I Bioinformática: una panorámica

IBioinformática: una

panorámica

IBioinformática: una

panorámica

Andrés MoreiraDepartamento de Informática UTFSM

De un artículo en Nature :

“El desarrollo y aplicación de herramientas computacionales para adquirir, almacenar, organizar, archivar, analizar y visualizar datos biológicos.”

¿Qué es la bioinformática?¿Qué es la bioinformática?¿Qué es la bioinformática?¿Qué es la bioinformática?

Qué dice Wikipedia:

“La bioinformática y la biología computacional involucran el uso de técnicas que incluyen las matemáticas aplicadas, la informática, la estadística, la inteligencia artificial, la química y la bioquímica para resolver problemas biológicos, generalmente a un nivel molecular.”


Qué dice Wikipedia:

Bioinformática y biología computacional son usados casi como sinónimos.

Diferencia:

•Bioinformática énfasis en los datos( más cerca de la definición en Nature )

•Biología computacional énfasis en las teorías, hipótesis



Desarrollo dealgoritmos

HCIWeb

Análisis (semi)automatizadoa gran escala

Testeo de hipótesis

BIOLOGÍA

MATEMÁTICAS

INFORMÁTICA

¿Qué ¿Qué NO NO es la bioinformática?es la bioinformática?¿Qué ¿Qué NO NO es la bioinformática?es la bioinformática?

Si bien existe amplio campo informático en otras áreas de la biología (por ejemplo, ecología), la palabra bioinformática se suele reservar para cosas cercanas a la biología molecular.

Por otro lado... Al hablar de “biología computacional” casi podría pensarse en “mirada computacional de la biología”. Ese es otro tema, pero no tan descabellado como puede parecer a primera vista.

¿Qué ¿Qué NO NO es la bioinformática?es la bioinformática?¿Qué ¿Qué NO NO es la bioinformática?es la bioinformática?

De hecho es una perspectiva a la que a veces volveremos.

“If you want to understand life, don’t think about vibrant, throbbing gels and oozes, think about information technology.”

Richard Dawkins, en “The Blind Watchmaker”

Así que no es sólo prestación de servicios... Es una invasión!

Bioinformática: lo “bio”Bioinformática: lo “bio”Bioinformática: lo “bio”Bioinformática: lo “bio”

¿De qué está hecha la vida?

Proteínas: • Cadenas formadas por aminoácidos:

{A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y}

• Realizan casi todos los trabajos: estructura, mensajería, catálisis, manejo de energía

Ácidos nucleicos: • Cadenas formadas por nucleótidos:

{a, c, g, t} para DNA, {a, c, g, u} para RNA. • Almacenamiento y porte de información,

síntesis de proteínas.


augccuaguaug... ...ugugcaacguga

aug ccu auu aug ... ... ugu gca acg uga

M P S M ... ... C A T stop


RNAs

tRNA


Es aún más importante en las proteínas: ahí la forma básicamente determina la función.

Estructura 1d, 2d, 3d (“primaria”, “secundaria”...)


¿Quién decide qué se copia y se fabrica?

Básicamente proteínas, pegándose a un punto apropiado en el DNA (regulación).

Eso determinará qué tanto se fabrica de cada gen (el nivel de expresión).

Varias proteínas pueden regular un mismo gen, y ese a su vez puede regular a otros aparecen redes de regulación.


Los niveles de expresión:

•van cambiando a través del tiempo

•determinan el tipo de célula

Los cambios en la regulación y expresión de los genes pueden ser tanto o más importantes para la evolución que los cambios en la secuencia del DNA.

nivel gen 1

niv

el g

en 2

Un ciclo diario


Una célula hacecosas:

•Metabolismo

•Comunicación

•Reproducción

•Evolución

Así que se agregan fenómenos a otros niveles: de organismo multicelular, de linaje que evoluciona, etc etc

Bioinformática: perspectiva históricaBioinformática: perspectiva históricaBioinformática: perspectiva históricaBioinformática: perspectiva histórica

1953: Watson & Crick descifran la estructura del DNA

En las décadas siguientes, se aprende sobre el código genético.

Más tarde, se empiezan a leer genes. Desde hace un tiempo, genomas.


Número de letras

___________________________________________________________

1971 Se publica la primera secuencia de DNA 121977 PhiX174 5,3751982 Lambda 48,5021992 Cromosoma III de la levadura 316,613 1995 Haemophilus influenza 1,830,138 1996 Saccharomyces 12,068,0001998 C. elegans 97,000,0002000 D. melanogaster 120,000,0002001 H. sapiens (borrador) 2,600,000,0002003 H. sapiens 2,850,000,000


Proyecto de genoma humano: •Terminado el 2001• Se pensó que iba atrasado.

Consorcio Público (HGP)

Celera Genomics


Simultáneamente, va creciendo el número de secuencias de proteínas que se conocen.

Y el número de estructuras de proteínas.

Y una serie de otros tipos de información.

Y la cantidad de publicaciones.

Bases de datos de bases de datos.


Pronto aparecieron los repositorios de información.

Paralelamente, algoritmos crecientemente complejos:

•ensamblado de genomas

•detección de genes en las secuencias

•alineamiento de secuencias

•predicción de estructura 2d y/o 3d


Además de aumentar el volumen, aumentó la complejidad:

•Genes escritos en trozos

•Genes con más de un producto

•Interacciones complejas de regulación

•Genes saltarines

•RNA con funciones “propias de proteínas”


Un torrente de información que ha crecido de manera exponencial, cada vez con más matices y más complejidad.

No cesan de aparecer cosas nuevas, ya sea por disponibilidad de datos o por nuevos descubrimientos:

•Metagenómica•Epigenética•Variación en la población (SNPs)•interferencia de RNA (microRNA)•...


Se ha ido refinando y especializando el nivel de las aplicaciones computacionales:

•De repositorios, a bases de datos anotadas, a protocolos para interoperabilidad•De hacer regresiones lineales, a construir modelos complejos vía machine learning•De gráficos simples a minería de datos•De revistas en papel, a textos online semánticamente anotados (y cuando no, procesamiento de lenguaje natural)

Pero: Los datos nos llevan la delantera.

•Toda la biología se ha “molecularizado”, y por lo tanto, “informatizado”: la biología es hoy una “ciencia de la información”

•Esto afecta toda la investigación en ámbito biológico, incluyendo la agropecuaria, ecológica, etc.

•La biotecnología es una industria en crecimiento, y no sólo en el mundo desarrollado.


Bioinformática: ChileBioinformática: ChileBioinformática: ChileBioinformática: Chile

•Chile produce madera, salmones, productos agrícolas....

•Pero incluso para el cobre la bioinformática resulta importante:

•Biolixiviacion : se logró aumentar la velocidad con que la bacteria Thiobacillus ferrooxidans recupera cobre a partir de desechos de la explotación primaria.

Problemas clásicos (siempre Problemas clásicos (siempre vigentes)vigentes)


Ensamblar DNA:

dada una serie de fragmentos secuenciados, reconstruir el genoma completo.

Una versión aún más complicada, ahora que existe la metagenómica:

dada una serie de fragmentos provenientes de muchos genomas distintos, reconstruir cada uno (o por lo menos clasificar bien los fragmentos!)



Alineamiento de secuencias (DNA o proteínas):

Encontrar la ruta más corta que pudo convertir una secuencia en otra

10 20 30 40 50 Sec. 1 KVYGYDSNIHKCVYCDNAKRLLTVKKQPFEFINIMPEKGV---FDD—EKIAELLTKLGR ..:: .. :: : .: :: : .:.: .. . . :: ::. : .. . Sec. 2 EIYGIPEDVAKCSGCISAIRLCFEKGYDYEIIPVLKKANNQLGFDYILEKFDECKARANM

10 20 30 40 50 60

--T—-CC-C-AGT—-TATGT-CAGGGGACACG—A-GCATGCAGA-GAC | || | || | | | ||| || | | | | |||| | AATTGCCGCC-GTCGT-T-TTCAG----CA-GTTATG—T-CAGAT--C



Se detectan relaciones de parentesco, o eventualmente similitud funcional

Dada una secuencia de consulta, se encuentran las más cercanas en una base de datos

Alineamiento múltiple: para familias de secuencias



También se hace alineamiento de estructuras (para reconocer familias de proteínas)



Búsqueda en secuencias:

•Inicialmente, encontrar genes (secuencias que codifican proteínas)•En el genoma humano, son el 3%.•Con estadística y un poco más, se puede hacer bastante.

Complicación: hay otras cosas que encontrar, y son más sutilesredes neuronales, modelos markovianos, largo etc



Predicción de estructura bi- y tridimensional:

•No es trivial ni siquiera para RNA; para proteínas, es extremadamente difícil.

•Y, por otro lado, es vital(para discernir la función,relaciones de interacción,parentezcos...)

•Incluso una simplificación extrema es NP

ProblemasProblemasProblemasProblemas

Detección de la expresión :

•¿Bajo qué circunstancias se expresa un gen?•¿Qué gen se expresa bajo una circunstancia dada?•¿Cuáles se expresan siempre juntos (o vinculados por algún patrón)?

Una aproximación experimental que se ha vuelto muy popular: microarrays

DATOS INFORMACION


Detección de regulación y construcción de redes:

¿Quién regula a quién?

Los microarrays también pueden ayudar (como series de tiempo: se saca “la foto” en momentos distintos)

Determinando las redes de regulación es posible además analizarlas: ¿qué tan robustas son? ¿Cómo pueden evolucionar? ¿Cómo se las puede intervenir?


Se pueden aproximar los estados mediante variable booleanas (binarias): encendido o apagado

El resultado será un grafo en cuyos nodos se ponen funciones lógicas. Ha sido un modelo muy productivo.


Modelamiento y simulación:

•Dinámica celular•Morfogénesis•Interacción en organismos multicelulares (o entre unicelulares)•Evolución•...

Datos de secuenciasDatos de secuenciasDatos de secuenciasDatos de secuencias

• GenBank, en el National Center of Biotechnology Information, National Library of Medicine, EEUU (nucleotidos y proteinas) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Entrez

• European Molecular Biology Laboratory (EMBL) Outstation en Hixton, England http://www.ebi.ac.uk/embl/index.html

• DNA DataBank of Japan (DDBJ) en Mishima, Japan http://www.ddbj.nig.ac.jp/

• Protein International Resource (PIR) en la National Biomedical Research Foundation, EEUU http://www-nbrf.georgetown.edu/pirwww/

• SwissProt (secuencias de proteínas) Swiss Institute for Experimental Cancer Research, en Epalinges/Lausanne http://www.expasy.ch/cgi-bin/sprot-search-de

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Entrez










http://www.ebi.ac.uk/embl/index.html







http://www.ddbj.nig.ac.jp/





http://www-nbrf.georgetown.edu/pirwww/









http://www.expasy.ch/cgi-bin/sprot-search-de









Datos de secuenciasDatos de secuenciasDatos de secuenciasDatos de secuencias

Datos de estructurasDatos de estructurasDatos de estructurasDatos de estructuras

• RCSB Protein Data Bank (PDB): www.rcsb.org

• BioMagResBank: http://www.bmrb.wisc.edu/

• MMDB: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/MMDB/mmdb.shtml

RNA:http://www.rnabase.org/

http://www.rcsb.org/



http://www.bmrb.wisc.edu/







http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/MMDB/mmdb.shtml












http://www.rnabase.org/



Datos de estructuras: PDBDatos de estructuras: PDBDatos de estructuras: PDBDatos de estructuras: PDB

DatosDatosDatosDatos

Datos...

•de tipos de estructuras de proteínas (SCOP, CATH, Dali, VAST)•de dominios funcionales de proteínas•de familias de RNAs (RNABASE)•de redes de regulación genética•de redes de interacción de proteínas•de literatura (PubMed)•de bases de datos•...

También bases de datos especializadas en organismos (moscas, ratón, levadura...). Y muchas más.


Niveles de expresión:

Cruce de datosCruce de datosCruce de datosCruce de datos

Datos: ÍndicesDatos: ÍndicesDatos: ÍndicesDatos: Índices

Datos: ejemplosDatos: ejemplosDatos: ejemplosDatos: ejemplos

>gi|1040960|gb|U35641.1|MMU35641 Mus musculus Brca1 mRNA, complete cds GGCACGAGGATCCAGCACCTCTCTTGGGGCTTCTCCGTCCTCGGCGCTTGGAAGTACGGATCTTTTTTCT CGGAGAAAAGTTCACTGGAACTGGAAGAAATGGATTTATCTGCCGTCCAAATTCAAGAAGTACAAAATGT CCTTCATGCTATGCAGAAAATCTTAGAGTGTCCGATCTGTTTGGAACTGATCAAAGAACCTGTTTCCACA AAGTGTGACCACATATTTTGCAAATTTTGTATGCTGAAACTTCTTAACCAGAAGAAAGGGCCTTCACAAT GTCCTTTGTGTAAGAATGAGATAACCAAAAGGAGCCTACAGGGAAGCACAAGGTTTAGTCAGCTTGCTGA AGAGCTGCTGAGAATAATGGCTGCTTTTGAGCTTGACACGGGAATGCAGCTTACAAATGGTTTTAGTTTT TCAAAAAAGAGAAATAATTCTTGTGAGCGTTTGAATGAGGAGGCGTCGATCATCCAGAGCGTGGGCTACC GGAACCGTGTCAGAAGGCTTCCCCAGGTCGAACCTGGAAATGCCACCTTGAAGGACAGCCTAGGTGTCCA GCTGTCTAACCTTGGAATCGTGAGATCAGTGAAGAAAAACAGGCAGACCCAACCTCGAAAGAAATCTGTC TACATTGAACTAGACTCTGATTCTTCTGAAGAGACAGTAACTAAGCCAGGTGATTGCAGTGTGAGAGACC

…

FASTAUn comentario, seguido por la secuencia


SWISS-PROT Incluye anotación y otras informaciones (al igual que

Genbank)

ID BRC1_MOUSE STANDARD; PRT; 1812 AA.AC P48754; Q60957; Q60983;DT 01-FEB-1996 (Rel. 33, Created)DT 01-NOV-1997 (Rel. 35, Last sequence update)DT 16-OCT-2001 (Rel. 40, Last annotation update)DE Breast cancer type 1 susceptibility protein homolog.GN BRCA1.OS Mus musculus (Mouse).OC Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi;OC Mammalia; Eutheria; Rodentia; Sciurognathi; Muridae; Murinae; Mus.OX NCBI_TaxID=10090;RN [1]RP SEQUENCE FROM N.A.RC STRAIN=C57BL/6; TISSUE=Embryo;RX MEDLINE=96177659; PubMed=8634697;RA Abel K.J., Xy J., Yin G.Y., Lyons R.H., Meisler M.H., Weber B.L.;RT "Mouse Brca1: localization sequence analysis and identification ofRT evolutionarily conserved domains.";RL Hum. Mol. Genet. 4:2265-2273(1995).

…


ASN.1: un estándar internacional Formato semiestructurado Es el formato base para GenBank

Seq-entry ::= set { level 1 , class nuc-prot , descr { title "Mus musculus Brca1 mRNA, and translated products" , source { org { taxname "Mus musculus" , db { { db "taxon" , tag id 10090 } } , orgname { name binomial { genus "Mus" ,

species "musculus" } , …


XMLXML

<?xml version="1.0"?><!DOCTYPE GBSeq PUBLIC "-//NCBI//NCBI GBSeq/EN" “http://www.ncbi.nlm.nih.gov/dtd/NCBI_GBSeq.dtd"><GBSet><GBSeq> <GBSeq_locus>MMU35641</GBSeq_locus> <GBSeq_length>5538</GBSeq_length> <GBSeq_strandedness value="not-set">0</GBSeq_strandedness> <GBSeq_moltype value="mrna">5</GBSeq_moltype> <GBSeq_topology value="linear">1</GBSeq_topology> <GBSeq_division>ROD</GBSeq_division> <GBSeq_update-date>18-OCT-1996</GBSeq_update-date> <GBSeq_create-date>25-OCT-1995</GBSeq_create-date> <GBSeq_definition>Mus musculus Brca1 mRNA, complete cds</GBSeq_definition> <GBSeq_primary-accession>U35641</GBSeq_primary-accession> <GBSeq_accession-version>U35641.1</GBSeq_accession-version>


•SBML: System Biology Markup Language, representa modelos de reacciones bioquímicas

•OBO: Open Biomedical Ontologies

•Gene Ontology: la más conocida de las ontologías biológicas; describe los genes y productos de genes de cualquier organismo

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