1. MR1 Diego Neyra Ontaneda Octubre 2013

2. LITIO Tratamiento de la mana aguda y de mantenimientopara prevenir o disminuir la intensidad de posteriores episodios. Otras indicaciones: labilidad emocional, violencia,rabia impulsiva o episdica, disforia premenstrual, alcoholismo, TLP, Esquizofrenia crnica, pontenciador de otros trastornos 3. LITIO Jhon Cade en 1949: primero en usarlo en psiquiatra Schou en 1978: primero en demostrar su utilidad en TB 4. LITIO: PROPIEDADES Litio: catin monovalente (Ia). Comparte propiedades con Na y K. Gradiente pequeo a travs de membranas biolgicas. 5. LITIO: efectos fcolgicos Modula los efectos excitatorios e inhibitorios de diversosneurotransmisores (5-HT, NA, GLUT, GABA, DA) Aumenta la sntesis de 5HT Aumenta la liberacin de 5HT en hipocampo y corteza parietal Disminuye receptores de5HT En mana reduce la excrecin de NA En depresin aumenta la excrecin de NA Bloquea hipersensibilidad de receptores DA Plasticidad neuronal: efectos sobre glucnego sintetasa cinasa -3, AMPccinasa-dependiente; proteincinasa C altera liberacin de NT y la fx de hidroxilasa de tirosina Efectos sobre segundo mensajero (protena G, PI) 6. LITIO: fcocintica Abosrcin: GI fcil y casi total Abs completa en 8h [] mximas en 2 a 4h Distribucin: Inicialmente en Liq extracelular y luego en tejidos Atraviesa la BHE lentamente y alcanza concentraciones del 50% el nivel srico No se liga con protenas de forma importante Eliminacin Orina: 95%; Sudor: 5%; Heces: 1% T1/2: 20-24h Prdida de Na Disminuye eliminacin de Li 7. LITIO: INDICACIONES MANA AGUDA Tan efectivo como AP en mana menos agitada. Menos efectivo y ms lento que AP en la mana agitada opsictica, esquizoafectivos. Latencia de inicio (7-14d) AP + Litio mejora reducir gradualmente AP Mana psictica aguda: AP + BZD (loracepam, clonazepam) + Litio 8. LITIO: INDICACIONES TBP recurrente: Efectivo en profilaxis de nuevos episodios M/D Ms efectivo en prevencin de ep. Manacos 60, o insuf. Renal: dosis ms bajas (150 mg/d) Litemia cada 3-4 d detectar niveles txicos y aumentar o disminuir dosis a razn de 300 mg/d (acercarse a 1mE/l), usualmente hasta 1200 2400 mg/d 18. LITIO: POSOLOGA Mana aguda: [Li] = 0,8 1,2 mEq/l (hasta 1,5mEq/l) Niveles estables disminuir frecuencia de pruebas Rpta lenta (7-14 d) No rpta en 4 semanas aadir otro estabilizador Tomar muestra 12h posterior a ltima dosis 19. LITIO: POSOLOGA Mantenimiento de TBP: [Li] = 0,7-1,0 mEq/l Iniciar 300mg/d en 1 2 dosis Control semanal (acercarse a 0,8 mEq/l, usualmente con 900-1500 mg/d) Nivel estabilizado control mensual x 6-12m control c/ 6m Dosis diaria puede repartirse (M-N es bien tolerado) Dosis nica noctura es efectiva y segura, aunque aumenta sensacin de aturdimiento por la maana e irritacin gstrica. Adultos mayores (acercarse a 0,6 mEq/l) 20. LITIO: POSOLOGA Otros ttrastornos (depresin, esquizofrenia,ciclotimia): ensayo de 4 semanas con niveles adecuados determina utilidad (0,4-0,8 mEq/l) Si ha respondido antes pero suspende por semanas omeses y no hay deterioro renal reinstaurar dosis previa sin aumento progresivo 21. LITIO:EMBARAZO y LACTANCIA 1 trim: asociado con Anomala de Ebstein (0,1-0,7%) 3 trim: elevado peso gestacional Dx: Ecocardiografa y ecografa fetal despus de las16sem Asociado con bocio neonatal, depresin del SNC, hipotona, soplos cardacos. No secuelas neurocognitivas. No usar durante el embarazo Excrecin por leche materna: no amamantar 22. INTOXICACIN CON LITIO Intoxicacin aguda: Vmitos, diarrea profusa, temblor burdo, ataxia,disartria, confusin mental, hiperreflexia, coma, convulsiones, lesiones cognitivas o motoras irreversibles, muerte Forma leve en picos de litemia: nuseas, vmitos, dolorabdominal, diarrea, sedacin temblor fino 23. INTOXICACIN CON LITIO Tratamiento: De sostn Equilibrio H-E: evaluar deficiencia de Na y Agua Diuresis con manitol Mtodo ms efectivo: Dilisis Sntomas graves >[4mEq/l] en agudas y >[1,5mEq/l] en crnicas 24. Interacciones farmacolgicas Aumentan los niveles de litio: AINES Diurticos Disminuyen los niveles de litio Alcalinizadores de la orina Teofilina Antipsicticos pueden aumentar su toxicidad SNC Bupropin: aumenta riesgo de convulsin Bloqueantes neuromusculares: depresin respiratoria Carbamacepina: neurotoxicidad (rara) 25. VALPROATO cido valproico de liberacin inmediata, valproato desdico de liberacin inmediata, divalproato sdico de liberacin retardada, amina del cido valproico Antiepilptico en crisis de ausencia, parciales. Profilaxis de migraa Tratamiento de mana aguda Agresividad, agitacin, impulsividad en otrostrastornos 26. VALPROATO: INDICACIONES Efectividad equivalente al Litio en mana aguda Dosis de carga de 20 mg/kg/d reduce el inicio a 5d o menos Ms efectivo que Li en TB estados mixtos o ciclacinrpida Predictores de buena rpta: ausencia de episodios psicticos, anomalas del EEG Ms efectivo en la prevencin de episodios manacos quedepresivos Ms tolerado que el Li e igual de efectivo en mantenimiento. 27. VALPROATO: INDICACIONES No eficacia comprobada en depresin uni o bipolar Adyuvante en el tx de sts positivos de Esquizofrenia. Podra acelerar la rpta a los AP. Efectivo para agitacin asociada a demencia o dao cerebral y agitacin en pac deprimidos (750 mg/d). Control de impulsividad y agresividad en pacientes con dao cerebral o RM. Atena conducta agresiva en adolescentes. Adyuvante en TLP para impulsividad, inestabilidad emocional y autoagresividad; y es menos txico que Li 28. VALPROATO: EFECTOS ADVERSOS Hepatotoxicidad grave (ms riesgo en 50 ug/ml Luego semanalmente hasta niveles adecuados, luego mensualmente Si no responden aumentar a ms de 75 ug/ml 32. VALPROATO: TOXICIDAD Grave con niveles 20 veces el valor normal Sntomas: nuseas, vmitos, depresin del SNC,convulsiones. Tratamiento lavado gstrico, induccin del vmito, ventilacin asistida. 33. VALPROATO: interacciones Aumentan los niveles de valproato: Cimetidina Eritromicina Fenotiacinas Fluoxetina AAS Ibuprofeno Disminuyen los niveles: Rifampicina Carbamacepina Fenobarbital 34. VALPROATO: interacciones Topiramato + Valproato: hiperamonemia Topiramato + Lamotrigina: rash por aumento deLamotrigina Valproato aumenta niveles de warfarina y carbamacepina 35. VALPROATO: embarazo 1 trim: defecto del tubo neural interrumpirse Reinstaurar despus del parto Si se usa por necesidad, tomar ido flico 1mg/d ysolicitar ecografa a las 18-20 sem. Durante ltimas 6 semanas: prescribir vitamina K para disminuir riesgo de hemorragia excesiva 36. CARBAMACEPINA Efectivo en tratamiento de mana aguda y prevencinde nuevos episodios afectivos Debido a sus interacciones mltiples, no es de primeraeleccin en trastornos afectivos. 37. CARBAMAZEPINA: INDICACIONES Mana aguda: ms rpido que el litio, pero menos quelos AP. T. psiquitricos refractarios: Ms efectiva que Li para cicladores rpidos y episodios mixtos en fase aguda o de mantenimiento. 38. CARBAMAZEPINA: INDICACIONES Ms efectiva en manacos graves, paranoides oirritables que en eufricos, verborreicos o expansivos. Menos efectiva en depresin bipolar que en mana Parece til en impulsividad del TLP til en agitacin y estallidos violentes de la demencia 39. CARBAMAZEPINA: EFECTOS ADV Principal preocupacin: agranulocitosis, anemiaaplsica, trombocitopenia. Leucopenia: si el diferencial es normal (ms de 1000 PMN) y hay beneficio, se mantiene. Efectos ms frecuentes: sedacin, cansancio, nuseas, mareo. 40. CARBAMAZEPINA: EFECTOS ADV Dosis mayores: ataxia, diplopa, incoordinacinmuscular, nistagmo. Elevacin de enzimas hepticas. Rara hepatotoxicidad. Erupciones cutneas (5%) Enlentecimiento de conduccin cardaca 41. CARBAMAZEPINA: POSOLOGA Monitorizar niveles sanguneos dos veces a la semana una vez a la semana x 8m por induccin enzimtica del fco del CYP 450. Empezar con 100mg en la Noche. Si se tolera sedacin,100mg 2v/d, luego 200mg 2v/d aumentar 200 mg/d hasta 600-1200 mg/d. (dosis media = 707 mg/d) Ajustar dosis hasta mantener nivel de 4-12 ug/ml (objetivo:6-10 ug/ml) Disminucin: a razn de 25% c/3d. 42. CARBAMAZEPINA: INTERACCIONES Metabolismo: P450 Aumenta: eritromicina, ketoconazol, fluvoxamina,fluoxetina, antagonistas de canales de Ca. Induce metabolismo de: esteroides, ACO, ATC, sertralina, BZD, antagonistas de los canales de Ca, AP. No asociar lamotrigina: riesgo de toxicidad del SNC: diplopa y mareo. Evitar uso conjunto con clozapina por riesgo de leucopenia. 43. CARBAMAZEPINA, EMBARAZO Y LACTANCIA Asociado con anomalas fetales: defectoscraneofaciales, hipoplasia dactilar, defectos del tubo neural, retraso del desarrollo. Se encuentra en la leche materna evitar. 44. CLOZAPINA Esquizofrenia resistente al tratamiento Intolerancia a efectos extrapiramidales Ms efectivo que los AP clsicos (halop, clorpromazina) No produce pseudoparkinsonismo, distona y pocoprobable que produzca discinesia tardia 45. CLOZAPINA: farmacocintica Absorcin: vo. 90-95%. No alterada por alimentos Metabolismo de primer paso Unin a protenas plasmticas: 95% T1/2: 12h (6-26h). Metabolitos activos: desmetilo (ms dbil y de duracin ms corta) Excrecin: 50% renal; 30% intestinal 46. CLOZAPINA: farmacodinmica Anti-H1: sedacin Alfa-1: hipontesin Anticolinrgico antimuscarnico Antagonista casi selectivo de receptores de DA en elsistema mesolmbico Dbil unin parcial a los RD2 en la va nigroestriatal Parece aumentar actividad DA en la corteza prefrontal y dismunirla en el ncleo accumbens 47. CLOZAPINA: INDICACIONES Esquizofrenia resistente al tratamiento: mejora un 30% Sntomas negativos primarios y secundarios (ascinesia, depresin) Intolerancia a otros AP por SEP Mana aguda y t. esquizoafectivo (sola o adicionada al Li, cido valproido o ISRS) Discinesia tarda Depresin, conducta o ideacin suicida Depresin psictica refractaria a TEC 48. CLOZAPINA: INDICACIONES Eficaz en la recuperacin de funciones cognitivas y calidad de vida en F20 Esquizofrenia refractaria: 1/3 mejoran T. esquizoafectivo: mejoras ms completas que los F20 Mana c/s sntomas psicticos resistente al tratamiento suele responder En F20 y F25 reduce la probabilidad de tentativa o suicidio consumado. Reduccin de agresividad impulsiva 49. CLOZAPINA: EFECTOS ADVERSOS HEMATOLGICOS Agranulocitosis (1,2%): posible reaccin inmune, no dosis dependiente. Gralmente al 2-4 mes de tx. Inicio Impredecible Reversible, aunque puede ser mortal (sepsis) Puede presentarse leucocitosis y/ eosinofilia transitorias Raro trombocitopenia 50. CLOZAPINA: MONITORIZACIN ALARMA 1 RCB: 3000-3500 Descenso significativo: nico o acumulativo descenso en 3 semanas de 3000leuc/mm3 o de 1500 neutrfilos Presencia de clulas inmaduras Actitud: repetir hemograma completo y advertir signos dealarma (fiebre, dolor de garganta o sgs de infeccin) Si el hemograma da los mismos resultados, continuar el tx y hacer hemogramas 2v/sem hasta que el recuento sea >3500 y el diferencial sea normal semanal 51. CLOZAPINA: MONITORIZACIN Alarma 2: RCB: 2000-3000 RAN (RCB x %neutrfilos): 1000-15000 Actitud: suspender clozapina y notificar. Hemograma diario hasta que RCB> 3000, RAN > 1500,no signos de infeccin reinstaurar tratamiento y hemograma 2v/sem hasta RCB > 3500 hemograma semanal 52. CLOZAPINA: MONITORIZACIN Alarma 3: RCB < 2000 RAN < 1000 Signos de infeccin + RAN < 500 URGENCIA Actitud: Suspender definitivamente y notificar Vigilar signos de infeccin Hemograma diario hasta que RCB > 3500 y RAN > 1500 Hemograma semanal x 4 sem + IC hematologa 53. CLOZAPINA: MONITORIZACIN Comienzo del tratamiento: hemograma semanal x 6m Luego cada 2 semanas x 6m Luego de un ao cada 4 semaans Si se interrumpe: hemograma semanal x 4 sem o hastaque RCB > 3500 y RAN > 2000 54. CLOZAPINA: efectos adversos SNC: Sedacin Mareo, cefalea. Disminuye el umbral convulsivo (dosis-dependiente) con incremento rpido de dosis o antec de epilepsia Confusin, inquietud, agitacin delirio (raro) SEP ms leves y menos frecuentes (rigidez, temblor, acatisia) SNM 55. CLOZAPINA: efectos adversos SNA Boca seca, visin borrosa, sudoracin y disregulacin de la temperatura. Sialorrea (tx: clonidina) Cardiovasculares Hipotensin ortosttica, taquicardia incremento lento de la dosis Colapso circulatorio en raros casos Casos de arritmias, pericarditis, miocarditis. Casos de tromboembolismo 56. CLOZAPINA: efectos adversos Ap. Respiratorio: Depresin, paro respiratorio Ap. Gastrointesetinal Nuseas, vmitos, constipacin, leo (raro) Elevacin transitoria de enzimas hepticas Raramente hepatitis o ictericia colestsica. suspender Ap. Genitourinario Descritos incontinencia o retencin urinaria Reportes de priapismo Casos raros de nefritis intersticial aguda. 57. CLOZAPINA: efectos adversos Otros: Malestar gstrico Sntomas gripales al inicio Fiebre (38) transitoria Hipersalivacin nocturna Enuresis Hiperglucemia, aumento de peso, riesgo de DM (glicemia, perfil lipdico y control de peso basal, a los pocos meses y luego anual) Reportes de hiperglucemia severa 58. CLOZAPINA: interacciones fcos Clozapina es sustrato de enzimas del CYP 450: 3 A;4 1 A2 Inducen su metabolismo: 3 A4 : carbamacepina, fenitona, rifampicina; 1 A2: omeprazol, nicotina Inhiben su metabolismo: 3 A4: cimetidina, eritromicina, antimicticos azoles 1 A2: fluvoxamina, cafena Casos de SNM atpico en asociacin con Litio No utilizar con mielosupresores: carbamazepina, APdepot 59. CLOZAPINA: contraindicaciones Reacciones previas de hipersensibilidad Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosistxica o idiosincrtica (excepcin las causadas por QT) Alteraciones funcionales de la mdula sea Epilepsia no controlada 60. CLOZAPINA: contraindicaciones Psicosis alcohlica, txicas, intoxicacionesmedicamentosas, estados comatosos Colapso CV, depresin del SNC Enfermedad heptica activa, insuficiencia heptica 61. POSOLOGA Ajuste lento y con precaucin Inicio: 25mg repartida en una o dos veces al da Llegar a 200 mg en las primeras 2-3 semanas Reducir dosis de otros AP 62. POSOLOGA Estabilizar la dosis algunas semanas Incrementar dosis en 25 50 mg / semana Respuesta a 300 500 mg/d, en varias dosis Si la respuesta no es evidente se puede aumnetar a 900mg/d (aadir anticonvulsivantes cuando > 550 mg/d) 63. POSOLOGA Mantenimiento: luego de alcanzar dosis teraputica,reajustar cuidadosamente la dosis. Mantener x 6 meses como mnimo Final del tratamiento: reducir gradualmente en 1-2 sem Interrupcin repentina: vigilar recurrencia de sts psicticos, y aparicin de sts colinrgicos (cefalea, nuseas, vmitos, diarrea) Reinicio de tx: Si han pasado ms de 2 das reiniciarse con 12,5 mg/d. Si se tolera, aumentar ms rpidamente 64. POSOLOGA Sntomas positivos: control a los 6-12 meses Sntomas negativos: remisin paulatina (14% a las 3sem; 34% a las 8 sem; 41% a las 18 sem) Posibilidad de potenciacin con lamotrigina, amisulpride y cido etil-eicosapentaonico Si a los 2-4 meses no hay ninguna respuesta: suspender 65. MEMANTINA: fcocintica Buena absorcin oral. Los alimentos no interfieren Concentraciones mximas a las 3 7h T1/2 60 80h Unida a protenas en 45% Poco metabolizada 57 83% se excreta sin cambios en la orina Metabolitos poco activos 66. MEMANTINA: fc.odinmica Enf. Alzheimer: Aum glutamato sobreexcitacin de NMDAr exceso de entrada de Ca a las neuronas muerte celular Memantina: bloquea NMDAr y evita el mecanismoanterior. Afinidad baja-moderada por NMDAr bloqueo parcial de NMDAr lo que permite transmisin fisiolgica de glutamato 67. MEMANTINA: fcodinmica Mejora aprendizaje/memoria y la plasticidad sinpticadel hipocampo en modelos de ratones Ts65Dn (sndrome de Down) - Boada et al, 2012 Evaluacin Cognitiva, adaptativa, memoria de largoplazo, memoria de trabajo (prefrontal), lenguaje 68. MEMANTINA: reacciones adv Relativamente inocua y bien tolerada Principales efectos adversos: mareos, cefaleas,estreimiento, confusin. No recomendable en casos de IR grave. Un caso de sobredosis con 400 mg: inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, somnolencia, estupor, alt. Consciencia se recuper sin secuelas 69. MEMANTINA: interacciones Inhibicin mnima del CYP 450 escasas interax Se elimina mediante secrecin tubular Aclaramiento se reduce en 80% con pH urinario >8(ITU, inhibidores de anhidrasa carbnica) 70. MEMANTINA: posologa Iniciar a 5 mg/d, aumentar 5 mg/sem y dividir la dosisen dos, hasta 10 mg dos veces al da. 71. Antipsicticos Depot Aquellos que mantienen su accin clnica durante msde 1 semana tras su administracin- O. Martnez (de: Peralta y otros. Tratado de Psicofarmacologa. 2 ed. Ed. Panamericana: Buenos Aires, 2010. Flufenazina OH + cadena de cidos grasos retrasode biodisponibilidad suspensin en aceite de ssamo dilatacin extrema de biodisponibilidad 72. Antipsicticos Depot Al esterificarse aumenta su solubilidad en grasa La hidrlisis del ster en el punto de inyeccin permitesu liberacin lenta Concentracin plasmtica mxima: 24h paradecanoato de flufenazina Estado de equilibrio despus de los 3 meses 73. Antipsicticos Depot Mximo rendimiento con dosis mnimas. Menor cantidad molecular teraputica Menores oscilaciones en la conc. plasmtica Risperidona: mecanismo de liberacin distinto Encapsulada en microesferas de polmero biodegradable suspendido en solucin acuosa El polmero se hidroliza degradndose en H2O y CO2, liberando la molcula 74. AP Depot: indicaciones Durante la fase de estabilizacin (APA) Estrategia en pacientes con poca adherencia al tx En la fase aguda, limitada a descompensaciones porabandono del tx depot, tx compulsivo o preparacin para mantenimiento 75. AP Depot: ventajas / desventajas VENTAJAS Aporte garantizado Comodida de administracin Larga semivida Perfil de concentracin ms constante Evita variaciones de concentracin por absorcin digestiva o metabolismo de primer paso Reduccin de metabolitos Reduccin de interacciones Dosis mnima eficaz 76. AP Depot: ventajas / desventajas DESVENTAJAS Dificultad para graduar la dosis Riesgo de acumulacin del frmaco Efectos adversos mantenidos Tcnica dependiente de tercera persona para su aplicacin 77. Comparacin Depot/v.o Depot vs. placebo Menos recadas Ms trastornos del movimiento Depot vs. medicaciones orales Mejor evolucin global Sin diferencias en recadas Sin diferencias en efectos adversos Entre s Sin diferencias 78. Antipsicticos Depot: pautas Inicialmente se aconseja: dosis de 50% la oral Algunos plantean una semana previa sin medicacinoral para disminuir el riesgo de reacciones adversas Primeras semanas: se mantiene formulacin oral,reducindola progresivamente en 3 meses Aumentar dosis parenteral 25% en cada inyeccin 79. AP Depot: pautas de tratamiento Empezar con la dosis teraputica ms baja posible, conel mayor intervalo posible. Al principio los niveles plasmticos aumentan a lo largo de varias semanas Se recomiendan dosis de mantenimiento equivalentes a 300 600 1000 mg de Clorpromazina (Kane: 25mg de fluf c/3 sem = 665 mg Clo Si hay recada: suplementar con v.o. hasta resolucindel cuadro mientras se aumenta la dosis parentearl 80. Asociacin con biperideno Slo si aparecen SEP se prescribe v.o. La asociacin de biperideno IM no est justificada(pico mximo de flufenazina =24-48, biperideno t1/2 = 8h) 81. Descenso de funcin renal poco impacto significativo(eliminacin heptica) Si hay alteracin heptica leve-moderada no es necesario un gran ajuste de dosis, por su lenta liberacin 82. MUCHAS GRACIAS