FARMACOGENÉTICA

FARMACOGENÉTICA

Dr. Ricardo Molina Gasset, Mayo 2013

FARMACOGENÉTICA

• Farmacología deriva del griego “Pharmacon”= droga y “Logos”= conocimiento, definida en forma general es la ciencia de las drogas.

• En un sentido amplio Farmacología es una rama de las ciencias biológicas que estudia la acción de los agentes químicos sobre los seres vivientes. La acción puede ser beneficiosa o dañina y el ser viviente puede ser animal o vegetal.

• Droga o fármaco es toda sustancia química capaz

de inducir una reacción o cambio en el funcionamiento celular y los tejidos vivos.

FARMACOGENÉTICA

Subdivisiones de la Farmacología

FARMACOGENÉTICAFARMACOGENÓMICA

FARMACOGNOSIA: fármacos vegetales, animales, minerales, sintéticos y semisintéticos, bioingeneríaFARMACOQUÍMICA: relación estructura química-acción farmacológia

FARMACODINAMIA: Mecanismo de acción, efectos farmacológicos

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: desarrollo de fármacos, evaluar el uso de fármacos, FVG, etc

FARMACOTECNIA Y FARMACIA: formas farmacéuticas industria farmacoquimica dispensación

FARMACOCINÉTICA: ADME VD clearance T1/2 biodisponibilidad bioequivalencia

FARMACOGENÉTICA

Fontanarosa, P. B & DeAngelis, C. D.

JAMA, 2005, Vol.293 No 7, February 16

BiologíaMolecularBiología

Molecular

AplicacionesAplicacionesMédicas de laMédicas de laBiotecnologíaBiotecnología

TecnologíasProteómicasTecnologíasProteómicas

AplicacionesGenómicas

AplicacionesGenómicas

IngenieríaCelular

IngenieríaCelular

MetodologíaBioinformáticaMetodología

Bioinformática

BioingenieríaBioingeniería

BioimagenBioimagen

InvestigaciónMédica

InvestigaciónMédica

FarmacologíaFarmacología

FARMACOGENÉTICA

BREVE HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA

1º. Garrod (1923) & Haldane (1954) sugieren que la individualidad bioquímica explica las diferentes reacciones que tenemos frente a drogas y alimentos.

2º. Víctor Motulsky (1957): describe conceptos básicos de farmacogenética

3º. Vogel (1959): acuña el término de “FARMACOGENÉTICA”

4º. 1990. Surge el término “FARMACOGENOMIA”

5º. 1991. Lanzado el primer número de la revista “FARMACOGENETICS”

FARMACOGENÉTICA

• Farmacogenética: – Estudio de las diferencias interindividuales genéticamente

determinadas en el metabolismo, distribución y acción de los fármacos. Es la rama de la Farmacología que se ocupa del estudio de factores genéticos relacionados con la respuesta individual a los fármacos debidos a variaciones de un gen

• Farmacogenómica: Farmacogenética + – Estudio de las variaciones interindividuales genéticamente

determinadas en los mecanismos de enfermedad y la eficacia y toxicidad de fármacos, a través del análisis de las bases genéticas de la absorción, distribución, metabolismo, excreción y afinidad por el receptor diana de los fármacos.

– Múltiples genes y la relación con ambiente intracelular, extracelular.

FARMACOGENÉTICA

Práctica médica actual: conduce a un tratamiento ineficiente

Eficacia y respuesta limitada de los fármacos actuales

FARMACOGENÉTICA

No respondeMuy poco

Se trata una enfermedad, no al individuo.

No responde

Muy poco

Dosis

Toxicidad

Dosis

RespondeResponde

Responde

FARMACOGENÉTICA

RESPONDEDORES NO RESPONDEDORES

EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS

Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patología.

Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos.

FARMACOGENÉTICA

FACTORES QUE CONDICIONAN ESTA RESPUESTA DIFERENCIAL

INTRÍNSECOS

EXTRÍNSECOS

EDAD

SEXO, PESO

ENFERMEDADES

CAMBIOS FISIOLOGICOS: EMBARAZO, LACTANCIA

GENES

ESTADO NUTRICIONAL

HÁBITOS DE VIDA (DIETA, TABAQUISMO, ALCOHOL, DROGAS)

AMBIENTE

OTROS MEDICAMENTOS

FARMACOGENÉTICA

Determinantes de un fenotipo

• Genética

– SNPs

– Haplotipos

• Expresión transcripcional

– Transcripción RNA total

– Cantidad (funcionalidad de transcripción)

• Proteómica

– Transcripción proteínas

– Marcadores bioquímicos específicos

Fenotipo

•Enfermedad

•Respuesta a fármacos

ambiente

FARMACOGENÉTICA

La raza humana ha acumulado tantas mutaciones a lo largo de su evolución quees posible distinguir entre individuos cercanamente relacionados a través de ellos.

A estas mutaciones aisladas se les denomina Single Nucleotide Polymorphisms (Polimorfismos de nucleótidos aislados) o SNPs.

FARMACOGENÉTICA

Aproximadamente 7.000.000 de SNPs con frecuencias validadas en bases de datos públicas y privadasLas técnicas moleculares van dirigidas al examen de la variabilidad genética de los individuos (polimorfismos), o a la identificación de perfiles de expresión característicos mediante técnicas de genómica o proteómica

-3 billion nucleotide base pairs

-99% homology

-10 Million SNPs (Distribución: 1 cada 300bp)

-Tasa de mutación: 10-7

Human

DNAA SNP MAP

FARMACOGENÉTICA

Algunos SNPs se ubican en genes involucrados directa o indirectamente en la acción de fármacos.

• Receptores• Enzimas• Transportadores• Blancos terapéuticos• Etc

Estos polimorfismos pueden afectar la predisposición individual a:

• Respuesta de los fármacos

• Reacciones adversas (59% de los farmacos que causan RAM son metabolizados por enzimas hepaticas polimorficas)

FARMACOGENÉTICA

Brockmöller Brockmöller et alet al, 2008, 2008

Ajuste de dosis basado Ajuste de dosis basado en el genotipo para en el genotipo para algunos fármacos. El algunos fármacos. El valor 100% marca la valor 100% marca la dosis recomendada por dosis recomendada por el fabricante.el fabricante.

A menudo, dependiendo del genotipo las dosis tendrían que ser muy diferentes de las recomendadas

FARMACOGENÉTICA

• Las RAMs suponen un gasto mínimo de 4 billones de dólares anuales al Sistema Sanitario de EE.UU sólo en costes por tratamiento directo

•En USA, más de 2 millones de individuos son hospitalizados anualmente con motivo de reacciones adversas a fármacos.

• Las RAMs representan el 5% de las admisiones hospitalarias e incrementan la estancia hospitalaria en una media de 2 días (aumenta el coste 2500 $).

• Las RMAs son una de las causas directas de muerte en los Estados Unidos

•Las RMAs ocurren en un 32% de los pacientes hospitalizados (el 6.7% de los pacientes sufren RMAs severas).

•Las RMAs son la 4ª causa directa de muerte en EEUU, con aproximadamente 100,000 muertes /año

La Farmacogenética beneficia directamente al 10-20% de las RMAs y se espera que contribuya a mejorar un 15-40% adicional de RMAs

Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001

FARMACOGENÉTICA

Farmacogenética: reducción de riesgos de la terapiaComparación de riesgos fatales

1 en 107 1 en 106 1 en 105 1 en 104 1 en 103 1 en 102

Incremento del riesgo fatal (anual)

Reacción fatal frente al fármaco prescrito

Farmacogenética

Electrocución

Accidente aéreo

Asesinato

Accidente de coche

FARMACOGENÉTICA

EL GENOTIPADO DE POLIMORFISMOS ES HOY RÁPIDO Y MUY SEGURO

A B

FARMACOGENÉTICA

INDUSTRIA DIAGNÓSTICA •Desarrollo de nuevos tests

INDUSTRIA FARMACÉUTICA• Reducción del coste:

-Identificación de dianas terapéuticas -Desarrollo nuevos fármacos.

• Reducción de tiempo y costes de los ensayos clínicos.

• Diferenciación del producto en el mercado.

• Recuperación de fármacos.

PRÁCTICA MÉDICA•Predecir respuesta terapéutica

•Prevenir efectos adversos

•Racionalizar terapia farmacológica

LA ECONOMIA•Disminución de gasto farmacéutico

•Disminución de hospitalizaciones

•Reducción estancias hospitalarias

FARMACOGENÉTICA

Implantación de la farmacogénetica en la práctica clínica

• Necesidad de adaptar estructuras

• Formación y educación de profesionales

• Toma de decisiones respecto a los fármacos candidatos a análisis farmacogenéticos: estudios de coste-eficacia

• Laboratorios y especialistas-Control de calidad

• Aspectos éticos y legales– Protección de los derechos de cada paciente, y el acceso a la

información generada

– Generación de mas medicamentos huerfanos y genotipos huerfanos• Los fármacos se dirigiran a los genotipos mas frecuentes• Los fármacos se dirigirán a las enfermedades más fáciles de tratar.• Los fármacos se dirigiran a los los genotipos mas adinerados

– Intimidad genética

• Estratificación de las poblaciones por su genotipo

• Discrimación contra individuos y discrimación contra grupos

FARMACOGENÉTICA

Vías de investigación en Farmacogenética:•Variación en la metabolización de fármacos•Variación en la capacidad de transporte de fármacos•Variación en la sensibilidad de las dianas a los fármacos

Brockmöller Brockmöller et alet al, 2008, 2008

MetabolizaciónMetabolización

SensibilidadSensibilidad

TransporteTransporte

SensibilidadSensibilidad

Algunos polimorfismos con efectos farmacogenéticos conocidos

FARMACOGENÉTICA

Vías de eliminación de fármacos

Vía Aporte %

Excreción renal 20 - 25

CYP3A4 30

CYP2D6 20

CYP2C9 / 19 10

Glucuronidación 10

Otras (acetilación, thiopurine metiltransferasa, dihidropirimidine dehidrogenasa)

5

FARMACOGENÉTICA

Clinical importance of the cytochromes P450. Lancet 2002, 360: 1155-1162

• La familia del citocromo P450 son hemoproteinas involucradas en cadenas de transporte de electrones.

• Son enzimas del metabolismo oxidativo (Fase 1): Oxida o reduce fármaco, comprende 57 genes (CYP).

• Evolutivamente antiguas estando presente en bacterias.

• Ubicada en mitocondrias y RES en en Hígado, Cerebro, Riñón, Pulmón e Intestino.

• Se denominan P450 porque absorben luz ultravioleta en una λ de 450 nm.

• 57 genes en humanos agrupados en 18 familias y 43 subfamilias.

• Pueden actuar en la metabolización de:– Fármacos– Compuestos químicos estraños al organismo– Ácido araquidónico y icosanoides, – Colesterol y síntesis de ác.biliares, – Esteroides, – Vitamina D3, – Ácido retinoico – Otras funciones desconocidas

Citocromo P450

FARMACOGENÉTICA

Concentraciones de fármaco según Fenotipo Metabolizador

Importancia clínica:Importancia clínica:PM: acumulación del fármaco y reacciones adversas medicamentos (RAM).PM: acumulación del fármaco y reacciones adversas medicamentos (RAM).UM: dosis ineficaces debido a metabolización rápida o reacción muy intensa ante UM: dosis ineficaces debido a metabolización rápida o reacción muy intensa ante fármacos que tornan en metabolitos activos.fármacos que tornan en metabolitos activos.

Fenotipo metabolizadorGenotipo Tipo de respuesta a dosis típicas

Lento (PM)

Intermedio (I)

Eficiente (E)

Ultrarápido (UM)= Reacciones adversas

= Intervalo terapéutico

= No efectivo

Conc.

Tiempo

Actividad

normal

Actividad

reducida

no actividad

= Reacciones adversas

= Intervalo terapéutico

= No efectivo

= Reacciones adversas

= Intervalo terapéutico

= No efectivo

= Reacciones adversas

= Intervalo terapéutico

= No efectivo

Actividad

Aumentada

FARMACOGENÉTICA

Vía principal en el metabolismo de los fármacos

Oxidación por familia de enzimas hepáticas:CYP450

Proporción de fármacos Metabolizados por algún miembro de P450

P4502D6 P4501A2

P4502A6

P4503A

P4502C9/10

P4502C19

P4502E1

CYP2D6

CYP2C9/10CYP21A2

CYP2A6

CYP2C19

CYP2E1

CYP3A

FARMACOGENÉTICA

Familia CYP2

FARMACOGENÉTICA

El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) esta localizado en el hígado y metaboliza sobre el 20% de los fármacos de uso común, en particular agentes cardiovasculares y psicotrópicos.Es la enzima con más polimorfismos más de 75 variaciones alélicas descritas que tienen repercusión clínica.

El citocromo P450 son monooxigenasas, localizadas en el cromosoma 22, las cuales catalizan muchas reacciones envueltas en el metabolismo de las drogas.

CYP2D6

FARMACOGENÉTICA

β-bloqueantes: Carvedilol, Metoprolol Antiarrítmicos de Clase I: Lidocaina, flecainida, Clorfenamina, Debrisoquina, Metoclopramid, Ondansetron, Tropisetron Opioides: Codeína, Tramadol, Dextrometorfano Antidepresivos: Imipramina, Amitriptilina, Notriptilina, Venlafaxine, Fluoxetine, Paroxetine, Tamoxifen, Vincristina

Sustratos del CYP2D6

Antihistamínicos: Clorfenamida, Difenidramina Antipsicóticos: Clorpromazina, Haloperidol Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Citalopram, Fluoxetina Bupropion, Celecoxib, Cimetidina, Clomipramina, Cocaina, Doxorubicina, Metoclopramida Metadona, Moclobemida, Quinidina, Ranitidina, Ritonavir, Terbinafina

Inhibidores del CYP2D6

Dexametasona Rifampicina

Inductores del CYP2D6

FARMACOGENÉTICA

Alelo Actividad Enzimática Frecuencia CYP2D6*1 Actividad normal 36.0% CYP2D6*2 Actividad normal 33.0% CYP2D6*3 Ausencia total de actividad metabólica 1.0% CYP2D6*4 Ausencia total de actividad metabólica 19.0% CYP2D6*5 Ausencia total de actividad metabólica 4.0% CYP2D6*6 Ausencia total de actividad metabólica 1.0% CYP2D6*8 Ausencia total de actividad metabólica CYP2D6*9 Disminución de la actividad enzimática 2.5% CYP2D6*10 Disminución de la actividad enzimática 2.0%CYP2D6*14 Ausencia total de actividad metabólica CYP2D6*17 Disminución de la actividad enzimática CYP2D6*35 Aumento de la actividad enzimática 5.2% CYP2D6*41 Disminución de la expresión génica 8.4%

Fenotipo asociado a cada alelo (población Caucasiana)

Gen altamente polimórfico, con un gran número de alelos identificados, teniendo relevancia médica los alelos CYP2D6*3, CYP2D6*4 y CYP2D6*6

FARMACOGENÉTICA

Prevalencia en poblacion caucasicaTipo metabolización

metabolizadotes ultrarrápidos: múltiples copias del gen funcional. La frecuencia de dicho fenotipo en la población Caucasiana puede variar entre 1-10%.

metabolizadores lentos : 2 copias (combinadas de cualquier modo) de estos 4 alelos: CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 y CYP2D6*6

metabolizadores intermedios: heterocigotos, con un alelo funcional y otro no funcional, o bien homocigotos para alelos parcialmente funcionales..

metabolizadores rápidos: heterocigotos u homozigotos para alelos funcionales.

1-10%.

80-94%.

5-10%.

FARMACOGENÉTICA

La detección de las variantes alélicas de CYP2D6 permite una farmacoterapia individualizada y mas segura.

Diferencias Interétnicas según los tipos de alelos

Etnia Alelos Alelos Alelos funcionales no funcionales parcialmente funcionales Caucasianos 71% 26% (CYPD6*4) 3%

Asiáticos 50% 9% 41% (CYP2D6*10)

Africanos 50% 15%(CYPD6*4,*5) 35% (CYP2D6*17)

Principales alelos según su funcionalidad en población Caucasiana

Alelos funcionales: *1, *2,*35

Alelos parcialmente funcionales: *9, *10, *17, *41

Alelos no funcionales: *3, *4, *5, *6

FARMACOGENÉTICA

Porcentaje de metabolizadores rápidos para el CYP2D6

Ingelman-Sundberg (2001) Journal of Internal Medicine 250: 186

FARMACOGENÉTICA

Antidepressants

 Imipramine 30 75 130 180

 Doxepin 35 77 120 170

 Maprotiline 35 77 120 170

 Trimipramine 37 83 125 175

 Desipramine 40 76 117 165

 Nortriptyline 48 90 115 155

 Clomipramine 60 85 112 145

 Paroxetine 65 90 108 143

 Venlafaxine 68 85 105 130

 Amitriptyline 70 90 105 135

 Mianserin 70 87 110 135

Antipsychotics

 Perphenazine 30 80 130 170

 Thioridazine 37 82 127 165

 Olanzapine 50 100 120 155

 Zuclopenthixol 55 85 115 142

 Aripiprazole 60 85 112 130

 Flupentixol 68 80 117 135

 Haloperidol 67 90 108 126

PM IM UM EM

Approximate dose adjustments according to the CYP2D6 phenotype as based on the meta-analysis by Kirchheiner et al. (Mol. Psy. 2004)

FARMACOGENÉTICA

Dosis requerida de Nortriptilina en función del genotipo Dosis requerida de Nortriptilina en función del genotipo

La Nortriptilina es un antidepresivo utilizado para el tratamiento de depresiones severas. En la figura se muestra la dosis requerida por día en función del genotipo del citocromo CYP2D6, que contribuye a su metabolización. Aquellos que lo eliminan más rápido necesitan una dosis más alta.

FARMACOGENÉTICA

FARMACOGENÉTICA

CYP2D6 y antidepresivos

paroxe

tine

mians

erin

venlafaxin

e PMIM

EMUM

138 138

186

114 114 10990 90

8666 74

68

0

50

100

150

200

Pe

rce

nta

ge

of

sta

nd

ard

do

se

Medications Genotypes

PM

IM

EM

UM

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.

FARMACOGENÉTICA

CYP2D6 y antipsicóticos

134146

126 139117

178

116

169

142113116107122

110129106126 11692 86 97 105 91

80 96

83 9070 74 76

6186

31

87

40 63020406080

100120140160180

Per

cent

age

of s

tand

ard

dose

Medications

PM

IM

EM

UM

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.

FARMACOGENÉTICA

Presentar déficit o inhibición de CYP no necesariamente produce aumento del efecto farmacológico.

• La Codeina es un opiaceo de amplio uso, y baja potencia analgésica.

• 90% es metabolizada por CYP2D6 (desmetilación) a Morfina.

• 10% es metabolizado por CYP3A4 a norcodeína y codeína-6-glucuronico.

• 7% de los caucásicos son PM no son capaces de producir esta transformación escaso o nulo efecto analgésico.

• 10% de los caucásicos son UM Se intoxican con morfina en dosis habituales. Este resultado es empeorado si CYP3A4 es inhibido farmacológicamente.

FARMACOGENÉTICA

FARMACOGENÉTICA

CYP2D6: costes de pacientes hospitalizados por genotiposResultados de estudios piloto

12,000$ / año

24 díasLento(“Metabolizador lento”)+ fármaco 2D6

7,300$ / año 15 díasNormal(“Metabolizador eficiente”)+ fármaco 2D6

Coste medio hospitalización por

año

Estancia media

hospitalización

GenotipoCYP2D6

Source: J. Clin. Pharmacol. 20: 246, 2000

FARMACOGENÉTICA

•En el CYP2C19*3 hay una sustitución de G636>A creándose un codón de parada anterior y produce una proteina truncada

•Son metabolizadores lentos (PM): 2-6% Caucásicos

15-20% Asiáticos10-20% Africanos

•En el CYP2C19*2 hay una sustitución de G681>A causando un error de lectura y produciéndose una proteína modificada

•Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 tiene relevancia, porque presentan una actividad enzimática disminuida

•El gen es polimórfico con mas de 20 alelos

CYP2C19

10q24.1-q24.3

FARMACOGENÉTICA

Antidepresivos: amitriptilina, citalopram, clomipramina, fluoxetina, imipramina, moclobemida

Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbitona, S-mefenitoína

Benzodiacepinas: diazepam

Inhibidores bomba protones: lansoprazol, omeprazol, pantoprazol

Miscelánea: carisoprodol, ciclofosfamida, hexobarbital, indometacina, R-mefobarbital, nelfinavir, nilutamida, primidona, progesterona, proguanil, propanolol, tenipósido, (R)-warfarina (8-OH)

Sustratos del CYP2C19

FARMACOGENÉTICA

GENOTIPO FENOTIPO

Homozigoto CYP2C19*1 // CYP2C19*1 - metabolizadores rápidos.

Heterozigoto CYP2C19*1 // CYP2C19*2 - metabolizadores rápidos.

Heterozigoto CYP2C19*1 // CYP2C19*3 - metabolizadores rápidos.

Homozigoto CYP2C19*2 // CYP2C19*2 - metabolizadores lentos.

Homozigoto CYP2C19*3 // CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.

Heterozigoto CYP2C19*2 // CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.

CYP2C19*1: Alelo normalCYP2C19*2: Alelo actividad disminuida CYP2C19*3: Alelo actividad disminuida

Distribución de los atendiendo a su genotipo:

Polimorfismo del CYP2C19:

FARMACOGENÉTICA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tas

a en

% d

e cu

raci

ón

(n=28)

(n=25)

(n=9)

wt/wtwt/ CYP2C19*2wt/ CYP2C19*3

CYP2C19*2 / CYP2C19*3CYP2C19*2 / CYP2C19*2

H. pylori Tasa de curación basada en el genotipo CYP2C19

Tasa Total de Curación = 52% (n=62)

Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanasAmoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas

T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998

FARMACOGENÉTICA

•La segunda en importancia metabólica.•En poblaciones presenta actividad continua Gaussiana Múltiples genes involucrados en su regulación.•Polimorfismos tienen poco importantes en clínica.•Importancia por Inducción / Inhibición: Su actividad puede variar hasta 400 veces

CYP3A4

Inhibidores Inductores Sustratos

Claritromicina Carbamazepina Carbamazepina

Eritromicina Oxcarbazepina Sertralina

Fluoxetina Fenitoina Venlafaxina

Ketoconazol Prednisona Benzodiazepinas

Cimetidina Dexametasona ACO

Diltiazem (Stress crónico) Clomipramina

Alcohol H. de San Juan Warfarina

Pomelo (250cc) Sildenafil

Mucha importancia comparado con genética.

FARMACOGENÉTICA

•Sin polimorfismos de importancia.•Principal inductor: Tabaco.•Si un sujeto deja de fumar bruscamente y mantiene dosis de fármacos puede intoxicarse.

CYP1A2

Mucha importancia comparado con genética.

Inhibidores Inductores Sustratos

Fluvoxamina Nicotina Amitriptilina

Ciprofloxacino Omeprazol Clomipramina

Pomelo Fenobarbital Mirtazapina

Repollo Haloperidol

Brócoli Olanzapina

Coliflor Clozapina

Carne asada a parrilla Paracetamol

FARMACOGENÉTICA

•Los pacientes con un genotipo metabolizador lento probablemente necesitan dosis mas bajas de S-Warfarina o Acenocumarol, teniendo mayor riesgo de sangrado.

Los alelos CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C9*6, CYP2C9*15 Y CYP2C9*25 son inactivos.

•El gen es polimórfico.

•El Citocromo P-450-2C9 localizado en el hígado metaboliza fármacos de uso común: : S-warfarin, Ibuprofen, Diclofenaco, accenocumarol.

CYP 2C9*2 y CYP 2C9*3

FARMACOGENÉTICA

Factores de coagulacion Vit. K dependientesFactores de coagulacion Vit. K dependientes(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S)(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S)

EpoxidoReductasa

-Carboxylasa(GGCX)

Accenocumarol inhibe el ciclo de la Vitamina KAccenocumarol

Inactivación

CYP2C9

Farmacocinética

FARMACOGENÉTICA

•Frecuencia de alelos CYP2C9 de bajo metabolismo:

Europeos: CYP2C9*2 - 10.7% CYP2C9*3 - 8.5 %

Asiaticos: CYP2C9*2 - 0% CYP2C9*3 - 1-2%

Africanos: CYP2C9*2 - 2.9% CYP2C9*3 - 0.8%

•Metabolismo del Acenocumarol en función de los polimorfismos CYP2C9:

CYP2C9*1 (salvaje) - normalCYP2C9*2 (Arg144Cys) - bajo/intermedioCYP2C9*3 (Ile359Leu) - bajo

• La principal via para la eliminación del acenocumarol es a través de la oxidación en el hígado por el CYP2C9

FARMACOGENÉTICA

Factores de coagulacion Vit. K dependientesFactores de coagulacion Vit. K dependientes(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S)(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S)

EpoxidoReductasa

-Carboxylasa(GGCX)

Accenocumarol inhibe el ciclo de la Vitamina KAccenocumarol

Inactivación

CYP2C9

Farmacocinética

FARMACOGENÉTICA

•La subunidad 1 del complejo vitamina K epoxi (VKORC1) es una proteína de membrana localizada en los hepatocitos.

•VKORC1 tiene un papel importante en la ruta de la vitamina K, la cual es esencial para la coagulación.

•Alta actividad de VKORC1 esta asociada con un incremento de la eficiencia de la coagulación.

•El efecto anticoagulante de los derivados cumarínicos es por la inhibición de la actividad VKORC1.

•Los polimorfismos C1173T y G-1639A reducen la actividad de VKORC1 y así aumenta el efecto de los derivados cumarínicos.

VKORC1

FARMACOGENÉTICA

POLIMORFISMOS VKORC1

Genotipo Fenotipo Dosis

Polimorfismo 1173

CC Homozigoto salvaje Normal Normal

CT Heterozigoto Normal Normal

TT Homozigoto mutante

Lento Reducida

Polimorfismo 1639

GG Homozigoto salvaje Normal Normal

GA Heterozigoto Normal Normal

AA Homozigoto mutante

Lento Reducida

FARMACOGENÉTICA

1 dosis oral de accenocumarol 30% de cambio en INR1 dosis oral de accenocumarol 30% de cambio en INR

Bodin, et al. Blood 2005Bodin, et al. Blood 2005

VKORC1VKORC1 afecta a la rapidez de respuesta del ciclo de la vitamina K afecta a la rapidez de respuesta del ciclo de la vitamina K

Polimorfismo 1639

FARMACOGENÉTICA

La FDA menciona en la etiqueta del Coumadin:

“The Food and Drug Administration highlights the opportunity for healthcare providers to use genetic tests (CYP2C9 & VKORC1) to improve their initial estimate of what is a reasonable warfarin dose for individual patients”.

FARMACOGENÉTICA

Los tests AmpliChip: Tecnología microarrays de Affimetrix

To address the relevant genetic variations, each array contains over 15,000 different probes complementary to sense and anti-sense P450 genomic DNA. Probes range in length from 18mer to 22mer

labeled DNA target

Oligonucleotide probe

**

**

*

CYP450 2D6 & 2C19

FARMACOGENÉTICA

FARMACOGENÉTICA

• El AmpliChip CYP450 está diseñado para genotipar y fenotipar pacientes para los genes CYP2D6 y CYP2C19.

• La información obtenida se utilizará para seleccionar los fármacos y las dosis para tratar pacientes. El uso de este test permitirá evitar reacciones adversas y optimizar la eficacia de los tratamientos.

• Este chip chequea 29 polimorfismos conocidos del gen CYP2D6, incluyendo delecciones y duplicaciones, y 2 polimorfismos del gen CYP2C19.

• Se utiliza un elevado número de sondas para analizar cada mutación lo que le confiere una muy buena fiabilidad.

FARMACOGENÉTICA

1. Psiquiatría• Antipsicóticos• Antidepresivos

2. Clínica del dolor• Antidepresivos• Opioides• Anticonvulsivantes

3. Cardiología• Beta-bloqueantes• Antiarrítmicos

4. Oncología• Tamoxifeno

CYP2D6 y CYP2C19

FARMACOGENÉTICA

AmpliChip combina tecnologías en PCR y microarray

PCR punto final

Detección basada en Array

8 hrs

Prepa. Muestra

Escaneo y

Analisis

Extracción ADN

Amplificacion Fragmentación / Marcaje

Hibridación

PCR

Informe

Muestra

FARMACOGENÉTICAEnzimas metabolizadoresEnzimas metabolizadores

De: Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999De: Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999

FARMACOGENÉTICA

inmunosupresores

inactiva Normalmentea esas drogas

FARMACOGENÉTICA

• N-acetiltransferasa: se metabolizan por acetilación: Isoniacida, fenelzina, hidralazina, sulfonamidas, dapsona, sulfonilureas, cafeina, procainamida,sulfametazina etc .

• Acetiladores rápidos (40-50% de europeos blancos y posiblemente latinoamericanos del sur) acetiladores lentos (50-60% Europeos y N/A caucásicos, afro-americanos, africanos negros,10-50% de la población china, 10% de los japoneses).

• Con frecuencia el metabolito acetilado es más tóxico que la droga original (isoniazida, sulfa, etc).

• En los acetiladores lentos se observan efectos tóxicos de sobredosis por disminución del metabolismo.

8p22

NAT2 -ACETILACIÓN

FARMACOGENÉTICA

T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998

EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS EN ACETILATORES LENTOS

•Hepatitis y neuropatías periféricas inducidas por isoniacida

•Inmunotoxicidad debida a la Hidralazina 

•Mielosupresión •Aumento de riesgo e incidencia de enfermedades idiopáticas

•Cáncer

FARMACOGENÉTICA

Epidermolisis bulosa por sulfametazina

FARMACOGENÉTICA

Farmacogenética de la Isoniacida

50% población acetilador rápido

0 10 20 30 40 50 60 umol/L

Núm

ero

de s

ujet

os

HepatotoxicidadMediada por metabolito acetilado

de Isoniacida (Acetilhidracina)

Las concentraciones plasmáticas de la Isoniacida presentan distribución bimodal.

50% población acetilador lento

Neuropatía periféricaMediada directamente por la

Isoniacida

Bajas concentraciones Isoniacida. Altas concentraciones Isoniacida.

FARMACOGENÉTICA

FARMACOGENÉTICA

• Factores huésped– Edad– Sexo– Etnia– Alcohol– Resistencia Insulina– Fibrosis/Cirrosis– Adherencia– Genética

• Factores virales– Carga viral– Genotipo– Cuasiespecies

• Factores del tratamiento– Régimen– Dosis y duración– Efectos adversos

Predictores de respuesta terapia Hepatitis C

FARMACOGENÉTICA

Polimorfismo Promotor de la IL28B en posición -3176 C/T (rs12979860)

Genotipo CC > tasa aclaramiento espontáneo del VHCTillmann HL. Gastroenterology. 2010;139:1586-92.

Genotipo CC >2 veces respuesta viral sostenida 55-80% genotipo CC, 20-40% genotipo CT o TT

Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.Suppiah V, et al. Nat Genetics. 2009;41:1100-1104.Tanaka Y, et al. Nat Genetics. 2009;41:1105-1109.

Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010; 139:120-9.

Genotipo CC >respuesta viral rápida Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010; 139:120-9.

Mayor eficacia del tratamiento antiviral con interferón

FARMACOGENÉTICA

Polimorfismo IL28B (rs 12979860 CC) se asocia con RVS

Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401

1628 pacientes HCV G1

FARMACOGENÉTICA

Predictores de RVS con Interferón/Ribavirina

Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.

Factores Asociados con RVS Odds Ratio (IC 95%)

HCV RNA Basal (< vs ≥ 600,000 IU/mL)

1.0 10.0

Genotipo IL28B rs12979860 (CC vs TT)

7.3

Fibrosis Basal (METAVIR F0-F2 vs F3-F4)

4.2

3.0

6.1

5.11.1

5.62.4

4.1

Hispanos (n = 75)Afro Americanos (n = 191)Caucásicos (n = 871)

FARMACOGENÉTICA

Prevalencia de Alelos IL28B

Thomas DL, et al. Nature. 2009;461:798-802.

explicar variación geográfica en RVS

En Europa predice la respuesta al tratamiento con Interferón/Ribavirina

FARMACOGENÉTICA

HER2 codifica al receptor de factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2.

Interviene en el control del crecimiento celular, en los procesos de división y de reparación.

Los tumores con más copias de HER2 crecen y se diseminan con mas rapidez.

El 25% de los tumores de mama son HER2 +, siendo los más agresivos.

normal

FARMACOGENÉTICA

La HERCEPTINA es el medicamento diseñado para tratar cáncer de mama HER2 +: •La HERCEPTINA es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a las células tumorales que sobre-expresan HER2 bloqueándolos e interrumpiendo la señal de crecimiento ilimitado.

VALOR AÑADIDO DE LA FARMACOTERAPIA BASADA EN LA FARMACOGENOMIAVALOR AÑADIDO DE LA FARMACOTERAPIA BASADA EN LA FARMACOGENOMIA•ESPECIFICIDAD (la quimioterapia afecta a todas las células la HERCEPTINA sólo a las HER2 +).•Menos efectos secundarios.

FARMACOGENÉTICA

• Cromosoma Filadelfia

• Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-)

• Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11)

• Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL sobre el cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el cromosoma 9

• La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de tirosina quinasa, responsable de la leucemogénesis

• Según el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

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N Engl J Med, 2002, Vol. 346, No. 9

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6. La respuesta al tratamiento con Tacrine en pacientes con Alzheimer :E2-E3 respuesta 4 veces mayor que E4-E4.(Farlow, et al, 1996 Ann NY Acad Sci 802: 101-110)

5. E4 => factor de riesgo para demencias y EA

4. E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas.

3. CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4.

2. Genotipos: E2-E2 ( 1.5%) E2-E3 (11.5%) E3-E3 (72.6%) E3-E4 (13.0%) E2-E4 ( 0.5%) E4-E4 ( 0.8%)

1. Alelos: E2 (cisteínas en 112 y 158) E3 (cisteína en 112 y arginina en 158) E4 (argininas en 112 y 158)

POLIMORFISMO APOE

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LA ATENCIÓN SE DEBE CENTRAR EN AQUELLOS TRATAMIENTOS DE BAJA EFICACIA, ELEVADO COSTE Y/O ALTOS EFECTOS SECUNDARIOS

PharmGKB DATABASE

EN PRÁCTICAMENTE TODAS LAS ESPECIALIDADES MÉDICAS Y EN CASI TODOS LOS GRUPOS DE FÁRMACOS HAY DATOS FARMACOGENÉTICOS.

EN TOTAL DE UN 25% DE LOS FÁRMACOS SE DISPONE DE INFORMACIÓN FARMACOGENÉTICA

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UN MODELO DE MEDICINA INDIVIDUALIZADA

El paciente visita al medico

Mejor diagnostico ytratamiento

Información individual

Transcriptoma MetabolomaProteomaGenomaHistoriaclinica

Kit delexperto

Analisis en tiempo real

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