Historia natural de la hepatitis B:

¿qué pacientes tratar?

Eduardo FassioHospital Nacional Prof. A. Posadas

21° Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales, en conjunto con la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado

Hepatitis BDimensión del problema

• 2 billones de personas se han infectado con el HBV

• Aprox. 350.000.000 de portadores crónicos.• 15-40% de los portadores crónicos va a

desarrollar cirrosis, insuficiencia hepática, hepatocarcinoma.

• 9ª causa de muerte a nivel mundial.• ~1.000.000 de muertes por año• Causa más frecuente de hepatocarcinoma

Hepatitis B Dimensión del problema en Argentina

• 15% de las hepatitis fulminantes en adultosF. Villamil et al, Encuesta de la Sociedad Argentina de Trasplantes, 2001

• 10-20% de las hepatitis crónicas

• 13% de los HCCFassio et al, Acta Gastroenterol Latinoamer 2009

• ~5% de los trasplantes hepáticos por cirrosisINCUCAI

Historia natural de la hepatitis B

• Influenciada por múltiples variables:Edad en el tiempo de la infecciónGéneroRespuesta inmune del huéspedGenotipo y subtipoCepa salvaje (“wild type”) vs mutante HBeAg –Carga viralCofactores (alcoholismo)Coinfecciones (HCV, HDV, HIV)

Diferencias clínico-epidemiológicas de acuerdo a patrones de endemicidad

EndemiaAlta(Asia)

Intermedia(Europa del Sur)

Baja(USA)

Edad de la infección Perinatal Infancia Adultez

Vías de transmisión

VerticalHorizontal temprana

Sexual, UDIV

Genotipo/

subtipoB, C D A, C, B, D, G

Madres HBeAg (+) HBeAg (-)

Pasaje a la cronicidad ~90% 20-30% <5%

Patrones de endemicidad y diferencias clínico-epidemiológicas

EndemiaAlta(Asia)

Intermedia(Europa del Sur)

Baja(USA)

Genotipo B, C D A, C, B, D, G

Madres HBeAg (+) HBeAg (-)

Edad de la infección Perinatal Infancia Adultez

Vías de transmisión Vertical

Horizontal temprana

Sexual, UDIV

Pasaje a la cronicidad ~90% 20-30% <5%

Diferencias entre países euro-mediterráneos y de Asia sudeste

Hadziyannis, J Hepatol 2011

Edad del clearance de HBeAg de acuerdo a genotipo/subtipo en Alaska

Genotipo/subtipo NEdad media (años) en el

clearance de HBeAg

A2 34 19.4

B6 6 19.5

C2 36 47.8

D 305 18.0

F1 126 16.1

Livingston et al, Gastroenterology 2007

Genotipos y variantes del HBV

• Genotipo A: citosina en posición 1858 →

estabiliza el asa precore → no permite la mutación precore G1896A

Genotipo A1 en Africa subsahariana → HCC en hombres jóvenes

Genotipo A2 en Europa del norte → menor tasa de complicaciones, mayor porcentaje de remisión bioquímica, clearance de HBV DNA y de HBsAg (en respuesta al IFN)

Genotipos y variantes del HBV

• Genotipos D y E: timidina en la posición 1858 →

favorece la mutación precore G1896A

• Genotipo C: seroconversión de HBeAg más tardía (en comparación con genotipo B) → mayor grado de actividad inflamatoria y de fibrosis, mayor riesgo de cirrosis y HCC

Fases de la infección crónica por HBV

HBV DNA

ALT

HBe Ag

Anti-HBe

Inmunotolerancia Inmunoeliminación

Portadorinactivo

HBsAg

Hepatitis crónicaHBeAg +

< 2.000 UI/ml

Fases de la infección crónica por HBV

HBV DNA

ALT

Portador inactivo

Anti-HBe

Quimioterapia

HBe Ag

Hepatitis crónica

HBsAg

Fases de la infección crónica por HBV

HBV DNA

ALT

Inmunotolerancia Inmunoeliminación

HBeAg

Anti-HBe

Hepatitis crónicaHBeAg negativo

HBsAg

Hepatitis crónica HBeAg negativo o fase de reactivación

Hadziyannis, J Hepatol 2011

Fase Inmuno- tolerancia

Inmuno- eliminación

Portador inactivo

Reactivación

HígadoInflamación y

fibrosis mínimos

Inflamación crónica activa

Inflamación mínima, fibrosis?

Inflamación crónica activa

Anti-HBe

HBV DNA

ALT

Fases de la infección crónica HBV

HBeAg

Infección crónica por HBV:Formas clínicas

Hepatitis crónica

HBeAg +

Portador inactivo

Hepatitis crónica

HBeAg -

HBsAg + + +

ALT Normales ó N

HBeAg + - -

Anti-HBe - + +

HBV DNA105-1011 c/ml

> 20.000 UI/ml

< 104 c/ml

<2.000 UI/ml

104-108 c/ml

> 2.000 UI/ml

HistologíaHepatitis crónica

Cambios mínimos

Hepatitis crónica

Incidencia acumulativa a 5 años de cirrosis

8%

13%

17%

38%

Fattovich et al, J Hepatol 2008

Incidencia acumulativa a 5 años de hepatocarcinoma

Fattovich et al, J Hepatol 2008

3%

17%

1%

10%

¿Qué pacientes tratar?

Fase Inmuno- tolerancia

Inmuno- eliminación

Portador inactivo

Reactivación

HígadoInflamación y

fibrosis mínimos

Inflamación crónica activa

Inflamación y fibrosis mínimos

Inflamación crónica activa

Tratamiento

Anti-HBe

HBV DNA

ALT

Fases de la infección crónica HBV:Tratamiento

HBeAg

Beneficios

Riesgos

Probabilidad de Resultado

adverso Respuesta al trat

•Efectos adversos•Resistencia a

Drogas

•Analizar probabilidad de resultado clínico adverso sin tratamiento

•Actividad y estadío de la hepatitis en la presentación

•Riesgo de cirrosis/HCC en los próximos 10-20 años

•Enfermedad no es curable pero si controlable

Hepatitis B: ¿a quién tratar?

Hepatitis B: ¿a quién tratar?

• Todos los portadores crónicos del HBV son candidatos potenciales a tratamiento

• Depende de en qué fase de la enfermedad se encuentren

• Pacientes que no son candidatos a tratamiento en la evaluación inicial (inmunotolerantes, portadores inactivos) →

seguimiento y monitoreo de las enzimas, serología y carga viral es mandatorio

Candidatos a tratamiento:Cirrosis

AASLD EASL

CompensadaALT >2 x VN

CV ≥ 2.000 UI/mlViremia detectable

Descompensada Urgente con análogos nucleósidos/nucleót

Urgente con análogos nucleósidos/nucleót

AASLD Guidelines, Hepatology 2009; EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012

Candidatos a tratamiento:Hepatitis crónica HBeAg positivo

AASLD EASL ALEH

AST/ALT> 2 x VN

1-2 x VN → BH> 1 x VN > 1 x VN

HBV DNA (UI/ml)

≥ 20.000 ≥ 2.000 ≥ 2.000

Histología ≥A2 / ≥F2 ≥A2 / ≥F2 ≥A2 / ≥F2

AASLD Guidelines, Hepatology 2009; EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012;

Guía ALEH, Acta Gastroentol Latinoamer 2011

Candidatos a tratamiento:Hepatitis crónica HBeAg negativo

• La respuesta al tratamiento con PEG-IFN durante 48 semanas es baja.

• Los análogos nucleós(t)idos se indican por tiempo indefinido o hasta la negativización del HBsAg.

Es la decisiónmás compleja.Para mí, eh,

para mí…

Candidatos a tratamiento:Hepatitis crónica HBeAg negativo

AASLD EASL ALEH

AST/ALT> 2 x VN

1-2 x VN → BH> 1 x VN > 1 x VN

HBV DNA (UI/ml)

≥ 20.000

≥ 2.000 → BH≥ 2.000 ≥ 2.000

Histología ≥A2 / ≥F2 ≥A2 / ≥F2 ≥A2 / ≥F2

AASLD Guidelines, Hepatology 2009; EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012;

Guía ALEH, Acta Gastroenterol Latinoamer 2011

Genotipos del HBV en Argentina

Norte

F92%

A14%

D4%

Reg. Metropolitana

F30%

A28%

D42%

Piñeyro y Leone et al, J Clin Virol 2008

N 48 N 40

Genotipos del HBV en Buenos Aires:hepatitis agudas vs crónicas

Agudas

F66%

A30%

D4%

Crónicas

F36%

A27%

D32%

B1%

C4%

Pezzano et al, Clin Microbiol Infect 2010

N 46 N 82

Genotipos del HBV en Buenos Aires:Resultados histológicos en casos crónicos

• No hubo diferencias significativas en el grado de fibrosis entre los genotipos F, A y D

• Pacientes con genotipo F: tendencia a un índice de actividad histológica mayor (con mayor número de pacientes con score ≥ 7) pero sin diferencia significativa.

Pezzano et al, Clin Microbiol Infect 2010

Muchas gracias por su atención!

• Estela Alvarez

• Graciela Landeira

• Cristina Longo

• Nora Domínguez

• Gisela Gualano

• Gabriela Ruffillo

• Eduardo Fassio