FARMACOGENÉTICA DE LA EFICACIA AL TRATAMIENTO...
16
FARMACOGENÉTICA DE LA EFICACIA AL TRATAMIENTO CON ESTATINAS: RESULTADOS PRELIMINARES DE UN ESTUDIO MULTICÉNTRICO Cristina Ruiz Iruela 1 , Ariadna Padró Miquel 1 , Xavier Pintó Sala 2 , Neus Baena Álvarez 3 , Assumpta Caixàs Pedragós 4 , Roser Güell Miró 5 , Pilar Calmarza Calmarza 6 , José Luis Puzo Foncilla 6 , Pedro Alía Ramos 1 , Beatriz Candás Estébanez 1 (1)Laboratorio de Bioquímica Especial y Biología Molecular. Laboratori Clínic. Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. (2) Unitat Funcional de Risc Cardiovascular. Servei de Medicina Interna. Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. (3) Laboratori de Genètica. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. (4) Servei Endocrinologia i nutrició. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. (5) Laboratori Clínic Hospitalet, L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. (6) Laboratorio Bioquímica Clínica. Hospital Miguel Servet. Zaragoza. Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Transcript of FARMACOGENÉTICA DE LA EFICACIA AL TRATAMIENTO...
FARMACOGENEacuteTICA DE LA EFICACIA AL TRATAMIENTO CON ESTATINAS RESULTADOS
PRELIMINARES DE UN ESTUDIO MULTICEacuteNTRICO
Cristina Ruiz Iruela1 Ariadna Padroacute Miquel1 Xavier Pintoacute Sala2 Neus Baena Aacutelvarez3
Assumpta Caixagraves Pedragoacutes4 Roser Guumlell Miroacute5 Pilar Calmarza Calmarza6 Joseacute Luis
Puzo Foncilla6 Pedro Aliacutea Ramos1 Beatriz Candaacutes Esteacutebanez1
(1)Laboratorio de Bioquiacutemica Especial y Biologiacutea Molecular Laboratori Cliacutenic Hospital Universitari de Bellvitge LrsquoHospitalet de
Llobregat Barcelona (2) Unitat Funcional de Risc Cardiovascular Servei de Medicina Interna Hospital Universitari de Bellvitge
LrsquoHospitalet de Llobregat Barcelona (3) Laboratori de Genegravetica Corporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute Sabadell Barcelona (4) Servei
Endocrinologia i nutricioacute Corporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute Sabadell Barcelona (5) Laboratori Cliacutenic Hospitalet LrsquoHospitalet de
Llobregat Barcelona (6) Laboratorio Bioquiacutemica Cliacutenica Hospital Miguel Servet Zaragoza
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Faacutermacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevencioacuten de la ateroesclerosis
farmacogeneacutetica de las estatinas Introduccioacuten Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Faacutermacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevencioacuten de la ateroesclerosis
bull La respuesta terapeacuteutica presenta gran variabilidad interindividual (20-60) en la disminucioacuten del c-LDL
farmacogeneacutetica de las estatinas Introduccioacuten Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Faacutermacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevencioacuten de la ateroesclerosis
bull La respuesta terapeacuteutica presenta gran variabilidad interindividual (20-60) en la disminucioacuten del c-LDL
bull En la actualidad se estaacute investigando si esta variabilidad es consecuencia de la presencia de algunos polimorfismos geneacuteticos
farmacogeneacutetica de las estatinas Introduccioacuten Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
rs708272 TaqIB (c118+279GgtA regioacuten introacutenica) Gen CETP MAF 05 pravastatina lovastatina atorvastatinasimvastatina diversas publicaciones con controversias rs5882 I405V (c1264GgtA) Gen CETP MAF 035 Simvastatina y fluvastatina AA mejor respuesta que AG y GG rs2230806 R219K (c656GgtA) Gen ABCA1 MAF 020 Pravastatina (estudiado soacutelo asiaacuteticos) pacientes con SCA previo GG responden peor que GA y AA
Farmacodinaacutemica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
CYP2D63 (rs35742686) CYP2D64 (rs3892097) CYP2D66 (rs5030655) CYP2C92 (rs1799853) CYP2C93 (rs1057910) ldquoCYP2D64 polymorphism is associated with statin-induced muscle effectsrdquo Frudakis TN1 Thomas MJ Ginjupalli SN Handelin B Gabriel R Gomez HJ Pharmacogenet Genomics 2007 Sep17(9)695-707 ldquoStatin therapy correlated CYP2D6 gene polymorphism and hyperlipidemiardquo Li J1 Wang X Zhang Z Zou J Chen Y Wang X Wu J Curr Med Res Opin 2014 Feb30(2)223-8 doi 101185030079952013858619 Epub 2013 Nov 6 ldquoThe CYP2D6 14 and 44 poor metabolizer (PM) status was associated to a higher efficacy of statins metabolized by this system and in addition the apo E2 genotype was in this series linked to increased HDL-C levels after therapyrdquo portadores de CYP2C913 conseguiacutean concentraciones de LDL post-tratamiento inferiores a los CYP2C911 en tto con fluvastatina
Farmacocineacutetica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estudiar si los polimorfismos TaqIB y I405V del gen CETP R219K del ABCA1 CYP2D63 CYP2D64 y
CYP2D66 del CYP2D6 y CYP2C92 y CYP2C93 del CYP2C9 influyen en la respuesta al tratamiento con
simvastatina atorvastatina o rosuvastatina
Objetivo farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Pacientes en ausencia de tratamiento
hipolipemiante cuya concentracioacuten de LDL sea elevada y que a
criterio del cliacutenico responsable necesiten
tratarse con una estatina
(estudio prospectivo observacional)
bullHepatopatiacuteas croacutenicas
bullHipercolesterolemia familiar con
mutacioacuten en los genes LDLR APOB y PSCK9
bullDisbetalipoproteinemia
bullTratamientos con antirretrovirales
bullEnfermedades autoinmunes
bullHipotiroidismo
bullAbandono sospecha de baja
adherencia al tratamiento
bullPacientes que participen en un ensayo cliacutenico
Criterios de inclusioacuten Criterios de exclusioacuten
Material y meacutetodos Poblacioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Paso previo firma del consentimiento informado
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullEdad bullSexo
bullDiabetes (siacuteno) bullHbA1c
bullHTA (siacuteno) bullEjercicio (siacuteno)
bullIntensidad del ejercicio bullTabaco (siacuteno) bullAlcohol (siacuteno)
bullIMC bullIsquemia previa
bullAntecedentes familiares de isquemia
bullTipo de dislipemia bullOtros tratamientos
hipolipemiantes bullOtros tratamientos
Durante la 1 y 2 visita
CT c-LDL(Friedewald)
c-no HDL c- HDL
TG en la visita inicial y en
la segunda visita (aproximadamente
unos 3 meses despueacutes de la instauracioacuten del
tratamiento)
Δ[magnitud] = ((Ci-Cf)Ci))x100
Material y meacutetodos variables farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estadiacutestica multivariante
- Anaacutelisis de regresioacuten lineal muacuteltiple ∆-LDL
Material y meacutetodos farmacogeneacutetica de las estatinas
PCR a tiempo real
Validacioacuten mediante
secuenciacioacuten
Sanger
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Faacutermacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevencioacuten de la ateroesclerosis
farmacogeneacutetica de las estatinas Introduccioacuten Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Faacutermacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevencioacuten de la ateroesclerosis
bull La respuesta terapeacuteutica presenta gran variabilidad interindividual (20-60) en la disminucioacuten del c-LDL
farmacogeneacutetica de las estatinas Introduccioacuten Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Faacutermacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevencioacuten de la ateroesclerosis
bull La respuesta terapeacuteutica presenta gran variabilidad interindividual (20-60) en la disminucioacuten del c-LDL
bull En la actualidad se estaacute investigando si esta variabilidad es consecuencia de la presencia de algunos polimorfismos geneacuteticos
farmacogeneacutetica de las estatinas Introduccioacuten Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
rs708272 TaqIB (c118+279GgtA regioacuten introacutenica) Gen CETP MAF 05 pravastatina lovastatina atorvastatinasimvastatina diversas publicaciones con controversias rs5882 I405V (c1264GgtA) Gen CETP MAF 035 Simvastatina y fluvastatina AA mejor respuesta que AG y GG rs2230806 R219K (c656GgtA) Gen ABCA1 MAF 020 Pravastatina (estudiado soacutelo asiaacuteticos) pacientes con SCA previo GG responden peor que GA y AA
Farmacodinaacutemica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
CYP2D63 (rs35742686) CYP2D64 (rs3892097) CYP2D66 (rs5030655) CYP2C92 (rs1799853) CYP2C93 (rs1057910) ldquoCYP2D64 polymorphism is associated with statin-induced muscle effectsrdquo Frudakis TN1 Thomas MJ Ginjupalli SN Handelin B Gabriel R Gomez HJ Pharmacogenet Genomics 2007 Sep17(9)695-707 ldquoStatin therapy correlated CYP2D6 gene polymorphism and hyperlipidemiardquo Li J1 Wang X Zhang Z Zou J Chen Y Wang X Wu J Curr Med Res Opin 2014 Feb30(2)223-8 doi 101185030079952013858619 Epub 2013 Nov 6 ldquoThe CYP2D6 14 and 44 poor metabolizer (PM) status was associated to a higher efficacy of statins metabolized by this system and in addition the apo E2 genotype was in this series linked to increased HDL-C levels after therapyrdquo portadores de CYP2C913 conseguiacutean concentraciones de LDL post-tratamiento inferiores a los CYP2C911 en tto con fluvastatina
Farmacocineacutetica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estudiar si los polimorfismos TaqIB y I405V del gen CETP R219K del ABCA1 CYP2D63 CYP2D64 y
CYP2D66 del CYP2D6 y CYP2C92 y CYP2C93 del CYP2C9 influyen en la respuesta al tratamiento con
simvastatina atorvastatina o rosuvastatina
Objetivo farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Pacientes en ausencia de tratamiento
hipolipemiante cuya concentracioacuten de LDL sea elevada y que a
criterio del cliacutenico responsable necesiten
tratarse con una estatina
(estudio prospectivo observacional)
bullHepatopatiacuteas croacutenicas
bullHipercolesterolemia familiar con
mutacioacuten en los genes LDLR APOB y PSCK9
bullDisbetalipoproteinemia
bullTratamientos con antirretrovirales
bullEnfermedades autoinmunes
bullHipotiroidismo
bullAbandono sospecha de baja
adherencia al tratamiento
bullPacientes que participen en un ensayo cliacutenico
Criterios de inclusioacuten Criterios de exclusioacuten
Material y meacutetodos Poblacioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Paso previo firma del consentimiento informado
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullEdad bullSexo
bullDiabetes (siacuteno) bullHbA1c
bullHTA (siacuteno) bullEjercicio (siacuteno)
bullIntensidad del ejercicio bullTabaco (siacuteno) bullAlcohol (siacuteno)
bullIMC bullIsquemia previa
bullAntecedentes familiares de isquemia
bullTipo de dislipemia bullOtros tratamientos
hipolipemiantes bullOtros tratamientos
Durante la 1 y 2 visita
CT c-LDL(Friedewald)
c-no HDL c- HDL
TG en la visita inicial y en
la segunda visita (aproximadamente
unos 3 meses despueacutes de la instauracioacuten del
tratamiento)
Δ[magnitud] = ((Ci-Cf)Ci))x100
Material y meacutetodos variables farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estadiacutestica multivariante
- Anaacutelisis de regresioacuten lineal muacuteltiple ∆-LDL
Material y meacutetodos farmacogeneacutetica de las estatinas
PCR a tiempo real
Validacioacuten mediante
secuenciacioacuten
Sanger
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Faacutermacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevencioacuten de la ateroesclerosis
bull La respuesta terapeacuteutica presenta gran variabilidad interindividual (20-60) en la disminucioacuten del c-LDL
farmacogeneacutetica de las estatinas Introduccioacuten Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Faacutermacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevencioacuten de la ateroesclerosis
bull La respuesta terapeacuteutica presenta gran variabilidad interindividual (20-60) en la disminucioacuten del c-LDL
bull En la actualidad se estaacute investigando si esta variabilidad es consecuencia de la presencia de algunos polimorfismos geneacuteticos
farmacogeneacutetica de las estatinas Introduccioacuten Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
rs708272 TaqIB (c118+279GgtA regioacuten introacutenica) Gen CETP MAF 05 pravastatina lovastatina atorvastatinasimvastatina diversas publicaciones con controversias rs5882 I405V (c1264GgtA) Gen CETP MAF 035 Simvastatina y fluvastatina AA mejor respuesta que AG y GG rs2230806 R219K (c656GgtA) Gen ABCA1 MAF 020 Pravastatina (estudiado soacutelo asiaacuteticos) pacientes con SCA previo GG responden peor que GA y AA
Farmacodinaacutemica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
CYP2D63 (rs35742686) CYP2D64 (rs3892097) CYP2D66 (rs5030655) CYP2C92 (rs1799853) CYP2C93 (rs1057910) ldquoCYP2D64 polymorphism is associated with statin-induced muscle effectsrdquo Frudakis TN1 Thomas MJ Ginjupalli SN Handelin B Gabriel R Gomez HJ Pharmacogenet Genomics 2007 Sep17(9)695-707 ldquoStatin therapy correlated CYP2D6 gene polymorphism and hyperlipidemiardquo Li J1 Wang X Zhang Z Zou J Chen Y Wang X Wu J Curr Med Res Opin 2014 Feb30(2)223-8 doi 101185030079952013858619 Epub 2013 Nov 6 ldquoThe CYP2D6 14 and 44 poor metabolizer (PM) status was associated to a higher efficacy of statins metabolized by this system and in addition the apo E2 genotype was in this series linked to increased HDL-C levels after therapyrdquo portadores de CYP2C913 conseguiacutean concentraciones de LDL post-tratamiento inferiores a los CYP2C911 en tto con fluvastatina
Farmacocineacutetica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estudiar si los polimorfismos TaqIB y I405V del gen CETP R219K del ABCA1 CYP2D63 CYP2D64 y
CYP2D66 del CYP2D6 y CYP2C92 y CYP2C93 del CYP2C9 influyen en la respuesta al tratamiento con
simvastatina atorvastatina o rosuvastatina
Objetivo farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Pacientes en ausencia de tratamiento
hipolipemiante cuya concentracioacuten de LDL sea elevada y que a
criterio del cliacutenico responsable necesiten
tratarse con una estatina
(estudio prospectivo observacional)
bullHepatopatiacuteas croacutenicas
bullHipercolesterolemia familiar con
mutacioacuten en los genes LDLR APOB y PSCK9
bullDisbetalipoproteinemia
bullTratamientos con antirretrovirales
bullEnfermedades autoinmunes
bullHipotiroidismo
bullAbandono sospecha de baja
adherencia al tratamiento
bullPacientes que participen en un ensayo cliacutenico
Criterios de inclusioacuten Criterios de exclusioacuten
Material y meacutetodos Poblacioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Paso previo firma del consentimiento informado
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullEdad bullSexo
bullDiabetes (siacuteno) bullHbA1c
bullHTA (siacuteno) bullEjercicio (siacuteno)
bullIntensidad del ejercicio bullTabaco (siacuteno) bullAlcohol (siacuteno)
bullIMC bullIsquemia previa
bullAntecedentes familiares de isquemia
bullTipo de dislipemia bullOtros tratamientos
hipolipemiantes bullOtros tratamientos
Durante la 1 y 2 visita
CT c-LDL(Friedewald)
c-no HDL c- HDL
TG en la visita inicial y en
la segunda visita (aproximadamente
unos 3 meses despueacutes de la instauracioacuten del
tratamiento)
Δ[magnitud] = ((Ci-Cf)Ci))x100
Material y meacutetodos variables farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estadiacutestica multivariante
- Anaacutelisis de regresioacuten lineal muacuteltiple ∆-LDL
Material y meacutetodos farmacogeneacutetica de las estatinas
PCR a tiempo real
Validacioacuten mediante
secuenciacioacuten
Sanger
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Faacutermacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevencioacuten de la ateroesclerosis
bull La respuesta terapeacuteutica presenta gran variabilidad interindividual (20-60) en la disminucioacuten del c-LDL
bull En la actualidad se estaacute investigando si esta variabilidad es consecuencia de la presencia de algunos polimorfismos geneacuteticos
farmacogeneacutetica de las estatinas Introduccioacuten Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
rs708272 TaqIB (c118+279GgtA regioacuten introacutenica) Gen CETP MAF 05 pravastatina lovastatina atorvastatinasimvastatina diversas publicaciones con controversias rs5882 I405V (c1264GgtA) Gen CETP MAF 035 Simvastatina y fluvastatina AA mejor respuesta que AG y GG rs2230806 R219K (c656GgtA) Gen ABCA1 MAF 020 Pravastatina (estudiado soacutelo asiaacuteticos) pacientes con SCA previo GG responden peor que GA y AA
Farmacodinaacutemica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
CYP2D63 (rs35742686) CYP2D64 (rs3892097) CYP2D66 (rs5030655) CYP2C92 (rs1799853) CYP2C93 (rs1057910) ldquoCYP2D64 polymorphism is associated with statin-induced muscle effectsrdquo Frudakis TN1 Thomas MJ Ginjupalli SN Handelin B Gabriel R Gomez HJ Pharmacogenet Genomics 2007 Sep17(9)695-707 ldquoStatin therapy correlated CYP2D6 gene polymorphism and hyperlipidemiardquo Li J1 Wang X Zhang Z Zou J Chen Y Wang X Wu J Curr Med Res Opin 2014 Feb30(2)223-8 doi 101185030079952013858619 Epub 2013 Nov 6 ldquoThe CYP2D6 14 and 44 poor metabolizer (PM) status was associated to a higher efficacy of statins metabolized by this system and in addition the apo E2 genotype was in this series linked to increased HDL-C levels after therapyrdquo portadores de CYP2C913 conseguiacutean concentraciones de LDL post-tratamiento inferiores a los CYP2C911 en tto con fluvastatina
Farmacocineacutetica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estudiar si los polimorfismos TaqIB y I405V del gen CETP R219K del ABCA1 CYP2D63 CYP2D64 y
CYP2D66 del CYP2D6 y CYP2C92 y CYP2C93 del CYP2C9 influyen en la respuesta al tratamiento con
simvastatina atorvastatina o rosuvastatina
Objetivo farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Pacientes en ausencia de tratamiento
hipolipemiante cuya concentracioacuten de LDL sea elevada y que a
criterio del cliacutenico responsable necesiten
tratarse con una estatina
(estudio prospectivo observacional)
bullHepatopatiacuteas croacutenicas
bullHipercolesterolemia familiar con
mutacioacuten en los genes LDLR APOB y PSCK9
bullDisbetalipoproteinemia
bullTratamientos con antirretrovirales
bullEnfermedades autoinmunes
bullHipotiroidismo
bullAbandono sospecha de baja
adherencia al tratamiento
bullPacientes que participen en un ensayo cliacutenico
Criterios de inclusioacuten Criterios de exclusioacuten
Material y meacutetodos Poblacioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Paso previo firma del consentimiento informado
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullEdad bullSexo
bullDiabetes (siacuteno) bullHbA1c
bullHTA (siacuteno) bullEjercicio (siacuteno)
bullIntensidad del ejercicio bullTabaco (siacuteno) bullAlcohol (siacuteno)
bullIMC bullIsquemia previa
bullAntecedentes familiares de isquemia
bullTipo de dislipemia bullOtros tratamientos
hipolipemiantes bullOtros tratamientos
Durante la 1 y 2 visita
CT c-LDL(Friedewald)
c-no HDL c- HDL
TG en la visita inicial y en
la segunda visita (aproximadamente
unos 3 meses despueacutes de la instauracioacuten del
tratamiento)
Δ[magnitud] = ((Ci-Cf)Ci))x100
Material y meacutetodos variables farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estadiacutestica multivariante
- Anaacutelisis de regresioacuten lineal muacuteltiple ∆-LDL
Material y meacutetodos farmacogeneacutetica de las estatinas
PCR a tiempo real
Validacioacuten mediante
secuenciacioacuten
Sanger
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
rs708272 TaqIB (c118+279GgtA regioacuten introacutenica) Gen CETP MAF 05 pravastatina lovastatina atorvastatinasimvastatina diversas publicaciones con controversias rs5882 I405V (c1264GgtA) Gen CETP MAF 035 Simvastatina y fluvastatina AA mejor respuesta que AG y GG rs2230806 R219K (c656GgtA) Gen ABCA1 MAF 020 Pravastatina (estudiado soacutelo asiaacuteticos) pacientes con SCA previo GG responden peor que GA y AA
Farmacodinaacutemica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
CYP2D63 (rs35742686) CYP2D64 (rs3892097) CYP2D66 (rs5030655) CYP2C92 (rs1799853) CYP2C93 (rs1057910) ldquoCYP2D64 polymorphism is associated with statin-induced muscle effectsrdquo Frudakis TN1 Thomas MJ Ginjupalli SN Handelin B Gabriel R Gomez HJ Pharmacogenet Genomics 2007 Sep17(9)695-707 ldquoStatin therapy correlated CYP2D6 gene polymorphism and hyperlipidemiardquo Li J1 Wang X Zhang Z Zou J Chen Y Wang X Wu J Curr Med Res Opin 2014 Feb30(2)223-8 doi 101185030079952013858619 Epub 2013 Nov 6 ldquoThe CYP2D6 14 and 44 poor metabolizer (PM) status was associated to a higher efficacy of statins metabolized by this system and in addition the apo E2 genotype was in this series linked to increased HDL-C levels after therapyrdquo portadores de CYP2C913 conseguiacutean concentraciones de LDL post-tratamiento inferiores a los CYP2C911 en tto con fluvastatina
Farmacocineacutetica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estudiar si los polimorfismos TaqIB y I405V del gen CETP R219K del ABCA1 CYP2D63 CYP2D64 y
CYP2D66 del CYP2D6 y CYP2C92 y CYP2C93 del CYP2C9 influyen en la respuesta al tratamiento con
simvastatina atorvastatina o rosuvastatina
Objetivo farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Pacientes en ausencia de tratamiento
hipolipemiante cuya concentracioacuten de LDL sea elevada y que a
criterio del cliacutenico responsable necesiten
tratarse con una estatina
(estudio prospectivo observacional)
bullHepatopatiacuteas croacutenicas
bullHipercolesterolemia familiar con
mutacioacuten en los genes LDLR APOB y PSCK9
bullDisbetalipoproteinemia
bullTratamientos con antirretrovirales
bullEnfermedades autoinmunes
bullHipotiroidismo
bullAbandono sospecha de baja
adherencia al tratamiento
bullPacientes que participen en un ensayo cliacutenico
Criterios de inclusioacuten Criterios de exclusioacuten
Material y meacutetodos Poblacioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Paso previo firma del consentimiento informado
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullEdad bullSexo
bullDiabetes (siacuteno) bullHbA1c
bullHTA (siacuteno) bullEjercicio (siacuteno)
bullIntensidad del ejercicio bullTabaco (siacuteno) bullAlcohol (siacuteno)
bullIMC bullIsquemia previa
bullAntecedentes familiares de isquemia
bullTipo de dislipemia bullOtros tratamientos
hipolipemiantes bullOtros tratamientos
Durante la 1 y 2 visita
CT c-LDL(Friedewald)
c-no HDL c- HDL
TG en la visita inicial y en
la segunda visita (aproximadamente
unos 3 meses despueacutes de la instauracioacuten del
tratamiento)
Δ[magnitud] = ((Ci-Cf)Ci))x100
Material y meacutetodos variables farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estadiacutestica multivariante
- Anaacutelisis de regresioacuten lineal muacuteltiple ∆-LDL
Material y meacutetodos farmacogeneacutetica de las estatinas
PCR a tiempo real
Validacioacuten mediante
secuenciacioacuten
Sanger
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
CYP2D63 (rs35742686) CYP2D64 (rs3892097) CYP2D66 (rs5030655) CYP2C92 (rs1799853) CYP2C93 (rs1057910) ldquoCYP2D64 polymorphism is associated with statin-induced muscle effectsrdquo Frudakis TN1 Thomas MJ Ginjupalli SN Handelin B Gabriel R Gomez HJ Pharmacogenet Genomics 2007 Sep17(9)695-707 ldquoStatin therapy correlated CYP2D6 gene polymorphism and hyperlipidemiardquo Li J1 Wang X Zhang Z Zou J Chen Y Wang X Wu J Curr Med Res Opin 2014 Feb30(2)223-8 doi 101185030079952013858619 Epub 2013 Nov 6 ldquoThe CYP2D6 14 and 44 poor metabolizer (PM) status was associated to a higher efficacy of statins metabolized by this system and in addition the apo E2 genotype was in this series linked to increased HDL-C levels after therapyrdquo portadores de CYP2C913 conseguiacutean concentraciones de LDL post-tratamiento inferiores a los CYP2C911 en tto con fluvastatina
Farmacocineacutetica
Introduccioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estudiar si los polimorfismos TaqIB y I405V del gen CETP R219K del ABCA1 CYP2D63 CYP2D64 y
CYP2D66 del CYP2D6 y CYP2C92 y CYP2C93 del CYP2C9 influyen en la respuesta al tratamiento con
simvastatina atorvastatina o rosuvastatina
Objetivo farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Pacientes en ausencia de tratamiento
hipolipemiante cuya concentracioacuten de LDL sea elevada y que a
criterio del cliacutenico responsable necesiten
tratarse con una estatina
(estudio prospectivo observacional)
bullHepatopatiacuteas croacutenicas
bullHipercolesterolemia familiar con
mutacioacuten en los genes LDLR APOB y PSCK9
bullDisbetalipoproteinemia
bullTratamientos con antirretrovirales
bullEnfermedades autoinmunes
bullHipotiroidismo
bullAbandono sospecha de baja
adherencia al tratamiento
bullPacientes que participen en un ensayo cliacutenico
Criterios de inclusioacuten Criterios de exclusioacuten
Material y meacutetodos Poblacioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Paso previo firma del consentimiento informado
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullEdad bullSexo
bullDiabetes (siacuteno) bullHbA1c
bullHTA (siacuteno) bullEjercicio (siacuteno)
bullIntensidad del ejercicio bullTabaco (siacuteno) bullAlcohol (siacuteno)
bullIMC bullIsquemia previa
bullAntecedentes familiares de isquemia
bullTipo de dislipemia bullOtros tratamientos
hipolipemiantes bullOtros tratamientos
Durante la 1 y 2 visita
CT c-LDL(Friedewald)
c-no HDL c- HDL
TG en la visita inicial y en
la segunda visita (aproximadamente
unos 3 meses despueacutes de la instauracioacuten del
tratamiento)
Δ[magnitud] = ((Ci-Cf)Ci))x100
Material y meacutetodos variables farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estadiacutestica multivariante
- Anaacutelisis de regresioacuten lineal muacuteltiple ∆-LDL
Material y meacutetodos farmacogeneacutetica de las estatinas
PCR a tiempo real
Validacioacuten mediante
secuenciacioacuten
Sanger
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estudiar si los polimorfismos TaqIB y I405V del gen CETP R219K del ABCA1 CYP2D63 CYP2D64 y
CYP2D66 del CYP2D6 y CYP2C92 y CYP2C93 del CYP2C9 influyen en la respuesta al tratamiento con
simvastatina atorvastatina o rosuvastatina
Objetivo farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Pacientes en ausencia de tratamiento
hipolipemiante cuya concentracioacuten de LDL sea elevada y que a
criterio del cliacutenico responsable necesiten
tratarse con una estatina
(estudio prospectivo observacional)
bullHepatopatiacuteas croacutenicas
bullHipercolesterolemia familiar con
mutacioacuten en los genes LDLR APOB y PSCK9
bullDisbetalipoproteinemia
bullTratamientos con antirretrovirales
bullEnfermedades autoinmunes
bullHipotiroidismo
bullAbandono sospecha de baja
adherencia al tratamiento
bullPacientes que participen en un ensayo cliacutenico
Criterios de inclusioacuten Criterios de exclusioacuten
Material y meacutetodos Poblacioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Paso previo firma del consentimiento informado
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullEdad bullSexo
bullDiabetes (siacuteno) bullHbA1c
bullHTA (siacuteno) bullEjercicio (siacuteno)
bullIntensidad del ejercicio bullTabaco (siacuteno) bullAlcohol (siacuteno)
bullIMC bullIsquemia previa
bullAntecedentes familiares de isquemia
bullTipo de dislipemia bullOtros tratamientos
hipolipemiantes bullOtros tratamientos
Durante la 1 y 2 visita
CT c-LDL(Friedewald)
c-no HDL c- HDL
TG en la visita inicial y en
la segunda visita (aproximadamente
unos 3 meses despueacutes de la instauracioacuten del
tratamiento)
Δ[magnitud] = ((Ci-Cf)Ci))x100
Material y meacutetodos variables farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estadiacutestica multivariante
- Anaacutelisis de regresioacuten lineal muacuteltiple ∆-LDL
Material y meacutetodos farmacogeneacutetica de las estatinas
PCR a tiempo real
Validacioacuten mediante
secuenciacioacuten
Sanger
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Pacientes en ausencia de tratamiento
hipolipemiante cuya concentracioacuten de LDL sea elevada y que a
criterio del cliacutenico responsable necesiten
tratarse con una estatina
(estudio prospectivo observacional)
bullHepatopatiacuteas croacutenicas
bullHipercolesterolemia familiar con
mutacioacuten en los genes LDLR APOB y PSCK9
bullDisbetalipoproteinemia
bullTratamientos con antirretrovirales
bullEnfermedades autoinmunes
bullHipotiroidismo
bullAbandono sospecha de baja
adherencia al tratamiento
bullPacientes que participen en un ensayo cliacutenico
Criterios de inclusioacuten Criterios de exclusioacuten
Material y meacutetodos Poblacioacuten farmacogeneacutetica de las estatinas
Paso previo firma del consentimiento informado
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullEdad bullSexo
bullDiabetes (siacuteno) bullHbA1c
bullHTA (siacuteno) bullEjercicio (siacuteno)
bullIntensidad del ejercicio bullTabaco (siacuteno) bullAlcohol (siacuteno)
bullIMC bullIsquemia previa
bullAntecedentes familiares de isquemia
bullTipo de dislipemia bullOtros tratamientos
hipolipemiantes bullOtros tratamientos
Durante la 1 y 2 visita
CT c-LDL(Friedewald)
c-no HDL c- HDL
TG en la visita inicial y en
la segunda visita (aproximadamente
unos 3 meses despueacutes de la instauracioacuten del
tratamiento)
Δ[magnitud] = ((Ci-Cf)Ci))x100
Material y meacutetodos variables farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estadiacutestica multivariante
- Anaacutelisis de regresioacuten lineal muacuteltiple ∆-LDL
Material y meacutetodos farmacogeneacutetica de las estatinas
PCR a tiempo real
Validacioacuten mediante
secuenciacioacuten
Sanger
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullEdad bullSexo
bullDiabetes (siacuteno) bullHbA1c
bullHTA (siacuteno) bullEjercicio (siacuteno)
bullIntensidad del ejercicio bullTabaco (siacuteno) bullAlcohol (siacuteno)
bullIMC bullIsquemia previa
bullAntecedentes familiares de isquemia
bullTipo de dislipemia bullOtros tratamientos
hipolipemiantes bullOtros tratamientos
Durante la 1 y 2 visita
CT c-LDL(Friedewald)
c-no HDL c- HDL
TG en la visita inicial y en
la segunda visita (aproximadamente
unos 3 meses despueacutes de la instauracioacuten del
tratamiento)
Δ[magnitud] = ((Ci-Cf)Ci))x100
Material y meacutetodos variables farmacogeneacutetica de las estatinas
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estadiacutestica multivariante
- Anaacutelisis de regresioacuten lineal muacuteltiple ∆-LDL
Material y meacutetodos farmacogeneacutetica de las estatinas
PCR a tiempo real
Validacioacuten mediante
secuenciacioacuten
Sanger
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Estadiacutestica multivariante
- Anaacutelisis de regresioacuten lineal muacuteltiple ∆-LDL
Material y meacutetodos farmacogeneacutetica de las estatinas
PCR a tiempo real
Validacioacuten mediante
secuenciacioacuten
Sanger
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull 243 pacientes (n final = 170)
bull Atorvastatina (n= 70) bull Simvastatina (n= 83) bull Rosuvastatina (n= 17)
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
Leve moderada alta Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
(intensidad de tratamiento)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2 B + IC (95) P
Simvastatina R219K 0066 0097 0031 498 (-1326 a 499) 011
bull Simvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 31 de explicacioacuten
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden un 498 menos
que los no portadores (tendencia a la significacioacuten p=011)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Atorvastatina R219K 0162 0223 0061 1509 (-118 a 3133) 006
1361 (-119 a 3134) 010
bull Atorvastatina Variante R219K Gen (ABCA1) c656GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 61 de explicacioacuten
Seguacuten la B obtenida los pacientes homocigotos mutados (genotipo AA) se
asociariacutean a una bajada de c-LDL de un 1361 menor que los heterocigotos
(p=010) y de un 1509 menor que los homocigotos normales (p=006)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
Resultados farmacogeneacutetica de las estatinas
TRATAMIENTO
VARIANTES
GENEacuteTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENEacuteTICAS
∆ R2
B + IC (95) P
Rosuvastatina TaqIB 0420 0720 030 2905 (114 a 5696) 004
2423 (-24 a 5092) 007
bull Rosuvastatina Variante TaqIB Gen (CETP) c118+279GgtA
La presencia de la variante aporta al modelo un 30 de explicacioacuten
Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de c-LDL de un 2423
menor que los heterocigotos (p=004) y de un 2905 menor que los
homocigotos normales (p=007)
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bullLa variante geneacutetica TaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
tratamiento con rosuvastatina de forma estadiacutesticamente significativa bullPor otro lado la presencia de la variante R219K (gen ABCA1) parece influir
tambieacuten en la respuesta al tratamiento con atorvastatina y simvastatina
bullEstos resultados son preliminares y se requiere incluir un mayor nuacutemero de
pacientes para completar el estudio
farmacogeneacutetica de las estatinas Conclusiones Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
bull Hospital Universitari de Bellvitge
bull Beatriz Candaacutes Esteacutebanez
bull Ariadna Padroacute Miquel
bull Xavier Pintoacute Sala
bull Pedro Aliacutea Ramos
bull Cristina Ruiz Iruela
bull Laboratori Cliacutenic Hospitalet
bull Roser Guumlell Miroacute
bull Maria Rosa Navarro Badal
bull Hospital Miguel Servet
bull Pilar Calmarza Calmarza
bull Joseacute Luis Puzo Foncilla
bullCorporacioacute Sanitagraveria Parc Tauliacute
bull Neus Baena Aacutelvarez
bull Assumpta Caixagraves Pedragoacutes
farmacogeneacutetica de las estatinas AGRADECIMIENTOS
Financiacioacuten
Congreso Nacional del Laboratorio Cliacutenico 2016
