Hepatitis autoinmuneHepatitis autoinmuneen niñosen niños

P. JaraP. Jara Servicio Hepatología y Servicio Hepatología y TrasplantesTrasplantesH. Infantil UniversitarioH. Infantil Universitario La Paz. MadridLa Paz. Madrid

Enfermedad hepática autoinmune

en niños

•“Colangitis esclerosante” -del lactante -en inmunodeficiencias

0 5 10 15 años

•Atresia biliar ?

CEP-Colitis U

Hepatitis cel. gigantesCoombs+

Sind AI poliglandular •HAI -1

•HAI-2•HAI -1•HAI-2

Patología autoinmune H La Pazn=85n=85n=85n=85

12%12%F ó THF ó TH

1 2 21

7 6

60

5

0

10

20

30

40

50

60H

AI p

ost-T

H

HA

I pos

t-TH

H C

oom

bs+

H C

oom

bs+

S pol

igla

ndul

ar

S pol

igla

ndul

ar

CE+H

istio

cito

sis

CE+H

istio

cito

sis

Lang

erha

ns

Lang

erha

nsC

E lact

ante

CE la

ctan

teC

EP-CU

CEP-C

UH

AI+

C

HA

I+C

HA

IH

AI

Prob

HA

I

Prob

HA

I

2

Nº

Hepatitis autoinmuneHepatitis autoinmuneInflamación crónicaInflamación crónica

Rasgos “inmunológicos” (AutoAc,>IgG, resp a IS)Rasgos “inmunológicos” (AutoAc,>IgG, resp a IS)

Pérdida de tolerancia Pérdida de tolerancia a hepatocitosa hepatocitos

Destrucción del Destrucción del parénquimaparénquima

Base genéticaBase genética + disparador+ disparador

Diagnóstico•Combinación de rasgos sugerentesCombinación de rasgos sugerentes

•Exclusión de otras causasExclusión de otras causas

MujeresMujerespredominanpredominanMujeresMujerespredominanpredominan

ClínicaClínica

FatigaFatigaArtralgiasArtralgiasIctericiaIctericia

Enf. hepáticaEnf. hepática

ALT elevadaALT elevadaHiper-gammaglobulinemiaHiper-gammaglobulinemia

SubclínicaSubclínicaHepatopatíaHepatopatía•Crónica leve-mod –graveCrónica leve-mod –grave•Fallo agudoFallo agudo

HISTOLOGÍA: HISTOLOGÍA: Hepatitis Periportal Hepatitis Periportal ––linfocitos/plasmáticaslinfocitos/plasmáticas

Diagnóstico: Diagnóstico: AutoanticuerposAutoanticuerpos

Tipos HAITipos HAITipo ITipo I

ANA (patrón IF variable)ANA (patrón IF variable)y/oy/oAnti-Músculo lisoAnti-Músculo liso

Si >1:320 Anti actina+Si >1:320 Anti actina+

Tipo 2Tipo 2

Anti-LKMAnti-LKMy/oy/oAntiLC-1 (48%)AntiLC-1 (48%)

Anti CYP2D6Anti CYP2D6

SeronegativasSeronegativas

SLA/LP ó ANCA ó IgG altaSLA/LP ó ANCA ó IgG alta

Anti formiminoAnti formiminotransferasa transferasa ciclodeaminasaciclodeaminasa

HLA IIHLA IIDR3DR3DR4DR4DRB1DRB1

HLA IIHLA IIDQB1DQB1

Estos autoAcEstos autoAcNO SON la causaNO SON la causadel dañodel daño

¿Frontera?

Lupus

Artritis Reumatoide

Colangitis esclerosante

Enf. inflamatoriaintestinal

Cirrosis biliarprimaria

Sínd. SuperposiciónCBP ó CEP

HAIHAI

AutoinmAutoinmpor viruspor virus

Sínd activaciónmacrófago

AutoinmAutoinmpor IFNpor IFN

AutoinmuneAutoinmuneposTrasplanteposTrasplante

Hepatitis Coombs+Hepatitis Coombs+

Sindrome autoinmuneSindrome autoinmunepoliglandularpoliglandular

Diagnóstico HAI: Score Diagnóstico HAI: Score NiñosNiños

Sexo Mujer +2Varón 0

BioquímicaRatio F.Alc/ALT>3 -21.5-3 0<1.5 +2

Globulina, G-Glob ó IgG Veces por encima normal

>2 +31.5-2 +21-1.5 +1<1 0

Autoanticuerpos (IFI)NiñosANA ó LKM1

>1:20 +31:10 o 1:20 +2<1:10 0

AML>1:20 +31:20 +2<1:20 0

AMA + -4- 0

si ANA,AMLó LKM (-)otro autoanticuerpo +2pANCA,antiSLA/LP,antiLC1

Serología viral (VHA,VHB,VHC)Seronegativo todo +3Positivo -3

Otras etiologíasExp. a drogas -4No exp +1

Consumo alcohol NA<25 g/día +2>60 g/día -2

Factores genéticosOtra enf autoinmune +2HLA -DR3 ,ó DR4 +1

HistologíaHepatitis periportal +3Infiltrado portal pred. Linfocitario +1Rosetas +1Nada de lo anterior -5Cambios biliares -3Otros cambios -3

““Definitivo”Definitivo”score >15score >15

““Probable”Probable”score 10-15score 10-15

International Autoimmune Hepatitis Group. Alvarez F, et al J Hepatol 1999

Respuesta a tratamientoCompleta +2Recaída +3

DiagnósticoRespuesta a

inmunosupresión

20% 20% No respondenNo responden20% 20% No respondenNo responden

80%80%RESPONDENRESPONDEN80%80%RESPONDENRESPONDEN

Cumplimiento?Cumplimiento?Diagn erróneo?Diagn erróneo?

Drogas alternativasDrogas alternativas

TratamientoTratamientoConvencionalConvencionaladultosadultos

Retirada de tto?Retirada de tto?

85% 85% RECAENRECAEN

Reinicio de ttoReinicio de tto

DiagnósticoDiagnóstico

7%

28%

<10 10 - 14 15 ó más15 ó más

Score HAIScore HAI

64%64%No virusNo virus 100%100%No exp. a tóxicoNo exp. a tóxico 100%100%

Auto-anticuerpoAuto-anticuerpo 100%100%

BiopsiaBiopsia 94 % 94 %>IgG>IgG 88 % 88 %Ratio FAlc / ALT Ratio FAlc / ALT 81 % 81 %MujerMujer 78 % 78 %Otra enf. AIOtra enf. AI 62 % 62 % paciente o familiarpaciente o familiar

No virusNo virus 100%100%No exp. a tóxicoNo exp. a tóxico 100%100%

Auto-anticuerpoAuto-anticuerpo 100%100%

BiopsiaBiopsia 94 % 94 %>IgG>IgG 88 % 88 %Ratio FAlc / ALT Ratio FAlc / ALT 81 % 81 %MujerMujer 78 % 78 %Otra enf. AIOtra enf. AI 62 % 62 % paciente o familiarpaciente o familiar

HI La PazHI La Paz

“Probable” ““Definitiva”Definitiva”

Def IgADef IgACeliacaCeliacaCUCUAlt tiroideaAlt tiroideaPTI, AH Coombs+PTI, AH Coombs+DiabetesDiabetesHipoParatiroidismoHipoParatiroidismo

27%27% 45%45%

AIH score Pretratratamiento ≥15 82% 52%

Diagnósticoimagen vía biliar

King´s College1984-1997

Gregorio et alGregorio et alHepatology 2001Hepatology 2001

n=76Enf. hepática

Auto-anticuerpos

n=76Enf. hepática

Auto-anticuerpos

Demasiado gravesNo ERCP

n=55ERCPERCP

n=21

50.9%50.9%ERCPNormal

HAIHAI

49%49%ERCPAnormal

ColangitisColangitisEsclerosanteEsclerosanteAutoinmuneAutoinmune

Imagen: colangitis esclerosante

colangioRMcolangioRM CPRECPRE

Con rasgos superpuestos con HAI: Con rasgos superpuestos con HAI: Colangitis esclerosante autoinmuneColangitis esclerosante autoinmune

Sub-Clasificación

HAIHAI Colangitis autoinmuneColangitis autoinmune

Daño biliarDaño biliarhistológicohistológico

DilataciónDilataciónbiliarbiliar

ColangitisColangitisEsclerosanteEsclerosanteautoinmuneautoinmune

HAIHAI

HAIHAI ColangitisColangitisEsclerosanteEsclerosanteautoinmuneautoinmune

HAI: Síntomas de inicioHAI: Síntomas de inicio

IctericiaIctericia

OtrosanorexiaartralgiaDolor abd.

Ninguno

59%59%

24%

16%

HI La PazHI La Paz

Tipos HAI según áreas distinta frecuencia tipos

U.KKing´s College H. Hepatology 1997 n=52

ArgentinaBadía NHRG 1999 n=12089%

11%LKM

1.7% ANA

53%ANA+SMA

34% SMA61.5%

38.4%

LKM

7.6%ANA

30.7%ANA+SMA

19%SMA

>HLA-DR3 >HLA-DRB1*13011.9%APS-1

Europa: I y II :similar frecuencia Europa: I y II :similar frecuencia América N y Sur: IAmérica N y Sur: IAmérica Sur: series >> nºAmérica Sur: series >> nº

HAI niñosHAI niñosInicio: cualquier edadInicio: cualquier edad

0

1

2

3

4

5

6

7

8

<=1<=1 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 11-1511-15

Tipo 2

Tipo 1

Numerode casos

añosaños

HI La PazHI La Paz

Niños <2 añosNiños <2 años> LKM+> LKM+

Tipos de HAI Tipos de HAI

ANA12%

SMA14%

ANA+SMA

21%

LKM53%

Tipo 253%

Tipo 147%

0% 50% 100%

HAI-2HAI-2

HAI-1HAI-1

Fallo agudo: 14.2 %14.2 %H. Crónica, severa: 45.4 %45.4 %H. Crónica, no severa: 40.4%40.4%

HI La PazHI La Paz

Fulminante: LKM, niños <2 añosFulminante: LKM, niños <2 años

Tratamiento HAI niñosTratamiento HAI niñosSiempre

•Objetivo: conseguir y mantener función hepática normalObjetivo: conseguir y mantener función hepática normal•Habitualmente NO SE RETIRARÁ EN EL SEGUIMIENTOHabitualmente NO SE RETIRARÁ EN EL SEGUIMIENTO

Prednisolona 2 mg/kg (máx. 60 mg/día)Prednisolona 2 mg/kg (máx. 60 mg/día)Descenso gradual a 0.2-0.1mg/kg/d (ó 5 mg/d)Descenso gradual a 0.2-0.1mg/kg/d (ó 5 mg/d)

+ Azatioprina 1-2 mg/kg (ahorro de esteroide)+ Azatioprina 1-2 mg/kg (ahorro de esteroide)

Prednisolona 2 mg/kg (máx. 60 mg/día)Prednisolona 2 mg/kg (máx. 60 mg/día)Descenso gradual a 0.2-0.1mg/kg/d (ó 5 mg/d)Descenso gradual a 0.2-0.1mg/kg/d (ó 5 mg/d)

+ Azatioprina 1-2 mg/kg (ahorro de esteroide)+ Azatioprina 1-2 mg/kg (ahorro de esteroide)

ConvencionalConvencional

AlternativasAlternativas

Ciclosporina, otros (MMF, tacrolimus, sirolimus, rituximab) Ciclosporina, otros (MMF, tacrolimus, sirolimus, rituximab)

Resultados del Resultados del tratamiento HAItratamiento HAI

80% Remisión80% Remisión80% Remisión80% Remisión

20% Fracaso del tratamiento20% Fracaso del tratamiento

Trasplante hepático

Necrosis masiva Necrosis masiva Cirrosis Activa Cirrosis Activa Cirrhosis inactiva Cirrhosis inactiva

Respuesta a Respuesta a tratamientotratamientoPpal determinante: la severidad basal

% respuesta% respuesta

Fallo agudoH. crónica, severaH crónica, no severa

3333

79

100Albúmina g/LAlbúmina g/L 4242 3636Activ. protromb%Activ. protromb% 7676 33.733.7TBili mg/dlTBili mg/dl 3.53.5 14.814.8

N.Masiva/PuentesN.Masiva/Puentes 32%32% 100%100%CirrosisCirrosis 7% 7% 50%50%

HAI ScoreHAI Score 14.414.4 17.617.6

Albúmina g/LAlbúmina g/L 4242 3636Activ. protromb%Activ. protromb% 7676 33.733.7TBili mg/dlTBili mg/dl 3.53.5 14.814.8

N.Masiva/PuentesN.Masiva/Puentes 32%32% 100%100%CirrosisCirrosis 7% 7% 50%50%

HAI ScoreHAI Score 14.414.4 17.617.6

p=0.01p<0.01p<0.01

p<0.01

p=0.01P<0.01

RespondedoresRespondedores Fracaso ttoFracaso tto

Diferencias significativasDiferencias significativas

Tipo HAI, ALT ,IgGNo influyen

HI La PazHI La Paz

Hepatitis autoinmune en niños

edad y síndrome

Muy pequeños (< 2 años) Mayores

•Coombs+

““Clásica”Clásica”h. crónicah. crónica

Cel. gigantes

Enf. fulminante

•LKM+

Necrosis masiva

LKMANA/SMA

ColangitisColangitisEsclerosante AIEsclerosante AI

IgualIgualevoluciónevolución

HAI fulminante LKM

Necrosis masiva. Cel. gigantes multinucleadas

Niño pequeño

H. Fulminante LKM+

Pred 2mg/kg (IV)+ Azatioprina

FRACASO

n=2

Pred+Aza+Ciclosporina ivPred+Aza+Ciclosporina iv

•n=2 (de 2)

Trasplante hepático (Urgente)

FRACASO

N=4

Niños pequeños

HI La Pazn=6

REMISION

n=2sostenida

Hepatitis Coombs+O. BernardBicetre ESPGHAN 1997

n=12 casosedad 4 - 24 meses

Pred +Azan=12

Fracason=4

Fallecenn=3CsA

n=1

THFallece

Mejorann=8

vivenn=7

Fallecen=1 (sepsis)

Recaenn=6

No recaenn=1

IS suspendida

CsA n=2Pred n=4

Niños pequeños

66%66% 33%33%

PostrasplantePostrasplanteRecidiva 100%Recidiva 100%

Colangitis esclerosante Colangitis esclerosante autoinmuneautoinmune

King´s CollegeKing´s CollegeGregorio VGregorio VHepatology 2001Hepatology 2001

N=27

85% tratados con Pred 85% tratados con Pred ± Aza± Aza44% tenían Enf. Inflam. Intestinal

83% remisión83% remisión bioquímica33% recaídas transitorias

15% precisaron trasplante

83% remisión83% remisión bioquímica33% recaídas transitorias

15% precisaron trasplante

50% cambios estables ERCP50% empeoramiento de ERCP TtoTto

Como HAIComo HAI+UDCA+UDCA

HAI: 80% HAI: 80% RespondedoresRespondedores

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

año

mg

/m2/d

ía

12

31

9.7 6.4 4.7 4 3.6 3.4 2.7

Dosis de Pred Dosis de Pred mg/mmg/m22/día/día Recaídas

18%

CsA

6%

HI La Paz

En días alternos

Por efectos adversosPred

MMFMMFEpocaEpocaRecienteReciente12%12%

Pred+AzaPred+Aza

RespondedoresRespondedoresIntentar retirada de IS?

Requerimientos

ALT normal > 2 añosyBIOPSIA: No inflamación

ALT normal > 2 añosyBIOPSIA: No inflamación

Solo 25% cumplen condiciones

33% HAI-1 y 0% HAI-2 toleraron 33% HAI-1 y 0% HAI-2 toleraron la retiradala retirada

King´s College Hepatology 1997

Recomendaciones: Recomendaciones: NO antes de 5 años en HAI-1 NO antes de 5 años en HAI-1 NO en HAI-2NO en HAI-2

Recomendaciones: Recomendaciones: NO antes de 5 años en HAI-1 NO antes de 5 años en HAI-1 NO en HAI-2NO en HAI-2

0% HAI-1 toleraron retirada 0% HAI-1 toleraron retirada en los primeros 5 años tras diag.en los primeros 5 años tras diag.

Tratamiento pudo ser retirado: Tratamiento pudo ser retirado: 12% HAI-1, 10% HAI-2 12% HAI-1, 10% HAI-2

BicetreJ Pediatr 1986J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993

Respondedores largo plazoRespondedores largo plazo

Monoterapia Azatioprina

OBJETIVO: retirar PrednisonaEn respondedores, a largo plazo

Khon IKhon IJPGN 2004JPGN 2004

n=35 HAI-1

8.6% recayeron durante la retirada de Pred19% recayeron con monoterapia Aza (Seg:19 m)8.6% recayeron durante la retirada de Pred19% recayeron con monoterapia Aza (Seg:19 m)

BiopsiaIshak score

PRE cambio 2,29AZA 6º-m 2,46

Ishak scorePRE cambio 2,29AZA 6º-m 2,46

70% toleraron Aza sola70% toleraron Aza sola

Tratamiento convencionalPred+ Aza

EficazEficaz

Daño estético/ psicológico

Enf.ósea

Retrasocrecimiento

incumplimientoincumplimiento Pérdida dePérdida deTalla Talla permanentepermanentePor el 1º año

Indefinido

Tratamientos Tratamientos alternativos:alternativos:ciclosporinaciclosporina

CiclosporinaCiclosporina C0

ng/ml250±50 200±50

6 7 mes3

Aza 1.5 mg/kg/d

Pred0

4 mg/kgCyA <20Kg:0.5 mg/kg

>20 kg: 0.3 mg/kg

ObjetivoObjetivo: evitar efecto adv. de dosis Pred alta : evitar efecto adv. de dosis Pred alta inicialinicial

Alvarez F et al. J Hepatol 1999Cuarterolo JPGN 2007

CsA inicialCsA inicial

•EdadEdad 2-16 yr2-16 yr•MujeresMujeres 67%67%•APP <50%APP <50% 14%14%•BiliT >1.2BiliT >1.2 71%71%•Fibrosis Fibrosis ≥4≥4 53% 53%•ALT mediaALT media 397 U/L397 U/L

n=84 niños

N=12 no seguimiento•1 TH•n=71 seguidos media 2.5 años Ciclosporina

Pred+Aza

AIH 1: n=80 AIH 2: n=4AIH 1: n=80 AIH 2: n=4

Cuarterolo MJPGN 2007

100% Remisión100% Remisión(ALT normal)(ALT normal)- 69% en < 6meses- 69% en < 6meses- 31% en >6 meses- 31% en >6 meses

Inicio:Inicio:•Bili>1.2Bili>1.2•HTPortalHTPortal

% niños en remisión% niños en remisión

RetrasaRetrasaremisiónremisión

Resultados CsA:Resultados CsA: efectos adversos efectos adversos

Fase CiclosporinaFase CiclosporinaFase CiclosporinaFase Ciclosporina

Hipertricosis: 55%Edema gingival 39%> Creatinina 10%

Fase Pred+AzaFase Pred+Aza

n=1 requirió insulina

Crecimiento en el 1º año: NORMALCrecimiento en el 1º año: NORMAL

Alvarez F J Hepatol 1999

z score media: +0.2

Cuarterolo MJPGN 2007

Alternativas de ttoOBJETIVO: Evitar esteroides

DebrayDebrayJ Pediatr 1999J Pediatr 1999

n=7

Ciclosporina sola, indefinidaCiclosporina sola, indefinida

Remisión (todos)

n=1 disfunción renaln=1 trombopenia

conversión a pred (tras 1-3 años)

Nivel : 200-250 ng/mlLargo plazo:100-150 ng/ml

•Obesidad•Cataratas•Diabetes

Problemas preexistentes

Alternativas de ttoAlternativas de ttoOBJETIVO: tratamiento de respuesta incompleta / recaída

DebrayDebrayJ Pediatr 1999J Pediatr 1999 n=5n=5 Tratamiento convencional previo

Ciclosporina sola, indefinidaCiclosporina sola, indefinida

TODOS respondieron

conversión a pred (tras 2 años)

n=1 disfunción renal

inicial 200-250 ng/mlLargo plazo:100-150 ng/ml

Tto alternativoCsA por refractariedad

1 12 13 36m

CsA

ALT x 70x 70

v.n

Pred +AzaPred+ Aza

Aplastamientovertebral

ColitisEBV+remisión

parcial

remisiónrecaída

remisión

48m

HI La Paz

tto alternativoCsA por refractariedad

Síndrome autoinmunePoliglandular

•hipoPTH•candidiasis crónica•distrofia ectodérmica•hepatopatía severa

ALT

1617 1417

578

Bili 3.6 Bili 6

Bili 2.6

5º a 6º a

TrasplanteTrasplantepulmonarpulmonar

Infección Infección candidacandidapulmonar pulmonar repeticiónrepetición

10º año10º año

csacsaPred+azaPred+aza

Ciclosporina en HAICiclosporina en HAI

Corto plazoCorto plazo Buena

IndefinidaIndefinida Problemas “como un trasplantado”

renalinfecciónPTLD

Pacientes seleccionados

MMF

8 niños •Intolerancia a Aza•Ahorro esteroide

Recaída Falta de respuesta a convencionalDiabetesHAI de novo posTH

HI La PazHI La Paz

Dosis 250-750 mg cada 12 hDosis 250-750 mg cada 12 hNivel no correlación AUCNivel no correlación AUC

Inhibidor proliferación linfocitosInhibidor proliferación linfocitosMás potente que AzatioprinaMás potente que AzatioprinaMenos efectos adversos severos que CsAMenos efectos adversos severos que CsA

MMF en HAI Obesidad-cushing-ttno carácter

años

IW %

PRED/día 40mg

8mg

3mg2,5mg 2 mg

MMFy retirada Pred

90

100

110

120

130

140

150

160

170

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Indice Waterloo

H La PazH La Paz

en remisiónen remisión

HAI de novo post-Trasplante

Auto Anticuerpos en 15-41% de niños THAuto Anticuerpos en 15-41% de niños THHepatitis autoinmune 2-5%Hepatitis autoinmune 2-5%

Dificil diferenciar de rechazo crónico (tb AutoAC)Dificil diferenciar de rechazo crónico (tb AutoAC)Sucede más en niños con rechazo agudo y corticodependientesSucede más en niños con rechazo agudo y corticodependientes

Disfunción tardía (> 2 años postTH)Disfunción tardía (> 2 años postTH)ALT >ALT >Biopsia con denso infiltrado portal, activ periportalBiopsia con denso infiltrado portal, activ periportalY cel plasmáticasY cel plasmáticasAutoAc (ANA, SMA, LKM, AMA ó anti ds-dnaAutoAc (ANA, SMA, LKM, AMA ó anti ds-dna

Criterios diagnósticoCriterios diagnóstico

Tratamiento: Tratamiento: Pred + AzaPred + Aza + tto previo (csA o Tacrolimus) + tto previo (csA o Tacrolimus)

Descender al lograr remisiónDescender al lograr remisiónSi recaida y efectos adversos PredSi recaida y efectos adversos Pred Otros: MMF, sirolimusOtros: MMF, sirolimus

Estrategias de tratamientoEstrategias de tratamientoen niños con HAIen niños con HAI

ConclusionesConclusionesTratar todos los casos de HAI, y sínd superposición ASCTratar todos los casos de HAI, y sínd superposición ASC

TratamientoTratamiento Convencional Pred+Aza Convencional Pred+Aza

Individualizado Individualizado según

-Respuesta-Efectos adversos

IndefinidoIndefinido, considerar retirada en pocos, con biopsia e IgG normal

Recaídas durante tto en 20%,Recaídas durante tto en 20%, control fácil

CiclosporinaCiclosporina es una alternativa inicial, tiempo restringidotiempo restringido

20% requieren OLT precoz20% requieren OLT precoz