farmacología del sida
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Seminario 13(semana 14)
FARMACOTERAPIADEL SIDASIDA
Seminario 12
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Definicion
El SIDA es una etapa avanzada de la infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Se trata de un retrovirus que ataca las defensas del organismo y altera la capacidad para defenderse de las enfermedades.
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Es decir que se ha desarrollado el SIDA sólo cuando se presenta un conjunto de signos y síntomas que indican que las defensas están disminuidas porque se contagió el virus.
Infectado con el virus
VIH positivo o portador
No desarrollar la enfermedad
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Cabe destacar la diferencia entre estar infectado por el VIH y padecer de sida.
Una persona infectada por el VIH es seropositiva y pasa a desarrollar un cuadro de sida cuando su nivel de linfocitos T CD4, células que ataca el virus, desciende por debajo de 200 células por mililitro de sangre.
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Virus ataca Linfocito TCD4 Especificamente el receptor
Entra en ellos
Una vez dentro
Cambia el ARN por el ADN
Este mecanismo lo usa para
replicarse dentro del huesped
Una vez replicado salen de la célula
infectada e infectan a otras
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El cuerpo produce mas CD4
Estas a la vez son atacadas
Disminuye en numero
Producen inmunodeficienciaCuerpo incapaz
de defenderse de agentes patógenos
Especialmente oportunistas
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8
CLASIFICACION DE INFECCION VIH
Clasificación del CDC de 1986; solo clínica Estadío I: infección aguda
Estadío II: asintomático
Estadío III: linfadenomegalia persistente generalizada (LPG)
Estadío IV: sintomático (A,B,C,D)
Clasificación del CDC de 1993; clínica y CD4 Basada en manifestaciones clínicas y CD4
Grupo A: asintomáticos, infección aguda, o LPG
Grupo B: síntomas por VIH
Grupo C: indicadores de estadío SIDA
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9
CLASIFICACION DE INFECCION VIHVIGILANCIA, ADULTOS Y ADOLESCENTESCDC 1993
AB C
Categoría CD4 Asintomático Sintomático*Indicador de
Infxn aguda (no A o C) SIDA
> 500/mm3 A1 B1C1
200-499/mm3 A2 B2C2
< 200/mm3 A3 B3C3
* muguet oral, candidiasis vaginal persistente, displasia cervical, fiebre-diarrea de >1mes, leucoplasia vellosa, zoster (2 episodios o >1 dermatoma), PTI, PID
NO TOMA EN CUENTA LA CARGA VIRAL
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POBLAGNÓSTICO
EVOLUCIÓN NATURALDE ENFERMEDAD
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Uno de los datos más preocupantes es la transmisión a través de relaciones sin protección. El gran interrogante es conocer la razón, por la que, las personas no se protegen.
La excesiva confianza en el "a mí no me va a pasar" resulta una peligrosa variable de riesgo. Hay sectores que todavía no entienden que deben protegerse y creen que nunca les va a pasar nada.
POBLACION EN RIESGO
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Todos podemos estar en riesgo. Antes, las poblaciones con mayor peligro eran los grupos homosexuales y los consumidores de drogas.
Actualmente, el consumo de sustancias intravenosas ha disminuido, mientras que las conductas de prevención han tenido un fuerte impacto entre la población homosexual
POBLACION EN RIESGO
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FACTORES DE RIESGOEstá en riesgo de contraer la infección del VIH si usted:
Ha compartido con otra persona agujas de inyecciones de drogas y jeringuillas.
Ha tenido relaciones sexuales con una pareja VIH positiva sin un condón.
Ha tenido una enfermedad transmitida sexualmente, como clamidia o gonorrea.
Ha tenido una transfusión de sangre.
Ha tenido relaciones sexuales con una persona que ha hecho cualquiera de las cosas mencionadas en esta lista.
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El SIDA está caracterizado por cambios en la cantidad de los linfocitos de células T.
El virus, en los individuos infectados, causan una disminución de las células T buenas, que son una sub-población de las células T.
Esto hace al paciente susceptible a infecciones y enfermedades malignas.
La presencia de este virus hace que el sistema inmunológico produzca anticuerpos determinados, que se pueden detectar con distintas pruebas.
DIAGNOSTICO
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La prueba de anticuerpos de VIH ELISA (análisis Enzima- Inmunoabsorbente).
Contaje absoluto de linfocitos CD4 (menos de 200 en caso de enfermedad).
PCR para VIH.
La prueba para comprobar la infección del VIH en un individuo se realiza mediante una técnica de "ELISA" (enzima-linked immunosorbent assay). Se realiza en unas horas y es muy sensible para identificar VIH-positivos.
DIAGNOSTICO
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• La mayoría de los test comerciales se comparan para su calidad y fiabilidad con una técnica más sofisticada llamada"Western Blot", que caracteriza cada marcador para mejorar sus resultados.
• Además se realizan los contajes de linfocitos para saber la afectación del sistema inmune, y desde 1.995 se puso a punto una técnica (PCR, siglas en inglés de Reacción de la Cadena de la Polimerasa) que permitía medir la cantidad de virus VIH en la sangre
DIAGNOSTICO
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EVOLUCION NATURAL DEL VIH I
Desde el momento en que el VIH penetra en el organismo empieza a proliferar de forma continua. Se podrían distinguir al menos tres fases evolutivas de la infección:
•FASE INICIAL, PRECOZ O AGUDA
•FASE INTERMEDIA O CRÓNICA
•FASE FINAL, DE CRISIS O DE SIDA
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Fase Inicial El VIH se disemina e invade muchos tejidos, especialmente el
tejido linfoide y los ganglios linfáticos.
El paciente infectado puede o no presentar sintomatología.
A las 2-6 semanas del contagio se detecta antígeno del VIH (antígeno p24), el cultivo viral se positiviza y existen muchos linfocitos CD4 infectados.
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Progresivamente van apareciendo los anticuerpos circulantes (4-12 semanas) y la inmunidad celular y el antígeno p24 desaparece y descienden las células infectadas
En este período puede existir una inmunodepresión pasajera que puede facilitar la aparición o reactivación de algunas infecciones oportunistas.
Fase Inicial
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Fase Intermedia Tiene una duración variable estimada en varios años y en ella
persiste la proliferación viral, aunque a bajo nivel.
Se estima que 1 de cada 10000 linfocitos CD4 circulantes estaría infectado pero sólo en el 10% de ellos existiría replicación viral.
Los pacientes suelen estar asintomáticos, con o sin adenopatías, cifra baja de plaquetas y mínimos trastornos neurológicos.
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Fase Final Se caracteriza por un aumento de la replicación del VIH (que
podría producirse en 1 de cada 10 linfocitos CD4).
Profunda alteración del estado general del paciente (síndrome de desgaste), aparición de graves infecciones oportunistas, ciertas neoplasias y alteraciones neurológicas.
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El pronóstico es variable en cuanto a supervivencia. La edad, el mecanismo de contagio, la forma de presentación parecen influir en la supervivencia.
El tratamiento con antirretrovirales ha favorecido la prolongación de la supervivencia en el tiempo.
Antes de ellos la supervivencia no era superior al 30-50% a los 2 años y menor del 10-20% a los 4 años.
Fase Final
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TRATAMIENTOPROFILÁCTICOEN VIH
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PROFILAXISLas estrategias para la prevención de la infección, tras la
exposición al VIH incluyen interrupción de la transmisión a tres niveles:
Sexual
Sanguínea o parenteral
Perinatal o de transmisión
vertical
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El riesgo de adquirir infección por el VIH luego de un accidente punzo-cortante en el personal de salud se ha estimado en 0,3% y es menor por contactos con membranas mucosas, 0,09%.
PROFILAXIS
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La exposición sexual al VIH a través de una superficie mucosa no es totalmente análoga a la exposición a través de la piel, pero puede producir respuestas similares; por consiguiente, el tratamiento antirretroviral aún puede detener la infección al reducir a un mínimo la replicación viral.
PROFILAXIS
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INDICACIONES Preferiblemente, el tratamiento debe iniciarse antes de que
transcurran dos horas desde el momento del contacto.
La máxima eficacia de la profilaxis --> antes de que transcurran 24 horas
Además del régimen de 28 días de zidovudina o lamivudina,
Dada la duración del régimen, una persona que posiblemente ha estado expuesta a la infección por el VIH varias veces al mes usaría, esencialmente, una profilaxis continua.
El tratamiento se recomienda sólo para exposiciones esporádicas.
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RIESGO MODERADO
Zidovudina:300 mg : 1 comp. Cada 12 horas
Lamivudina:150 mg: 1 comp. Cada 12 horas con el estomago
vacio.
![Page 33: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/33.jpg)
ALTO RIESGO Indinavir :
400 mg: 2 comp. Cada 8 horas con el estomago vacío ó con algo de líquido. Deberá asegurarse una ingesta de al menos 2 litros de agua al día.
Nelfinavir:250 mg: 3 comp. cada 8 horas, con el estomago
lleno.
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Antiretroviral Classes NRTIs (Nucleoside OR Nucleotide Reverse
Transcriptase Inhibitors, aka “Nukes”)
NNRTIs (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, aka “Non-Nukes”)
PIs (Protease Inhibitors)
Fusion Inhibitors Chemokine Receptor
Antagonists Integrase Inhibitors
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Mechanism of Action of ARVs
NNRTI
NRTI
Protease Inhibitor
Illustration by David Klemm
Fusion Inhibitor &ChemokineReceptor Antagonist
Integrase Inhibitor
![Page 36: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/36.jpg)
Antiretroviral Drug Approval:1987 - 2008
0
5
10
15
20
1987 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2006
AZTddI
ddCd4T
3TCSQV
RTVIDVNVP
NFVDLV
EFVABC
APVLPV/r
TDF
T-20ATVFTCFPV
TPV
DRV
MaravirocRaltegravir
![Page 37: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/37.jpg)
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) Nucleoside analogs (like AZT below)
Analog of thymidine, cytosine, adenine, or guanine Triphosphorylated inside lymphocytes to active compound Incorporate into the growing HIV viral DNA strand by reverse
transcriptase Nucleotide analog
Currently only tenofovir (TDF) Does NOT need to be tri-phosphorylated only di-phosphorylated
to active compound
After incorporation of the NRTI, viral DNA synthesis will be terminated.
![Page 38: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/38.jpg)
How do NRTIs work?
1. Attachment to host cell
4. Reproduction of viral components
3. Integration into host cell’s nucleus
5. Assembly and release of new viruses
2. The virus changes from RNA to DNA
![Page 39: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/39.jpg)
NRTI, NtRTI - Nucleoside and or Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (nukes)Brand name (generic name, abbreviation)
Picture Year approved
Retrovir®
(zidovudine, AZT)
1987
Videx® (didanosine; ddI):buffered versions
1991
Zerit® (stavudine; d4T) 1994
Epivir® (lamivudine; 3TC) 1995
Combivir® (Retrovir + Epivir, CBV) 1997
Ziagen® (abacavir, ABC) 1998
Trizivir® (Retrovir + Epivir + Ziagen) 2000
Videx® EC (didanosine; ddI): delayed-release capsules
2000
Viread® (tenofovir DF, TDF) 2001
Emtriva® (emtricitabine, FTC) 2003
NNRTI - Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (non-nukes)Brand name (generic name, abbreviation)
Picture Year approved
Viramune® (nevirapine, NVP)
1996
Rescriptor® (delavirdine, DLV)
1997
Sustiva® (efavirenz, EFV) 1998
Intelense® (etravirine, TCM 125)
2008
Atripla™ (Sustiva* + Viread + Emtriva), * Viread and Emtirvia are non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
2006
Epzicom® (Ziagen + Epivir) 2004
Truvada® (Viread + Emtriva) 2004
Atripla™ (Sustiva* + Viread + Emtriva)* Sustiva is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)
2006
![Page 40: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/40.jpg)
NRTIs
Drug Standard Dose* Dosage forms Common Side Effects
Metabolism/
Elimination
Zidovudine (ZDV/AZT) Retrovir
300mg bid* 300mg tab, 100mg cap, iv, oral soln
Fatigue, malaise, HA myalgia, anemia, GI
Renal
Lamivudine (3TC) Epivir
150mg bid* or 300mg qd
150, 300mg tab, oral soln Well tolerated Renal
Emtricitabine(FTC) Emtriva
200mg qd* 200mg cap Well tolerated Renal
Didanosine (ddI) Videx
400mg EC qd ( 60kg)250mg EC qd (<60kg)*
125,200,250, 400mg cap, pwdr for soln
Pancreatitis, peripheral neuropathy, LA/HS
Renal
*dose reduce for renal dysfunction
• Note: Lactic acidosis can occur with any NRTIs
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NRTIs
Drug Standard Dose* Dosage forms Common Side Effects
Metabolism/Elimination
Stavudine (d4T) Zerit IR
40mg bid ( 60kg) 30mg bid (<60kg)
*
15,20,30,40 mg cap,oral soln
Peripheral neuropathy,
Pancreatitis, LA/HS,Lipoatrophy, facial
wasting
Renal
Abacavir (ABC) Ziagen
300mg bid, 600mg qd
300mg tabs, oral soln
hypersensitivity Hepatic by alcohol
dehydrogenase and glucuronyl
transferase
Tenofovir(TDF) Viread
300mg qd* 300mg tabs Few SEs, renal toxicity
Renal
*dose reduce for renal dysfunction
![Page 42: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/42.jpg)
NRTI Combinations
Drug Standard Dose* Dosage forms
Lamivudine/Zidovudine (COM) Combivir
1 Tablet bid * 150/300mg tabs
Abacavir/Lamivudine/Zidovudine (TZV) Trizivir
1 Tablet bid* 300/150/300mg tabs
Tenofovir/EmtricitabineTruvada
1 Tablet qd* 300/200mg tabs
Abacavir/LamivudineEpzicom
1 Tablet qd* 600/300mg tabs
Tenofovir/Emtricitabine/EfavirenzAtripla
1 Tablet qd* 300/200/600 mg tabs
*dose reduce for renal dysfunction
![Page 43: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/43.jpg)
EMTRIVA®
(EMTRICITABINE, FTC)
Autorización EMEA: 24 Octubre 2003
![Page 44: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/44.jpg)
![Page 45: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/45.jpg)
MECANISMO DE ACCIÓN
Análogo del nucleósido citosina con actividad frente a transcriptasa inversa.
Es un inhibidor competitivo de la TI dando lugar a una interrupción de la cadena de ADN.
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INDICACIONES
Tratamiento de adultos y niños infectados por VIH-1 en combinacion con otros retrovirales.
FTC en estudios en fase II en pacientes naive se mostró superior a d4T(estavudina) en combinación con didanosina y efavirenz pero inferior a 3TC(lamivudina)
![Page 47: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/47.jpg)
POSOLOGÍA
Dosis: 200 mg/24h en adultos y adolescentes > 33 kg.
Dosis niños: 6mg/kg/24h Se pude administrar sin restricciones
dietéticas.
![Page 48: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/48.jpg)
REACCIONES ADVERSAS
En sangre: ANEMIA En el metabolismo: TG GLC En SNC: CEFALEA, INSOMNIO GI: DIARREAS, NAUSEAS Hepatobiliares: TRANSAMINASAS En piel: EXANTEMA, PRURITO Musculoesqueleticas: CK Otras: DOLOR
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CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad Ajuste de dosis en IR Acidosis láctica, especialmente en
pacientes con alteraciones hepáticas y mujeres obesas
Lipodistrofia
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KIVEXA® EPZICOM®
(LAMIVUDINA-ABACAVID)
EPZICOM Autorización FDA: Agosto 2004
KIVEXA Autorización EMEA 17 Diciembre 2004
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INDICACIONES
Terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos y adolescentes > 12 años infectados por el VIH
La demostración del beneficio de Kivexa administrándolo 1 vez por día se basa en estudios realizados en pacientes naive asintomáticos.
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REACCIONES ADVERSAS
ACIDOSIS LÁCTICA PANCREATITIS DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL:
transtornos hematológicos y metabólicos REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD
Aparece fiebre y/o erupción, signos y síntomas respiratorios (tos, disnea), sintomas GI (vómitos, diarrea, dolor abdominal)
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Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs)
These agents directly bind to reverse transcriptase to inhibit transcription
NNRTIs do not
require
phosphorylation
to be active
RT
X
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How do NNRTIs work?
1. Attachment to host cell
4. Reproduction of viral components
3. Integration into
host cell’s nucleus
5. Assembly and release of new viruses
2. The virus changes from RNA to DNA
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NNRTIs
Drug Standard Dose
Dosage forms Common AEs
Metabolism
Delavirdine (DLV) Rescriptor
400 mg tid 100mg tab, 200mg cap
Rash Potent CYP3A inhibitor; 3A4 substrate
Nevirapine (NVP) Viramune
200 mg qd x 14 d then200 mg bid
200mg tabs, Oral susp
Rash (SJ), hepatotoxicity
CYP3A inducer, auto inducer; 3A4, 2B6 substrate
Efavirenz* (EFV) Sustiva
600 mg qhs 50, 100, 200mg cap, 600mg tab
Vivid dreams, drowsiness or insomnia, rash (SJ), hyperlipidemia
CYP3A, 2B6 inducer; 2B6, 3A4 substrate
*Pregnancy Class D
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INTELESE®
ETRAVIRINE TCM 125
Autorización FDA : Enero 2008
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FARMACOCINÉTICA Absorción
Administración oral, la concentración plasmática máxima de etravirina se alcanza por lo general en el plazo de 4 horas.
En las personas sanas, la absorción de etravirina no se ve afectada por la administración conjunta de ranitidina u omeprazol por vía oral, medicamentos que aumentan el pH gástrico.
Distribución Etravirina se une a las proteínas del plasma en un 99,9% aproximadamente,
principalmente a la albúmina (99,6%) y a la α1- ácido glicoproteína (97,66% - 99,02%)
Metabolismo Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que
etravirina sufre principalmente metabolismo oxidativo por el sistema del citocromo hepático CYP450 (CYP3A) y, en menor medida, por la familia de la CYP2C, seguido por la glucuronidación.
Eliminación Renal y hepática. La semivida de eliminación terminal de etravirina fue de 30-40 horas
aproximadamente.
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MECANISMO DE ACCIÓN Etravirine is a NNRTI second-generation, designed
to be active against HIV with mutations that confer resistance to the two most commonly prescribed first-generation NNRTIs, mutation K103N for efavirenz and Y181C for nevirapine. This potency appears to be related to etravirine's flexibility as a molecule. Etravirine is a diarylpyrimidine (DAPY), a type of organic molecule with some conformational isomerism that can bind the enzyme reverse transcriptase in multiple conformations, allowing for a more robust interaction between etravirine and the enzyme, even in the presence of mutations
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POSOLOGÍA
The recommended dose of etravirine is 200 mg (two 100 mg tablets) taken twice daily following a meal. The type of food does not affect the exposure to etravirine.
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INDICACIONES
Etravirine, in combination with other anti-retrovirals, is indicated for the treatment of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in antiretroviral treatment-experienced adult patients, who have evidence of viral replication and HIV-1 strains resistant to a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) and other antiretroviral agents.
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REACCIONES ADVERSAS In 2009, the prescribing information for etravirine
was modified to include "postmarketing reports of cases of Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme, as well as hypersensitivity reactions characterized by rash, constitutional findings, and sometimes organ dysfunction, including hepatic failure. Intelence therapy should be immediately discontinued when signs and symptoms of severe skin or hypersensitivity reactions develop."[
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ATRIPLA®
SUSTIVA*+ VIREAD + EMTRIVA
Autorización FDA : 12 Julio 2006
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FARMACOCINÉTICA Efavirenz:
Oral administration Efavirenz is highly bound (approximately 99.5–99.75%) to human plasma proteins, predominantly
albumin. Efavirenz has been shown to induce P450 enzymes, resulting in induction of its own metabolism. Efavirenz has a terminal half-life of 52–76 hours after single doses and 40–55 hours after multiple doses. Excreción renal y hepática
Emtricitabine: Oral administration, emtricitabine is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring at 1–2
hours post-dose. The bioavailability of emtricitabine is 93%. In vitro binding of emtricitabine to human plasma proteins is <4% and is independent of concentration
over the range of 0.02−200 μg/mL. Following a single oral dose, the plasma emtricitabine half-life is approximately 10 hours. Excreción renal y hepática
Tenofovir disoproxil fumarate: Oral administration The oral bioavailability is approximately 25%. The terminal elimination half-life of tenofovir is approximately 17 hours. Excrecion renal.
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MECANISMO DE ACCIÓN El medicamento conocido como Atripla contiene
tres antirretrovirales, efavirenz (Sustiva), emtricitabina (Emtriva) y fumarato de disoproxilo de tenofovir (tenofovir DF o Viread).
El efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (NNRTI).
La emtricitabina y el tenofovir DF son inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI).
Los NNRTI y los NRTI bloquean la transcriptasa inversa, una proteína que necesita el VIH para multiplicarse.
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POSOLOGÍA La dosis diaria recomendada de Atripla es
una tableta (600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 300 mg de tenofovir DF) una vez al día.
No se recomienda Atripla para personas menores de 18 años. Algunos pacientes, por ejemplo los afectados por enfermedad renal o hepática, pueden necesitar una dosis diferente de efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF. Esos pacientes no deben tomar Atripla.
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INDICACIONES Está indicado para el tratamiento de la infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana‑1 (VIH‑1) en adultos con supresión virológica a niveles de ARN del VIH‑1
Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene Atripla antes del inicio de su primer régimen de tratamiento antirretroviral.
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REACCIONES ADVERDSAS GI: Náuseas, vómitos ,diarrea OTROS: Dolor de cabeza, fatiga (cansancio inusual) En PIEL: Erupciones cutáneas, decoloración de la piel En SNC: mareos, insomnio, somnolencia, falta de concentración, sueños vívidos, cambios
en el estado de ánimo y depresión.
Efectos secundarios más graves, pero poco comunes: ACIDOSIS LÁCTICA, hígado graso y de mayor tamaño, así como insuficiencia hepática
en personas que utilizan INTR. Una reacción de hipersensibilidad poco frecuente que pone en riesgo la vida, llamada
síndrome de Stevens-Johnson. Hepatotoxicidad Problemas renales. Las personas con problemas renales existentes no deben tomar
Atripla. Problemas óseos como osteoporosis u osteopenia. Síntomas psiquiátricos graves, incluidos la depresión grave, paranoia, agresión o
pensamientos suicidas. Lipodistrofia
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INHIBIDORES DE PROTEASAS
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FARMACOCINÉTICA
La absorción del IPs no siempre es óptima y puede requerir de una dosificación frecuente, es
decir, varias veces al día.
los IPs se metabolizan a través de la vía CYP450, que se
comparte con otros medicamentos comúnmente
prescritos a pacientes con VIH.
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MECANISMO DE ACCIÓN
Previenen la ruptura de los precursores
de las proteínas gag y gag-pol en
células infectadas aguda y
crónicamente.
Como resultado no pueden madurar las proteínas del VIH recién
generadas, no logrando formarse
correctamente los nuevos
virus.
No eliminan el VIH
completamente del
organismo.
Pueden reducir la cantidad del VIH hasta en
un 99% aunque algunos sigan latentes dentro de las células
infectadas.
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MECANISMO DE ACCIÓN
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EMPLEO DE LOS IPs EN COMBINACIÓN CON OTROS ANTIRRETROVIRALES
Reducen la cantidad del VIH en sangre (medido por carga viral). Aumentan el número de linfocitos CD4, aún cuando sean muy
bajos. Prolongan el tiempo de aparición de la primera enfermedad
definitoria de SIDA o muerte. Ayudan a que se desarrollen menos infecciones oportunistas. Posiblemente reducen el riesgo de transmisión del virus. Posiblemente preservan la función del sistema inmunitario .
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FÁRMACOS INHIBIDORES DE PROTEASAS
SAQUINAVIR
AMPRENAVIR
NELFINAVIR
RITONAVIR
INDIVAVIR
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SAQUINAVIRMejor toleradoAunque es seguro y
relativamente bien tolerado, su eficacia es limitada debido a su pobre absorción por vía oral(aproximadamente 4%).
EFECTOS COLATERALES:
Nauseas Diarreas Dispepsia
DOSIS: 1,200 mg tres veces
al día.
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RITONAVIR Es un potente
antirretroviral. Este medicamento
también causa parestesias periféricas, así como alteraciones en el gusto, aún cuando se administren en cápsulas.
Se estima que un 50% de los pacientes no lo toleran.
EFECTOS COLATERALES:
Problemas gastrointestinales , náuseas , vómitos.
Diarrea Dolor abdominal Anorexia Parestesia
DOSIS: 600 mg/12 horas
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INDIVAVIR Los pacientes que toman
este medicamento durante largos períodos o en grandes dosis se encuentran en mayor riesgo.
Aproximadamente el 9% de los pacientes con cálculos renales descontinúan el uso del Indinavir.
DOSIS: 800 mg/8 horas
EFECTOS COLATERALES: Nefrolitiasis Nauseas y vómitos Dolor de cabeza Fatiga Las molestias GI son
especialmente problemáticas cuando este medicamento se usa en combinación con Zidovudine.
Pero el cambio de Zidovudine por la Estavudina parece aliviar, al menos, algunos efectos adversos
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NELFINAVIRNelfinavir
generalmente es bien tolerado solo o en combinación.
Al igual que los antirretrovirales anteriores, nelfinavir tiene un efecto potente contra la infección.
EFECTOS COLATERALES:
Diarrea leve a moderada
Nauseas Flatulencia
DOSIS: 750 mg tres veces al
día.
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AMPRENAVIR Es una sulfonamida, por
lo que los pacientes alérgicos a esta sustancia deben ser tratados con precaución debido a la potencial sensibilidad cruzada entre estas drogas.
No ha sido aprobado su uso solo, sino en combinación con otros agentes antirretrovirales.
EFECTOS COLATERALES:
Rash( 25% de pacientes)
Nauseas Vómitos Diarrea
DOSIS: 1.200 mg /12
horas.
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INHIBIDORES DE PROTEASAS
DROGA BIODISPONIBILIDAD ORAL (%)
EFECTO COMIDA
t1/2 (h)
CLEARANCE
INDUCCION P-450
INHIBICION P-450
Indinavir 60-65 -77 1,8 Hepático NO SI
Nelfinavir > 78 -100 3 a 5 Hepático SI SI
Ritonavir 66-75 - 7 a + 15 3 a 5 Hepático SI SI
Saquinavir <4 + 670 1 a 2 Hepático NO SI
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EFECTOS COLATERALESLipodistrofia, una distribución anormal de la
grasa que provoca notables cambios corporales. Una vez establecida, es difícil revertir la
lipodistrofia.
También se pueden presentar cambios dañinos en el metabolismo de los lípidos, dando como
resultado hiperlipidemia.
Aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos y resistencia a la insulina.
El malfuncionamiento en el metabolismo de lípidos puede deberse a la inhibición de una proteína humana, semejante a la proteasa.
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Terapia Esquemas Terapéuticos según Guía
internacional Resistencia a drogas antirretrovirales
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Actualmente las combinaciones que se usan para el inicio de terapia antirretroviral en pacientes naive se basan en los siguientes esquemas:
1. Basados en No nucleósidos
(1 INNTR + 2 INTR)
2. Basados en Inhibidores de Proteasas
(1-2 IP + 2 INTR)
3. Terapia triple basada en 3 INTR.
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de
la transcriptasa reversa (INTR), inhibidores no
nucleósidos de la transcriptasa reversa
(INNTR), inhibidores de proteasa (IP) e inhibidores
de fusión (IF).
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Las recomendaciones para el inicio de terapia antirretroviral para los pacientes infectados por el VIH-1 según la guía del Department of Health and Human Services (DHHS) de Abril 2005 es como sigue:
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A continuación exponemos los regímenes recomendados por el panel de expertos para la terapia inicial de pacientes “naive” o vírgenes al tratamiento.
• la Guía del Department of Health and Human Services (DHHS) de Abril 2005
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Esquemas Preferidos
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Basado en INNTR
Efavirenz + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina
o Tenofovir).
Efavirenz no se recomienda en el primer trimestre del
embarazo
Basado en IP
Lopinavir/ritonavir (co-formulación) + (Lamivudina
o Emtricitabina) + Zidovudina
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Esquemas alternativos
Basado en INNTR
Efavirenz + (lamivudina
o emtricitabin
a) + (abacavir o didanosina
o estavudina)
Nevirapina +
(lamivudina o
emtricitabina) +
(zidovudina o
estavudina o
didanosina o abacavir o
tenofovir)
beneficio sea mayor que el riesgo
Existe una alta incidencia (11%) de eventos hepáticos
sintomáticos en mujeres con CD4 >250 células/mL
hombres con CD4 >400 células/mL
(6.3%).
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Basado en IP
Atazanavir + (Lamivudina o) +
(Zidovudina o Estavudina o Abacavir o
Didanosina) o (Tenofovir +
ritonavir 100mg/d)
Fosamprenavir + (Lamivudina o
Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o
Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
Fosamprenavir/ritonavir +
(Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o
Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
![Page 93: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/93.jpg)
Indinavir/ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
Lopinavir/ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
Nelfinavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
Saquinavir (cualquier forma) /ritonavir + (Lamivudina o Emtricitabina) + (Zidovudina o Estavudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina)
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Basado en INTR
Abacavir + zidovudina + lamivudina
Usar esta combinación sólo cuando un esquema basado en INNTR o IP no pueda o deba ser utilizado
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La OMS (2004) recomienda los siguientes esquemas para países con recursos limitados:
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Los fármacos antirretrovirales tienen ventajas para su uso así como desventajas. En la siguiente tabla detallamos los mismos.
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Ventajas y desventajas de combinaciones de 2 o 3 INTRs que están disponibles en el mercado
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Antirretrovirales y componentes que NO se recomiendan como terapia inicial
![Page 106: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/106.jpg)
Esquemas antirretrovirales o componentes que NO DEBEN SER OFRECIDOS en ningún momento de la terapia
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FRACASO TERAPÉUTICO Y PAUTAS DE RESCATE
1.- Criterios de fracaso terapéutico.2.- Factores que influyen en el fracaso.3.- Indicaciones de estudios de resistencia.4.- Tratamientos tras el fracaso: A) Tras el primer fracaso. B) Pautas de rescate: tras más de un fracaso.
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CRITERIOS DE FRACASO TERAPÉUTICO
1. Clinicos: •Infección oportunista•Síndrome consuntivo asociado al VIH•Neoplasia relacionada con SIDA☺Sindrome de restauración inmunitaria 2. Inmunológicos (CD-4): Descenso del 30% sobre la cifra basal en el primer año 3. Virológicos (CVP = Carga Viral Plasmática):•↓ inicial < 1 log 10 /ml a las 4-8 sem de inicio o cambio de
TAR•↑ CVP > 3 veces o > 0.5 log 10 /ml con respecto al valor
minimo si no se logró carga indetectable•Paciente que tras alcanzar CVP indetectable, vuelve a ser
detectable en 2 determinaciones consecutivas.
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FACTORES QUE INFLUYEN EN EL FRACASO TERAPÉUTICO
1. Dependientes del paciente:• Adherencia (grupos problemáticos)
2. Dependientes del fármaco:• Farmacocinética • Farmacodinámica• Bombas transportadoras de fármacos
3. Dependientes del virus:• Resistencias• “Santuarios”
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INDICACIONES DE ESTUDIOS DE RESISTENCIAS
A) Pacientes sin TAR previo• Infección aguda por VIH en pacientes que vayan a
recibir TAR• Profilaxis postexposición ocupacional en el caso
fuente• Mujeres embarazadas
B) Paciente con TAR• Entre el primer y tercer fracaso• A partir del cuarto fracaso
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Individualizar en función de:• Situación clínica• Situación inmunológica• Tipo de tratamiento• Número de fracasos previos• Resultados de los estudios de resistencia• Disponibilidad de nuevos fármacos
TRATAMIENTO TRAS FRACASO TERAPÉUTICO
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PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (1)
1. Paciente con 2 AN:
2 nuevos AN + 1 NN
2 nuevos AN + 1 NN + 1IP
2 nuevos AN + 1 IP
1 NN + 1 IP/r
![Page 114: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/114.jpg)
PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (2)
2. Paciente con 3 AN:
2 AN nuevos + 1 IP
2 AN nuevos + 1 NN + 1 IP
2 AN nuevos + 1 NN
![Page 115: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/115.jpg)
PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (3)
3. Paciente con 2 AN + 1 NN:
2 AN nuevos + 1 IP ( preferible IP/r) ?
![Page 116: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/116.jpg)
PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (4)
4. Paciente con 2 AN + 1 IP:
Fracaso relacionado con potencia antiviral,
farmacocinética y resistencias:2 AN nuevos
+ 1 NN + nuevo IP/r
Fracaso relacionado
con problemas de adherencia: 2 nuevos AN
+ 1 NN
2 nuevos AN+ 2 IP ó IP/r
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![Page 118: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/118.jpg)
RESISTENCIA A DROGAS ANTIRRETROVIRALES
Presencia de mutaciones en los genes que codifican para las proteínas blanco de acción de los ARV, generando un cambio fenotípico, que reduce la susceptibilidad del VIH mutado a los ARV, en comparación con la susceptibilidad de los virus salvajes.
Disminución de la sensibilidad a una o más drogas determinada por la CI50
Debe diferenciarse de otras causas de fracaso terapeútico como:
Poca adherencia Niveles de droga insuficiente Regímenes con actividad intrínsicamente débiles
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![Page 120: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/120.jpg)
MUTACIONES PRIMARIAS:
Alteraciones en el material genómico del virus que una vez expresadas darán lugar a cambios en el sitio activo de la enzima, afectando la susceptibilidad de esta por su sustrato.
MUTACIONES SECUNDARIAS:Mutaciones en el genoma viral que tienden a
acumularse en virus que ya tienen una o más mutaciones primarias. Poseen efecto mínimo o nulo en la magnitud de la resistencia al TAR en forma aislada
![Page 121: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/121.jpg)
![Page 122: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/122.jpg)
TEST DE RESISTENCIA DEL VIH-1
![Page 123: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/123.jpg)
![Page 124: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/124.jpg)
![Page 125: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/125.jpg)
Método genotípico
VEN
TAJAS
•Rapidez•Menor Costo
DESVENTAJAS
••Dificultad para detectar mutaciones que se encuentran en baja frecuencia (<5%)
•No analizan variantes nuevas, solo subtipo B *
•Necesita al menos 1000 copias/mL
En el caso en que solo se use la base de datos que presenta el software delfabricante
![Page 126: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/126.jpg)
Método Fenotípico Define si una cepa de VIH-1 es sensible o
resistente a determinado fármaco ARV en función de su capacidad de replicación ante
concentraciones decrecientes del fármaco in vitro. El resultado que se obtiene se conoce como
concentración inhibitoria 50 o 90%: CI50 – CI90.Cultivo de virus en presencia de cada ARVCuantificación de la pérdida de susceptibilidad
comparadas con las cepas Salvajes (WT)Interpretación : Cepa sensible: CI50 hasta 4x el de la
cepa referencia (WT) Cepa resistente: >10x Intermedia: 4-10x
![Page 127: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/127.jpg)
VE
NTAJAS
•Interpretación fácil•Posibilidad de analiza los virus plasmáticos•Conocer susceptibilidad real a varias drogas•Buena estandarización y concordancia entre las pruebas
DESVENTAJAS
•Mayor tiempo de realización•Mayor costo•Infraestructura más compleja•Personal altamente capacitado•Deficiencia en análisis de especies minoritarias
![Page 128: farmacología del sida](https://reader034.fdocuments.co/reader034/viewer/2022052307/5571f8b749795991698df1a4/html5/thumbnails/128.jpg)
El SIDA no discrimina,
no discriminemos
nosotros a quien la
padezca.