extranjeros Autóctonos Cepa huérfana 157 97 254 (59.6) Cluster 83 89 172 (40.4) Total 240 186 426 (100)
0
2
4
6
8
10
12
14
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53
Nº cluster
Nº miembros
Autóctono Extranjero
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
81
Se identificaron 53 clusters, que contenían un 40.4% (n=172) de los casos
estudiados.
En 17 de ellos se incluían sólo extranjeros, en 18 sólo autóctonos y 18 eran
mixtos (formados por ambos tipos de población). Las agrupaciones contenían
entre 2 y 12 casos; las de 2 casos fueron las más numerosas (29, 54.7%),
seguidas de las de 3 pacientes (9, 16.9%) (Figura 11).
Dentro de los clusters de extranjeros, 4 de ellos (23.5%) estuvieron formados
por distintas nacionalidades, tres por casos de Rumania y Marruecos y uno por
pacientes de Nigeria, Senegal y Mali.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
82
ANÁLISIS DE FACTORES ASOCIADOS A CASOS EN CLUSTER
Tabla 8. Análisis bivariante de los factores sociodemográficos asociados
a casos en cluster
Cluster (nº, %) Cepas aisladas (nº, %) OR (IC 95%)
Grupo de edad
< 10 7 (4.1%) 7 (2.8%) 4.67 (1.42-15.35)
10-19 7 (4.1%) 9 (3.6%) 4.08 (1.22-13.63)
20-29 56 (32.7%) 89 (35.3%) 3.60 (1.21-10.71)
30-39 45 (26.3%) 62 (24.6%) 3.93 (1.32-11.70)
40-49 36 (21.1%) 41 (16.3%) 4.36 (1.46-13.05)
50-59 10 (5.8%) 9 (3.6%) 4.91 (1.55-15.53)
60-69 7 (4.1%) 10 (4.0%) 3.84 (1.15-12.90)
> o = 70 3 (1.7%) 25 (9.9%) 1.00
Sexo
Hombre 125 (72.7%) 178 (70.1%) 0.88 (0.57-1.35)
Mujer 47 (27.3%) 76 (29.9%) 1.00
Tipo de población
Autóctonos 89 (51.7%) 97 (38.2%) 1.74 (1.17-2.57)
Extranjeros 83 (48.3%) 157 (61.8%) 1.00
Distrito de residencia
Poniente 83 (48.3%) 128 (50.4%) 1.00
Almería 55 (32.0%) 82 (32.3%) 1.03 (0.65-1.64)
Levante 34 (19.7%) 39 (15.3%) 1.34 (0.76-2.38)
Continente de origen
Europa (España) 89 (51.7%) 97 (38.2%) 1.00
Resto de Europa 23 (13.4%) 30 (11.8%) 0.84 (0.43-1.61)
América 8 (4.7%) 31 (12.2%) 0.17 (0.07-0.40)
África 52 (30.2%) 94 (37.0%) 0.60 (0.38-0.96)
Asia 0 (0.0%) 2 (0.8%) 0.00 (0.00-4.55)
País de origen
Marruecos 32 (18.6%) 57 (22.5%) 1.00
Ecuador 5 (2.9%) 14 (5.5%) 0.64 (0.18-2.13)
Rumanía 17 (9.9%) 21 (8.3%) 0.59 (0.20-1.69)
Senegal 7 (4.1%) 13 (5.1%) 0.96 (0.31-2.93)
Mali 6 (3.5%) 9 (3.6%) 1.19 (0.34-4.10)
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
83
En el análisis bivariante, los factores de riesgo asociados a cluster fueron la
edad, y los tipos de población.
Todos los grupos de edades más jóvenes [sobre todo el de 50-59 años
(OR=4.91, IC 95%(1.55-15.53) y el de menores de 10 (OR=4.67, IC 95%(1.42-
15.35)], comparando con los mayores de 70 presentaron mayor riesgo de estar
en cluster. En cuanto a los tipos de población, los casos autóctonos (OR=1.74,
IC 95%(1.17-2.57)) también obtuvieron más probabilidad de asociarse a cluster
en comparación a los extranjeros.
Con respecto al continente de origen, los sudamericanos tuvieron un 83%
menos riesgo de pertenecer a cluster que los europeos (OR=0.17, IC
95%(0.07-0.40)), mientras que los africanos presentaron 40% menos riesgo de
formar agrupamientos que estos (OR=0.60, IC 95%(0.38-0.96) (Tabla 8).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
84
Tabla 9. Análisis bivariante de los factores relacionados con la
enfermedad asociados a casos en cluster
Cluster (nº, %) Cepas aisladas (nº, %) OR (IC 95%)
Localizaciones
Pulmonar 147 (86.0%) 206 (81.4%) 1.39 (0.82-2.39)
Extrapulmonar 24 (14.0%) 47 (18.6%) 1.00
Resistencias antibióticas
Resistentes a isoniacida 11 (6.5%) 24 (9.7%) 0.65 (0.31-1.37)
Sensibles a isoniacida 157 (93.5%) 223 (90.3%) 1.00
Resistentes a rifampicina
Sensibles a rifampicina
Multirresistencias
No resistencia a isoniacida
ni rifampicina
1 (0.6%)
167 (99.4%)
1 (0.6%)
167 (99.4%)
5 (2.0%)
242 (98.0%)
5 (2.0%)
242 (98.0%)
0.29 (0.03-2.50)
1.00
0.29 (0.03-2.50)
1.00
Factores de riesgo
VIH/SIDA 12 (7.3%) 22 (8.9%) 0.80 (0.38-1.67)
No VIH/SIDA 153 (92.7%) 225 (91.1%) 1.00
Abuso de alcohol 25 (15.5%) 34 (14.1%) 1.12 (0.64-1.96)
No abuso de alcohol 136 (84.5%) 207 (85.9%) 1.00
UDVP 5 (2.9%) 3 (1.2%) 2.51 (0.59-10.62)
No UDVP 167 (97.1%) 251 (98.8%) 1.00
No se encontraron diferencias significativas entre casos agrupados y no
agrupados por localización (p=0.273), resistencia a isoniacida (p=0.337),
resistencia a rifampicina (p=0.408), multirresistencias (p=0.408), infección
VIH/SIDA (p=0.683), abuso de alcohol (p=0.806), o UDVP (p= 0.278) (Tabla 9).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
85
Tabla 10. Análisis multivariante de los factores asociados a cluster
OR ajustada (IC 95%)
Grupos de edad
< 10 12.96 (2.55-65.78)
10-19 8.49 (1.76-40.83)
20-29 9.44 (2.61-34.13)
30-39 9.50 (2.63-34.29)
40-49 10.73 (2.93-39.33)
50-59 11.20 (2.47-50.78)
60-69 6.51 (1.39-30.55)
> o = 70 1.00
Tipos de población
Autóctonos 2.24 (1.45-3.47)
Extranjeros 1.00
En la regresión logística, la edad y los tipos de población quedaron como
factores relacionados con cluster. Por tramos de edad, todos presentaron
mayor riesgo de formar agrupaciones en relación a los casos de 70 o más
años. Los grupos de menos de 10 años (OR ajustada= 12.96, IC 95%(2.55-
65.78)), de 50 a 59 (OR ajustada= 11.20, IC 95%(2.47-50.78)) y de 40-49 años
(OR ajustada= 10.73, IC 95%(2.93-39.33)) fueron los que más probabilidad
obtuvieron de constituir cluster. Los autóctonos presentaron 2.2 veces más
riesgo de formar agrupaciones en comparación a los extranjeros (OR ajustada=
2.24, IC 95% (1.45-3.47)) (Tabla 10).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
86
ANÁLISIS DE FACTORES ASOCIADOS A CASOS ÍNDICE EN LOS
CLUSTER
De los 172 casos en cluster, se han analizado 53 casos índice o fuente (uno
por agrupamiento) teniendo en cuenta factores sociodemográficos y
relacionados con la enfermedad.
Tabla 11. Análisis bivariante de los factores sociodemográficos asociados
a casos índice en cluster
Caso índice (nº, %) No caso índice (nº, %) OR (IC 95%)
Grupos de edad
< 10 0 (0.0%) 7 (5.9%) 0.00 (0.00-28.07)
10-19 1 (1.9%) 6 (5.1%) 1.43 (0.11-19.20)
20-29 17 (32.1%) 39 (33.1%) 3.04 (0.45-20.32)
30-39 22 (41.5%) 23 (19.5%) 4.89 (0.74-32.14)
40-49 11 (20.7%) 25 (21.2%) 3.06 (0.45-20.92)
50-59 1 (1.9%) 9 (7.6%) 1.00 (0.07-13.87)
> o = 60 1 (1.9%) 9 (7.6%) 1.00
Sexo
Hombre 39 (73.6%) 86 (72.3%) 0.94 (0.45-1.94)
Mujer 14 (26.4%) 33 (27.7%) 1.00
Tipos de población
Autóctonos 21 (39.6%) 68 (57.1%) 0.49 (0.26-0.95)
Extranjeros 32 (60.4%) 51 (42.9%) 1.00
Distritos de residencia
Poniente 28 (52.8%) 55 (46.2%) 1.00
Almería 14 (26.4%) 41 (34.5%) 0.67 (0.29-1.53)
Levante 11 (20.8%) 23 (19.3%) 0.94 (0.37-2.38)
Continentes de origen
Europa (España) 21 (39.6%) 68 (57.1%) 1.00
Resto de Europa 9 (17.0%) 14 (11.8%) 2.08 (0.71-6.08)
América 5 (9.4%) 3 (2.5%) 2.65 (1.38-5.09)
África 18 (34.0%) 34 (28.6%) 1.71 (0.76-3.89)
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
87
Caso índice (nº, %) No caso índice (nº, %) OR (IC 95%)
Países de origen
Marruecos 10 (18.9%) 22 (18.5%) 1.00
Mali 3 (5.7%) 3 (2.5%) 2.20 (0.28-17.49)
Rumanía 6 (11.3%) 11 (9.2%) 1.20 (0.29-4.94)
Senegal 3 (5.7%) 4 (3.4%) 1.65 (0.23-11.45)
Los autóctonos tenían un 51% menos probabilidad de ser casos índice en
relación a los casos extranjeros (OR=0.49, IC 95%(0.26-0.95)). Por otro lado,
los pacientes procedentes de Sudamérica tuvieron 2.6 veces más posibilidades
de ser casos índice de tuberculosis, que los de otras nacionalidades en
comparación con los europeos (OR=2.65, IC 95%(1.38-5.09)) (Tabla 11).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
88
Tabla 12. Análisis bivariante de los factores relacionados con la
enfermedad asociados a casos índice en cluster
Caso índice (nº, %) No caso índice (nº, %) OR (IC 95%)
Localizaciones
Pulmonar 47 (88.7%) 100 (84.7%) 1.41 (0.49-4.27)
Extrapulmonar 6 (11.3%) 18 (15.3%) 1.00
Resistencias antibióticas
Resistentes a isoniacida 4 (7.5%) 7 (6.1%) 1.26 (0.35-4.50)
Sensibles a isoniacida 49 (92.5%) 108 (93.9%) 1.00
Resistentes a rifampicina 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0.99 (0.97-1.01)
Sensibles a rifampicina 53 (100%) 114 (99.1%) 1.00
Multirresistencias 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0.99 (0.97-1.01)
No resistencia a isoniacida
ni rifampicina
53 (100%) 114 (99.1%) 1.00
Factores de riesgo
VIH/SIDA 5 (9.8%) 7 (6.1%) 1.66 (0.50-5.51)
No VIH/SIDA 46 (90.2%) 107 (93.9%) 1.00
Abuso de alcohol 10 (20.0%) 15 (13.5%) 1.60 (0.66-3.86)
No abuso de alcohol 40 (80.0%) 96 (86.5%) 1.00
UDVP 1 (1.9%) 4 (3.4%) 0.55 (0.06-5.07)
No UDVP 52 (98.1%) 115 (96.6%) 1.00
No se encontraron diferencias significativas entre casos índice y el resto de
casos en cluster por localización (p=0.655), resistencia a isoniacida (p=0.984),
resistencia a rifampicina (p=1.000), multirresistencias (p=1.000), infección
VIH/SIDA (p=0.608), abuso de alcohol (p=0.414), o UDVP (p=1.000) (Tabla
12).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
89
4. ESTUDIO DEL GRADO DE TRANSMISIÓN RECIENTE
Dicha transmisión calculada mediante la tasa de transmisión reciente en el total
de población fue de 27.9% (172-53/426).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
90
5. ESTUDIO DE LOS VÍNCULOS EPIDEMIOLÓGICOS EN LOS CLUSTERS
IDENTIFICADOS
Tabla 13. Conexiones epidemiológicas de los casos en cluster
Nº de cluster Nº de casos Nacionalidad Vínculos epidemiológicos
5 7 Marruecos
Rumanía
Todos comparten prácticas de riesgo (abuso de drogas)
15 4 Ucrania
España
En 3 de ellos abuso de drogas, 1 desconocido
19 2 España Son familiares (hermanos)
21 3 Rusia
España
2 de ellos son familiares, 1 desconocido
28-6 12 España 2 son familiares, 3 acuden al mismo lugar de ocio, resto
desconocidos
28-028 8 Marruecos
Ecuador
Rumanía
España
Desconocidos
28-217 7 Rumanía
Bolivia
España
2 de ellos son familiares, 2 proceden de la misma
localidad de origen, resto desconocidos
29 4 Marruecos
Rumanía
2 de ellos son amigos y compartieron casa, resto
desconocidos
30 5 Senegal
España
4 de ellos se reúnen en mismo lugar de ocio, y 1 misma
zona residencia que estos
40 2 Marruecos Amigos
44 4 España 2 son familiares, los otros 2 son amigos de estos
46 3 España Desconocidos
59 2 Mali Convivientes
69 4 Marruecos
España
2 de ellos son familiares, 1 comparte trabajo con uno de
los anteriores, otro es desconocido
74 7 Mali
Rumanía
España
6 se reúnen en mismos lugares de ocio, 1 no se
identifica
76 7 España Desconocidos
79 2 España Desconocidos
97 2 España Comparten prácticas de riesgo
99 5 Ghana
España
4 son familiares, 1 no se identifica
106 2 Ecuador
España
Desconocidos
123 4 España 2 son familiares, los otros viven en la misma localidad
que los anteriores
155 4 Nigeria
Senegal
Mali
Viven en misma zona de residencia
172 3 Senegal
Suecia
España
Desconocidos
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
91
201 2 España Familiares (padre e hijo)
204 2 España Familiares
226 2 Argentina
España
Comparten lugares de ocio
247 2 España Desconocidos
260 2 España Comparten prácticas de riesgo
266 2 Rumanía
España
Desconocidos
280 5 Marruecos Viven en la misma zona de residencia
297 2 Ecuador
España
Desconocidos
327 3 Senegal Convivientes
343 2 Rumanía
Marruecos
Relación laboral
347 3 Mauritania Convivientes
370 2 Marruecos Viven en la misma zona de residencia
391 2 Mali Convivientes
427 3 Marruecos
España
2 comparten lugares de ocio, 1 desconocido
450 2 España Desconocidos
458 3 España Comparten lugares de ocio
490 2 Senegal
España
Viven en la misma zona
493 3 Marruecos Convivientes
496 2 Rusia Familiares (madre e hijo)
500 2 España Viven en la misma localidad
514 2 Bolivia
España
Desconocidos
528 2 Rumanía Desconocidos
558 2 Marruecos Viven en la misma zona de residencia
569 2 España Familiares (hermanos)
575 3 Rumanía
España
2 trabajan para la misma empresa, 1 desconocido
582 2 Ecuador Familiares (madre e hija)
586 2 Marruecos Desconocidos
633 2 España Relación laboral
730 2 Guinea Conakry
España
Desconocidos
736 2 España Familiares (madre e hija)
Se hallaron nexos epidemiológicos en 112 casos en cluster (65.1%) (Tabla
13). Los vínculos familiares fueron los más frecuentes (30 pacientes, 26.8%),
seguidos de compartir lugares de ocio (20 casos, 17.8%) y vivir en el mismo
barrio o zona residencial (16, 14.3%) (Figura 12).
No se identificaron vínculos epidemiológicos en 60 casos (34.9%), de los
cuales 31 (51.7%) se incluían en los clusters mixtos, 23 (38.3%) en los
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
92
agrupamientos de autóctonos, y 6 (10.0%) en los formados sólo por
extranjeros.
Figura 12. Distribución de los nexos epidemiológicos de los casos en
cluster
Nexos epidemiológicos
14
30
20
6
6
7
13
16
0 10 20 30 40 50
P ráct icas riesgo
Familiares
Lúdico s
Localidad
Amistad
Labo rales
Convivientes
Zona res idencia
Prácticas riesgo Familiares Lúdicos Localidad
Amistad Laborales Convivientes Zona residencia
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
93
6. ESTUDIO DE LOS CLUSTERS MIXTOS
En ellos se agrupaban 66 pacientes (38.4% de casos en cluster), 34 (51.5%)
extranjeros y 32 (48.5%) autóctonos.
Tabla 14. Distribución de los nexos epidemiológicos de los casos en
clusters mixtos
Nº de cluster Nº de casos Nacionalidad Vínculos epidemiológicos
15 4 Ucrania
España
En 3 de ellos abuso de drogas, 1 desconocido
21 3 Rusia
España
2 de ellos son familiares, 1 desconocido
28-028 8 Marruecos
Ecuador
Rumanía
España
Desconocidos
28-217 7 Rumanía
Bolivia
España
2 de ellos son familiares, 2 proceden de la
misma localidad de origen, resto desconocido
30 5 Senegal
España
4 de ellos se reúnen en mismo lugar de ocio, y 1
misma zona residencia que estos
69 4 Marruecos
España
2 de ellos son familiares, 1 comparte trabajo con
uno de los anteriores, otro es desconocido
74 7 Mali
Rumanía
España
6 se reúnen en mismos lugares de ocio, 1 no se
identifica
99 5 Ghana
España
4 son familiares, 1 no se identifica
106 2 Ecuador
España
Desconocidos
172 3 Senegal
Suecia
España
Desconocidos
226 2 Argentina
España
Comparten lugares de ocio
266 2 Rumanía
España
Desconocidos
297 2 Ecuador
España
Desconocidos
427 3 Marruecos
España
2 comparten lugares de ocio, 1 desconocido
490 2 Senegal
España
Viven en la misma zona
514 2 Bolivia
España
Desconocidos
575 3 Rumanía
España
2 trabajan para la misma empresa, 1
desconocido
730 2 Guinea Conakry
España
Desconocidos
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
94
Los vínculos epidemiológicos más frecuentes fueron los lúdicos (en 14
pacientes, 21.2%), seguidos de los familiares en 10 casos (15.2%). En una
proporción importante no se identificaron nexos entre ellos (31 enfermos,
47.0%) (Tabla 14).
Figura 13. Nacionalidad de los casos índice en los clusters mixtos
De los 18 clusters mixtos, en 15 (83.3%) la transmisión se había producido
desde el caso índice extranjero hacia el resto de casos agrupados, en los otros
3 clusters (16.7%) la dirección del contagio se había originado desde el caso
autóctono hacia los demás (valorando el caso índice mediante la fecha de inicio
de síntomas). La transmisión de la tuberculosis desde los casos extranjeros,
produjo 22 casos secundarios en población autóctona, lo que representó un
11.8% del total de afectados en ella (22 de 186 pacientes nacidos en España).
La transmisión desde los casos autóctonos produjo 6 casos secundarios en
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A rgent ina
Bo liv ia
Ecuado r
España
G. Conakry
M arrueco s
Rumaní a
Rusia
Senegal
Ucrania
Argentina Bolivia Ecuador España G. Conakry
Marruecos Rumanía Rusia Senegal Ucrania
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
95
extranjeros, lo que supuso un 2.5% del total de afectados en esa población (6
de 240 pacientes nacidos fuera de España).
Los casos de nacionalidad marroquí o rumana fueron los que más
frecuentemente transmitieron la infección, ambos con un 16.7% (Figura 13).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
96
DISCUSIÓN
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
97
Estudio descriptivo general
Se ha llevado a cabo un estudio de base poblacional mediante técnicas
moleculares, en un área de alta incidencia de tuberculosis. Nuestra provincia
ha sido objeto de un fenómeno observado en otros países y ciudades
españolas: el aumento de población inmigrante procedente de países con altas
tasas de tuberculosis, lo que está repercutiendo en la epidemiología de la
enfermedad. De este modo, la incidencia en Almería ha experimentado un
incremento importante en los últimos años, con unas tasas elevadas entre
inmigrantes, sobre todo, en los originarios de África y Sudamérica, a diferencia
de las de la población nativa.
Algo más de la mitad de nuestros casos (56.3%), pertenecen a cepas
procedentes de población extranjera, cifra superior a la descrita por otros
autores españoles 56, 57, 58. No ocurre lo mismo en países con experiencias más
prolongadas en inmigración (Holanda, EEUU, Reino Unido) donde se
encontraron porcentajes más elevados (72, 70 y 57.3% respectivamente) en
extranjeros originarios de zonas con alta prevalencia 41, 59, 60. Según el Sistema
de Vigilancia Epidemiológica de Andalucía, en el año 2008 Almería notificó un
54.6% de casos de tuberculosis en extranjeros, seguida de Huelva, Granada y
Málaga con un 30, 28.8 y 27.3% respectivamente6.
En nuestro estudio, la nacionalidad con mayor número de afectados es la
marroquí, seguida de la rumana. El país de origen varía ampliamente en los
diferentes estudios de epidemiología molecular. Así en la Comunidad de
Madrid, predominaron los procedentes de Ecuador, Marruecos y Rumanía 58, 61.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
98
Con respecto al sexo y la edad: los varones presentan mayor número de
afectados, y los grupos más jóvenes concentran más casos. Datos que
coincidieron con otros trabajos 41, 58, 60.
Por distritos sanitarios, el de Poniente es el que registra el mayor número de
afectados de toda la provincia. Si se tienen en cuenta los datos de Andalucía,
este distrito ocupaba en 2007 y 2008 el segundo y primer lugar,
respectivamente, en las tasas de incidencia de la enfermedad 6,7.
En cuanto a las formas clínicas, la localización pulmonar es la más común, lo
que se ha observado en la mayoría de los estudios 41, 57, 58, 62, 63, 64.
Por factores de riesgo, nuestra proporción de VIH positivos (8.3%) es inferior a
la hallada por otros autores que encontraron cifras que oscilaban entre un 14%
y un 17.7% de seropositivos 58, 62, 63, 64. De igual forma, los usuarios de droga
por vía parenteral (UDVP) (1.9%) también se encuentran en un porcentaje
menor que el recogido por otros estudios 58, 62, 65, 66, aunque superior al trabajo
de Maguire et al (1%) 60.
El abuso de alcohol (14.7%) aparece en cifra similar al trabajo realizado por
Ellis en 2002, pero menor al publicado por Maguire y Diel 60, 62, 66.
Por último, nuestro porcentaje de resistencias a isoniacida (8.4%) ha sido
superior al publicado por otros estudios58, 65, no ocurriendo igual con la
proporción de multirresistencias (1.4%), menor a la descrita por otros autores 60,
65. Con el uso creciente de antibióticos han emergido resistencias en todas las
clases de microorganismos, incluyendo M. tuberculosis. La presencia de cepas
resistentes se puede asociar con diversos factores como: fallos en los
programas de control, en la asistencia médica (tratamientos inapropiados, falta
de seguimiento de los pacientes…), o factores individuales (poca adherencia al
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
99
tratamiento, infección VIH…) 67. El porcentaje de resistencias a isoniacida en
nuestro ámbito ha supuesto un cambio en el tratamiento prescrito a los
pacientes. En la zona del Poniente almeriense, se están siguiendo las
recomendaciones del Plan para la Prevención y Control de la Tuberculosis en
España del 2007, que establece que en áreas con resistencia a isoniacida
superior al 4%, deben prescribirse 4 fármacos a todos los casos, en lugar de la
pauta estándar de 3 principios activos.
Análisis por tipos de población (autóctonos y extranjeros)
La enfermedad ha afectado fundamentalmente a varones, tanto autóctonos
como foráneos, lo que coincide con lo descrito por otros trabajos 41, 62, 64, 65, 68.
Se observa globalmente que la tuberculosis es una enfermedad relacionada
con adultos jóvenes. Aunque si se tienen en cuenta los tipos de población, se
encuentra que los enfermos extranjeros son de media más jóvenes que los
nativos, datos similares a los obtenidos por otros autores 47, 58, 59; en este
sentido, es de resaltar que el 55.6% de extranjeros que llegan a nuestra
provincia se concentran en el tramo de edad de 20 a 39 años (según datos del
Anuario Estadístico de Extranjería 2008). Sin embargo, en el caso de la
población autóctona, la enfermedad es más frecuente en personas de edad
más avanzada, como ocurre en muchos países industrializados 47.
En nuestro estudio, el abuso de alcohol es más común entre los pacientes
nacidos en España que entre los extranjeros, también encontrado por
Sharnprapai et al 59. Este hecho está probablemente relacionado con las
diferentes pautas de comportamiento y valores respecto al consumo de drogas
en ambos tipos de población, ya que en nuestro trabajo los africanos -la
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
100
mayoría musulmanes-representan el grupo más numeroso (61%), y consideran
al consumo de alcohol como una prohibición religiosa 69.
En cuanto a las resistencias a los antibióticos, no se han encontrado
diferencias por tipos de población, de forma análoga a lo publicado por López
Calleja en Zaragoza entre 2001 y 2004 e Iñigo Martínez en Madrid entre 2002 y
2004 57, 58.
Por ello, a pesar del significativo incremento de la inmigración y el alto
porcentaje de cluster en este colectivo, en nuestro estudio, el hecho de ser
extranjero no se ha asociado con presentar mayores resistencias antibióticas.
Estudio de cluster
La tasa global de transmisión reciente encontrada (28%), es similar a la
obtenida por autores como Zolnir-Dovc y Moro con cifras del 25% y el 28% 70, 71,
y superior a las publicadas por Kulaga, Maguire y Love con valores que
oscilaban entre un 12 y un 18% 60, 72, 73. Esto nos permite decir que en más de
la cuarta parte de los casos, la transmisión de la enfermedad se ha producido
dentro de nuestra provincia.
Se ha observado como un importante porcentaje de casos se presenta en
agrupaciones (40.4%), proporción similar a la obtenida por Moro et al en Milán
en 2002 (41%) y a los datos publicados en España por Iñigo Martínez en
Madrid en el año 2000 (42.5%) o el 38% encontrado en Sevilla por Safi en 1997
71, 74, 75. No obstante, es inferior a la de algunos trabajos españoles que
encontraron más de un 50% de cepas agrupadas 56, 57, 76.
Esto parece estar relacionado con la duración del estudio, ya que en las
investigaciones que abarcan periodos importantes de tiempo (7-10 años), se
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
101
aumenta el porcentaje de casos en cluster. Esto nos lleva a pensar que de
prolongarse el periodo de investigación, que en la actualidad es de 5 años, se
encontraría una mayor proporción de casos en cluster.
Por otra parte, la mayoría de las agrupaciones contienen de 2 a 3 casos, lo que
parece indicar que la infección reciente en nuestra provincia se está
produciendo en pequeños brotes o microepidemias. Aspecto que podría reflejar
que las medidas preventivas aplicadas (prescripción de quimioprofilaxis
primaria o tratamiento de la infección tuberculosa) estarían evitando el
desarrollo de la enfermedad en los contactos, puesto que el estudio
convencional de estos contactos se pone en marcha en cuanto se detecta el
caso.
En base a lo anterior, se podría decir que la alta proporción de cluster y la
importante tasa de transmisión reciente parece contribuir a la alta incidencia de
la enfermedad en Almería.
En el análisis por factores de riesgo de cluster de nuestra investigación, el sexo
–con predominio en varones- no se ha encontrado como variable relacionada
con los casos agrupados, lo que coincide con lo descrito por otros autores 64, 77,
78, 79.
Por otro lado, se ha observado como la edad avanzada es un factor asociado a
cepas aisladas; mientras que los niños de menos de 10 años y los pacientes de
entre 40 a 59 años, tienen más probabilidad de pertenecer a cluster. Otros
estudios permitieron señalar como factor predictor de cluster a las edades
inferiores a 35-40 años 47, 56, 57, 63, 64, 68, 70, 75, 76, 79, 80.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
102
Esto podría ser debido al aumento de actividades sociales de la población más
joven (contactos en lugares de trabajo, bares, transportes públicos, escuelas,
etc.). Con ello se podría decir que las infecciones recientes estarían más
relacionadas con los estilos de vida; mientras que en pacientes de mayor edad
la enfermedad se originaría fundamentalmente por reactivaciones de
infecciones tuberculosas endógenas.
Aunque la infección por el VIH es uno de los más potentes factores de riesgo
de desarrollar tuberculosis, éste no ha sido asociado con los clusters, lo cual
también se ha constatado por otros estudios 56, 60, 64, 66, 68, 77, 78, 79, 81.
Algunas publicaciones, al igual que nuestro trabajo, han demostrado una
asociación negativa entre la agrupación de casos y la resistencia a fármacos
antituberculosos 73. Ciertos autores han puesto de manifiesto como las cepas
resistentes a isoniacida frente a las sensibles, tenían entre un 30 a un 80%
menor probabilidad de formar cluster. De igual forma, los bacilos
multirresistentes tenían un 70-80% menor probabilidad que los sensibles 82. Sin
embargo, no todos los resultados coincidían, también hay estudios que han
descrito brotes con numerosos casos de tuberculosis multirresistente 47.
Murray y Nardell propusieron varias razones que explicarían por qué estas
cepas resistentes eran menos transmisibles, así sugirieron que estos pacientes
podrían tener menor acceso a los sistemas sanitarios, o tendrían menos
contactos susceptibles, bien porque tenían escasas relaciones sociales o
porque sus contactos ya habían sido infectados por el bacilo de Koch en el
pasado 83.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
103
Se ha hallado más probabilidad de pertenencia a clusters en autóctonos que en
inmigrantes, también descrito por diversos trabajos 47, 58, 60, 68, 70, 84. En una
reciente revisión efectuada por Fok et al en 2008, de 36 estudios
epidemiológicos moleculares, se observó que el hecho de ser nativo se
comportaba -en muchos de ellos- como factor de riesgo para pertenecer a un
cluster 85.
A la vista de los datos obtenidos, los extranjeros desarrollarían la enfermedad
principalmente por reactivación de una infección adquirida en su país de origen,
reflejando un importante porcentaje de infecciones existentes antes de su
llegada a España.
Por otra parte, el alto número de cluster en esta población podría indicar que
también las infecciones recientes se están produciendo entre extranjeros. Este
dato debe hacernos reflexionar sobre cómo pueden contribuir sus condiciones
de vida en la transmisión de la enfermedad, y sobre la importancia y necesidad
de realizar un exhaustivo estudio entre sus contactos para evitar dicha
transmisión.
En pocas publicaciones, se ha observado como en nuestro trabajo, un
porcentaje similar de clusters entre pacientes autóctonos y extranjeros 61, lo
que constituye una peculiaridad en nuestro ámbito, ya que en la mayoría de
estudios de epidemiología molecular, se ha señalado la escasez de
agrupamientos de enfermedad tuberculosa en inmigrantes 14, 44, 59. Este hecho
puede reflejar que en nuestra provincia se esté produciendo una importante
tasa de transmisión reciente entre extranjeros por un lado y autóctonos por otro.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
104
Por otro lado, la presencia de clusters mixtos en nuestro estudio muestra una
extensa transmisión cruzada entre nativos y foráneos, circunstancia también
observada por otros investigadores 58, 61; partiendo la transmisión
fundamentalmente desde el extranjero hacia el resto de casos agrupados.
La proporción de casos autóctonos secundarios en nuestra investigación
(11.8%), es intermedia a la encontrada por otros autores, con cifras que
oscilaban entre un 2 y un 17% 78, 86, 87, 88, 89. Estas diferencias expresan que los
modelos de transmisión pueden variar sustancialmente entre regiones o
países. A pesar de ello, nuestros datos sugieren que la tuberculosis en Almería
se contagia principalmente dentro del colectivo inmigrante, y que este no
constituye un importante mecanismo de transmisión para los autóctonos.
Las conexiones epidemiológicas se hallan con más facilidad entre los clusters
formados sólo por extranjeros o autóctonos que entre los mixtos, también
observado en otras investigaciones 78, lo que parece indicar la existencia de
cadenas de transmisión desconocidas entre los miembros de estos clusters y
exigiría la realización de un estudio más detallado para identificar con precisión
las rutas de diseminación de la enfermedad entre ambas poblaciones.
Por el momento, nuestra investigación ha revelado la importancia que para la
transmisión cruzada tienen determinadas actividades lúdicas en locales
públicos (bares, discotecas, cafeterías…).
El análisis de los casos índice o fuente (primer caso identificado en cada
cluster) desvela que estos se asocian con la nacionalidad de los pacientes; de
tal manera que los extranjeros -fundamentalmente los de Sudamérica-
presentan más probabilidad de ser casos fuente, que los nativos. En algunos
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
105
trabajos también se relacionó con diferentes nacionalidades, y en otros la
transmisión de la enfermedad se asoció con la edad y sexo de éstos 88, 90. No
obstante, el pequeño tamaño de muestra de este análisis se presenta como
una limitación a la hora de sacar conclusiones.
A través de una nueva entrevista estructurada entre los miembros de los
clusters se encuentra una proporción importante (65%) de vínculos
epidemiológicos. Este método ya había sido utilizado con este fin por otros
autores 41, 66, quienes hallaron conexiones que variaron entre el 64 y el 86% de
los casos agrupados. Nuestros resultados muestran con claridad la importancia
de realizar una entrevista estructurada en profundidad a partir del genotipado
de cepas, frente a los estudios que emplean la investigación convencional de
contactos, que sólo consiguen identificar entre un 8 y un 38% de dichos
vínculos epidemiológicos 56, 57, 58, 63, 71, 77, 79, 91.
Con todo lo anterior, se puede señalar que el genotipado de cepas mejora
claramente la investigación de los pacientes en cluster, y permite encontrar
nuevas rutas de transmisión, contribuyendo a completar el estudio
convencional de contactos. El cual según diversos trabajos 42, 58, 91, 92, 93 se
evidenció como insuficiente para detectar vías de contagio no habituales,
principalmente en áreas multiculturales como la nuestra.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
106
Limitaciones del estudio
Los clusters deben ser interpretados con cautela porque no siempre reflejan
transmisión reciente, pudiendo aparecer entre individuos sin vínculos o sin
conexiones epidemiológicas comunes. Hay que tener en cuenta que en cada
cluster, el primer caso identificado es considerado el caso fuente, el cual,
directa o indirectamente, genera otros casos secundarios en el agrupamiento;
pero este primer caso podría ser resultado de una reactivación, en lugar de una
transmisión reciente, y en la actualidad sólo son los secundarios los atribuidos
a este tipo de transmisión 15.
Además en los inmigrantes, por su mayor movilidad, y rutas de transmisión
más complejas, la identificación de los clusters podría ser menor, lo cual podría
estar sesgando los resultados.
Por otro lado, en cuanto a las técnicas microbiológicas empleadas, el uso
exclusivo del método de RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism),
puede sobreestimar el número de clusters y la tasa de transmisión reciente, ya
que no siempre es un indicador fiable de vinculación entre pacientes
tuberculosos. Por ello, se debe complementar esta técnica con el spoligotipado,
aunque incluso aplicando esta segunda técnica, pueden no identificarse
correctamente los agrupamientos en aislados con pocas copias de la secuencia
IS6110; así es importante apoyarse en la investigación epidemiológica para
determinar la existencia de vínculos entre los casos 59.
La técnica MIRU15 (Micobacterial Interspersed Repetitive Units) – que consiste
en el análisis de las unidades repetitivas en 15 loci independientes del genoma
de las micobacterias, mediante la utilización de PCR- es un método altamente
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
107
reproductible y más rápido que el RFLP, con un poder discriminatorio similar a
éste, permitiéndole subdividir clusters identificados mediante RFLP, y le hace
candidato a ser un método molecular de primera línea más eficiente 39.
Otra limitación está relacionada con el genotipado de las cepas. En nuestra
investigación se han genotipado por RFLP un 77 % de todos los casos con
cultivo positivo, lo que podría introducir un sesgo de selección en los resultados.
Un 10% de las cepas se consideraron contaminaciones cruzadas en el
laboratorio, lo que supone un porcentaje elevado en relación con otros trabajos
29, 56, 76, 94. Esto se produjo principalmente, en los dos primeros años del estudio,
y estuvo relacionado con las inadecuadas condiciones de trabajo del
laboratorio de microbiología del Complejo Hospitalario de Torrecárdenas, lo
que obligó a realizar una remodelación estructural de este laboratorio, y a partir
de entonces se redujo la proporción de falsos positivos por contaminación
cruzada 95.
Por otra parte, las diferencias metodológicas halladas en los estudios de
epidemiología molecular, pueden suponer una limitación a la hora de comparar
los resultados obtenidos. Así en áreas de alta incidencia, se ha observado que
los trabajos que incluían pocos casos subestimaban de forma importante la
transmisión reciente 96.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
108
Repercusiones de esta investigación
La epidemiología molecular en Almería ha permitido definir grupos de alto
riesgo de desarrollar la enfermedad, hacia los cuales deben dirigirse e
intensificarse las medidas de control de la tuberculosis.
Este estudio podría tener importantes repercusiones en el control de la
tuberculosis en Almería, ya que indicaría qué grupos de población (casos
autóctonos de determinados grupos de edad) contribuirían activamente a la
transmisión de la enfermedad. Según lo anterior, se deben dirigir las
estrategias de prevención hacia estos grupos de riesgo en los que se ha
detectado transmisión reciente, con lo que se ayudaría a disminuir la
incidencia de la tuberculosis en nuestro ámbito. Diversos trabajos han
demostrado que aplicando medidas de control sobre colectivos donde se
habían observado tasas altas de transmisión reciente, se produjo un descenso
en la incidencia de la enfermedad 65, 97. Sin embargo, hay que tener en cuenta
las dificultades de acceso en ciertos grupos de nativos (usuarios de drogas,
alcohólicos…) lo que complicaría el control de la enfermedad, y obligaría a
desarrollar estrategias específicas para su abordaje, como el empleo del
tratamiento directamente observado.
Por otro lado, la población extranjera no se ha asociado con cluster, ni tampoco
con una mayor diseminación de cepas resistentes. No obstante, el elevado
número de casos agrupados en este colectivo, debe de situarlo como grupo
diana en los programas de control de la enfermedad. Pero además, la mayoría
de las infecciones en este grupo de población ocurren antes de su llegada a
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
109
España, por eso es importante al iniciarse su contacto con los servicios
sanitarios el realizar un screening de infección tuberculosa.
Dicho screening de tuberculosis en inmigrantes se ha realizado desde hace
cerca de cincuenta años en muchos países industrializados. En zonas con alta
incidencia de dicha enfermedad y elevado porcentaje de inmigrantes, se
recomienda dentro de las actividades preventivas, realizar cribados mediante la
prueba de la tuberculina, dirigidos a esta población de riesgo 10, 98, 99. Algunos
autores han señalado la importancia de detectar la infección tuberculosa en
ciudades de llegada a España, como Ceuta, aprovechando la ventaja de su
concentración y antes de su dispersión y mezcla con la población autóctona 9.
Para la optimización de este cribado, podría ser útil la implicación de distintas
organizaciones no gubernamentales relacionadas con la inmigración, así como
el diseño de estrategias específicas 100, 101; hasta la fecha en Andalucía no se
ha establecido este cribado de forma generalizada, dado que las actuaciones
están más encaminadas al seguimiento de los casos y sus contactos, sin
embargo, en el Poniente almeriense se ha recogido este planteamiento en
algunas consultas de atención especializada donde se atiende a gran número
de inmigrantes. A la vista de los resultados del estudio podría ser
recomendable su extensión a aquellos centros sanitarios de la provincia de
Almería, y del resto de la Comunidad Andaluza donde se proporciona
asistencia a extranjeros procedentes de países con alta endemia tuberculosa.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
110
CONCLUSIONES
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
111
1) Más de la cuarta parte de los casos nuevos de tuberculosis podría
ser atribuible a transmisión reciente; su elevada tasa y la significativa
proporción de cluster parecen contribuir a mantener la alta incidencia
de la enfermedad en Almería.
2) A pesar de la importante proporción de casos agrupados, la
enfermedad se produce fundamentalmente por reactivación de una
infección tuberculosa latente, tanto en población nativa como en
extranjera.
3) Se han encontrado como factores de riesgo asociados a transmisión
reciente: ser nativo; ser menor de 10 años y tener entre 40 y 59 años.
4) La población extranjera no se ha relacionado con cluster ni con la
diseminación de cepas más resistentes, sin embargo, el importante
número de agrupamientos en este colectivo por un lado, y el hecho
de que la mayoría de las infecciones ocurran antes de su llegada a
España, obliga a situarla en los programas preventivos de cribado y
de control de la enfermedad.
5) La presencia de agrupamientos mixtos indica la existencia de
transmisión cruzada entre población nativa y foránea, que se produce
fundamentalmente desde el caso extranjero hacia el resto del cluster.
La proporción de casos autóctonos secundarios sugiere que la
tuberculosis en Almería se contagia principalmente dentro del
colectivo inmigrante, y que este no constituye un importante
mecanismo de transmisión para los nativos. Los contactos en lugares
de ocio favorecen esta transmisión cruzada.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
112
Con todo lo anterior, y para responder al objetivo general de nuestro
estudio podemos decir que:
o La epidemiología molecular ha permitido definir grupos de
alto riesgo de desarrollar la enfermedad (hacia los cuales
deben intensificarse las medidas de control).
o El genotipado de cepas mejora claramente la
investigación de pacientes en cluster, permitiendo el
hallazgo de nuevas rutas de transmisión, lo que
contribuye a complementar el estudio convencional de
contactos, insuficiente en áreas multiculturales como la
nuestra.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
113
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Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
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Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
128
ANEXOS
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
129
ANEXO 1
DEFINICIONES
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
130
Se entiende como agrupaciones (clusters), los pacientes cuyas cepas
tienen:
o 1) idéntico patrón RFLP con >6 bandas de IS6110,
o 2) idéntico patrón RFLP con 5 o menos bandas, pero
idéntico patrón de spoligotipado. Los perfiles genotípicos
se comparan con los disponibles en bases
internacionales de tipado, para comprobar su similitud
con los identificados en las regiones geográficas de
origen.
Se consideran cepas ‘huérfanas’, aquellas que no se agrupan en
cluster. Los clusters pueden estar formados exclusivamente por
autóctonos, o por extranjeros, en otros casos pueden estar constituidos
por ambos (clusters mixtos).
Contaminación cruzada: la presencia de dos cepas compartiendo
patrones genotípicos y procesadas el mismo día en el laboratorio,
despierta la alerta de sospecha de falsos positivos. Un falso positivo por
contaminación cruzada, se produce cuando la cepa forma parte de un
cluster, se ha sembrado con otras muestras el mismo día, la
baciloscopia del paciente es negativa, y tras su cultivo seriado (varias
muestras en distintos días) todas las muestras son negativas y sólo un
cultivo es positivo. Se confirma definitivamente cuando el médico
descarta la enfermedad.
La epidemiología molecular en un análisis poblacional de tuberculosis
considera que:
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
131
1) los casos causados por cepas de M. tuberculosis con idéntico
genotipo (cluster) son candidatos a pertenecer a una misma
cadena de transmisión reciente de la infección, lo que implicaría
una infección reciente.
2) los casos causados por cepas de M. tuberculosis cuyo genotipo
no es análogo a otro de la población (cepas ‘huérfanas’), se
considera que son reactivaciones de infecciones latentes.
La multirresistencia se refiere a la resistencia antibiótica a isoniacida y
rifampicina de forma conjunta.
Resistencia primaria a isoniacida o a rifampicina, se entiende por
resistencia primaria a estos antimicrobianos, cuando los casos no han
sido tratados previamente.
El grado o tasa de transmisión reciente se ha determinado como el
número de pacientes en cluster menos uno, correspondiente al primer
caso que padeció la enfermedad, al que llamamos caso índice; se
asume que en cada cluster un paciente actúa como paciente fuente de
los otros, es decir, una persona por cluster desarrolló una tuberculosis
por reactivación de una infección latente y la transmitió a los demás 70, 72,
91.
El caso índice es el paciente que presenta en cada cluster la fecha de
inicio de síntomas más temprana, en ausencia de este dato se ha
valorado como el primero diagnosticado en el agrupamiento.
Los hijos de los inmigrantes nacidos en España, se han considerado
como inmigrantes.
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
132
ANEXO 2
FORMULARIOS DE RECOGIDA DE INFORMACIÓN Y MODELO DE
CONSENTIMIENTO INFORMADO
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
133
EPISODIO DE INCLUSIÓN DEL PACIENTE
Código Paciente: Fecha cumplimentación // Código Investigador: Fuente de Información: Historia clínica Entrevista médico
Nº de rastreos al lugar de la HC antes de completar el protocolo: Motivo por el que no accedió a la historia clínica: ____________________
Centro ________________ H CS AMB CONS OTRO....... Dirección Centro ___________________________________________ Numero historia clínica: Domicilio hab. del paciente durante enferm._______________________ Localidad___________________ Municipio________________ ___ Código Postal________Tfno1________Tfno 2_____ Tfn3___________
Provincia distinta de Almería: no sí cual.........................
Clínica del episodio de inclusión (EPI I):
Fecha de inicio de síntomas relac. con TB................// Fecha de diagnóstico TB fecha en que se escribe en HC la Sospecha clínica //
fecha de solicitud de la primera baciloscopia ........//
fecha recepción (se escribe en HC BK+) primera baciloscopia positiva//
fecha recepción (se escribe en HC cultivo +) del cultivo positivo........ // fecha declaración ..................................................................................//
Fecha inicio tratamiento específico..................................// Rx tórax:
0. No consta/no hecha 1. Anormal cavitada 2. Anormal no cavitada 3. Normal
Localización anatómica: 0. No consta 5. Genitourinaria, 1. Pulmonar 6. Linfática, 2. otra respiratoria, 7. Otros órganos, 3. Meníngea o del sistema nervioso central, 8. Miliar 4. Osteoarticular,
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
134
Expectoración/tos productiva: 0. No consta. 1. Ausente 2. Presente
Forma diagnóstica-evolutiva: 0. NC 2. Diagnosticado y tratado antes de este EPI
1. Diagnosticado previamente, pero no tratado 3. Primer episodio diagnóstico
Si no es el primer episodio diag. Fecha del primer episodio: //
Si no es el primer epi. diag. Mes y año del primer diagnóstico: /
Quimioprofilaxis previa: 0 NC 1 SI 2 NO
Factores de riego de progresión a enfermedad: NC SÍ No
(0) (1) (2) ALCOHOL
HIV INMUNOSUPRESORES, CORTICOIDES
DIABETES TABACO
SILICOSIS/FIBROSIS PULMONAR GASTRECTOMIA/DERIVACIONES INTESTINALES
NEOPLASIA CONTACTO CON ENFERMO TB
Ocupación de riesgo: NC SÍ No (0) (1) (2)
SANITARIO EN CONTACTO CON PACIENTES TB PERSONAL INSTITUCIONES CERRADAS
TRABAJOS RELACIANADOS CON RIESGO DE SILICOSIS
Ingresado en institución cerrada: NC SÍ No (0) (1) (2)
ALBERGUE RESIDENCIA DE ANCIANOS
COLEGIO PRISION
OTRO: especifique
Número de fármacos prescritos en Tto inicial
Fármacos Duración en meses INH RFP PIR ETH Otro:
Iniciales y firma:
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ESTUDIO DE CONTACTOS
Código Paciente:
Fecha cumplimentación: // Código Investigador: Nº Historia clínica: _____________
Nº de rastreos al lugar de la HC antes de completar el protocolo: Motivo por el que no accedió a la historia clínica: RASTREO DE LUGAR DE SEGUIMIENTO DE CONTACTOS: Fuente de localización del centro de seguimiento(a completar por el coordinador)
0. No se encuentra 1. Distrito 2. Dirección provincial 3. Medico/historia del episodio de inclusión 4. Paciente 5. Unidad de TB de Att. Primaria del distrito Poniente 6. Otra__________________________
TIPO DE ESTUDIO DE CONTACTOS: 1. Dispersión del EC
0. No consta 1. Centralizado (un mismo equipo revisa a todos los convivientes) 2. Disperso (los convivientes acuden a distintos centros sanitarios)
2. Nº centros de seguimiento____________________________________________ CENTRO DE SEGUIMIENTO (en caso de estudio centralizado):
1. Tipo de centro: 1. Centro de salud 2. Ambulatorio especialidades 3. Consulta hospitalaria 4. Unidad de TB de Att. primaria del distrito poniente 5. Otro: (describir)______________________________________
2. Nombre centro seguimiento: ___________________________________ Municipio:_____________
INICIO DEL ESTUDIO DE CONTACTOS: 1- Fecha de inicio de estudio de contactos (primer Mantoux): ( / / )
RENDIMIENTO DEL ESTUDIO DE CONTACTOS: (a completar por el coordinador) 1. Nº no infectados: Nº de contactos con todo normal o negativo 2. Nº Infectados: solo Mantoux positivo. 3. Nº enfermos con bacteriología +: Baciloscopia y /o cultivo micobacterias + 4. Nº de enfermos con bacteriología negativa: Rx anormal y Mantoux+ (con/sin síntomas RT) y
prescrito TTO específico y microbiología negativa. 5. Nº de enfermos con bacteriología no hecha: Rx anormal y Mantoux+ (con/sin síntomas RT) y
prescrito TTO específico y microbiología sin resultado por cualquier causa. 6. Nº total de estudiados 7. Nº no clasificados
CLAVES PARA COMPLETAR LA PÁGINA SIGUIENTE: • Mantoux:0)no consta, B)no puesto; C)no leido; P)positivo; N)negativo; número)mm induración. • Rx torax:0) no consta, B)no pedida; C)solicitada y no hecha; D)normal; E)anormal no cavitada; F)anormal cavitada. • BAAR: Baciloscopia esputo: 0)no consta, B)no solicitada; C)Solicitada y no hecha o informada; P)Positiva; N)Negativa. • CULTIVO: Cultivo Micobacterias: 0)no consta, B)no solicitado; C)solicitado y no hecha o informado; P)Positiva; N)Negativa: T) Pendiente • QMP: 0)No consta, B)no, P)primaria, S)secundaria • tipo droga QMP: H)INH, R)RFP, S)STR, E)ETH, Z)PIR • Tratamiento específico prescrito: 0)no consta, NO, Sí. Tipo Tto específico prescrito: H,R,S,E,Z
ESTUDIO DE CONTACTOS INDIVIDUAL: Solo rastrearan en EC Centralizados Ape1 Ape2 Nombre FechaNa
ce Sexo (V/H)
S.R. TBC (s/n) F R
Tipo contacto
Mantoux RX tórax BAAR Cultivo QMP TTO Pauta farmac.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
*FR: Factores riesgo: Ponga el número de los que presente: 1 alcohol, 2 VIH, 3 UDVP, 4 inmunosupresores, corticoides, 5 diabetes, 6 tabaco, 7 silicosis o fibrosis pulmonar, 8 gastrectomía o derivaciones intestinales, 9 neoplasia, 10 menor de 4 años, 11 contagio reciente (contacto con enfermo los 2 años previos), 12 sanitario en contacto con enfermo tb, 13 personal centro penitenciario, 14 trabajo relacionado con riesgo silicosis, 15 albergue, 16 residencia de ancianos, 17 interno en colegio, 18 interno en prisión, 19 ingresos hospitalarios en infecciosos, medicina interna o neumología.
ENTREVISTA A PACIENTE CON TBC 1. Código Paciente 2. Código Investigador: 3. Fecha entrevista // 4. Lugar de entrevista H. CS. AMB . CONS. DOMIC. OTRO............. 5. Nombre centro_________________________________________________ 6. Dirección lugar entrevista ________________________________________ 7. Número de intentos antes de completar el protocolo:_____________________ 8. Motivo por el que no se completó el protocolo:__________________________
COLABORACIÓN DEL PACIENTE:
9. ¿Comprende y firma la hoja de consentimiento informado? 0. No quiere colaborar 2. Si, explicado por el intérprete. 1. Sí, en su idioma nativo distinto al castellano. 3. Sí, en castellano.
PAIS DE ORIGEN Y RESIDENCIA: 10. País de nacimiento:________________________________________________ 11. Provincia de nacimiento: ____________________________________________ 12. (Solo a nacidos en España): Hijo de inmigrante: 0.Nc. 1.Sí. 2.No 13. (Solo a nacidos en España): Más de 2 años en los últimos 5 años de residencia
en el extranjero: 0.NC 1.Sí 2.No 14. (Solo nacidos en extranjero): Fecha de llegada estable a España: ( / / ) 15. Fecha de llegada estable a Almería: ( / / ) 16. (Solo nacidos en el extranjero): se declara inmigrante 0.NC. 1.Sí. 2.No 17. País-provincia de residencia en los 2 últimos años anteriores a la fecha de inicio
de los síntomas relacionados con TB: País/países Provincia/as
18. Años-meses de estancia en los 3 países/provincias con mayor tiempo de residencia:
País Provincia Año de llegada Años de estancia
VIVIENDA HABITUAL (VH): 19. Estabilidad en el domicilio habitual:
0. No consta. 3. Ha cambiado más de tres veces en el último año. 1. No ha cambiado en el último año 4. No tiene domicilio habitual. 2. Ha cambiado de domicilio 1-3 veces el último año.
20. Tipo de VH: 0.NC 1.Piso. 2.Casa 3.Almacén 4.Itinerante 5.Otros (describir)_________
21. Número de habitaciones: (sin contar cocina, baño o vestíbulo): 22. Régimen de VH: 0.NC 1.Propia. 2.Alquiler. 3.Cedida en uso. 23. Condiciones de la VH: 23.1: Agua potable (ayuntamiento) 0.Nc 1.Sí. 2.No 23.4: Nevera 0.Nc 1.Sí. 2.No
23.2: Agua caliente 0.Nc 1.Sí. 2.No 23.5: Cuarto de baño 0.Nc 1.Sí. 2.No 23.3: Luz eléctrica 0.Nc 1.Sí. 2.No 23.6: Alcantarillado 0.Nc 1.Sí. 2.No 24. Número total de convivientes en VH:
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
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25. Rotación habitantes de la VH: 0. Nc 3. Cambian más de la mitad 1. Siempre los mismos 4. Cambian casi todos los días 2. Cambian menos de la mitad
26. Nº personas que duermen con el enfermo en la misma habitación: 27. Ubicación VH: 0.NC 1.Casco urbano. 2.Fuera del casco urbano
28. ESTANCIA PREVIA EN COLECTIVIDADES:
Año entrada
Duración de estancia
Casa acogida 0.Nc 1.Sí. No Campo internamiento 0.Nc 1.Sí. No Albergue 0.Nc 1.Sí. No Centro penitenciario 0.Nc 1.Sí. No
TRABAJO: 29. Área de empleo: 0.Nc 1.Agrícola. 2.Construcción 3.Servicios (tipo_______).
4.Otro (tipo_______) 30. Actividad laboral regulada: 0.Nc 1.Sí 2.No 31. Relación laboral:
0. Nc 4. No trabaja con subsidio. 1. Cuenta propia 5. No trabaja sin subsidio 2. Ajena fijo 6. Pensionista 3. Temporero eventual 7. No clasificado en los anteriores.
32. Ambiente de trabajo: 0.Nc 1. En espacio cerrado. 2.Al aire libre. 33. ¿Comparte transporte laboral?: 0.Nc 1. Sí con los mismos 3.Sí con diferentes
2.No TIEMPO LIBRE: 34. Ocupación de tiempo libre (numere de 1 a n+1, según mayor a menor ocupación) :
Paseo, reunión en espacio abierto deporte al aire libre Otro______ Espacios abiertos
Reunión-asociación
bar ó discoteca Casa de amigos Centros religiosos
Locutorio Otro Espacios cerrados
FORMACION Y CONOCIMIENTO DEL CASTELLANO:
35. ¿Sabe leer y escribir? 0. NS/NC 2. Sí en distinta lengua al castellano (idioma: ). 1. No en ningún idioma 3. Sí en una o varias lenguas (incluye el castellano).
36. Nivel de estudios: 1. NS/NC 2. Escolarizado mas de 10 años 3. Ninguno (nunca ha ido a escuela/colegio) 4. Estudios secundarios / medios (oficio) 5. Escolarizado hasta edad menor de 10 años 6. Estudios superiores (universitarios)
37. Solo inmigrantes: oficio/profesión que ejerció en su país: 38. Solo para no hispanohablantes: ¿Tiene dificultad para hablar el castellano?:
1. NS/NC/NP 2. . Sí: (conversación básica). 3. Sí: No habla nada (ni conversación básica) 4. . No
39. ¿Tiene dificultad para entender el castellano? (solo no hispanohablantes): 1. NS/NC/NP 2. . Sí: (conversación básica).
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
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3. Sí: (ni conversación básica) 4. . No 40. Idioma nativo (solo para no hispanohablantes):
HIGIENE: 41. Aspecto externo:
1. No valorable 2. Aseado (uñas manos y ropa limpia) 3. Desaseado (uñas manos sucias, ropa manchada; mal olor corporal)
ENFERMEDAD Y CONTAGIO: 42. Fecha inicio de los síntomas relacionados con TB: ( / / ) 43. Convive/convivió con alguien con síntomas RT: 0.Nc. 1.Sí. 2.No 44. Tipo de convivencia con tuberculoso:
1. NS/NC/NP . 2 Domiciliaria. 3. Familiar. 4. Laboral. 5. Amistad. 6 Otra __________. 45. País______________ y ciudad_____________ de convivencia. 46. Tiempo de convivencia:_________ años meses (marque años o meses según convenga)
Lugar y fecha del primer diagnóstico de TB y de primer tratamiento específico País Ciudad Fecha
47. primer diagnóstico 48. primer tratamiento
49. Número de contactos habituales (en los 2 últimos años):
Subtotal Nro. de contactos > de 6 h/día (solo en el último año)
Nro. comparten domicilio: Nro. comparten trabajo: Nro. comparten tiempo libre:
50. ¿Conoce donde se están revisando los contactos? 0. NS/NC/NP 1. No. 2. Sí, lugar______
SOLICITUD DE ATENCION SANITARIA: 51. Consultas médicas previas al SAS (motivo):
2. NS/NC/NP 1.Por clínica RT 2. Por otra causa. 52. Lugar de primera consulta por clínica RT: tipo de unidad________ lugar_________
Fecha de la primera consulta por clínica relacionada con TB ( / / )
Iniciales y firma:
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RESULTADOS DEL TRATAMIENTO
Código Paciente: ID paciente: Fecha cumplimentación: // Código Investigador: Fuente de Información: Historia clínica Entrevista Médico
Nº de rastreos al lugar de la HC antes de completar el protocolo: Motivo por el que no accedió a la historia clínica:___________________
Nº de veces que intentó la cita antes de rellenar el protocolo: Motivo por el que no pudo realizar la entrevista___________________
Centro ________________ H CS AMB CONS OTRO........ Dirección centro: ___________________________________________ Numero historia clínica: Domicilio__________________________________________________ Localidad_____________________________________________Municipio_____________________________________________ Código Postal_______Tfno1_________ Tfno 2________ Tfno 3_______
Provincia distinta de Almería: No Sí cual.........................
CONTROLES EFECTUADOS DURANTE EL TRATAMIENTO: FECHA
C. CLINICO
T. MEDICACIÓN
C.RADIOLÓGICO
BACILOSCOPIA
CULTIVO MICOB
Lugar Control
CONTROL CLÍNICO TOMA MEDICACIÓN CONTROL RADIOLÓGICO
BACILOSCOPIA CULTIVO MICOB
1.No control 1.No control 1.No control 1.No solicitada 1.No solicitado 2.Control efectuado 2.Regular 2.Rx normal 2.No informada 2.No informado 3.Irregular 3.Mejoría lesiones 3.Negativa 3.Negativo 4.Abandono terapéutico 4.Lesiones estables 4.Positiva 4.Positivo 5.No consta 5.Progresión lesiones 5.solicitado 5. solicitado 6. solicitado
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141
MODIFICACIONES DEL TRATAMIENTO INICIAL:
Modificación realizada: No Sí Modificación Fecha
modificación Causa Tipo
Mod. Toxicidad responsable
Drogas Meses
CAUSA MODIFICACIÓN TIPO MODIFICACIÓN Toxicidad responsable 1.No consta 1. Prolong. fase inducción 1. Hepática 2. Toxicidad 2. Prolongación fase contin. 2. Neurológica 3. Resistencia 3. Cambio esquema 3. Renal 4. Error composición 4. Reinicio 4. Oftalmológica 5. Abandono terapéutico 5. G. Intestinal 6. Fracaso terapéutico 6. Hipersensibilidad
7. Articular 8. Hematológica
7. Evolución clínica desfavorable8. Otra causa.
5.- Otra
9. Otra
COMPLETÓ EL TRATAMIENTO INICIAL: SI NO
FECHA DE FINALIZACIÓN: //
RESULTADO DEL TRATAMIENTO/ RASTREO:
CURACIÓN PÉRDIDA Fecha de pérdida: MUERTE Fecha de defunción: TRASLADO Fecha de traslado: PENDIENTE FINALIZAR Finalización de Tto.
Iniciales y firma:
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ENTREVISTA A MIEMBROS DEL CLUSTER
Código Paciente:
Fecha cumplimentación: // Código Investigador: A) Periodo estimado y nivel de infectividad (Solo formas pulmonares).
1) Fecha inicio de infectividad: //
2) Fecha final de infectividad: //
3) Nivel de infectividad: 1) alta 2) baja
B) Posible fuente de infección (FI): 4) Conocida: 0. C NS/NC. 1. No. 2 Sí. (SI marcó 0 ó 1 pase al epígrafe C) 5) Nombre, apellidos de la posible FI.
Apellido 1 Apellido 2 Nombre Fi 1 Fi 2 Fi 3
Parentesco y periodo de contacto con la posible FI: Periodo de contacto con la posible FI
6) Parentesco/relación 7) Fecha inicio 8) Fecha final 9) Convivencia (años/meses) Fi 1 Fi 2 Fi 3
10) Nivel de contacto
con FI (anillo) 11) Lugar de contacto
con FI 12) País 13) Provincia 14) Localidad
Fi 1 Fi 2 Fi 3
1) Íntimo 2) Frecuente 3) Otra frec.menor
1) trabajo/escuela, 2) lúdico, 3) vivienda, 4)NC
C) Como y donde pasó el periodo de infectividad: Área/s geográfica/s y entorno particular:
15) País 16) Provincia 17) Localidad 18) Fecha inicio
19) Fecha fin
20) Tipo de residencia
21) Tipo actividad laboral /docente
Tipo de residencia: 1= casa/piso, 2= albergue, 3= prisión, 4= v. sin techo, 5= otro. Tipo de actividad laboral/docente: 1= Estudiante 2= Servicios 3= Agricultura 4= Industria 5= Desempleado 6= Jubilado 7= Otro.
22) Descripción pormenorizada de su actividad laboral/docente:
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
143
23) Descriptivo de sus actividades lúdicas principales (dedicación del tiempo libre): tipo, lugar, frecuencia:
D) Nombre de los contactos en los dos últimos años inmediatos anteriores a la fecha del diagnóstico del EPI-I. (Se encuesta al paciente sobre todos los posibles contactos. Aún no se le nombra al paciente ninguno de los que comparten genotipo).
24) Nombre y apellidos 25) Edad 26) Sexo 27) Nombre de país de origen distinto a España
28) Parentesco 29) Nivel 30) Lugar
CLAVES: NIVEL: 1:Círculo 1=(Intimo: > 6 h); 2: Círculo 2 =(Frecuente: < 6h); 3: Círculo 3= (Esporádico: no diario). LUGAR: 1= Trabajo /escuela; 2 =Lúdicos; 3= Vivienda.
E) Reconocimiento de miembros del cluster (por nombres o fotografías):
31) Nº Paciente 32) Se muestra fotografía (sí/no)
33) Reconoce fotografía (sí/no)
34) Conocido por nombre y datos básicos (sí/no)
Lugar y periodo de convivencia con pacientes conocidos que comparten el mismo genotipo: 35) Nº
paciente 36) Fecha
inicio 37) Fecha
final 38) Parentesco 39) Nivel 40) Lugar 41) Municipio
CLAVES: NIVEL: 1=(Intimo: > 6 h); 2 =(Frecuente: < 6h); 3= (Esporádico: no diario). LUGAR: 1= Trabajo/escuela; 2 =Lúdico; 3= Vivienda.
Firma e
iniciales del investigador
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MODELO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
Yo, ___________________________________________ (nombre y apellidos)
Acepto participar voluntariamente en este estudio (DNI: ), además:
He leído la hoja de información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido respuestas satisfactorias a mis preguntas. He recibido suficiente información sobre el estudio.
He hablado con: ____________________________ (Nombre del investigador).
Comprendo que la participación es voluntaria, y que la información e imagen facilitada son confidenciales, y no serán empleados para otros fines diferentes a los de estos estudios. Me ponen en conocimiento de que estos datos se registrarán en un fichero de tratamiento de datos y que se comunicarán a la Delegación Provincial de Salud de Almería.
También me informan que tengo el derecho legítimo de oposición, acceso, rectificación y cancelación sobre mis datos registrados en dicho fichero y que cuando quiera realizar cualquiera de las anteriores actuaciones me puedo dirigir al Laboratorio de Análisis clínicos (Microbiología) del Complejo Hospitalario de Torrecárdenas (tlf. 950016093), contactando con el Dr. Miguel Martínez Lirola. Fecha: ______________________ Firma del paciente/ ó representante legal Fecha: ______________________ Firma del investigador. Fecha: ___________________ Firma del intérprete (en su caso)
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
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INFORMACIÓN AL PACIENTE
Le ofrecemos la posibilidad de participar voluntariamente en un estudio para evaluar el estado de salud en relación a la tuberculosis y los motivos por los que puede haber adquirido la
infección y haberla transmitido a otros.
Esta información es para explicarle en qué consiste el estudio.
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por una bacteria llamada Mycobacterium tuberculosis que se contagia de persona a persona sobre todo, al respirar las secreciones de un enfermo cuando tose o habla. Tiene tratamiento eficaz aunque dure unos 6 meses. Si se cumple correctamente se cura la gran mayoría de las veces. La tuberculosis puede estar en cualquier parte del cuerpo, pero los sitios más frecuentes son: sobre todo el pulmón, y también los ganglios, riñones y huesos. Cuando se está enfermo se puede sentir cansado, perder peso, fiebre no muy alta, tos y esputos (flemas) con sangre.
Este estudio es necesario para conocer donde ha podido Vd. infectarse y que
circunstancias ayudan a que se contagien sus familiares, vecinos y compañeros. Para ello le haremos unas preguntas con las que rellenamos cuestionarios con datos personales, de salud y sociales que pueden estar relacionados con su enfermedad y su contagio.
No tiene que someterse a ninguna prueba ni examen clínico. La información
recogida es confidencial y no se difundirá nunca con su nombre. Solo se publicará en foros científicos y siempre de forma impersonal.
La participación es voluntaria. El hecho de no participar no condicionará, bajo ningún concepto, el adecuado tratamiento que su médico debe administrarle.
Confidencialidad: Todos sus datos personales serán confidenciales, sólo su
médico e investigadores tendrán acceso a estos, se registrarán en un fichero de tratamiento de datos, comunicándose a la Delegación Provincial de Salud de Almería. Tiene el derecho legítimo de oposición, acceso, rectificación y cancelación sobre sus datos, cuando quiera realizar cualquiera de las anteriores actuaciones se puede dirigir al Laboratorio de Análisis clínicos (Microbiología) del Complejo Hospitalario de Torrecárdenas, contactando con el Dr. Miguel Martínez Lirola (tlf. 950016093). En caso de cualquier duda, podrá dirigirse a su médico o a los facultativos siguientes: Dra. Mª Luisa Sánchez Benítez-de Soto/ Dr. Juan Martínez Pérez. Teléfono: 670949034/ 699153761 Si acepta participar en el estudio, le rogamos que firme el formulario de consentimiento que le hemos entregado. Gracias por su colaboración
Epidemiología molecular de la tuberculosis en Almería
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