Farmacogenética y Trasplante renal

X Curso Alanepe

Cartagena 2014

Farmacogenética • Efecto de la variación

genética en la respuesta a fármacos, incluyendo biodisponibilidad, seguridad, tolerabilidad y eficacia

Farmacogenómica • Estudio de genes y sus

productos (proteinas) que pueden participar en las interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales subyacentes en muchas enfermedades, proporcionando nuevos objetivos en el tratamiento.

• También estudia como la variación genética influye en la respuesta a los agentes terapéuticos

MEDICINA PERSONALIZADA

• 1950’s origen de la farmacogenómica

– Hemólisis por primaquina G6FD (10% Afroamericanos)

• Science 124: 484,1956

– Neuropatía por Isoniacida acetiladores lentos

• Am Rev Tuberc 70: 266, 1954

– Apnea por succinilcolina ausencia de colinesterasa en plasma (0.1%)

• Lancet 211: 576, 1976

Enfasis en EVENTOS ADVERSOS

Mutaciones en el genoma

• Una en cada 1200 bases puede ser diferente entre dos humanos.

• Esta variación se llama polimorfismo y es en buena medida la razón de las diferencias en la respuesta a fármacos

• Muchas mutaciones se asocian con estas variantes

Polimorfismos con importancia clínica

• Funcionales: Alteran la secuencia de aminoácidos de la proteina final

• Cuando ocurren dentro del exón o en la región promotora del gen

• Prevalencia razonable en la población

Genotipo del donador Genotipo del receptor

Biologia celular y molecular

Farmacodinámica

Farmacocinética

Evolución clinica F E N O T I P O

NAPRTCS 2008 Annual Report https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/annlrept.html

Seguimiento de los pacientes con TR

Examen clínico

Evaluación de la función renal

• Creatinina sérica

• Examen general de orina

• USG doppler, gamagrama renal

Ajuste de medicamentos inmunosupresores

Determinación de niveles (CsA, FK, MMF, SRL)

Individualización de la inmunosupresión según el riesgo inmunológico

Inmunomodulación pretrasplante

Inducción

Mantenimiento Protocolos de minimización

ALTO RIESGO Pacientes sensibilizados Trasplantes previos Donador fallecido Raza negra

BAJO RIESGO No sensibilizados HLA idéntico Donador vivo

Tipos de polimorfismos que afectan el Trasplante renal

• Disponibilidad – Enzimas metabolizantes (Fase I y II)

– Transportadores

• Mecanismo de Acción – IMPDH

• Efectos – Quimiocinas (como CXCR5)

– Citocinas (IL-10)

– Factores de crecimiento (VCAM, TGF beta)

– Moléculas de adhesión (ICAM)

Causas de inclusión de marcadores genéticos en la etiqueta del

medicamento

• Exposición a fármacos y variabilidad en la respuesta clínica

• Riesgo para eventos adversos

• Dosis según genotipo

• Mecanismo de acción del fármaco

Tiopurina metil transferasa (TPMT)

AZATIOPRINA NUCLEOTIDOS DE 6-TIOGUANINA (acción mielosupresora)

Productos de degradación

Variante *3/*3 1:300 pacientes 11% heterocigotos

TPMT

Weinshilboum R. N Engl J Med 2003;348:529-537

Farmacogenética de la Tiopurina S-Metiltransferasa (TPMT) (Panel A) y el gen de TPMT (Panel B)

• Los homocigotos *3/*3 tienen alto riesgo de presentar leucopenia, infección y muerte

• Probablemente no se detecte a tiempo ya que no

se hace monitoreo genético de rutina y hay otras causas de leucopenia

• Pudo haber sido la causa de centenares de

muertes en pacientes con trasplante renal en los últimos 20 años

http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm

• Tabla de biomarcardores genómicos validados en el contexto de fármacos aprobados por la FDA

– Tiopurina metil transferasa (Azatioprina)

– CYP2C19 (voriconazol, omeprazol)

– CYP2C9 y VKORC1 (warfarina)

– CYP2D6 (metaboliza 20% de los fármacos, 7% de los caucásicos NO tienen actividad de esta enzima)

• Se han reportado diferencias en la expresión de CYP3A5 que contribuyen a los requerimientos de tacrolimus para alcanzar niveles terapéuticos.

• El alelo CYP3A5*1 produce la proteína funcional mientras que el alelo CYP3A5*3 tiene un codón de paro prematuro y no se expresa esta proteína.

MacPhee IA, Holt DW. A pharmacogenetic strategy for immunosuppression

based on the CYP3A5 genotype. Transplantation 2008;85:163-165

Mac Phee I, Holt D.Transplantation 2008;85: 163-165

Variabilidad del genotipo de CYP3A5 en diferentes grupos étnicos

García Pilar1, Alberú Josefina2, Herlinda Reyes1, Rodríguez-Espino B1, Ortiz Lourdes1, Valverde Saúl1, Morales-Buenrostro L2, Mancilla Eduardo3, Vásquez-Perdomo M1, Elizondo-Azuela G4, Castañeda Gilberto4,Medeiros Mara1. Apoyo de CONACYT proyecto 2008-COI-87327

Biodisponibilidad de Tac según genotipo y formulación

Jacobo-Cabral CO, et al. LIMUSTIN®, a non-innovator tacrolimus formulation, yields reduced drug exposure in pediatric renal transplant recipients. Pediatr Transplant 2014, DOI:10.1111/petr.12335

Niveles de tacrolimus al mes según genotipo Demografía de pacientes

Expresan n =21

No expresan n=22

Valor de P*

Edad (promedio .± DS)

14.1 ± 2.8 14.5 ± 2.7 0.69

Género (n,%) Masculino Femenino

12 (57%) 9 (43%)

12 (54.5%) 10 (45.5%)

1

Fuente de injerto (n,%) Vivo Fallecido

13 (62%) 8 (38%)

13 (59%) 9 (41%)

1

TFG al mes ml/min 94± 32 10±2 35 0.33

Niveles de tacrolimus >7ng/ml (n,%)

7 (33.3%) 20 (90.9%) <0.0001

Alvarez Elias AC, Garcia Roca P, Medeiros M. Tesis UNAM 2014

* Valor de p por t de Student o Prueba Exacta de Fisher

• Se inició protocolo de aisgnación de dosis según genotipo:

– Expresan 0.2mg/kg/día

– No expresan 0.1mg/kg/día

• Se vigilará

– Frecuencia de rechazo agudo

– Nefropatía crónica a 12 meses

– Hospitalizaciones/infección

• Los costos de genotipificación han bajado en forma importante con las nuevas tecnologías

• Posibilidad de obtener resultados en forma rápida

• Secuenciación ampliada de genoma para estudios de asociación

Almoguera B, Shaked A, Keating BJ. Transplantation genetics: current status and prospects. Am J Transplant 2014; 14(4): 764-78.

Abboudi H, Macphee IA. Individualized immunosuppression in transplant patients: potential role of pharmacogenetics. Pharmacogenomics and personalized medicine 2012; 5: 63-72.

Aplicaciones no exploradas de la farmacogenómica en TR

Identificación de pacientes con riesgo de:

• Nefrotoxicidad a inhibidores de calcineurina – Terapias SIN inhibidores de calcineurina

• Diabetes mellitus post-TR – Terapia SIN esteroides, prevención con hipoglicemiantes,

etc.

• Enfermedad cardiovascular – Hipertensión

– Hiperlipidemia

– Sindrome metabólico

• 2014-2015 Principles of Pediatric Clinical Pharmacology Course – Miércoles 12-1pm Sep 24 2014-Mayo 15 2015

– NIH Best Pharmaceuticals for Children Act

• http://www.cvent.com/events/2014-15-principles-of-pediatric-clinical-pharmacology-course/event-summary-fec0d54b048d4f21a45ddeafba4ea602.aspx