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Xavier Forns
Servei d’Hepatologia, Ciberehd, IDIBAPS
Curso Práctico de Trasplante de Órganos Sólidos
Barcelona 16-18 Marzo 2011
Genética y Trasplante
La infección crónica por el VHC es la indicación más frecuente de trasplante hepático.
Desgraciadamente, la recurrencia es universal y evoluciona a formas graves de forma frecuente.
El tratamiento antiviral tiene una eficacia limitada y se asocia a numerosos efectos adversos.
Recurrencia de la hepatitis C en el post-TH
Eficacia del tratamiento con interferón pegilado y ribavirina
Tratamiento de la hepatitis C en el post-TH
Neff
Berenguer
Oton
Mukherjee
Fernandez
Picciotto
Angelico
Carrión
n
57
36
55
39
47
61
42
54
Tipo estudio
R,U
R, U
P,U
R,U
P,U
P,U
P,C
P,C
D/C (%)
31
47
29
43
21
15
33
39
SVR (%)
14
50
44
33
23
28
33
33R, retrospectivo; U, no controlado, P, prospectivo; C, controlado
rs12979860 (CC CT/TT) : SNP cromosoma 19, cerca del gen IL28B (IFN λ3)
rs8099917 (TT, GT/GG): SNP cromosoma 19, cerca del gen IL28B (IFN λ3)
IRF9
IL10βR IL28αR
TYK2 JAK1S
TA
T1
ST
AT
2
ISG
Cr19
IL28B IL28A IL29
rs12
9798
60 C
/T
rs80
9991
7 G
/T
IFN-α
IFN-β
Cromosoma 19
ISG
IFN-α
IFN-β
ARN-VHC
IRF3
IRF7
IFN-λ3
IFN-λ3
Patogenia IL28B y respuesta al tratamiento antiviral
Mayor RVS
CC
TT
Menor RVS
IL28B y respuesta al tratamiento antiviral
Suppiah et al, Nat Genet 2009
Ge et al, Nature 2009Balagopal et al, Gastro 2010
Coto-Llerena et al, Am J Transpl en prensa
rs12979860
rs8099917
CT/TT
GT/GG
IL28B podría asociarse también con la respuesta antiviral en la recurrencia de la hepatitis C post TOH
¿Papel donante/receptor?
Resultados: predictores de respuesta
Genotipo de IL28B de donante y receptor: 65 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV
Charlton et al, Hepatology 2011
0
20
40
60
80
100
58%47%
% S
VR
CC CT TT Receptor IL28B
P=0.4
P< 0.01
n=19 n=30 n=11
0%
0
20
40
60
80
100
59%
30%% S
VR
CC CT TT
Donante IL28B
P=0.03
P=0.04
0%
n=29 n=27 n=4
Resultados: predictores de respuesta
Charlton et al, Hepatology 2011
Receptor
Donante
CC
CC
CC
CT/TT
CT/TT
CC
CT/TT
CT/TT
0
20
40
60
80
100
n= 7 n= 12 n= 22 n= 19
86%
42%
50%
16%
% S
VR
P=0.009
Genotipo de IL28B de donante y receptor: 65 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV
Resultados: predictores de respuesta
Coto-Llerena et al, Am J Transpl 2011
Receptor
Donante
CC
CC
CC
CT/TT
CT/TT
CC
CT/TT
CT/TT
p < 0,001
Genotipo de IL28B de donante y receptor: 103 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV
0
20
40
60
80
100
n= 14 n= 8 n= 37 n= 44
78%
50%
27%32%%
SV
R
Caso clínico 1
Paciente varón 48 años.
TOH por CH por VHC 2007
Biopsia al año del TH: F3
Estado pre-tratamiento.
Genotipo 1a
CV: 4.345.000 IU/mL
DM tipo II insulinodependiente
Paciente mujer 70 años.
TOH por CH por VHC 2001
Biopsia a los 8 años del TH: F2
Estado pre-tratamiento.
Genotipo 1b
CV: 8.998.000 UI/mL
Hb basal: 9,5 g/dL
Solicitarías IL28B del receptor? Solicitarías IL28B del receptor?
Caso clínico 2
IL28B receptor: CT IL28B receptor: CC
Determinación SNP IL28B
En qué material determinarías el polimorfismo IL28B del donante?
A- Linfocitos del donante guardados
B- Biospsia hepática al año (caso 1) o a los 8 años (caso 2) del TH
C- Biopsia hepática reperfusión
Solicitarías IL28B del donante?
Determinación SNP IL28B
En qué material determinarías el polimorfismo IL28B del donante?
Coto-Llerena et al. (en revisión)
1-
2-
1-
0 5 10 15 20 25 30 35 40
1-
2-
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Ciclo (número)Ciclo (número) Ciclo (número)
Rn R
n
Rn
A) Recipient B) Donor C) Follow-up Biopsy
C
T
C
T
C
T
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Caso clínico 1 Caso clínico 2
Paciente varón 48 años.
TOH por CH por VHC 2007
Biopsia al año del TH: F3
Estado pre-tratamiento.
Genotipo 1a
CV: 4.345.000 IU/mL
DM tipo II insulinodependiente
IL28B receptor: CC
Paciente mujer 70 años.
TOH por CH por VHC 2001
Biopsia a los 8 años del TH: F2
Estado pre-tratamiento.
Genotipo 1b
CV: 8.998.000 UI/mL
Hb basal: 9,5 g/dL
IL28B receptor: CT
Solicitarías IL28B del donante? Solicitarías IL28B del donante?
IL28B donante: CC
Farmacogenética en el trasplantado hepático
Podrías solicitar algún otro tipo de marcador genético antes de iniciar el tratamiento en estos pacientes ?
La anemia inducida por el tratamiento antiviral (en especial RBV) es la primera causa de suspensión del tratamiento antiviral en TH.
GWAS: dos polimorfismos en el cromosoma 20 (gen ITPA, inosín trifosfatasa) se asocian a la deficiencia de esta enzima.
IPT confiere protección frente a la anemia secundaria a RBV al substituir la deplección de GPT.
Fellay et al., Nature 2010
Polimorfismos gen Inosin-trifosfatasa ITPA (cromosoma 20)
0
20
40
60
80
100
48%
19%
%0
CC AC AA n=1010 n=252 n=18
0
20
40
60
80
100
48%
4,5% %0
CC CA AA n=1114 n=156 n=10
rs1127354 rs7270101
Predictores de desarrollo de anemia asociada a RBV
Fellay et al., Nature 2010
Bajada Hb > 3 g/dL (sem. 4 tratamiento)
Determinación variantes gen ITPA en pacientes tratados con Peg-IFN y RBV (estudio IDEAL).
Caso clínico 1
Paciente varón 48 años.
TOH por CH por VHC 2007
Biopsia al año del TH: F3
Estado pre-tratamiento.
Genotipo 1b
CV: 8.998.000 UI/mL
IL28B receptor: CT
Hb basal: 9,5 g/dL
SNP rs1127354 : AA 0
8
9
10
Hem
og
lob
ina
(g/d
L)
Car
ga
vira
l (l
og
10IU
/mL
)
103
104
106
10711
102
Semanas tratamiento
2 4 6 8 10 12 48
105
Peg IFN alfa 2b 100 µg/w
Ribavirina 400 mg/12 h
< 10 IU/mL
72
Caso clínico 2
Estado pre-tratamiento.
Genotipo 1a
CV: 4.345.000 IU/mL
DM tipo II insulinodependiente
IL28B receptor: CC
Paciente mujer 70 años.
TOH por CH por VHC 2001
Biopsia a los 8 años del TH: F2
IL28B donante: CC
PegIFN alfa 2b 100 µg/w
Ribavirina 400 mg/12 h
0
8
9
10
Hem
og
lob
ina
(g/d
L)
Car
ga
vira
l (l
og
10IU
/mL
)
103
104
106
10711
102
Semanas tratamiento
2 4 6 8 10 12 48
105
72
EPO
Cinética precoz RNA-VHC y polimorfismo IL28B
Thompson et al., Gastroenterology 2010
Semanas
0 2 4 121086
-1
-3
-5
Baj
ada
HC
V-R
NA
TT
CT
CC
Análisis de pacientes estudio IDEAL caucásicos (n= 1171)
0
20
40
60
80
100 85%
CC CT TT
66%76%
31%
100%
24%
115 291 29 527 6 123
RVR
Non- RVR
SV
R e
n f
un
ció
n
RV
R y
IL28
B
Caso clínico 2
Estado pre-tratamiento.
Genotipo 1a
CV: 4.345.000 IU/mL
DM tipo II insulinodependiente
IL28B receptor: CC
Paciente mujer 70 años.
TOH por CH por VHC 2001
Biopsia a los 8 años del TH: F2
IL28B donante: CC0
8
9
10
Hem
og
lob
ina
(g/d
L)
Car
ga
vira
l (l
og
10IU
/mL
)
103
104
106
10711
102
Semanas tratamiento
2 4 6 8 10 12 48
105
Peg IFN alfa 2b 100 µg/w
Ribavirina 400 mg/12 h
< 10 IU/mL
72
EPO
Unidad Hepatología
José A Carrión
Gonzalo Crespo
Stella Martínez
Graciela Castro
Concepció Bartres
Zoe Mariño
Miquel Bruguera
Josep Costa
Jose M Sánchez-Tapias
Miquel Navasa
Xavier Forns
Sofia Pérez del Pulgar
Laura Mensa
Mairene Coto
Patricia González
Georgios Koutsoudakis
Jakub Dragun
Laboratorio
0
20
40
60
80
100
54%
11%
% S
VR
TT TG/GG
Receptor IL28B
0
20
40
60
80
100
44%
9%
TT TG/GG
Donante IL28B
0
20
40
60
80
100
56%
10%
%0
TT TG/GG
Fukuhara et al, Gastroenterology 2010
Rec
Don
Resultados: predictores de respuesta
Genotipo de IL28B de donante y receptor: 67 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV
n=39 n=17 n=22 n=11 n=18 n=10 n=5
TT TG/GG
TG/GG
TTTG/GG
TT