2018 45

Javier Moreno Díaz

Identificación y Validación de unScore Predictivo de pérdidas

gestacionales en pacientes conEnfermedades Autoinmunes

Sistémicas

Departamento

Director/es

Cirugía, Ginecología y Obstetricia

Velilla Marco, JoséSáez Comet, Luis

© Universidad de ZaragozaServicio de Publicaciones

ISSN 2254-7606

Reconocimiento – NoComercial –SinObraDerivada (by-nc-nd): No sepermite un uso comercial de la obraoriginal ni la generación de obrasderivadas.

Javier Moreno Díaz

IDENTIFICACIÓN Y VALIDACIÓN DEUN SCORE PREDICTIVO DE

PÉRDIDAS GESTACIONALES ENPACIENTES CON ENFERMEDADES

AUTOINMUNES SISTÉMICAS

Director/es

Cirugía, Ginecología y Obstetricia

Velilla Marco, JoséSáez Comet, Luis

Tesis Doctoral

Autor

2018

Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es

UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA

1

UNIVERSIDADDEZARAGOZA

FACULTADDEMEDICINA

TesispresentadaparaoptaralgradodeDoctorenMedicina

JavierMorenoDíaz

Codirigidapor

Dr.JoséVelillaMarco

Dr.LuisSáezComet

enZaragoza,Febrerode2018

IdentificaciónyValidacióndeunScorePredictivodepérdidasgestacionalesenpacientesconEnfermedadesAutoinmunesSistémicas

2

3

ElDr.D.LUISSAEZCOMET,DoctorenMedicinayCirugíaporlaUniversidaddeZaragoza,

Certificaqueelpresentetrabajotitulado“IdentificaciónyValidacióndeunScorePredictivodepérdidasgestacionalesenpacientesconEnfermedadesAutoinmunesSistémicas”hasidorealizadobajomidirecciónporD.JavierMorenoDíazenelServiciodeMedicinaInternadelHospitalUniversitarioMiguelServetdeZaragoza,porloqueavaloyautorizosupresentacióncomoTesisDoctoralparaoptaralGradodeDoctorenMedicina.

Y,paraqueasíconste,expidoyfirmoelsiguientecertificado.

Zaragoza,Febrerode2018

Fdo.:Dr.D.LuisSáezComet

4

ElDr.D.JOSÉVELILLAMARCO,DoctorenMedicinayCirugíaporlaUniversidaddeZaragoza,

Certificaqueelpresentetrabajotitulado“IdentificaciónyValidacióndeunScorePredictivodepérdidasgestacionalesenpacientesconEnfermedadesAutoinmunesSistémicas”hasidorealizadobajomidirecciónporD.JavierMorenoDíazenelServiciodeMedicinaInternadelHospitalUniversitarioMiguelServetdeZaragoza,porloqueavaloyautorizosupresentacióncomoTesisDoctoralparaoptaralGradodeDoctorenMedicina.

Y,paraqueasíconste,expidoyfirmoelsiguientecertificado.

Zaragoza,Febrerode2018

Fdo.:Dr.D.JoséVelillaMarco

5

6

“Nuestrasideasdebensertanamplias

comolaNaturalezasiseaspiraainterpretarla”

SirArthurConanDoyle:SherlockHolmes,EstudioenEscarlata.

7

Agradecimientos

Esdifícilcomenzarunarondadeagradecimientosenunatesis,probablementeporquesontantoslosquedeberíanaparecerporsusaportacionesquehacecomplicadoestablecerunordenlógico.

Noobstante,elprimeroalquehayqueagradeceresalDr.LuisSáez,amigoycompañero,porsubrillanteideaquesurgiódeun“¿ysihacemosunScorepredictivo?”comosifueraalgofácil.

ElsegundotienequeserindudablementealDr.PepeVelilla,másqueamigoycompañero,porsuímpetuysusganasparaqueesteproyectohayasalidoadelante.

ElsiguienteagradecimientoesalserviciodeReumatologíadelManchesterRoyalInfirmary,capitaneadoporelDr.IanBruce.SuparticularformadetrabajobasadoenlaclínicaylainvestigaciónpermitióqueenlasmañanasquepaséenlosdespachosdelaUniversidaddeMánchesterpudieraestudiaryhacerunaestadísticaqueexprimiómicórtexcerebral.

AgradezcoaAnasuperseveranciaactivaparaconmigo.Sinohubierasidoporsuinsistenciaparaqueacabaraestatesis,losnacidosenelperiododelestudioprobablementesehubierangraduadoenMedicinaparaveniraescucharlasconclusionesdelmismo.

Amispadresymihermanaporquesinellosnoestaríaaquíescribiendoesto.

AInés,porquevinoparaquedarseenEnerode2017ynospermitióratosdetranquilidadparapoderterminarestatesis.

Y,comonopodríaserdeotramanera,atodasesasmujeresquetuvieronlavalentíadesermadresconsuenfermedadacuestas.

8

9

Resumen

Introducción

LasEnfermedadesAutoinmunesSistémicas(EAS)suponenungrupoheterogéneodepatologíasconafectaciónsistémica,pudiendoalgunasdeellas(LES,SAF,EITC)tenerpeoresresultadosgestacionales.

Lasmejoraseneldiagnósticoytratamientosdeéstashaceposiblequelasmujeresafectadaspuedanvercumplidosudeseogestacional.Noobstante,esimprescindibleseguirinvestigandoparaconocerlascausasqueinducenamáspérdidasgestacionales.

Objetivo

CrearunScorepredictivoqueayudeavalorarelfuturodelosresultadosgestacionesdelaspacientesconEASparapoderplanificarlosembarazosymejorsutratamiento.

PacientesyMétodos

EstudiorealizadoconpacientesconEASdelaUnidaddeEnfermedadesAutoinmunesSistémicasdelServiciodeMedicinaInternadelHospitalUniversitarioMiguelServet.

LaspacientesfueronseleccionadasdeformacorrelativadesdeJuniode2007hastaEnerode2013unavezseconfirmabaelembarazo.SeobtuvieronlosdatosdelaspacientesdelabasededatosdelaUnidad.Serealizóanálisisestadísticounivarianteymultivariante,creandoelScoreconesteúltimo.PosteriormentesedeterminóatravésdecurvaROCelpuntodecorteconmejorperfildeSensibilidadyValorPredictivoNegativo.

Posteriormente,seobtuvootrapoblaciónsimilardevalidaciónentreFebrerode2013hastaDiciembrede2015.UsandoelScoreyelpuntodecorteseleccionado,sevalorólaequivalenciaenSensibilidadyValorPredictivoNegativo.

Resultados

Seobtuvierondatosde216embarazos,conun19,4%depérdidasgestacionales.Sehaidentificadocomovariablesincluidasenelanálisismultivariante:Edadgestacional,AbortosPrevios,positividadparaAnticoagulanteLúpicoypositividadparaAnticardiolipinaIgG.ElScorequedadelasiguientemanera:1,1xEdad/29+2,5xAnticoagulanteLúpicopositivo+4xAnticardiolipinaIgGpositivo+3xAbortoPrevio.

Paraunpuntodecortede6,5puntos,sehaobtenidounasensibilidadde0,74yunvalorpredictivonegativode0,91.Enlapoblacióndevalidaciónseobtuvieronresultadossimilares.

Conclusiones

ElScorepredictivodepérdidasgestacionalesenembarazadasconenfermedadesautoinmunesysistémicasesunaherramientaútilparadetectarlaspacientesdemásaltoriesgodepérdidagestacional,siendonecesariomáspoblacionesdevalidacióndelmismo.

10

Abstract

Introduction

Autoimmunediseasesareaheterogeneousgroupofpathologieswithsystemicinvolvement,someofwhich(SLE,AFS,UCTD)mayhaveworsegestationalresults.

Improvementsinthediagnosisandtreatmentmakepossibleforaffectedwomentoseetheirgestationaldesirefulfilled.However,itisessentialtocontinueinvestigatingthecausesthatleadinmiscarriages.

Objective

Createapredictivescorethathelpstoassessthefutureoftheresultsofpregnanciesofpatientswithautoimmunediseasestoplanpregnanciesandimprovetheirtreatment.

Patientsandmethods

StudycarriedoutwithpatientswithautoimmunediseasesfromInternalMedicineService,UnitofAutoimmuneDiseases,intheMiguelServetUniversityHospital.

ThepatientswereselectedcorrelativelyfromJune2007toJanuary2013oncethepregnancywasconfirmed.PatientdatawereobtainedfromtheUnit'sdatabase.Univariateandmultivariatestatisticalanalysiswasperformed,creatingtheScorewiththemultivariantresults.CutpointwiththebestSensitivityandNegativePredictiveValueprofilewasdeterminedusingtheROCcurve.

ValidationwithasimilarpopulationwasobtainedbetweenFebruary2013andDecember2015.UsingtheScoreandtheselectedcut-offpoint,theequivalenceinSensitivityandNegativePredictiveValuewasassessed.

Results

Weobtained216pregnancies,with19.4%ofgestationallosses.Variablesincludedinthemultivariateanalysis:gestationalage,previousmiscarriages,positivityforlupusanticoagulantandpositivityforIgGanticardiolipin.TheScoreisasfollows:1.1xAge/29+2.5xLupusanticoagulantpositive+4xAnticardiolipinIgGpositive+3xPreviousAbortion.

Foracutpointof6.5pointswithasensitivityof0.74andanegativepredictivevalueof0.91wasobtained.Inthevalidationpopulation,similarresultswereobtained.

Conclusions

ThePregnancyLossPredictiveScoreinAutoimmuneDiseasesisausefultooltodetectpatientswiththehighestriskofgestationalloss,althoughmorevalidationstudiesareneeded.

11

Índice

12

Agradecimientos 7

Resumen/Abstract 9

Índice 11

Introducción 18

LasEnfermedadesAutoinmunesSistémicas 19

ConceptoyDefinición 19

ReseñahistóricadelasEnfermedadesAutoinmunes

Sistémicasyperspectivaactual 21

Principalesentidadesclínicas 24

LupusEritematosoSistémico(LES) 24

Prevalenciaeincidencia 24

Variabilidaddesexo 25

Edadeiniciodelaenfermedad 25

Influenciasétnicasysociales 26

Mortalidad 26

Manifestacionesclínicas 27

Criteriosdiagnósticos 28

Síndromeantifosfolípido(SAF) 30

Criteriosdiagnósticos 30

TiposdeAnticuerposAntifosfolípido 31

Manifestacionesclínicas 33

EnfermedadIndiferenciadadelTejidoConectivo(EITC) 34

13

ComplicacionesObstétricasenlasprincipales

EnfermedadesAutoinmunesSistémicas 36

LESyembarazo 36

SAFobstétrico 39

Definiciónycondicionesgenerales 39

Patogenia 40

ManejoclínicodelSAFobstétrico 41

PredictoresdecursodesfavorabledeembarazosenEAS 43

Relacionadosconlapoblacióngeneral 43

HipertensiónArterial 43

Diabetes 45

Tabaco 46

Obesidad 46

Edad 47

PropiosdepacientesconEAS 48

ScoresClínicosdeprediccióndetrombosis 52

JustificacióndelaTesis 54

PlanteamientodelaTesis 56

ObjetivosdelaTesis 58

14

PacientesyMétodo 60

Ámbitoyrepresentatividaddelestudio 61

Recogidadedatos 61

Determinacióndevariablesymododerecogerlas 62Gruposdediagnóstico 62

Característicasclínicasdelospacientes 64

Confirmacióndeembarazo 65

Seguimientotrasembarazoconfirmado 66

Resultadogestacionaltraselseguimiento 68

Complicacionesduranteelembarazo 68

Análisisestadísticodelasvariablesycreación

delScorePredictivo 69

ValidacióndelScorePredictivo 75

Resultados 77

Estudiodescriptivodelapoblación

conlaquesecreaelScore 78

ResultadodelaGestación 78

Edad 79

FactoresdeRiesgo 80

GruposdediagnósticoyperfildeAutoanticuerpos 81

Resultadosgestacionalesprevios 84

Estudiodescriptivodelasvariablesrecogidas

durantelagestaciónactual 87

Pacientesquepresentaronpérdidasgestacionales 87

Complicacionesdurantelosembarazosatérmino 90

15

ConstruccióndelScorePredictivo 95

Análisisunivariante 95

Regresiónlogística 100

CurvaROC 104

Curvadesupervivencia 113

ValidaciónprospectivadelScore 114

Resultadogestacional 114

Edaddelaspacientes 114

AnálisisdelasvariablesincluidasenelScore 115

AplicacióndelScorealapoblacióndeprueba 118

Discusión 120

FactoresasociadosamalaevoluciónenpacientesconEnfermedadesAutoinmunesSistémicas 122

Factoresgenerales 122

Hipertensiónarterial 122

Tabaco 123

Edad 123

FactorespropiosdelasEAS 124

Comparacióndepérdidasgestacionales

conotrosestudios 126

ComparaciónconotrosScorespredictivos

publicadosenEnfermedadesAutoinmunesSistémicas 128

EstudioAPL-S 128

ResumendelScoreAPL-S 128

EstudioGAPSS 131

ResumendelestudioGAPSS 131

EstudiosdevalidacióndelGAPSS 134

16

LimitacionesyAportaciones 139

Conclusiones 142

Bibliografía 143

Anexos 153

Abreviaturas 154

ÍndicedeTablas 157

ÍndicedeGráficos 160

ModelodeseguimientoenConsultadeEmbarazadasconEAS 161

17

18

Introducción

19

Introducción

LasEnfermedadesAutoinmunesSistémicas

Conceptoydefinición

Las enfermedades Autoinmunes Sistémicas (EAS) constituyen un grupoheterogéneodeenfermedadescaracterizadasporladepresenciadeautoanticuerposque patogénicamente, atacan y/o lesionan múltiples células, tejidos y órganos,ocasionandounagrandiversidaddemanifestacionesclínicas.

Aunque la listanoescompleta,en lasiguientetablasepueden identificar lasprincipalesEAS,agrupadasen3grandesbloques: lasConectivopatías, lasVasculitisyuncajóndesastrequeagrupaentidadesdedifícilclasificación:

EnfermedadesAutoinmunesSistémicas

Conectivopatías Vasculitis

• LupusEritematosoSistémico(LES)• SíndromedeSjögren• Dermato/Polimiositis• SíndromeAntifosfolípido(SAF)• Enfermedad Mixta del Tejido

Conectivo• Formasmixtaseincompletas

• Granvaso• MedianoVaso• PequeñovasoANCA+• PequeñovasoANCA-• Otras:Behçet,Buerger…

Otrasentidades

EnfermedadesGranulomatosasSíndromesAutoinflamatorios

T1:ClasificacióndeEnfermedadesAutoinmunes

Epidemiológicamente, las Conectivopatías afectan de forma predominante amujeres (como lamayoría de las enfermedades autoinmunes en general) y algunascomo el LES, el SAF y las formas indiferenciadas de conectivopatías, incidenespecialmente en mujeres jóvenes en edad fértil, por lo que, aunque sonrelativamente poco prevalentes, el hecho de afectar a grupos poblacionalesespecialmente sensibles, ha hecho de ellas un grupo nosológico importante y deespecialrelevanciamédica.

20

LosavancescientíficoseneldiagnósticoytratamientodelasEASenlasúltimasdécadashansupuestounadisminuciónacusadadesumorbimortalidad,especialmenteessusbrotesclínicos,deformaquehoyasistimosaunamejoríaensusintomatología,complicaciones,supervivenciaycalidaddevida,peronosehaconseguidolacuracióncompletaysehanconvertidoenenfermedadescrónicasquelimitanlaautonomíavitaldelosafectadosporellas.

Así, se sabe que muchas de las pacientes con éstas patologías, queclásicamente teníanmalos resultados gestacionales en forma de abortos, pérdidasfetales,eclampsiaoreciénnacidosdebajopeso.Dichosproblemaspersistenenmenorgrado,pesealosavancesdiagnóstico-terapéuticos.

En los siguientes apartados de esta introducción se comentarán lascaracterísticas de las principales EAS valoradas en el trabajo que se presenta,fundamentalmenteporquecondicionanunaimportantemorbilidadobstétrica.

21

Reseña histórica de las Enfermedades AutoinmunesSistémicasyperspectivaactual

Si se habla de enfermedades heterogéneas en sus manifestaciones como severámásadelante,nopodríanserdeotramanerasusiniciosalolargodelahistoria0.

La definición técnica de las enfermedades del tejido conectivo o“conectivopatías”porexcelenciaseexpusoinicialmentecomounenunciadoteóricoenalgunostextos,mientrasqueenotrossedescribiócomounrosarioderasgosclínico-patológicos,sibienparececlaroqueloúnicoquehaperduradodesusorígeneseslapalabralupus,queparecehacerreferenciaalaanalogíaentrelaslesionescutáneasdelaenfermedadylasproducidasporlamordeduradeésteanimal.

Las piezas que han ido conformando esta enfermedad surgen a raíz de lasdescripcionesdelaslesionescutáneasfundamentalmente.

DesdeelHerpesesthiomenosdeHipócrateshasta las recientesclasificacionesanatomopatológicas de las lesiones, a lo largo de la historia se ha desplegado unamplísimoabanicodeterminologíasydescripciones,atendiendofundamentalmenteasusmanifestacionescutáneasyanatomopatológicas.Dehechoel término“lupus”seacuñó genéricamente para las lesiones a nivel de la cara, pudiendo ser éstas deetiologíamuyvariada(lesionescancerosas,sífilis,tuberculosisoelpropiolupus).

Seacomofuese,laprimeraacepciónmédicaqueseconoceapareceenelsigloXcuandoHerbemiusdeToursdescribelacuracióndelObispodeLiejaenelsantuariodeSanMartin ydice “…gravementeafectadopor laenfermedaddenominada lupus,unaespeciedefinalínearojaquedócomoseñaldelacicatriz”.

Desde entonces y hasta el siglo XX las asociaciones incorrectas de laenfermedadhansidomuyvariadas.

Probablemente lo más lógico es pensar en la era prebacteriológica, que setrataran y describieran en sumayoría las lesiones como “enfermedad tuberculosa”,hastaqueen1933Keilestablecequeestarelacióneracasualynocausal.

Fue en 1895 cuando Ferdinand von Hebra propone, en un intento dedescripción de las lesiones cutáneas, la “seborrea congestiva” que coincide conafectación de mejillas y nariz del “lupus”, con una peculiar distribución en alas demariposa.Araízdeesto,fueCazavaneelqueintroducedescribeen1851eltérminoLupus Eritematoso, para esas y otras con múltiples formas de afectación cutánea(discoide,aguday subaguda).Además,yaentoncesobservaelpredominio femeninode que las mujeres predominan en la enfermedad, con síntomas variopintos comofiebre,alopecia,artralgias,adenomegaliasehipertensión.

22

Pasan los años y el cuadro se va completando:Osler yWilliam describen lascomplicacionesvisceralesentre1895y1903.Finalmenteen1954,unavezrealizadasyadescripcionesconcisasanatomopatológicas,HarveyestableceelnombredefinitivodeLupusEritematosoSistémico.

La eclosión de la enfermedad se produce en la década de 1950 con eldiagnósticode44casosen2añosenelLosÁngelesCountryHospital,comenzándoselainvestigaciónmasivadelaenfermedad.

Había sido en 1947 cuando Hargraves descubre la célula conocida como LE,presente en médula ósea de los pacientes afectados. Tras los primeros análisis,concluyenqueparalaformacióndeéstaexistenunosmecanismodefactoresséricosque reaccionan contra determinados elementos nucleares, lo que conduce a laaparición de restos nucleares fagocitados por linfocitos polimorfonucleares. EsteanticuerpoesunaIgGyelantígenounanucleoproteínaDNA-histona.Seráapartirde1957conlaaparicióndelainmunofluorescenciaindirecta,llegandohastalastécnicasmásactuales,cuandoseempiezaadescubrirlosdiferentesautoanticuerpospresentesenlaenfermedad.

Asímismo,segúnsefueronconociendoydemostrandolascaracterísticasdelaenfermedadseibanprobandodiversostratamientos:desdelasmezclasdeinfusioneszarzaparrillaconmercuriodeCazenavehasta losderivadosde laquininaen losaños50.

En este punto,merece atención la otra gran entidad de la que trata nuestrotrabajo:elsíndromeAntifosfolípido.Suhistoriavadelamanodeladellupus,peronoserá hasta 1983 cuando Hughes publica su artículo en el que describe un grupo depacientes con lupus, trombosis y abortos de repetición, relacionándolo con lapresenciadeanticoagulantelúpico.

Aprincipiosde losaños50,Moore informóde laexistenciadepacientesquepresentabanreactividadenlostestdeVDRLenausenciadeinfecciónportreponemas.Estafalsapositividadfuedivididaenagudaocrónica,dondeseencontrabanpacientescon enfermedades autoinmunes sistémicas, en particular el lupus eritematososistémicohastaenun10-20%deloscasos.

Porotrolado,en1952,HaserickyLongdemostraronencincopacientesquelaserología falsa positiva podía preceder al lupus por varios años antes incluso de laaparición de cualquier manifestación clínica de la enfermedad. El impacto de estaasociación fue tan importante que la presencia de VDRL falsamente positivo fueincluidadentrodeloscriteriosdiagnósticosdeLESaprincipiosdelosaños70.

23

ParalelamenteConleyhabíadescritoen1948lapresenciadeunanticoagulantecirculantequebloqueabalaconversióndeprotrombinaatrombina,alqueen1952elpropio Conley y Hartmann describieron e introdujeron el término denominó“anticoagulantelúpico”.

Volviendo a 1983 y a Huges, éste enfatizó en que tenía pacientes contrombosis que eran serológicamente un grupo homogéneo pero claramentediferenciado de los casos típicos de lupus, como para ser considerados una entidaddiferente.

Sus manifestaciones clínicas más características de este grupo de pacienteseran fenómenos trombóticos en ocasiones múltiples, abortos espontáneos,enfermedad neurológica, trombocitopenia y lívedo reticularis. Con esta descripción,productodecuidadosasobservacionesclínicascombinadascon losdatosanalíticosyde laboratorio asociados, Hughes sentaba el concepto de SAF que con algunasmodificacionespersisteaúnennuestrosdías.

Las enfermedades autoinmunes cada vez se conocenmás en la sociedad engeneral y dentro de los profesionales sanitarios en particular. Probablemente no sedeba esta situación a la gran capacidad de comunicación de los médicos, la cual aveces puede resultar cuanto menos escasa, sino a la publicidad y la prensa dedivulgación general dado que existen personajes conocidos diagnosticados de estasenfermedades.

Hoy,conlasimplebúsquedaenGoogledetérminoscomo“famososlupus”,seobtienenmilesdereferenciasablogsopáginasdeinternetquenosllevanadescubrirlaenfermedadenSelenaGómez(cantante/actrizde26añosyconafectaciónrenal),Seal(cantantederazanegrade54añosconlupusdiscoideencaraycuerocabelludo),LadyGaga (cantante de 31 años diagnosticada de “fibromialgia” pero con perfil deautoanticuerposdelupus)oinclusoelmismísimoMichaelJackson.

No cabe duda que gracias al irreverente Dr. House y su famoso “It’s neverlupus” es una enfermedad que se puso demoda y que la sociedad ha empezado aconocer.

Por estemotivo creemos que, en la era de la información y el conocimientoglobal,esbuenoquerersabermásyconocermejorlascaracterísticasdelospacientes,en este caso embarazadas conenfermedades autoinmunes, parapoder informarlesmejoryconmásgarantías.

Queda aún un amplio camino por recorrer en la investigación de éstasenfermedades.Serepasaráacontinuaciónloquesesabedeellasyposteriormenteseexpondránuestroaportación.

24

Principalesentidadesclínicas

LupusEritematosoSistémico(LES)

ElLESeslaenfermedadautoinmuneporexcelenciadeltrastornosistémico,conunagranvariabilidadenlasformasdepresentaciónyquepuedeafectaracasitodoslosórganos,aparatosysistemasdelserhumano.

Graciasasumejorconocimientoya lageneralizaciónde ladeterminacióndelos anticuerpos antinucleares (ANA) en los laboratorios, hoy ha dejado de ser unaconsiderada una enfermedad infrecuente o raro como se verá en el siguienteapartado.

No hay pruebas de laboratorio o un cuadro clínico específico, por lo que sudiagnósticoessiempreclínico,apoyándoseencriteriosdeclasificaciónquenofueronestablecidosparalaprácticaclínicasinoparatrabajosdeinvestigación.

Se sabe que existen enfermos con síntomas, signos y un perfil deautoanticuerpossugerentesdelaenfermedadperoquenoreúnensuficientescriteriosparaestablecereldiagnóstico;porotro lado, tambiénseencuentranotrospacientesquesíreúnencriteriosycuyodiagnósticoescuestionable.

Prevalenciaeincidencia

La incidencia del LES en la población general en Estados Unidos1,Latinoamérica2,Europa3yAsia4oscilaentre1y25casospor100000habitantes.Estagran variabilidad en la tasa de incidencia se debe en parte a los problemasmetodológicos de selección de casos dado que los criterios diagnósticos se han idomodificandoalolargodelosaños.

Uramoto5en1999fueelautorqueseñalóqueenEstadosUnidoslaincidenciadelLESsehabía triplicadoen lasúltimasdécadas, loquesecorroborómás tardeenotrasáreasgeográficas.

Probablementeesteaumentodelaincidenciareflejaelmejorconocimientodelaenfermedad,lainclusióndecasosmáslevesylamejoríaenlosmétodosdecapturadeloscasos.

EnEspañasehanrealizadodosgrandesestudios:elprimeroenAsturias6queobjetivóuna Incidenciade1,86casosporcada100000habitantes,yotroenGalicia7siendode3,6por100000habitantes.

25

Variabilidaddesexo

ElLESesmuchomásfrecuenteenmujeres,conratiosmujeres/hombresde6-14:1. Lamayorprevalenciadel LES enmujeresestá relacionada conel papelde lashormonas sexuales femeninas en la patogenia de la enfermedad. Esta influenciahormonalhaquedadodemostradaenmodelosmurinos.

Clínicamente se observamayor incidencia del LES en la edad reproductiva yexiste mayor riesgo de tener brotes de actividad coincidiendo con los cambioshormonales, como en la gestación8, la toma de anticonceptivos hormonales o eltratamientohormonalsustitutivo.

Loshombresrepresentansóloentreel4y22%detodosloscasosdeLES9.Sediferencian clínicamente en que desarrollan la enfermedad en edades más tardías,tiendenapresentarmásserositisymayorafectaciónrenalymenorfotosensibilidadoaftasbucales.Globalmentetienenpeorpronósticoquelasmujeres10.

EdadeIniciodelaenfermedad

ElLESesunaenfermedadtípicamentedemujeres jóvenespremenopáusicas8,peseaquepuedeaparecerencualquieredad,desdereciénnacidosaancianos.

Engeneral,lasmanifestacionesclínicassurgenentrelos15y40años,conunaedadpromedioentrelos29ylos3211.

La edad tiene un efecto modulador en la forma de presentación clínica.Característicamenteenlosniñostiendeadebutarconuncuadroclínicomuyflorido,loquecontrastaconlospacientesmayoresde55añosquesuelentenermanifestacionesclínicasmásleves.

26

Influenciasétnicasysociales

Existe una mayor susceptibilidad para desarrollar un LES en ciertos gruposétnicos ya que es más frecuente en pacientes de origen no caucásico3,12, como losafroamericanos,hispanos13oamerindios,asiáticosyaborígenesdeAustralia.Ademásde observarse una incidencia superior, tienen peor pronóstico conmayor actividad,dañoacumuladoymortalidad.EnestosgruposétnicoselLEStambiénsecomportadeformadiferente,desarrollandomásafectaciónhematológica,neurológicayrenal12.

Estas diferencias que se encuentran entre los diferentes grupos étnicosorientanaunapredisposicióngenética, sibien los factoresgenéticos sondifícilesdeseparardelosfactoressocioeconómicosomedioambientales.

Parececlaroquelosfactoressocialestambiénsonimportantes,almenosenlaevolucióndelaenfermedad.LagravedadymortalidaddelLESseincrementadeformainversaalestatussocioeconómico,deformaquelapobrezaesunfactorpredictordemortalidadmásimportantequeelorigenétnicoenlospacienteslúpicos14.

Un nivel socioeconómico bajo reflejaría menor educación y una peoradherenciayposibilidaddeaccederalostratamientosycuidadosmédicos15.

Mortalidad

El LES se consideraba una enfermedad mortal durante la primera mitad delsigloXX.Losprimerosestudiosdesupervivenciareflejabanunamortalidadcercanaal50%alos5añostraseldiagnósticodadoquenoseutilizabanaúnesteroidesparasutratamiento.

Enlasseriesactuales,lasupervivenciaalcanzaeinclusosuperael90%a5y10añosdeseguimiento16,17.

27

Manifestacionesclínicas

Si bien sonmuyvariadas, se recogenen la siguientegráficodel estudiode J.Gómez18lasmásfrecuentesenpoblaciónespañola.

G1:ManifestacionesClínicasdelLES

28

Criteriosdiagnósticos

Los criterios más aceptados son los realizados en 198219 y posteriormenterevisadosen199720,dondesedebereunirenelmomentodeldiagnósticooalolargodelaevoluciónalmenos4delos11criterios.

T2:CriteriosDiagnósticosdeLESde1997

Posteriormenteenelaño2012secrearonloscriteriosSLICC21(SystemicLupusInternationalCollaboratingClinics),muchomásampliosycon17ítemsdeloscualessedebencumplir4(almenos1clínicoy1analítico).Noobstante,estoscriterioshansidomenos aceptados y su uso demomento no estámuy extendido en la clínica. Hansurgido algunas revisiones de losmismos22 como se puede ver a continuación en lasiguientetabla.

29

T3:CriteriosDiagnósticosdeLESde2012

30

SíndromeAntifosfolípido(SAF)

El Síndrome Antifosfolípido (SAF) es un trastorno de origen autoinmunecaracterizado por la aparición de trombosis arteriales y venosas y/o la presencia decomplicaciones obstétricas y analíticamente por la presencia de anticuerposantifosfolípido (AAF). Los AAF son un grupo heterogéneo de anticuerpos conespecificidadparaelcomplejofosfolípidos-proteínasplasmáticasconafinidadparalosfosfolípidosaniónicos.

La positividad para estos autoanticuerpos supone un elemento diagnósticoperotambiénpronósticoparalaenfermedad.

Criteriosdiagnósticos

Enelaño1999seestablecieronloscriteriosdeclasificacióndelSAFdeSapporo,siendo posteriormentemodificados en el año 200623 en lo que se conoce como loscriteriosdeSydney.Acontinuaciónseseñalanestoscriterios,teniendoquecumplirsealmenos1analíticoy1clínicoparasudiagnóstico.

T4:CriteriosDiagnósticosdeSAF

Noobstante,apartedelasmanifestacionesclínicasincluidasenloscriteriosdeSydney, no hay que olvidar que existe otra serie de cuadros clínicos vinculados alsíndrome, como son la trombocitopenia, lesiones valvulares cardíacas,manifestaciones neurológicas de diversa índole o cuadros cutáneos. Es importanteresaltarenestepuntoqueesposibleencontraranticuerposantifosfolípido fueradelSAF. De esta manera, están presentes en el contexto de otras enfermedadesautoinmunes sistémicas: su aparición es especialmente frecuente en el LES, dondehastaun30%delospacientesmuestrapositividadparaelALyhastacasiun50%paraaCL.

31

TiposdeAnticuerposAntifosfolípido

Acontinuaciónsedescribenlos3anticuerposantifosfolípido24conlosquesecuentaennuestrocentro,loscualesestánlosincluidosenloscriteriosdiagnósticosdeSAF.

• AnticoagulanteLúpico(AL):

Comosehacomentadopreviamenteenlosaños50sedescribenpacientesconLES y test de síflis falsamente positivo, junto a trastornos de la coagulación queaumentaban el tiempo de la misma. Además, in vitro, se identificaba un factoranticoagulanteplasmáticoquenocorregíatrasañadirplasmanormal.

Posteriormente, los investigadores se percataron de que ese factoranticoagulanteseasociabamásbiena fenómenos trombóticosquehemorrágicosenlos pacientes con lupus en que había sido descrito. Finalmente, el términoanticoagulante lúpico (AL) fue acuñado para designar al inhibidor de la coagulaciónque impedía la activación de la protrombina por la protrombinasa y que había sidodescubiertoenelplasmadepacientesconlupus.

Paradeterminarsupresenciasedebenrealizartrespasos:

1. Demostración de una prueba de detección de hemostasia prolongadadependientedefosfolípidos.LaspruebasdedeteccióncomúnmenteutilizadasincluyeneltiempodevenenodevíboradeRusselldiluido(dRVVT)yuntiempode tromboplastina parcial activada (aPTT) que se ha optimizado para estepropósito.

2. Lamezcladeplasmadelpacienteconplasmanormalnocorrigelaspruebasdedetecciónprolongada.Estoeliminalaposibilidaddequelaprolongacióndelapruebadedetecciónsedebaaunadeficienciadelfactordecoagulación.

3. Evidenciadequelaactividadinhibitoriaesdependientedefosfolípidos:estoseconsiguemediantelaadicióndeunafuentedefosfolípidosoplaquetas,conlaconsiguientecorreccióndeltiempodecoagulación.

• AnticuerposAnticardiolipina(aCL)

El test para la detección de los aCL fue desarrollado en el año 1983.Prácticamente desde el desarrollo del test comenzaron los problemas en suinterpretación.Dehecho, seobtenían resultadospositivosenunamplioespectrodeenfermedadesautoinmunessistémicas,asícomoenotrasenfermedades, sinque lospacientespresentasentrombosisopérdidasfetales.

32

No obstante, parecía claro que aquellos pacientes con títulos elevados eranmás proclives a presentar trombosis, mientras que aquellos con títulos bajosobedecíanamenudoafalsospositivos.

Para ladeteccióndeestosanticuerpos seutilizan los test tipoELISApara susformasIgMeIgG.

• Antiβ-2-GlicopreteínaI(Aβ2GP-I)

Laβ2GP-Iesunmiembrodelafamiliade lasproteínasdecontroldelsistemadelcomplementoyesconsideradocomouninhibidornaturaldelacoagulación.

Los anticuerpos A-β2GP-I son una población heterogénea de anticuerposcontradiferentesdominiosdeestaproteína.LadeterminacióndelosanticuerposporELISApara sus formas IgMe IgG constituyeun test deelevadaespecificidadpara elSAF.

33

Manifestacionesclínicas

Las trombosis son, junto con las complicaciones obstétricas, las principalesmanifestacionesclínicasdelSAF25.

LastrombosisenelSAFpuedenaparecerencualquierterritoriovascular(arterial,venosoodepequeñovaso)yafectaratodoslosórganosysistemasdelorganismo26.

Sinembargo,notodaslasmanifestacionesclínicassonigualmentefrecuentes.Hayquedestacarqueenmuchasde lasmás inhabituales la relación real con losAAFesdudosa,basadaenestudiosantiguos27queencontraronasociacionesestadísticasconlapresenciaaCL.

T5:ManifestacionesClínicasdeSAF

34

EnfermedadIndiferenciadadelTejidoConectivo(EITC)

ComorecogenensurecienteartículodeAndrewKellyyRichardS.Panush28“laesenciadelamedicinaeslaincertidumbre”.Enefecto,laprácticaclínicadiariareflejaun dilemamuy habitual enmedicina: la dificultad de etiquetar a aquellos pacientescuyas características clínicas desafían el diagnóstico simple de acuerdo con lacomprensióncontemporánea.

Así, en nuestras consultas de EAS algunos pacientes con sospecha deconectivopatía tienen manifestaciones de más de una entidad nosológica, mientrasque otros no muestran hallazgos que satisfagan los criterios de diagnóstico paraningunadelasEASactualmentereconocidasyasíhastaun25%delospacientesconrasgosdeenfermedadesautoinmunesquenopuedenserenglobadasenunaentidaddefinitiva29. Además, la mayoría de estos pacientes permanecerán indiferenciadosdurantealmenoslossiguientes5a10añosdeseguimiento30.

Se considera que estos pacientes tienen conectivopatías difusas oindiferenciadasquenopuedensercatalogadasdentrodeunaentidadclaraperoque,a efectos prácticos, pueden tener los mismos síntomas y complicaciones que losdemásgruposdepacientes.Porello, sepuedenbeneficiarde loscontrolese inclusotratamientosdelosquetienensuficientescriteriosdeEASdeformaqueesposiblequepermanezcanmuchotiempocomoEITCe inclusono lleguenadesarrollarsenuncaelcuadrofloridoquedefineunaEASconcreta.

Podríaconsiderarseerróneodejarenel limbodiagnósticoa tantospacientes.No obstante, como se señala en el artículo mencionados anteriormente22, undiagnósticoimplicaunniveldecertezaenladecisióndeetiquetarunaafecciónyenelproceso fisiopatológico. Las etiquetas de diagnóstico incorrectas no solo puedenconducir a cursos de acción inadecuados, sino que también pueden afectarnegativamentenuestracapacidaddevolveraevaluarcríticamentenuestrascreenciasporloquemantenerelgradodeincertidumbrepareceadecuadosieldiagnósticonoesclaro.

EnlasiguientetablaserecogenloscriteriosparapoderincluiroexcluiralospacientesdentrodelgrupoEITC.Noestánvalidadosperosiextraídosdeestudiosrelevantesquenospermitenentenderestacategoríaconmásfacilidad.

35

CRITERIOSDEINCLUSIÓN CRITERIOSDEEXCLUSIÓNCLÍNICOS

CRITERIOSDEEXCLUSIÓNDELABORATORIO

Aplicablesaliniciodelaenfermedad1. Signosysíntomassugestivos

deconectivopatíaperosincumplirloscriteriosdiagnósticosodeclasificaciónparaningunadelasconectivopatíasdefinidas(lospreviamenteestablecidosparalupuseritematososistémico,enfermedadmixtadeltejidoconectivo,esclerosissistémica,polimiositisodermatomiositis,artritisreumatoideysíndromedeSjögren)durantealmenos3años.

Siladuracióndelaenfermedadesmenorde3años,lospacientessepuedendefinircomoconectivopatíaprecoz(earlyUCTD).

2. Presenciadeanticuerposantinucleares(ANA)enalmenosdosdeterminaciones.

AdaptadodeMoscaetal31andDoriaetal30.

• Rashmalar

• Lupuscutáneosubagudo

• Lupusdiscoide

• Esclerosiscutánea

• Rashenheliotropo

• PápulasdeGottron

• Artritiserosiva

• Anti-dsDNA

• Anti-Smith

• Anti-U1-RNP

• Anti-Scl70

• Anticentrómero

• Anti-La/SSB

• Anti-Jo1

• Anti-Mi2

T6:CriteriosdeEITC

El interéspor este grupo radica enque, dentrodel seguimientode las seriespublicadas32,33sehavistoque,sibienhastael50%deestospacientesnoavanzahacianinguna enfermedad concreta, un amplio número de los que si lo hace durante elseguimiento acaba siendo LES. Si a esto se suma que las pacientes con EITC enseguimiento durante el embarazo tienen más complicaciones y brotes de laenfermedad,lanecesidaddeseguimientoseconvierteenunarealidad34.

36

ComplicacionesObstétricasenlasprincipalesEnfermedadesAutoinmunesSistémicas

En el siguiente apartado se va a comentar la necesidad de conocer lasdificultadesquepuedesufrirunapacienteconEASalahoradequedarseembarazadaylograrqueelresultadogestacionalseaunreciénnacidovivo.

Comoyasehacomentado,enlasmujeres,sobretodoenedadesfértiles,sonmás frecuentes los síntomas de LES y EITC, dado que muchas de las pacientescatalogadasasídesarrollaránunLES.AñadiendoaestoqueunodeloscriteriosdeSAFson los abortos, conocido como SAF obstétrico, es imprescindible aclarar algunosaspectosclavedeestostrastornos.

LESyembarazo

SibienelLESnoproducealteracionesenlafertilidaddelaspacientes,siqueesnecesariosaberqueexistenalgunosfactoresquepuedenafectarla35:

1. La edad materna: al igual que en el resto de la población, el deseoconcepcionalsurgemástarde.

2. Dosis acumulada de fármacos potencialmente tóxicos para las célulasgerminales: este sería el caso de la Ciclofosfamida, donde se ha vistoquelaspacientesdemásde32añosestánmásexpuestasafalloováricohabiendorecibidoéstefármaco36.

3. Complicaciones a las que es expone una paciente con LES durante elembarazo:

a. De 2 a 8% de los embarazos se complican con hipertensión opre-eclampsia, lo cual es una causa importante de morbi-mortalidadmaternayfetal.

b. El riesgo de diabetes gestacional, hipertensión pulmonar37,insuficiencia renal, enfermedad tromboembólica venosa yaccidentescerebrovascularespuedenserentredosyochovecesmás frecuentes en las pacientes con LES que en la poblacióngeneral38.

c. Losreciénnacidosprematurosoconrestriccióndelcrecimientointrauterino son de dos a cuatro veces más frecuentes enmujeresconLESqueenlapoblacióngeneral.

37

EnelestudioPROMISSE39de389pacientesconLESinactivooconbajosnivelesde actividad al momento de la concepción mostró un 81% de los embarazos sincomplicaciones, 5%muerte fetal y 3% con brote de LES. Los resultados obstétricosadversos fueron menos frecuentes en las pacientes de raza blanca caucásica, conAnticoagulante Lúpico negativo, con niveles de actividad bajos, sin hipertensiónarterialysintrombopenia.

Se admite actualmente que el embarazo supone un aumento del riesgo desufrirunbrotelúpico40,particularmenteenaquellaspacientesconactividadcercanaalmomento de la concepción41. La presencia de brote lúpico durante el embarazo esunacomplicaciónmayortantoparalamadrecomoparaelfeto.

Paralamadreporque,sibienlamayoríadelosbrotessuelenserdemoderadaseveridad,puedenproducirsemanifestacionesgraves.Además, lapresenciadebrotelúpico durante el embarazo se ha asociado con acumulación de daño orgánicoirreversible, a lo que se agrega que el arsenal terapéutico se reduce durante elembarazoporsupoderteratógeno47.

Paraelfeto,porqueseharelacionadolapresenciadeactividadlúpicamaternaconaumentodelriesgodeabortos,muerteperinatalyprematuridad.

Serequierequelaenfermedadestéenremisiónduranteunlargoperíodo,engeneral6meses42,43,quepuedesermayorensituacionesdeafecciónorgánicagravecomolarenalolaneurológica44.

Encasodeproducirseunareactivacióndelaenfermedadduranteelembarazo,lasposibilidadesdetratamientosevenconsiderablementereducidaspormotivosdetoxicidadfetal45:

• Brotes leves a nivel cutáneo o articular pueden manejarse con pequeñosincrementosde5mg/dde ladosisdeprednisona.Esdeseable,comonormageneralperoparticularmenteenelembarazo,nosobrepasarlos30mg/díadeprednisona.• Los pulsos demetilprednisolona son particularmente útiles en situaciones de

mayoractividadoafeccióndeórganosvitalescomoelriñón.• La azatioprina, así como la ciclosporina y el tacrolimus, estos últimos con

determinación de niveles plasmáticos, pueden utilizarse para el tratamiento depacientesconbrotesmásgravesycomoahorradoresdeesteroides.• La utilización de inmunoglobulina en situacionesmás graves como la nefritis

lúpicaconproteinurianefróticao fracasorenal,nospuedepermitirganar tiempodecaraapermitirlaprogresióndelembarazoylamayormaduraciónfetal.

Hay que recordar que la vida de la madre es prioritaria, y que puede sernecesario terminar el embarazo de forma prematura para poder administrarle eltratamientoadecuado.

38

Se debe advertir a las mujeres que la interrupción de los medicamentosutilizadosparacontrolarlaactividaddelaenfermedadaumentaelriesgodebrotedelupusycomplicacionesduranteelembarazo.Idealmente,lasmujeresqueconsideranla concepción deben mantenerse con medicamentos que son compatibles con elembarazoydebencontinuarlosdurantetodalagestación.

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SAFobstétrico

Definiciónycondicionesgenerales

El Síndrome Antifosfolípido (SAF) se asocia con diversas complicacionesmaternasyfetales.

Dentro de las maternas, destaca la pre-eclampsia, eclampsia y eldesprendimientoprematurodeplacenta(abruptioplacentae).

En las fetales, destacan los abortos recurrentes, la muerte fetal y laprematuridad,pero tambiénpuedeaparecer retrasoencrecimiento intrauterinoporinsuficienciaplacentaria46.

Debe tenerse presente que las manifestaciones trombóticas y obstétricaspuedencoexistirenun2,5a5%deloscasos.

Durante el embarazo y el puerperio aumenta el riesgo de eventostromboembólicos, por lo que, en principio, ese riesgo debería ser aúnmayor en lasmujeres portadoras de AAF. Sin embargo, no todos los pacientes con AAF o SAFcompartenelmismoperfilderiesgo,sinoqueestoestáenrelaciónalperfilclínicoeinmunológicodecadapaciente47.

Sehadeterminadoquelosresultadosobstétricossonpeoresenpacientesquehantenidounamuertefetalpreviayenaquellasquehanpresentadotrombosis48.

Enrelaciónalperfil inmunológico,elALeselprincipalpredictordetrombosis,depérdidasfetalesrecurrentesantesdelasemana24degestaciónyes,engeneral,elanticuerpocuyapositividadmásseasociaconmalosresultadosobstétricos49.

Delmismomodo,lapositividaddeanticuerposACLensuisotipoIgGaumentaelriesgodepérdidasfetalesrecurrentesprecocesytardías.EncambiolavariedadIgMsólosehaasociadoconpérdidastardías.

Por el contrario, los anti-β2GPI no se han asociado claramente con malosresultadosobstétricos.

Finalmente, debe tenerse en cuenta que la concomitancia de dos o másanticuerpos y más aún, la presencia de tres anticuerpos (denominada “triplepositividad”) constituye un factor de riesgo adverso en relación a los resultadosobstétricos50. Lapresenciade títulosmedios-altosdeACL tambiénseha relacionadoconaltoriesgodedesarrollodepre-eclampsia.

40

Patogenia

LapresenciadeAAF representa la causa tratableadquiridamás frecuentedepérdidasfetalesrecurrentesydecomplicacionesobstétricas.

Se han propuesto distintosmecanismos responsables de lasmanifestacionesobstétricas asociadas al SAF basándose en la heterogeneidad de las lesioneshistológicasobservadas.

1. TrombosisPlacentaria

Inicialmente, el principalmecanismo patogénico señalado como origen de lamorbilidad obstétrica en pacientes con SAF, fue la disfunción del intercambiosanguíneomaterno-fetal,comoresultadodeunatendenciaprotrombóticaaniveldelavasculaturaúteroplacentaria.

Los datos que apoyan esta hipótesis surgen de la observación en el examenhistológico de los restos placentarios donde se han evidenciado trombosis einfartos51.Sinembargo, estoshallazgosnosedetectanen lamayorpartede lasmuestrasdefetosyplacentasprocedentesdepacientesconSAF52.

2. Mecanismoinflamatorio

La regulación de la respuesta inmune materna tiene lugar durante laimplantaciónembrionariaconelobjetodepermitir laadecuadaprogresiónde lagestación32.

En modelos experimentales en animales se ha observado que distintosmediadores proinflamatorios como citoquinas proinflamatorias, quemoquinas ycomplemento, desempeñan un papel fundamental en las pérdidas fetalesinducidasporAAF53.

Desdeelpuntodevistaclínico,lacontribucióndelosfenómenosinflamatoriosen el contexto de las pérdidas fetales recurrentes asociadas a AAF justificaría elefectobeneficiosodeloscorticoesteroidescomotratamientoprofilácticodedichascomplicaciones.

Noobstante,adíadehoynoexistendatos immunohistológicos concluyentesacerca de la activación del complemento en restos placentarios demujeres conSAF.

3. DisfunciónCelular

Los AAF, en particular los A-β2GPI, ejercen un efecto directo sobre eltrofoblasto dando lugar a un incremento de la apoptosis y de proliferación

41

anómala,disminuciónde la liberacióndegonadotropinacoriónicahumana,de lainvasividadydelaexpresióndemoléculasdeadhesión33.

La placentación es un proceso dinámico y complejo caracterizado por laexpresiónyregulacióndemoléculasdeadhesiónenlasuperficiecelular,activaciónde una matriz de metaloproteinasas y angiogénesis. Se ha demostrado que laexpresión de determinadas integrinas y cadherinas a nivel de trofoblasto puedeverseafectadaporlaaccióndelosAAFafectandoalainvasividaddecidual54.

Asimismo,sehaobservadoquelosAAF,enparticular losA-β2GPI,reaccionantambién con las células del estromal a nivel decidual, afectando por lo tantotambiénalacaramaternaldelaplacenta.LosA-β2GPIpoliclonalesymonoclonalespuedenunirsealascélulasestromaleseinducirunfenotipoproinflamatorio32.

ManejoclínicodelSAFobstétrico

EltratamientodelSAFobstétricohacambiadosustancialmentelaevolucióndelaspacientes,tantoenloquerespectaalascomplicacionesmaternascomofetales.

Larecomendaciónmásaceptadaeslacombinacióndeaspirina(AAS)yheparinade bajo peso molecular (HBPM) en todas las pacientes con morbilidad obstétricaprevia.

Sinembargo, los resultadosde losestudios realizadossondiscordantes55,56,57,debidoenparteadiscrepanciasclínicase inmunológicas.Entreotras, la inclusióndemujeresconabortosderepeticiónfrenteamuertesfetales, losdiferentesperfilesdeAAFysusmétodosdedeteccióno la inclusiónenalgunosestudiosdepacientesconotrastromboflias.

La literaturadisponede seriesdecasos55deSAFobstétrico tratadoconéxitocon aspirina en monoterapia, así como la experiencia acumulada de unidades dereferenciaenestecampo.

Existen además otros motivos para utilizar siempre aspirina en mujeresembarazadas con SAF, independientemente del resto de tratamientos que reciba lapaciente.Porunlado,laaspirinadeiniciopreconcepcionalhasidounodelosfactoresasociadosdeformaindependientealéxitofinaldelembarazo56.

Porotro,unmetaanálisis57 confirma lautilidaddel tratamientoantiagreganteenlaprevencióndepre-eclampsiaenmujeresderiesgo,entrelasqueseencuentranaquellasconSAF.Losbeneficiosfueronobservadosenunadisminucióndelriesgodepre-eclampsia, deprematuridadantesde la semana34de gestación ydel riesgodetenerunembarazoconresultadosobstétricosadversos.

42

Portanto,larecomendaciónmásampliamenteaceptadaesladeunaindicaciónindividualizadadeltratamientoconaspirinayheparinayaquesucombinaciónredujosignificativamentelosabortosypérdidasfetales(riesgorelativo0,46;ICdel95%:0,29-0,71)58.

Esrazonableadministrarlasdeformacombinadaenlasformasobstétricasmásgraves (historia de muerte fetal tardía o pre-eclampsia grave, fracaso previo de laaspirinaenmonoterapia)oenaquellaspacientesen lasqueunfracasoenunnuevoembarazonoseaasumible(múltiplesabortosprecoces,mujeresdemayoredad,granimpactopsicológicodelaspérdidasobstétricas...)59.

Por el contrario, lamonoterapia con aspirina estaría indicada de entrada enpacientesjóvenesconclínicadeabortosprecocesderepeticiónysinotrosfactoresderiesgoañadidos.Laprácticahabitualesextenderla indicacióndeaspirinaacualquiermujerembarazadaconAAFpositivosdeformapersistente, inclusoen lastotalmenteasintomáticasademásdealaspacientesconenfermedadesautoinmunessinAAFconfactoresderiesgodepre-eclampsia,comolapresenciadehipertensiónarterialcrónicao la historia de enfermedad renal. Esto se debe a que, además de su antiagreganteplaquetario,ladosisbajadeaspirinamejoralaproduccióndeinterleuquina-3derivadade leucocitos, que estimula el crecimiento normal del trofoblasto y la expresión dehormonas60.

La siguiente tabla resume las indicaciones actuales de tratamiento según elcontexto clinico61. Estas recomendaciones son cambiantes según los estudios y losconocimientos que se van adquiriendo, existiendo variación según las guíasconsultadas.

T7:TratamientodeSAFObstétrico

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PredictoresdecursodesfavorabledeembarazosenEAS

Acontinuaciónsevaavalorarlosfactoresderiesgoyadescritosenlaliteraturaqueafectanapeoresresultadosobstétricos.

Relacionadasconlapoblacióngeneral

HipertensiónArterial

Seha tomadode referenciaparaestepunto lahipertensiónarterial (HTA)ensus formas durante el embarazo, puesto que es el factor de riesgo que más se haestudiadoymásdemostradoestásuimplicaciónconotrasenfermedadesyconpeoresresultadosgestacionales.

La HTA produce un 10% de complicaciones en los embarazos enmujeres deEstadosUnidos,siendoresponsabledel10al15%delasmuertesdegestantes61.

Seconocen4trastornosderivadosdelahipertensiónduranteelembarazo:

• Pre-eclampsia/eclampsia: la pre-eclampsia se refiere al síndrome de nuevaaparicióndehipertensiónyproteinuriaohipertensiónydisfuncióndeórganofinalconosinproteinuriaconmayorfrecuenciadespuésdelas20semanasdegestaciónenunamujerpreviamentenormotensiva.Laeclampsiasediagnosticacuandosehanproducidoconvulsiones.

• Hipertensióncrónicaopreexistente:lahipertensióncrónicasedefinecomolaanterior al embarazo, está presente antes de la semana 20 del embarazo opersistemasde12semanasdespuésdelparto.

• Pre-eclampsia/eclampsia superpuesta a la hipertensión crónica: sediagnostica cuando una mujer con hipertensión crónica presenta unempeoramientodelahipertensiónconproteinuriadenuevaapariciónuotrascaracterísticasdelapre-eclampsia.

• Hipertensión gestacional: la hipertensión gestacional se refiere a la presiónarterial elevada detectada por primera vez después de las 20 semanas degestaciónenausenciadeproteinuriauotrascaracterísticasdediagnósticodelapre-eclampsia.Conel tiempo,algunospacientesconhipertensióngestacionaldesarrollaránproteinuriaodisfuncióndelórganofinalcaracterísticodelapre-eclampsia y se considerarán preeclámpticos, mientras que a otros se lesdiagnosticaráhipertensiónpreexistentedebidoalapresiónarterialpersistentedespuésdelparto.

44

Comosehavistoenlosapartadosanterioresdondeyasehahabladodelapre-eclampsia,puedeocasionarretrasodelcrecimientointrauterinoyoligohidramnios,asícomo también prematuridad, aumentando el riesgo de morbimortalidad del reciénnacido. A continuación se recogen los factores que aumentan el riesgo de pre-eclampsia:

§ Historiadepre-eclampsiaprevia:riesgorelativo(RR)8,4(IC95%7,1-9,9)64§ PrimerEmbarazo:RR2,1(IC95%I1,9-24)61§ Historiafamiliardepre-eclampsiaenfamiliaresdeprimergrado:RR2,9(IC95%

1,7-4,93)65.§ Complicaciones en embarazo previo: retraso del crecimiento fetal RR 1,4 (IC

95% 0,6-3,0), desprendimiento placentario RR 2.0 (IC 95% 1,4-2,7) omuertefetalintrauterinaRR2,4(IC95%1,7-3,4)61.

§ Edaddelaembarazada:≥35años,RRde1,2(IC95%1,2-2,0);≥40añosRRde1,5(IC95%1,2-2,0)61

§ Embarazomúltiple:RR2,9(IC95%2,6-3,1)61.§ Enfermedadespreexistentes61

o Diabetesdiagnosticadaprevioalagestación:RR3,7(IC95%3,1-4,3)o Hipertensióncrónica:RR5,1(IC95%4,0-6,5)o ÍndicedeMasaCorporal(IMC):>25RR2,1(IC95%2,0-2,2);>30RR2,8

(IC95%2,6-3,1).o EnfermedadRenalCrónica:RR1,8(IC95%1,5-2,1)o LupusEritematosoSistémico:RR1,8(IC95%1,5-2,1)o SíndromeAntifosfolípido:RR2,8(IC95%1,8-4,3)

La fisiopatología de la pre-eclampsia probablemente involucre factoresmaternosyfetales/placentarios.

La invasión trofoblástica anormal de las arterias espirales de la decidua y elmiometrio al inicio del embarazo, semanas o meses antes del desarrollo de lasmanifestacionesclínicasdelaenfermedad,hasidobiendocumentada66.

Si no se establece un flujo sanguíneo uteroplacentario adecuado, puedeproducirse un tejido trofoblástico relativamente hipóxico, que puede promover unestadoexageradodeestrésoxidativoenlaplacenta67.Estopuedeatenuaraúnmáslainvasióndeltrofoblastoyparecealterarlaangiogénesisvellositariaplacentaria,loqueconduce a un desarrollo deficiente de la vasculatura fetoplacentaria y la reactividadvascularanormal.Lasecreciónplacentariadefactoresangiogénicosqueunenelfactorde crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento placentario en lacirculaciónmaternaparecedar lugaraunadisfunciónvascularmaternageneralizadaque conduce a hipertensión, proteinuria y otras manifestaciones clínicas de pre-eclampsia68,69.

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Diabetes

Ladiabetesenelembarazoseasociaconunmayor riesgodecomplicacionesfetales,neonatalesyalargoplazoenladescendencia.Ladiabetesmaternapuedeserpregestacional(diabetestipo1otipo2diagnosticadaantesdelembarazoconunatasade prevalencia de aproximadamente 1,8%) o gestacional (diabetes diagnosticadadurante el embarazo con una tasa de prevalencia de aproximadamente 7,5%). Elresultadogeneralmenteserelacionaconel inicioy laduracióndela intoleranciaa laglucosaduranteelembarazoylagravedaddeladiabetesmaterna.

Uncontroldeficientede laglucemiaenembarazadasponeenriesgoal fetoydependiendodelmomentodelembarazopuedetenerunaseriedeconsecuencias:

§ En elmomento de la concepción y en el primer trimestre: lahiperglucemiamaterna puede causar embriopatía diabética que resulta malformacionesimportantesyabortosespontáneos.Esto ocurre principalmente en embarazos con diabetes pregestacional. Elriesgodemalformacionescongénitasaumentasólolevementeconladiabetesmellitusgestacionalencomparaciónconlapoblacióngeneral.El riesgo de malformaciones aumenta a medida que los niveles de glucosasanguínea en ayunas materna y el IMC aumentan cuando se diagnostica ladiabetes gestacional al principio del embarazo. Estos hallazgos sugieren quealgunasdeestasmadresprobablemente seanmujeresnodiagnosticadas condiabetestipo270,71.

§ Enelsegundoytercertrimestres:ocurrelafetopatíadiabética,loqueproducehiperglucemia,hiperinsulinemiaymacrosomíadelfeto71.

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Tabaco

Fumarduranteelembarazoeselfactorderiesgomodificablemásimportanteasociadoconlosresultadosadversosdelembarazo72.En2002enlosEstadosUnidosel5-8%departosprematuros,el13-19%debebésatérminoconretrasodecrecimientointrauterino,5-7%porcientodemuertesrelacionadasconprematuridady23-34%defallecimientos por el síndrome de muerte súbita infantil fueron atribuibles altabaquismoprenatal73.

Además,fumary laexposiciónalhumocomofumadoraspasivasaumentanelriesgodeinfertilidad,desprendimientoprematurodelaplacenta,roturaprematurademembranasyplacentaprevia.

Fumar durante el embarazo puede tener efecto sobre padecer un abortoespontáneo. En una revisión sistemática de 2014, cualquier tabaquismo activo seasocióconunmayorriesgodeabortoespontáneo(riesgorelativo1,23, IC95%1.16-1.30)yseobservóunefectode ladosis(aumentodel1porcientoenriesgorelativoporcigarrillofumadopordía)74.

Además, se ha asociado el tabaquismo con el bajo peso del recién nacido,descendiendo entre 100 y 300 gramos, dependiendo de la cantidad de cigarrillosfumados75. Fumar durante el tercer trimestre parece tener el mayor impacto en elpesoalnacer.Lasmujeresquefumantienende1,3a2,5vecesmásprobabilidadesdetenerunpartoprematuro,particularmenteantesdelas32semanasdegestación76.

Obesidad

Las mujeres embarazadas obesas tienen un mayor riesgo de complicacionesmaternas y perinatales, aumentando según se incrementa el grado de obesidadmaterna77. Además, el feto tiene mayor riesgo de obesidad infantil y en la edadadulta78.

Enunarevisiónsistemáticade2011queincluyóseisestudiosretrospectivosyuntotalde28538mujeres(3800obesas[IMC≥28o30kg/m2],3792consobrepeso[IMCde25a29kg/m2]y17146connormopeso[IMC<25kg/m2]),losporcentajesdemujeres conmás de 1 aborto espontáneo fueron del 16,6% en el grupo de obesas,11,8%paraeldesobrepesoy10,7%paranormopeso79.

47

La obesidad aumenta el riesgo de parto prematuro, principalmente debido atrastornosmaternosrelacionadosconlaobesidad,comohipertensión,pre-eclampsiaydiabetes.Enunarevisiónsistemáticadel2010sobresobrepesoyobesidadmaternayriesgodepartoprematuro,lasmujeresconsobrepesoyobesasteníanunmayorriesgodepartoprematuroencomparaciónconlasmujeresconIMCnormal(RiesgoRelativo1,30 [IC del 95%: 1,23-1,37]), aumentando el riesgo con los diferentes intervalos deIMC80.

Además,seobservóunamayorincidenciadegestacióngemelardicigóticaperonomonocigóticaentrelasobesasgrávidas.Estopuededebersealosniveleselevadosdehormonafolículoestimulante(FSH)enmujeresobesas80.

Edad

La fertilidad disminuye claramente con el avance de la edad, especialmentedespués de los 30 años y las mujeres que conciben tienen un mayor riesgo decomplicacionesduranteelembarazo81,82.

En2014el9%delosprimíparasenlosEstadosUnidosfueronenmujeres≥35añosdeedad83.Laedadmediadelasmadresprimerizasenotrospaísesdesarrolladostambiénhaaumentado:Canadá(29,6años),Suecia(28,3años)ylosPaísesBajos(28,7años)84.

La educación es uno de los mejores predictores del uso de métodosanticonceptivos,elmomentodelamaternidadyelnúmerototaldehijosquetendráunamujer.Lasmujeresconeducaciónuniversitariatiendenatenertasasmásbajasdeprimernacimiento antesde los 20 años. En las encuestas, lasmujereshan citadoeldeseo de alcanzar objetivos profesionales, educativos, financieros y personales, asícomolaestabilidadenunarelaciónmatrimonial,antesdeplanificarelembarazo85.

Las mujeres de más edad experimentan una mayor tasa de abortosespontáneos86.Estaspérdidassontrisómicasyeuploidesysedebenprincipalmenteaunadisminuciónenlacalidaddelosovocitos.

Lagranmayoríadelaspérdidasocurrenentrelas6y14semanasdegestación.Portanto,sehadetenerencuentaquelamayoredadjuegaencontradelasmujerescon deseo concepcional, algo que también ocurre en la población de mujeres conenfermedadesautoinmunessistémicas.

48

PropiosdepacientesconEAS

Esteapartadopretenderesumirlascondicionesqueaumentanlasdificultadesquepuedetenerunapacienteconunaenfermedadautoinmunealahoradequedarseembarazada,detenerunreciénnacidoatérminoypadecercomplicacionesalolargodelembarazo.

LosestudiosprevioshansugeridoquelaactividaddelLES,losnivelesbajosdelcomplemento, lostítuloselevadosdeanticuerposanti-DNA,elantecedentedehabertenido nefritis lúpica y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos son factores deriesgoderesultadosobstétricosadversos.Sinembargo,estasobservacionessebasan,como buena parte de la información sobre el manejo de patología obstétrica, enestudiosretrospectivos,reportesdecasosuopinionesdeexpertos.

El estudio PROMISSE39 (Predictors of pRegnancy Outcome: bioMarkers InantiphospholipidantibodySyndromeandSystemiclupusErythematosus),elcualyaseha citado anteriormente, es un estudio multicéntrico, multiétnico, que evaluóprospectivamente la frecuenciade resultadosobstétricosadversos, las variablesquelosprediceny la tasadebrotesenpacientes con LES (cono sinAAF) inactivoo connivelesdeactividadbaja-moderadaenelmomentodelaconcepción.

Deestemodo, losautoressepropusieronconocer los factoresderiesgopararesultadosobstétricosadversosatribuiblesalLES,alosAAFoaambos.

SeincluyeronpacientesquecumplierancriteriosclasificatoriosdeLESdeentre18y45años,conembarazosúnicosyhematocrito>26%.

Se excluyeron pacientes con proteinuria >1g/d o con sedimento urinariopatológico (cilindros, hematuria, leucocitos) que recibieran prednisona a dosis >20mg/d,creatinina>1,2mg/dL,diabetesmellitusypresiónarterial>140/90mmHg.

Alosefectosdelestudiosedefinióresultadoobstétricoadversoalosiguiente:

• Muertefetaldespuésdelasemana12noexplicadaporotracausa.• Muerteneonataldebidoaprematuridad.• Parto prematuro antes de la semana 36 de la gestación debido a

hipertensión,pre-eclampsiaoinsuficienciaplacentaria.• Retrasodelcrecimientointrauterino.

El estudio incluyó 385 pacientes embarazadas con LES procedentes de 8centros de Estados Unidos y uno de Canadá. Se comparó con un grupo controlcompuestopor198pacientessinLESniAAF.

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Enelanálisisunivariantelosresultadosmásrelevantesfueron:

• Unoomásresultadosobstétricosadversosseobservaronenel19%delaspacientesconLES.

• Muerte fetal 4%, muerte neonatal 1%, parto pretérmino 9% y reciénnacidodebajopesoparalaedadgestacional10%.

• La tasa de resultados obstétricos adversos fue 15,4% (IC 95% 11,7 –19,7) en pacientes con LES sin AAF y 43.8% (IC 95% 29,5 – 58,8) enpacientesconLESyAAFpositivos.

• El 3% (IC 95% 1,1 – 6,4) del grupo control presentó uno o másresultadosobstétricosadversos.

Delanálisisbivariadodestaca:

• El anticoagulante lúpico estuvo presente más frecuentemente en laspacientesconresultadosobstétricosadversos.Deigualmodo,tuvieronrecuentosplaquetariosynivelesdecomplementomenores.

• Enrelaciónalapresenciadebrotedurantelagestación:a) El12,7%(IC95%9,4–16,5)tuvieronbrote leveamoderadoy

2,5%(IC95%1,1–4,7)broteseveroentrelasemanas20a23.b) Entre las semanas 32 a 35, 3% (IC 95% 1,4 – 5,6) presentaron

broteseveroy9,6%(IC95%6,5–13,5)presentaronbroteleveamoderado.

Laspacientescon resultadosobstétricosadversospresentaronbroteduranteel segundo y tercer trimestre. Llamativamente, los niveles de anti-DNA y decomplemento fueron similares entre quienes presentaron resultados adversos yquienesnolospresentaron.

Enelanálisismultivariante,lasvariablesquesepresentaroncomopredictorasderesultadosobstétricosadversosacualquieredadgestacional,fueron:

• Presenciadeanticoagulantelúpico.• Usodemedicaciónantihipertensiva.• Recuentosplaquetariosbajos(<100.000plaquetas/microlitro).• PGA>1: Physician’s global assessment mayor de 1, es decir, actividad de la

enfermedad.

Enparticularelusodeantihipertensivosylapresenciadeanticoagulantelúpicofueronlosquemáspredijeronelriesgodeunresultadoobstétricoadverso.

La etnia blanca no hispánica se comportó como un factor protector pararesultadosadversos.

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Laspresenciadebrotelúpicodeterminóunriesgo6vecesmayorderesultadosobstétricosadversos.

Este estudio permite evidenciar que en pacientes con LES el 81% de lasgestacionesevolucionan sin complicaciones, 5% sufrenmuerte fetaloneonatal y enentornodel3%presentanbrotesevero.Latasaderesultadosobstétricosadversosfue8%. Además de lo anteriormente mencionado como factores predictores según elanálisis multivariado, conviene señalar que contrariamente a lo habitualmenteaceptado,enesteestudio lapositividadde losanti-DNAnoseasocióconresultadosobstétricosadversos.

Sin embargo, se comprobó que los niveles bajos de complemento o aún laausenciadeascensodesusniveles,especialmenteenelsegundoytercertrimestredela gestación, como debería esperarse en un embarazo sin complicaciones, confiereciertoriesgoderesultadosobstétricosadversos.

Probablementelatrombopenia,lapresenciadevaloresdecomplementobajoosunoascensoyelvalorPGAesténenrelaciónconlaprediccióndelosbrotesdeLESquepresentaronlasgestantesenlos2ºy3ertrimestre.

Uniendo los datos de la presencia de hipertensión en el embarazo junto alanálisis del uso de medicación antihipertensiva, probablemente nos conduzca almismocamino:laspacientestienenmásprobabilidaddepre-eclampsia.

Si se tienen en cuenta los datos aportados por este estudio, los resultadosadversossonfrancamentemayoresenlaspacientesconAAFpositivosfrentealasquenoloeran:unagrandiferenciade15,4%frentea43,8%.

Portanto,lapositividadparaAL,aCLyAβ2GPIsonconsideradoscomofactorderiesgo independiente por criterios diagnósticos de SAF para presentar patologíatrombóticauobstétrica25.

Aunque los tres anticuerpos antifosfolípido puedan ser consideradasclínicamente equivalentes, existe evidencia tanto de que unos tienenmás peso queotrosparaunaspatologíasasí como la triplepositividadaumentael riesgode formaexponencialtantodepresentarclínicacomoderecurrenciadelamisma87,88,89.

Comosehavistoenelmetaanálisisanterior, lapositividadparaALes laquemejor se correlaciona con la morbilidadobstétrica independientementedel tipodetécnicaanalíticautilizadaparadeterminarla90.

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En cuanto al aCL, los diferentes estudios son dispares debido a la granvariabilidadenlaspruebasdelaboratoriopararealizarsudeterminación91,existiendoun metaanálisis que sugiera cautela a la hora de interpretar tanto los resultadospositivoscomonegativos92.

Con el objeto de incrementar la especificidad para estos test, los nuevoscriterios revisados elevan el umbral de positividad a 40 unidades. La positividad deanticuerposACLen su isotipo IgGaumentael riesgodepérdidas fetales recurrentesprecoces y tardías, en cambio, la variedad IgM sólo se ha asociado con pérdidastardías.

Nosecomenta losA-β2GPIyaquenosehanasociadoclaramenteconmalosresultadosobstétricos.

Lo que si reviste especial importancia comentar es la “triple positividad”:pacientesconlostrestestpositivosqueconstituyenunsubgrupoclaramentedefinidode alto riesgo de recurrencia trombótica con una incidencia acumulada de eventostrombóticosypeoresresultadosobstétricos.

Atendiendo a los portadores asintomáticos, en un estudio93 se observó unaincidenciaacumuladadetromboembolismopulmonarde9.8%despuésde2añosenpacientes con triple positividad, lo cual representaría una incidencia anual 20 vecesmayorqueladelapoblacióngeneral.

En otro estudio94 a partir de una cohorte de 230 pacientes con lupus, sepretendióanalizarelvalorpredictivoparatrombosisopérdidasgestacionalesdetodaslas combinaciones posibles de los siguientes 6 autoanticuerpos: AL, ACL, antiB2GPI,antiProtrombina (aPT), antifosfatidilserina/protrobina (aPS/ PT) yantifosfatidiletanolamina(aPE).LaconstituidaporlatriplepositividaddeAL+Aβ2GPI+aPS/PTfuelaquemostróunamayorasociaciónconeventosclínicos(OddsRatio23,2[95%CI2,5-46,2]).

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Scoresclínicosdeprediccióndetrombosis

Enlosúltimosaños,sehaintentadoconstruirmodelosdepredicciónderiesgobasadosfundamentalmenteenelperfildeAAF95.

AúnmásinteresanteresultalainiciativadelGlobalAntiphospholipidSyndromeScoreoGAPPS96,queconsisteenunmodelopredictivoqueresultadelacombinacióndefactoresderiesgocardiovasculartradicionalesyelperfildeautoanticuerpos.

Paraeldesarrollodeestescore,seutilizóunacohortedepacientesconLESquefuedivididaalazaren2grupos.

Lo datos relacionados conmanifestaciones clínicas, perfil de AAF, ANA, ENA,antiDNAyfactoresderiesgocardiovascularfueronrecogidosparasuanálisis.

ElGAPSSfuedesarrolladoapartirdelprimergrupodepacientesocohortededesarrollo,identificándoseenelanálisismultivariantelossiguientesfactoresderiesgo:dislipemia, hipertensión arterial, anticuerpos anticardiolipina IgG/IgM, anticuerposantiB2GPIIgG/IgM,anticuerposaPS/PTIgG/IgM,anticoagulantelúpico.

Seasignóacada factorde riesgo identificadoenelanálisismultivarianteunapuntuación proporcional al valor del coeficiente de regresión B. El proceso devalidacióntuvolugarenel2ºgrupodepacientesocohortedevalidación:losvaloresdelGAPPSSfueronsignificativamentemayoresenpacientesconhistoriadetrombosiso pérdidas gestacionales comparados con aquellos sin eventos. Por otro lado, secalculó también la precisión diagnóstica para diferentes puntos de corte delGAPPS,determinandoque los valoresdeGAPSSporencimade10 tenían lamejorprecisióndiagnóstica.

Posteriormente, el score fue aplicado a una cohorte de SAF primario,obteniendo mayores valores en aquellos casos que presentaron trombosiscomparados con los que tenían únicamente pérdidas gestacionales. Además, lospacientes con trombosis recurrente mostraban mayores valores de GAPSS queaquellossinrecurrencias.

ElGAPSStambiénhasidoaplicadodeformaprospectivaenunacohortedeLES,de manera que el aumento de los valores durante el seguimiento se asocia a unincrementoenelriesgodeeventos.Elaumentodemásde3puntosenelscorefueelprincipalpredictorderiesgodeeventosvasculares.

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PortantoelScoreGAPPSesunaprometedoraherramientaquepuedeayudaraestimar el riesgo individual de trombosis, si bien son necesarios más estudiosprospectivosdevalidaciónqueapoyensuutilidad.

Llegandoaestepuntofinaldelaintroducciónsehadecomentarquenosehanencontradosestudiossimilaresalnuestroenlosqueseevalúenlosfactoresquepredisponenamáspérdidasgestacionalesenconectivopatíasypacientesconanticuerposantifosfolípido.

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JustificacióndelaTesis

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JustificacióndelaTesis

Los embarazos se producen actualmente a edades más tardías comodemuestralasiguientegráficatomadadelInstitutoNacionaldeEstadística97.

G2:Nacimientosenelprimersemestrede2017enEspaña

A mayor edad los resultados gestacionales son peores, siendo esta premisaextrapolable a las pacientes con enfermedades autoinmunes. Además, estasenfermedadestienenpeoresresultadosgestacionalesporsimismos,

Además,laliteraturaconsultadaaclaraalgunasdudassobreelporquédeestospeores resultados, dejando abierto aún la implicación de las anticardiolipinas o elpapeldelosabortosprevios.

Portodoello,sejustificanuestrotrabajopordosmotivos:

1. Conocer el perfil de las pacientes que abortan en nuestromedio para podercompararloconlosresultadospublicados.

2. CrearunScorequepermitaidentificaralaspacientesdemásaltoriesgoparapoderseexhaustivoeneltratamiento.

Deestamaneraseconseguiráofrecerunconsejogestacionalcompletoatodaslas mujeres que acudan a la consulta ofreciendo una serie de recomendacionesterapéuticasquepuedandisminuirelriesgodepérdidagestacional.

Sepretendeconseguiralgotanimportantecomoeslaplanificacióncorrectadelembarazo en las pacientes con enfermedades autoinmunes, evitando riesgosinnecesariostantoalamadrecomoalfeto.

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PlanteamientodelaTesis

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PlanteamientodelaTesis

Elesquemadetrabajoplanteadoeselsiguiente

1. Recogida de datos retrospectiva: Pacientes con enfermedadesautoinmunessistémicasqueyahantenidoalmenos1embarazoenseguimientoenconsultasconresultadogestacional.

2. Determinarlasvariablesqueinfluyenenelresultadoobstétrico.3. Estudiounivarianteymultivariantedelasvariablesparadeterminar

cualesseasociaconmáspérdidasgestacionales.4. Construcción de Score según los resultados del análisis

multivariante.5. Construcción de curva ROC, seleccionando el punto de cortemás

adecuado.6. Validacióndelscoreconunapoblacióndiferente.

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ObjetivosdelaTesis

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Objetivos

ObjetivoPrincipal

I.- Construir un Score para identificar gestantes con enfermedadesautoinmunessistémicasconaltoriesgodepérdidagestacional.

II.-ValidarelScoreconunapoblaciónposterior.

ObjetivosSecundarios

I.- Describir las características clínicas, demográficas y obstétricas depacientesconenfermedadesautoinmunessistémicasygestación.

II.- Valorar las complicaciones durante el embarazo relacionadas conenfermedadesautoinmunessistémicas.

III.-Identificarlasvariablesclínicasyanalíticasqueseasociandeformasignificativaapérdidasgestacionalesenestaspacientes.

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PacientesyMétodo

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Pacientesymétodo

Ámbitoyrepresentatividaddelestudio

Este trabajo se llevó a cabo con pacientes embarazadas controladas en laUnidaddeEnfermedadesAutoinmunesySistémicas (UEAS)delServiciodeMedicinaInternadelHospitalUniversitarioMiguelServet,pertenecientealSectorIIdelámbitodeSaluddeAragón.

Losresultadosdeesteestudiopretendenserextrapolablesapacientesconlascaracterísticas clínicasquemásadelante se vanadescribir, independientementedelámbitopoblacionalalquepertenezcan.

Recogidadedatos

LosdatosanalíticosyclínicosdelaspacientesseextrajerondelahistoriaclínicarecogidaenlabasededatosdelaUnidaddeEnfermedadesAutoinmunesySistémicas.

La población inicial con la que se construyó el Score se obtuvo pormuestracorrelativadesdeJuniode2007hastaEnerode2013.

ParalapoblacióndevalidaciónseutilizóelmismosistemadecorrelacióndesdeFebrerode2013hastaDiciembrede2015.

Todaslaspacientesfirmaronunconsentimientoinformadodeaceptaciónparaeltratamientodesusdatosclínicosyepidemiológicossinserincluidoenningúncasodatospersonales.

Las pacientes de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes y Sistémicas seentrevistaron inicialmente en la consulta, recogiéndose antecedentes personales,antecedentesfamiliares,hábitostóxicosymotivoderemisión.

Posteriormentese llevóacaboel seguimientohabitual segúnprácticaclínica,variando éste según la patología detectada o la clínica que se exprese, tanto enconsultamédicacomoenconsultadeenfermería.

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Determinacióndevariablesymododerecogerlas

Gruposdediagnóstico

LaspacientesdenuestroestudiofueronvaloradaspreviamenteenlaUnidaddeEnfermedades Autoinmunes e incluidas en uno los grupos diagnósticos que seexponenacontinuación:

1. Síndrome Antifosfolípido (SAF) primario: Para que se considere el diagnóstico,deben cumplir al menos un criterio clínico y uno de laboratorio sin que seanecesarioqueexistacorrelacióntemporal:

A.-CriteriosClínicos:•TrombosisVascular

- Uno o más episodios de trombosis venosa, arterial omicrovascular,encualquiertejidouórgano.

•Complicacionesenelembarazo

-3omásabortosdeprimertrimestresincausacromosómica- Muerte inexplicada de feto de más de 10 semanasmorfológicamentenormal.- 1 o más nacimientos prematuros (<34 semanas) porpreclampsia,eclampsiaoinsuficienciaplacentaria.

B.-CriteriosAnalíticos:•Anticuerpos Anticardiolipina IgG o IgM positivos en títulosmoderadosoaltosenalmenosdosocasionesseparadasunadeotraalmenos6semanas.•Anticoagulante Lúpico positivo en dos omás ocasiones separadasunadeotraalmenos6semanas.

2. Positividad para Anticuerpos Antifosfolípido (AAF): aquellas pacientes quepresentaronpositividadparaalgunodelosanticuerposantifosfolípidoperosincumplirlasvariablesclínicasy,portanto,siendoeldiagnósticonoconcluyenteparaSAF.

3. Lupus Eritematoso Sistémico (LES): las pacientes incluidas en este grupo debíancumplirloscriteriosvigentesyaceptadosinternacionalmente,presentandopositividadparaalmenos4delossiguientespuntos:

a. Eritemafacial:eritemafijo,planooelevadosobreeminenciasmalares.b. Lupus discoide: lesiones cutáneas eritematosas, con cambios en la

pigmentaciónycicatricesresiduales.c. Fotosensibilidad:exantemascausadosporexposiciónaluzUV.d. Úlcerasorales:encavidadoralonasofaríngea,observadasporunfacultativo.

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e. Artritis:noerosiva,queafecteadosomásarticulacionesperiféricascondolor,inflamaciónoderramearticular.

f. Serositis:pleuritisopericarditis,oroceoevidenciadederramepericárdico.g. Alteraciónrenal:proteinuria>0,5g/dLo>3+ocilindroscelularesohemáticos.h. AlteracióndelSNC:convulsionesopsicosis,sinotracausaneurológicai. Alteración hematológica: anemia hemolítica; leucopenia (<4.000/mm3) o

linfopenia (<1.500/mm3) en 2 o más ocasiones o trombocitopenia(<100.000/mm3),enausenciadefármacosquelasproduzcan.

j. Trastorno inmunitario: antiDNA, anti-Sm, anticuerpos antifosfolípido(anticardiolipina IgG o IgM, anticoagulante lúpico o serología de lúes falsapositiva).

k. Anticuerposantinuclearespositivosatítulos≥1:160.4. Lupus Eritematoso Sistémico con positividad para Anticuerpos Antifosfolípido

(LES+AAF):aquíse incluyeron laspacientesconcriteriosdeLESypositividadaalgúnanticuerpoantifosfolípido.

5. Enfermedad Indiferenciada del Tejido Conectivo (EITC): pacientes con criterios deenfermedades autoinmunes pero en número insuficiente para ser clasificadas comolupusuotrasconectivopatías.

6. Enfermedad Indiferenciada del Tejido Conectivo con Anticuerpos Antifosfolípido(EITC+AAF): pacientes con conectivopatía indiferenciada con positividad para algunodelosanticuerposantifosfolípido.

Se excluyeron todas las gestantes que estuvieran diagnosticadas de otrasenfermedades autoinmunes no incluidas en las anteriormente señaladas, como porejemplo laenfermedaddeBehçet,esclerodermia, síndromedeSjögren,enfermedadmixtadeltejidoconectivo,etc.Estosedebealabajatasadeembarazosenestetipodepacientesdadoquesuelenafectaramujeresquenoseencuentranenedadfértil.

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Característicasclínicasdelaspacientes

RecogidasalolargodelseguimientoenlaUnidad

a) Edad

1.-Edad:consideradaenaños,desdeelmomentodelnacimientodelapacientehastaelmomentodelinclusiónenelestudioporembarazoconfirmado.

2.-EstratosdeEdad:clasificaciónarbitrariaporgruposdeedadesenmenoresde25años,entre25y30,entre30y35,entre35y40ymayoresde40años.

b) FactoresdeRiesgo

Seconsideraroncomofactoresderiesgo:

1.-Dislipemia:definido como cualquier alteraciónenelmetabolismode los lípidos.Dicho diagnóstico debía haber sido realizado por unmédico en algúnmomento delseguimientodelapaciente,generalmenteAtenciónPrimaria.

2.-Hipertensión:definidocomocifraselevadasdeTensiónArterialporencimadelosvaloresestablecidosen lasguíasdereferencia.Dichodiagnóstico,al igualqueen lasdislipemias,debíahabersidorealizadoporunprofesionaldelasalud.

3.-Tabaquismo:adicciónaltabacoencualquieradesusformas,independientementedelacantidaddecigarrillosopaquetes/año.

4-.Alcoholismo:seconsideróelconsumodemásde20gr/díadealcoholennuestraspacientes.

5.- Uso de drogas de abuso: se preguntó sobre el uso de cualquier sustancia,independientementedesuvíadeadministración.

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c) Autoanticuerpos

Losautoanticuerpossedeterminaronenlasconsultaspreviasalembarazo.

a. AnticuerposAntifosfolípido1) AnticoagulanteLúpico:testdeScreeningconelTiempodeVenenodela

VíboradeRusselldiluido(TVVRd)yeltestdemezclas,obteniendovalorescomprendidosentre

i. Negativo(ratio<1,20)ii. PositivoDébil(ratioentre1,20y1,49)iii. PositivoModerado(ratioentre1,50y1,99)iv. PositivoFuerte(ratio≥2,0)

2) Anticuerpos Anticardiolipina: medidos por Test de ELISA, consideradopositivoporencimade40unidadestantoparaIgGcomoparaIgM.

3) Anticuerpos Anti B-2 Glicoproteína I: medidos por Test de ELISA,considerado positivo por encima de 40 unidades tanto para IgG comoparaIgM.

b. Anticuerpos Antinucleares (ANA): medidos en nuestro centro porInmunofluorescenciadirecta,permiteobtenervalores:

i. Negativo.ii. Patrónhomogéneo.iii. Patrónmoteado.iv. Patróncentromérico.v. Patrónnucleolar.

c. AntiDNA:RealizadosporInmunocromatografía.d. Anti-Ro, Anti-La, Anti SM, Anti RNP, Anti Jo 1, Anti Scl 70 y Anticentrómero:

DetectadosmediantetestdeELISA.

Confirmacióndeembarazo

Seconsiderócomoembarazoconfirmado:

1.-Ladeterminacióndeβ-HCGpormediodetestdeELISAcolorimétricorápidooporunadeterminacióndedichahormonaenanalíticadesangre.

2.- La confirmación de la existencia de embrión implantado por parte de unGinecólogo.

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Seguimientotrasembarazoconfirmado

UnavezfueronconfirmadoslosembarazosalaspacientesseincluyeronenelProtocolodePacientesEmbarazadasdelaUnidaddeEnfermedadesAutoinmunesySistémicas(Anexo).Dichoprotocoloconsisteen:

• Se realiza una amplia historia clínica que incluye eventos y complicacionesobstétricas, tanto de la propia paciente como de familiares directos. Dentro delhistorial obstétrico de las pacientes se recogen si han existido o no embarazosprevios,elnúmerodeéstosysialgunodeesosembarazosconcluyeronenabortosdeprimertrimestre.

• Se remite a las pacientes embarazadas a laUnidad deAlto RiesgoObstétrico delServiciodeGinecologíayObstetriciadelHospitalUniversitarioMiguelServet

• Realizarcontrolesperiódicosconsistentesen:

§ Unaprimeravisitaenlaquesesolicitanlassiguientesdeterminaciones:Ø Hemograma.Ø Coagulación.Ø Bioquímica:Funciónrenal,hepática,ionogramayproteinograma.Ø Funcióntiroidea.Ø Metabolismodelhierro.Ø VitaminaB12yÁcidoFólico.Ø VitaminaD.Ø Inmunoglobulinas.Ø Complemento(C3yC4).Ø ReevaluacióndePatróndeAutoanticuerpos:

o ANA.o Anti-nDNA.o ENAs:Ro,La,RNP,Sm,Scl70,Jo1.

Ø AnticuerposAntifosfolípido:o AnticoagulanteLúpico.o AnticuerposAnticardiolipinaIgM.o AnticuerposAnticardiolipinaIgG.o AnticuerposAntiβ2-GlicoproteínaIIgM.o AnticuerposAntiβ2-GlicoproteínaIIgG.

Ø Se solicitan además aquellas determinaciones o pruebas que puedanayudaraqueelcursodelembarazoseaelcorrecto.

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§ Serealizanrevisionesmensualesposteriores,alternandocontrolesconunodelos Facultativos Especialistas en Medicina Interna y con una Diplomada enEnfermería,enlosqueserecogen:o Incidenciasquehayanpodidosurgir.o Tomadetensiónarterial,frecuenciacardiacaysaturacióndeoxígeno.o Auscultación cardiopulmonar y exploración física individualizada según

cadapaciente.o Reevaluación analítica, siendo las determinaciones solicitadas

individualizadassegúnlosrequerimientosdecadaunadelaspacientes.

§ Entrela20y24semanassesolicitalarealizacióndeunecoDopplerdearteriasuterinas,ademásdelasecografíasobstétricashabituales.

§ Unavezquelaspacienteshandadoa luz,se lescitaa los3-6mesesconuncontrolanalíticosimilaralinicialanteriormentemencionado.

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Resultadogestacionaltraselseguimiento

1.-Reciénnacidovivo:todoembarazoqueconcluyóporpartovaginaloporcesáreacon resultado de un niño o niña o varios, dependiendo del número de fetos, quemanifiestasignosvitales.

2.- Aborto espontáneo: todo embarazo que culminó antes de las 10 semanas degestaciónporlamuertedelfeto.

3.- Pérdida Fetal: todo embarazo que culminó por encima de 10 semanas degestaciónporlamuertedelfeto.

3.-PérdidaGestacional:seincluyeronlosabortosespontáneosylaspérdidasfetales.

4.-Interrupciónvoluntariadelembarazo:interrupciónvoluntariadeldesarrollofetal.

Complicacionesduranteelembarazo

Se recogióel número total depacientes quehabíanpresentandounade lassiguientescomplicacionesduranteelembarazo

• Partoprematuro

Todo embarazo que culminó con parto vaginal o cesárea por cualquier motivoantesdelasemana35degestación.

• Reciénnacidodebajopeso(RNBP)

Pesoalnacerinferiora2500g.

• Preclampsiayeclampsia

Dos registros de Tensión Arterial determinados con 6 horas de diferenciasuperioresa140/90ymásde0,3gr/dLdeproteínasenorina.Sinosecontrola,produce laeclampsia,trastornoconsistenteencrisisconvulsivasycomaduranteelembarazo.

• Brotedeconectivopatía

Se recogió el número total de pacientes con brotes, así como la clínica queprodujoencadapaciente.

• Trombosisduranteelembarazo

Se interrogó si las pacientes habían padecido trombosis en algúnmomento delembarazoasícomoserevisaronlashistoriasclínicaseinformesdealta.

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Análisis estadístico de las variables y creación del ScorePredictivo

El análisis estadístico se realizó con el programa Statistical Package for theSocialSciences(SPSS®)ensuversión20.0paraMac.

Se considera que la muestra sigue una distribución Normal puesto que pornúmerodepacientesincluidascumpledichocriterio.

a) AnálisisUnivariante• Se tomó como referencia la variable “ReciénNacidoVivo”, siendo ésta una

variablecualitativadicotómicapuestoquesolopuedetomarlosvaloresSIoNO.

• Análisis de Autoanticuerpos: se enfrentó la variable de referencia a losdiversosautoanticuerposanalizados.Losautoanticuerposseutilizaroncomovariablescualitativasdicotómicasalpodersolotenerdosopciones,POSITIVOoNEGATIVO.Lostestutilizadosfueron:

o AnticoagulanteLúpico:ChiCuadrado.o AnticardiolipinaIgG:ChiCuadrado.o AnticardiolipinaIgM:ChiCuadrado.o Antiβ2glicoproteínaIIgG:ChiCuadrado.o Antiβ2glicoproteínaIIgM:ChiCuadrado.o ANAs:ChiCuadrado.o AntiDNA:ChiCuadrado.o AntiRo:ChiCuadrado.o AntiLa:ChiCuadrado.

El resto de autoanticuerpos no se tuvieron en cuenta a la hora de haceranálisisestadísticoporsernegativosentodaslaspacientes.

• Análisis de Variables Clínicas: las variables y el test estadístico utilizado seinterpretaroncomosigue:

o Edad de las pacientes: Se consideró como variable cuantitativacontinua, por lo que se aplico el test de la t de Student paramuestrasindependientes.

o GruposdeEdad:Seconsiderócomovariablecualitativaordinaly,alregistrarse5grupos,seaplicóeltestdeANOVA.

o Factores de Riesgo Vascular: Hipertensión Arterial, Dislipemia yFumar se consideraron como variables cualitativas dicotómicas yportantoseutilizóeltestdelaChicuadrado.

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o Trombosis Previas: variable cualitativa dicotómica por lo que seutilizóeltestdelaChiCuadrado.

o ResultadosGestacionales:Aquíseconsideraron3variablesdistintas§ Embarazo Previo y Aborto Previo: Se consideraron como

variablescualitativasdicotómicas,aplicándoseeltestdelaChicuadrado.

§ Número de abortos previos: Se consideró como variablecuantitativa discreta, por lo que se usó el test de la t deStudent.

o Grupos Diagnósticos: esta variable se consideró como cualitativaordinal,utilizandoeltestdeANOVA.

b) RegresiónLogística

La regresión logística es una de las herramientas estadísticas con mejorcapacidadparaelanálisisdedatoseninvestigaciónclínicayepidemiología.

Elobjetivoprimordialqueresuelveestatécnicaeseldemodelarcómoinfluyeenlaprobabilidaddeaparicióndeunsuceso,habitualmentedicotómico,lapresenciaonodediversosfactoresyelvaloroniveldelosmismos.

Dentrodelaregresiónlogísticaseutilizaunavariabledependiente,lacualserádicotómica,influenciadaporotrasvariablesindependientes.

Conestemodelosepuedemedira travésde laOddsRatio(OR)elpesodesuinfluencia sobre la variable dependiente. La OR puede ser mayor de uno, lo cualindicaráaumentode laprobabilidaddelevento,mientrasquecuandoseamenordeunoimplicarádisminución.

Lainterpretacióndeestemodeloserealizóconlasiguienteecuación:p=b0+b1x1+…bnxnDonde p muestra la probabilidad de producirse la variable dependiente,

teniendo en cuenta que representa las variables independientes y el coeficiente o“peso”decaraunadeéstasvariablesindependientesdentrodelmodelo.

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Parapoderrealizarestemodeloennuestrotrabajosedefinieron inicialmentelasvariables:

• Variable Dependiente: obligatoriamente dicotómica, en nuestrocasoResultadoGestacional.Losvaloresson:

o Pérdidagestacional:alsereleventoaevitartomaelvalor1.o NacidoVivo:valor0.

• VariablesIndependientes:o Variables dicotómicas: Adquiere el valor 1 los eventos que

favorecen laocurrenciade lavariabledependiente.Deestetiposon:

§ AnticoagulanteLúpico.§ AnticardiolipinaIgM.§ AnticardiolipinaIgG.§ AbortoPrevio.

o VariableCategórica:sipuedentomarmásdedosvalores.Ennuestrocaso,GrupoDiagnóstico.

o Variablenumérica:Ennuestrocasolaedaddelaspacientes,considerandoqueporcadaunidadqueaumenta lavariable(esdecir,porcadaañodeedad)aumentalaOR.

Unavezestablecidas lasvariablesseutilizóenelprogramaSPSS laopcióndeRegresiónlogísticabinaria.Trasintroducirlasseobtuvieronlossiguientesdatos:

1. Número de casos incluidos en el modelo: se determinó si habían existido

pérdidasalolargodelproceso.2. Codificacióndelavariabledependiente:Seconsideróquelavariableconvalor

1esPérdidaGestacional.3. BloquedeInicio:

a. Tabladeclasificación,dondeseincluyóelmodelodecasosobservadosy esperados, permitiendo evaluar el ajuste del modelo de regresióncomparando los valores predichos con los valores observados. Pordefecto se empleó un punto de corte de la probabilidad de p paraclasificaralosindividuosde0,5.Estonospermitiósaberdeformainiciallapotenciadenuestromodelo.

b. Variablesnoincluidasenlaecuación:enestepuntoserealizóelÍndicede Wald, estadístico que sigue la ley de Chi-Cuadrado, así como susignificación estadística. Sólo se incluyeron aquellas variables conp<0,05paraincluirlasenelmodeloposterior.

72

4. BloqueMétodoEntrara. Pruebas de coeficientes del modelo: Esta es una prueba de

verosimilitud, es decir, estima la probabilidad de los resultadosobservados en el estudio con las variables utilizadas. Se realizó unaprueba Chi cuadrado que evalúa la hipótesis nula de que loscoeficientes de todos los términos incluidos en el modelo soncero. Se obtuvieron como resultado los valores Escalón, Bloque yModelo,loquenosindicaencasodeserestadísticamentesignificativasquelasvariablesintroducidasmejoranelmodelo.

b. Resumen del Modelo: con tres valores, se evaluó de forma global lavalidezdelmodelo:

i. -2log.verosimilitud:Cuantomáspequeñoseaestevalor,mejorseráelajustedelmodelo.

ii. RcuadradodeCoxySnell:Convalorescomprendidosentre0y1, indica cuanta variación de la variable dependiente esexplicadaporlasvariablesincluidasenelmodelo.

iii. RcuadradodeNegelkerke:modelocorregidodelanterior,tieneelmismosignificado.

c. TabladeClasificación:comoformadeevaluarlaecuaciónderegresiónyelmodeloobtenidoseconstruyóunatabla2×2clasificandoatodoslosindividuosdelamuestrasegúnlaconcordanciadelosvaloresobservados con los predichos o estimados por el modelo. Unmodelo puede considerarse aceptable si la especificidad o lasensibilidadtienenunnivelalto,dealmenosel75%.

d. Valoresde laEcuación:Aquíseobtuvieron losExp(b)delmodeloparacadaunadelasvariables,juntoasusintervalosdeconfianza.EstevaloresequivalentealaOddsRatio(OR).

ParacrearelScoreseutilizóelvalordedichasOR:conestoseconsiguemejorarlaaplicaciónalaprácticadiaria.

73

a) CurvaROC

LascurvasROC(ReceiverOperatingCharacteristic)presentanlasensibilidaddeuna prueba diagnóstica que produce resultados continuos, en función de los falsospositivos(complementariodelaespecificidad),paradistintospuntosdecorte.

Con ella además se determinó el Área Bajo la Curva, la cual nos indica lapotenciadenuestrotest.

DichapotenciaseestableciósiguiendolaclasificacióndeSwetsparalosvaloresde Área Bajo la Curva: mala (0.5-0.6), pobre (0.6-0.7), satisfactoria (0.7-0.8), buena(0.8-0.9)yexcelente(0,9-1).

EstaclasificaciónseconsideróennuestroScoreparaconocerelpuntodecortemásadecuadoporencimadelcualexistemayorprobabilidaddepérdidagestacionalypor debajo del mismo mayor probabilidad de terminar la gestación con un reciénnacidovivo.

b) PuntosdeCorte

El objetivoprincipal denuestroestudio fuedeterminar el puntode cortedelScorequenosindiquelasmayoresprobabilidadesdepérdidagestacional.Paraellosebuscó un valor por encima del cual se encuentre el mayor número de pérdidasgestacionalesdentrodenuestrapoblacióninicialalavezquepordebajodelmismosepuededeciranuestraspacientesqueelporcentajedenacidosvivosesalto.

ParaellosedeterminaronlosvaloresdeSensibilidadyEspecificidad,buscandounvalorconaltaSensibilidadyaltoValorPredictivoNegativo.

Posteriormente se calculó la cantidaddepacientespara cadapuntode cortedentro de nuestra población que quedaría incluido en Pérdidas Gestacionales yNacidos vivos, con lo que se obtuvieron los valores reales de Sensibilidad,Especificidad,VPNyVPP.

Antesderealizarelcálculo,seconsideraronlossiguientesvalores:

- VerdaderoPositivo:MAYORdelvalorseleccionadoyPérdidaGestacional.

- VerdaderoNegativo:MENORdelvalorseleccionadoyNacidoVivo.

- FalsoPositivo:MENORdelvalorseleccionadoyPérdidaGestacional.

- FalsoNegativo:MAYORdelvalorseleccionadoyNacidoVivo.

74

El programa SPSS, al calcular la curva ROC, permite conocer los valores deSensibilidadyEspecificidad;conesto,seseleccionaronlospuntos3,4,5,6,6,5y7.Comoademás sequería calcular elValorPredictivoPositivo (VPP) yValorPredictivoNegativo(VPN)decadaunodeellos,seespecificóparacadapunto:

• Tablacon loscasosdeNacidosVivosyPérdidagestacionalsegúnelpuntodecorteseamayoromenor.

• Cálculo de Sensibilidad, Especificidad, Valor Predictivo Negativo, ValorPredictivoPositivo.

• CurvaROCconeláreaqueenglobacadapuntodecorte.

c) CurvasdeSupervivenciaFinalmente, se realizó una gráfica de Supervivencia tipo Kaplan-Meyer para

valorar las diferencias de supervivencia para el punto de corte seleccionado en elapartadoanterior.

75

ValidacióndelScorePredictivo

Serecogieronde formacorrelativapacientesembarazadasdenuestraUnidaddeEnfermedadesAutoinmunes.

Una vez que los embarazos habían llegado a término, se incluyeron en elestudio:

a) ResultadosGestacionales:

Se identificó el número total de Pérdidas gestacionales y nacidos vivos. Paraconocer si el porcentaje de pérdidas gestacionales era distinto de formasignificativarespectoalapoblaciónconlaquesecreóelScore,serealizóunapruebadeChiCuadradoparavariablesindependientes.

b) Edaddelaspacientes:Se obtuvo el dato de edad de las pacientes en global así como dividida porgrupossegúnhubierantenidounapérdidagestacionalofinalizadoelembarazoconunreciénnacidovivo.Secalculólamediadeedad,mediana,mínimo,máximoydesviaciónestándar.SecomparólaedaddeestaspacientesconlaedaddelaspacientesdelgrupoprevioparaconocersiexistíandiferenciassignificativasmedianteeltestdetdeStudentparadatosindependientes.

c) VariablesincluidasenelScore:Se analizó únicamente en este punto las variables incluidas en el Score paraconocerlapresenciaoausenciaenlaspacientesnuevas.Posteriormente mediante test de Chi Cuadrado se realizó una comparaciónentreellasparaconocersiexistendiferenciasentre laspoblacionesparaestavariables.

76

d) AplicacióndelScoreSeutilizóelScoreenlasnuevaspacientes,calculandoelnúmerodepuntosqueobtendríansegúnsuscaracterísticas.PosteriormenteserealizaronlossiguientescálculosparaconocersimedianteelScoresehubieranestimadodeformacorrectalosnacidosvivosylaspérdidasgestacionales.

a. Cálculoteóricodenacidosvivosypérdidasgestacionales:

SegúnlosvaloresdeSensibilidadyEspecificidadconocidospreviamente,secalculóelnúmerodepérdidasgestacionalesporencimadelpuntodecorteyelnúmerodenacidosvivospordebajodelpuntodecorte.

b. Cálculorealdenacidosvivosypérdidasgestacionales:

ConlospuntosobtenidosenelScore,secontabilizaronelnúmerodelosnacidosvivospordebajoyporencimadelpuntodecorte.

Serepresentódeformagráficaconundiagramadepuntosyunalíneadivisoriaenelpuntodecorte.

c. CálculodeSensibilidad,Especificidad,VPNyVPP.

77

Resultados

78

ResultadosSeincluyeronuntotalde221embarazosennuestroestudio,lascualesseránla

población con la que se creó el Score. A continuación se expone el análisis de lasdiferentesvariables.

EstudiodescriptivodelapoblaciónconlaquesecreaelScore

Resultadodelagestación

Seinicióelestudiodescriptivovalorandoelresultadogestacionaldelaspacientesseleccionadas.

ResultadoGestacional Númerodeembarazos

(porcentajedeltotal)

Nacidovivo 175(79,2%)

PérdidaGestacional 41(18,5%)

InterrupciónVoluntariadeEmbarazo 5(2,3%)

T8:ResultadoGestacional

LasInterrupcionesVoluntariasdelEmbarazofueronexcluidasdenuestroestudio,siendoportantoeltotalfinalde216embarazos.

Deéstosembarazosqueseconsideraronválidosparaelestudio4embarazos(1,9%)erangemelares.

Deestos216embarazos:

- Hay2pacientesqueaportaron3gestacionesalestudioenelperiodoseñalado.- Hay32pacientesqueaportaron2gestacionesalestudio.- Elresto,146pacientesaportaron1gestaciónalestudio.

79

Edad

EnlaTabla9vamosadescribirlaedaddependiendodelresultadogestacionaldelaspacientes.

Media Mediana Mínimo Máximo DE

Totalembarazadas

34,11 34,7 18,61 44,94 4,67

Nacidosvivos

33,73 34,46 18,61 44,94 4,65

Pérdidagestacional

35,66 36,25 25,43 44,3 4,52

T9:EdaddepacientesconlasquesecreaelScore

Laspacientesconpérdidagestacionaltienenunaedadmediamayorquelasquefinalizaronelembarazoconunreciénnacidovivo.Alcompararlasmedias,seencontrarondiferenciasestadísticamentesignificativas(p=0,016).Enlatabla10sehanagrupadolaspacientesendiferentesestratosdeedad,consuposteriorrepresentacióngráfica.

GrupodeEdad

<25años 25-30 30-35 35-40 >40

Frecuencia 9 30 75 81 21

T10:PacientesporGruposdeedad

G3:Edaddelaspacientesporestratos

0102030405060708090

<25 25-29 30-34 35-39 >40

Pacientesporgruposdeedad

80

FactoresdeRiesgo

Seanalizaronenesteapartadolosfactoresderiesgovasculardenuestras

pacientes:Dislipemia,HipertensiónArterial,Tabaquismo,usuariasdedrogasoalcoholismo.EnlaTabla11serecogelaincidenciadeDLPyHTAesbaja(4,6y2,3%)respectivamente.Solo19(8,8%)pacientesfumabanprevioalembarazo.

Dislipemia HTA Tabaquismo UsodeDrogas

Alcoholismo

Si 10 5 19 0 0

No 206 211 197 216 216

T11:FactoresdeRiesgo

G4:FactoresdeRiesgo

Enestegráficoseobservaenazullaspacientesquepresentabanlosfactoresderiesgodescritos.

10 5 190 0

206 211 197216 216

0

50

100

150

200

250

Dislipemia HTA Tabaquismo Alcohol Drogas

Si No

81

GruposdediagnósticoyperfildeAutoanticuerpos

Lasiguientetablaestableceladistribucióndelaspacientesenlos6grupos

diagnósticosenlosquehabíansidoclasificadasprevioalembarazo.ElmayornúmerodepacientescorrespondeaSAF(24,1%)seguidodeEITC(20,8%).

SAF AAF+ LES LES+AAF EITC EITC+AAF

Númerode

Pacientes

52

26

2728

45

38

Porcentajede

Pacientes24,1% 12% 12,5% 13% 20,8% 17,6%

T12:Pacientesporgrupodiagnóstico

G5:Pacientessegúngrupodiagnóstico

20pacientes(9,3%)habíatenidotrombosispreviasalembarazoactual.Dichos

eventossucedieronconmásfrecuenciaen8pacientes(18%)delgrupoSAFcasos.

52,24%

26,12%

27,12%28,13%

45,21%

38,18%SAF

AAF

LES

LES+AAF

EITC

EITC+AAF

82

Estatabladividelapoblaciónendosgruposimportantes:laspacientesconalgúnanticuerpoantifosfolípido,independientementedecual,ylasquenotienenninguno.AlrealizareltestdeChiCuadradocomparandolaspacientesconpérdidagestacionalconlasquetuvieronunnacidovivo,vemosquehaymayornúmerodepacientesdelprimergrupoconAAFpositivoscondiferenciasestadísticamentesignificativas(p=0,003).

Positivo Negativo

AnticuerposAntifosfolípido

169(69%) 67(31%)

T13:PositividadparaAnticuerposAntifosfolípido

G6:PositividadglobalparaAnticuerposAntifosfolípido

NosinteresaahoraconocercualesdelosAAFestánmaspresentesennuestra

población.EnlatablaygráficosiguientesvemosquelamayorprevalenciaesparaAL(52,3%delaspacientes)seguidodelaformaIgMdeaCL(31,7%).

Anticoagulante

LúpicoAnticardiolipina

IgGAnticardiolipina

IgM

Antiβ2GlicoproteínaI

IgG

Antiβ2GlicoproteínaI

IgM

Positivo 113 49 52 15 16

Negativo 103 167 164 201 200

T14:PositividadparaAnticuerposAntifosfolípidoporgrupos

69%

31%

Positivo Negativo

83

G7:PositividadportipodeAnticuerpoAntifosfolípido

Comosehavistoenlaintroducción,latriplepositividadparaAAFparaceunfactorderiesgoparapadecermáspérdidasgestacionales.Ennuestrapoblación,soloel6,5%delaspacientespresentanestacondición.

TriplePositividad

Si 14

No 202

T15:TriplepositivodeAnticuerposantifosfolípido LasiguientetablarecogelapositividadparalosautoanticuerposconocidoscomoANA(positivosenun37,5%denuestraspacientes),losantiDNA(11,6%)ylosENA.Deestosúltimos,26(12%)pacientesteníanAnti-Ropositivoy16(7,4%)anti-La.

T16:Otrosautoanticuerpos

G8:OtrosAutoanticuerpos

11349 52

15 160%

20%

40%

60%

80%

100%

AL IGGaCL IGMaCL IGGAB2 IGMAB2

Negativo

Positivo

8115 26 16 0 0 0 00%

20%40%60%80%100%

ANA AntiDNA

AntiRoAntLaAntiSM AntiRNP

AntiJo1

AntiScl70

Negativo

Positivo

ANA AntiDNA

Anti-Ro

Anti-La

AntiSM

AntiRNP

AntiJo1

AntiScl70

Anticentrómero

Positivo 81 15 26 16 0 0 0 0 0

Negativo 135 201 190 200 216 216 216 216 216

84

Resultadosgestacionalesprevios

Enesteapartadosevaloraránlosresultadosobstétricospreviosdelaspacientesanalizadasennuestroestudio.Lasiguientetablanosindicaqueel70,5%delaspacienteshabíaestadoembarazadaspreviamentealagestaciónactual.

Si No

Embarazoprevio 152(70,5%) 64(29,5%)

T17:Embarazospreviosagestaciónactual

G9:Embarazosprevios

Analizadopornúmerototaldeembarazospreviosalagestaciónactual,recogidoscomovalorabsolutoenelsiguientegráficodebarras.

G10:Númerodeembarazosprevios

70%

30%

Si No

64

54

40 38

9 6 3 1 10

10

20

30

40

50

60

70

0 1 2 3 4 5 6 7 8

85

Algoimportanteatenerencuentaeselanálisisdelaspacientesconabortospreviosalagestaciónactual.Ennuestraserie,másdelamitaddelaspacienteshabíansufridounabortoprevioalagestaciónactual.

Seguidamente,seexponelacantidaddeabortosquehanpresentadolaspacientespreviamenteaéstagestacióndivididaporgrupodiagnóstico.LosgruposconmásabortospreviosfueronaquellosdondeexistepositividadparaAAF.

Si No

Abortosprevios 117(54%) 99(46%)

SAF AAF+ LES LES+AAF EITC EITC+AAF

Pacientesconabortoprevio(%deltotaldelgrupo)

42(80,8%) 12(46,2%) 9(33%) 14(46,7%) 17(38,6%) 26(63,4%)

T18:Abortosprevios

G11:Abortosprevios

54%46%

Si No

86

Algorelevanteennuestroestudio,dadoquesehabíanrecogidolosantecedentesobstétricos,eselnúmerodeabortosdelaspacientes.Comosepuedeobservarenlasiguientetablaygráfico,12pacientes(5,6%)habíantenidomásde3abortos.

Totaldepérdidas

gestacionales1 2 3 4 5 6 7

Frecuencia 41 48 16 6 2 2 2

T19:Númerodeabortosprevios

G12:NúmerodeAbortosprevios

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7

87

EstudioDescriptivodelasvariablesrecogidasdurantelagestaciónactual

PacientesquepresentaronPérdidasGestacionales

Recordamosenestatablalaspacientesconpérdidagestacionaldenuestraseriedecasos.

ResultadoGestacionalNúmerodepacientes

(porcentajedeltotal)

Nacidovivo 175(81%)

PérdidaGestacional 41(19%)

T20:Pérdidasgestacionalesenembarazoactual

Estagráficadesupervivenciaseñaladoslíneasrojas.Laprimeracorrespondeconlosabortosdeprimertrimestre(hasta10semanasdegestación)ylasegundaconellímiteparapérdidafetal.Posteriormentecadalíneatransversalcorrespondeconunnacimiento.

G13:CurvadeSupervivenciaparagestaciónactual

88

Aunquesearecalcaryoladichoencuantoalaedaddelaspacientesconpérdidagestacionalenelembarazoestudiadoennuestraseriedecasos,queremosreseñarfundamentalmentelaedadmáximadelaspacientes,nosuperándoseenningúncasolos45años.

Media Mediana Mínimo MáximoDesviaciónestándar

Totalembarazadas

34,11 34,7 18,61 44,94 4,67

Pérdidagestacional

35,66 36,25 25,43 44,3 4,52

T21:EdaddepacientesconPérdidaGestacional

Estatabladistribuyelaspacientesconpérdidagestacionalporgruposdeedad.Laspacientesporencimade35añosdenuestraseriesonlasquemásporcentajedepérdidagestacionalpresentan(21%paraelestrao35-40y38,1%paralasmayoresde40años).

GrupodeEdad

<25años 25-30 30-35 35-40 >40

Frecuencia 0 5 12 17 8

%pérdidagestacional

0% 16,8% 16% 21% 38,1%

T22:GruposdeEdaddePérdidaGestacional

Porgrupodiagnóstico,vemosqueocurrealgosimilaralosabortosprevios:laspaciantesconAAFtienenmayoresporcentajesdepérdidagestacionalenlagestaciónactual.

SAF AAF+ LES LES+AAF+ EITC EITC+AAF+

Pérdidagestacional

15

4 4 6 3

10

%dentrodecadagrupo

28,8% 15,4% 14,8% 21,4% 6,8% 26,3%

T23:GruposdiagnósticosdePérdidasGestacionales

89

ComparandolosgruposdepacientessinAAFfrentealasqueexpresanalmenosunAAF,vemosqueestesegundogrupoelporcentajedepérdidagestacionalesmásalto.

AAFnegativo AAFpositivo

NúmerodePérdidasgestacionales

34

8

%dentrodecadagrupo

19,1% 21,2%

T24:PérdidasGestacionesporpositividadaAAF

Esquemaresumendelosgruposdepacientes

G14:Resumendegruposdepacientes

Estatablarecogelostratamientospautadosalaspacientespreviosalagestaciónodurantelagestaciónactual.

AASpreconcepcional

(%deltotaldelgrupo)

AASconcepcional(%deltotaldelgrupo)

HBPMdurantelagestación

(%deltotal)

Resultadogestacionalsatisfactorio

60(34,5%) 126(72,4%) 90(51,7%)

Pérdidagestacional 25(59,5%) 29(69%) 21(50%)

Totaldepacientes 111(51,4%) 155(71,8%) 111(54,4%)

T25:Tratamientosduranteelembarazo

90

Complicacionesdurantelosembarazosatérmino

Esteapartadosecentraenlascomplicacionesobstétricasquepresentaronlaspacientesconembarazoatérminoenlagestaciónenestudio.EstascomplicacionesnoserántenidasencuentaalahoradecrearelScorepredictivoperopuedendarunaideadeloqueocurreennuestrapoblacióndurantesuseguimiento. Enlasiguientetableseexponequeel16%delaspacientespresentaunacomplicaciónduranteelembarazo.Enlassiguientestablasygráficsveremosestascomplicaciones,siendoelbajopesodelosniñoslamásfrecuente(13,8%delosnacimientos)seguidadeprematuridad(6,3%)ypreeclampsia(5%)

Concomplicaciones Sincomplicaciones

Frecuencia 28(16%) 146(84%)

T26:Complicacionesenembarazosatérmino

G15:Complicacionesenembarazoactual

16%

84%

Concomplicaciones SinComplicaciones

91

Prematuros Nacidosatérmino

Frecuencia 11(6,3%) 163(93,7%)

T27:Prematuridad

G16:Prematuridad

Bajopeso Normopeso

Frecuencia 24(13,8%) 150(86,2%)

T28:NacidosdeBajoPeso

G17:Bajopesoalnacer

Pre-Eclampsia Nopre-eclampsia

Frecuencia 9(5%) 165(95%)

T29:Pre-eclampsia

G19:Pre-Eclampsia

6%

94%

Prematuros Atérmino

14%

86%

BajoPeso Normopeso

5%

95%

Pre-Eclampsia NoPre-Eclampsia

92

Comosehacomentadoenelapartadodelaintroducción,laspacientespuedentenerbrotesdeEASdurantelagestación,siendoavecescomplejoconocerconexactitudelalcancedelmismo.

Ennuestraserie,32pacientes(14,8%)tuvieronunbrotealolargodelembarazoestudiado.

BrotedurantelagestaciónNobrotedurantela

gestación

Frecuencia 32(14,8%) 184(85,2%)

T30:BrotedeEnfermedadAutoinmune

G20:Broteduranteelembarazo

Estatablamuestralosbrotesdistribuidosporgrupodiagnóstico.SehaeliminadolosgruposAAFySAFdadoquenosonenfermedadesquecursenconbrotes.

VemosqueelgrupodemasprevalenciadebroteeseldeLES(37%delaspacientes).NadadesdeñablessonlosporcentajesenlaspacientesconEITC,presentándoseenestegrupoen1decada5embarazadas

LES LES+AAF+ EITC EITC+AAF+

NúmerodeBrotes

10 8 9 5

%dentrodecadagrupo

37% 28,6% 20,5% 13,2%

T31:Brotesegúngrupodiagnostico

22%

78%

Brote Nobrote

93

SehacomentadoquenosehatenidoencuentalosgruposSAFyAAFenlaanteriortabla.Enestaseexponenqueningunapacientepresentótrombosisduranteelembarazo.

Trombosisduranteel

embarazoNotrombosis

Frecuencia 0 175(100%)

T32:Trombosisenembarazo

Estatablaexponelostiposdebrotespresentesennuestrasembarazadas.Losmásfrecuentessonlosarticulares,seguidosdeloscutáneos(47%y21%respectivamente).Llamalaatenciónlapresenciade7pacientes(18%)conbrotehematológico.

TipodeBrote Cutáneo ArticularCutáneo

yarticular

CutáneoyOcular

Hematológico

Frecuencia 8 18 4 1 7

%deltotaldebrotes

21% 47% 11% 3% 18%

T33:Tipodebrote

G21:Tipodebrote

Esnecesariodestacarqueningunapacientetuvounbrotegrave,considerándosecomotallanefritislúpicaolaafectaciónneurológica.Estoestáenconsonanciaconnuestrapoblaciónenlaqueningunapacientehabíapresentadonefritislúpicaduranteelseguimiento.

21%

47%11%

3%18%

Cutáneo ArticularCutáneoyarticular CutáneoyOcularHematológico

94

Paracompletaresteapartado,seharealizadoungráficoqueresumelascomplicacionesduranteelembarazo.

G22:ResumendeComplicaciones

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Prematuridad BajoPeso Pre-Eclampsia Brote

No

Si

95

ConstruccióndelScorePredictivo

AnálisisUnivariante

Factoresimplicadosenpeoresresultadosgestacionalesglobales

Yasehabíaseñaladoalprincipiodelosresultadosqueexistendiferenciassignificativasencuantoalaedad,algoquevolvemosarecogerenestatabla.

NacidosvivosPérdida

gestacionalValorp

Edadpacientes

33,63±4,65 35,66±4,52 0,016

T34:Análisisunivariante:Edaddelaspacientes

Laspérdidasgestacionalesseprodujeronmásenpacientesincluidasenlosgruposdemayoredad.

GrupodeEdad

<25años 25-29 30-34 35-39 >40SignificaciónEstadística(valorp)

Nacidosvivos

9(100%) 25(83,7%) 63(84%) 64(79%) 13(62%)

0,018Pérdida

gestacional0(0%) 5(16,3%) 12(16%) 17(21%) 8(38%)

T35:Análisisunivariante:GruposdeEdad

Losfactoresderiesgovascularnoaportaronsignificaciónestadísticaalahoradeevaluarlaspérdidasgestacionalesennuestraserie.

FactoresdeRiesgo

Nacidosvivos

(%totalNacidosVivos)

Pérdidagestacional

(%totalpérdidasgestacionales)

Significaciónestadística(valorp)

Pacientefumadora 15(8,6%) 4(9,5%) 0,989

HTA 3(1,7%) 2(4,8%) 0,240

Dislipemia 9(5,2%) 1(2,4%) 0,440

T36:Análisisunivariante:FactoresdeRiesgo

96

AnálisisdeAutoanticuerpos

LasiguientetablarecogesiexistendiferenciasestadísticamentesignificativasentreelgrupodenacidosvivosydepérdidagestacionalparalosdiferentestiposdeAAFanalizados,existiendodiferenciasenALyaCLIgGeIgM.ElALserecogeenmúltiplesestudios,perolosaCLsonmáscontrovertidossegúnlabibliografíaexpuestaenlaintroducción.

TipodeAnticuerpoAntifosfolípidopositivo

Nacidosvivos

(%totalNacidosVivos)

Pérdidagestacional

(%totalpérdidas

gestacionales)

Significaciónestadística(valorp)

AnticoagulanteLúpico84

(48,3%)

29

69%)0,016

AnticardiolipinaIgG32

(18,4%)

17

(40,5%)0,002

AnticardiolipinaIgM37

(21,3%)

15

(35,7%)0,049

Antiβ2glicoproteínaIIgG

12

(6,9%)

3

(7,1%)0,955

Antiβ2glicoproteínaIIgM

14

(8%)

2

(4,8%)0,466

TriplePositivo 10(71,4%) 4(28,6%) 0,372

T37:Análisisunivariante:AnticuerposAntifosfolípido

97

Elmismoprocedimientosellevaacaboparalosdemásautoanticuerposvaloradosenelestudio.ExisteasociaciónconANA(p=0,041)sibienelporcentajedepositividadparaesteautoanticuerposesmayorparaelgrupodenacidosvivosqueparaeldepérdidagestacional.

TipodeAutoanticuerpos

Nacidosvivos

(%totalNacidosVivos)

Pérdidagestacional

(%totalpérdidas

gestacionales)

Significaciónestadística(valorp)

ANA71

(40,8%)

10

(23,8%)0,041

AntiDNA13

(7,5%)

2

(4,8%)0,535

AntiRo20

(11,5%)

6

(14,3%)0,618

AntiLa13

(7,5%)

3

(7,1%)0,942

T38:Análisisunivariante:RestodeAutoanticuerpos

Nosetuvoencuentaanti-SM,anti-RNP,AntiJo1yAnti-SCL70pornoexistirningunodeestosautoanticuerpospositivoennuestraspacientesy,portanto,noserposiblerealizarcálculosestadísticos.

98

GrupoDiagnóstico

EnestatablaseharealizadounanálisistipoANOVAparavalorarsiexistendiferenciasentrelos6gruposencuantoalnúmerodeabortos,obteniendosignificaciónestadística.

GrupodeDiagnóstico

SAF AAF+ LESLES+AAF

EITCEITC+AAF

SignificaciónEstadística(valorp)

Nacidosvivos

37 22 23 22 42 28

0,003Pérdidagestacional

15(28,85%)

4

(15,4%)

4

(14,8%)

6

(21,4%)

3

(5,5%)

10(26,32%)

Total 52 26 27 28 45 38

T39:Análisisunivariante:GrupodeDiagnóstico

Trombosisprevia

Sehaseñaladoenlapartedescriptivadelestudioquelastrombosishabíanocurridosoloen20pacientes,sobretodoenlasdelgrupoSAF,sibiennohemosobtenidosignificaciónestadísticaenrelaciónalresultadogestacional.

Nacidosvivos

(%totalNacidosVivos)

Pérdidagestacional

(%totalpérdidasgestacionales)

Significaciónestadística(valorp)

TrombosisPrevia 15(8,6%) 5(11,9%) 0,510

T40:Análisisunivariante:Trombosisprevia

99

Resultadogestacionalprevio

Sipareceundatorelevanteenelanálisisunivariantelapresenciadeabortospreviosennuestrasgestantes,existiendosignificaciónestadísticaentrelosdiferentesgrupos.Lomismopareceocurriraltenerencuentaelnúmerodelosabortosprevios.

Nacidosvivos

(%totalNacidosVivos)

PérdidasGestacionalesprevia

(%totalPérdidasGestacionales)

Significaciónestadística(valorp)

Abortosprevios 117(67,2%) 35(83,3%) 0,005

T41:Análisisunivariante:Pérdidagestacionalprevias

Númerodeabortosprevios

SignificaciónEstadística(valorp)

TdeStudent 0,02

T42:Análisisunivariante:Númerodeperdidasgestacionalesprevias

Tablaresumendelanálisisunivariante

Lasiguientetablaresumelasvarialesestadísticamentesignificativasobtenidasenelanálisisunivariante.SeránposteriormenteintroducidasenelmodelomultivarianteparaobtenerlasquerealmenteseincluyenysupesocomoExponenteBparaconstruirelScore.

VariablesSignificativas Significaciónestadística(valorp)

AnticoagulanteLúpico 0,016

AnticardiolipinaIgG 0,002

AnticardiolipinaIgM 0,049

ANA 0,041

Edaddelapaciente 0,016

Abortoprevio 0,005

GrupoDiagnóstico 0,003

T43:Análisisunivariante:ResumendeVariables

100

RegresiónLogística

Unavezintroducidaslas7variablesanteriores,seexcluyeronporelsiguienteordenaquellascuyopnoerasignificativa.Laexclusiónserealizódeunaenunasegúnelvalordepfueraelmásaltodelmodelo.SeasumióportantoquelasvariablesnoutilizadasparaelScorefueronvariablesconfundentes.

Unavezobtenidaséstas,seexplicaacontinuaciónlaregresiónlinealutilizadaysuformadeusarlaposteriormenteparaconstruirelScore

Casosincluidosenelmodelo

NúmerodeCasos

IncluidosenelAnálisis 216(100%)

Pérdidas 0(0%)

T44:RegresiónLogística:CasosIncluidos

SeleccióndeVariableDependiente

ComosehacomentalenelapartadodePacientesyMétodo,alsereleventoaevitarlaPérdidagestacionaladquiereelvalor1.

CodificacióndeVariableDependiente

Pérdidagestacional Valor1

NacidosVivos Valor0

T45:RegresiónLogística:VariableDependiente

101

BloquedeInicio:

Porcentajepronosticadoporelmodelo

T46:RegresiónLogística:Pronosticado

VariablesnoincluidasenlaecuaciónEstasvariablessonlasconsideradasindependientesdentrodelmodelo.

T47:RegresiónLogística:VariablesnoincluidasenelScore

Pronosticado

Correcciónde

Porcentaje

ReciénNacido

VivoAborto

Observado

ReciénNacidoVivo

174 0 100%

Aborto 42 0 0%

PorcentajeGlobal 80,6%

Variables Valor Significaciónestadística(p)

AnticoagulanteLúpico 5,802 0,016

AnticardiolipinaIgG 9,409 0,002

Edaddelapaciente 5,852 0,016

AbortoPrevio 7,738 0,005

102

BloqueModeloEntrarPruebadecoeficientedelmodelo

T48:RegresiónLogística:PruebadeCoeficiente

ResumendelModelo

T49:RegresiónLogística:ResumendelModelo

TabladeClasificación

T50:RegresiónLogística:TabladeClasificación

ChiCuadrado Significación(p)

Escalón 29,024 0,000

Bloque 29,024 0,000

Modelo 29,024 0,000

Logaritmodeverosimilitud-2

RcuadradodeCoxySnell RcuadradodeNegelkerke

183,781 0,126 0,201

PronosticadoCorrección

dePorcentaje

ReciénNacidoVivo

Aborto

ObservadoReciénNacidoVivo 173 1 99,4%

Aborto 36 6 14,3%

PorcentajeGlobal 82,9%

103

VariablesdelaEcuación

VariablesdelaEcuación

B Exp(B)IntervalodeConfianza(95%)

Edaddelapaciente

0,097 1,102 1,013-1,199

AnticoagulanteLúpicopositivo

0,920 2,51 1,156-5,449

AnticardiolipinaIgG

1,408 4,09 1,835-9,113

AbortoPrevio 1,052 2,86 1,258-6,518

T51:RegresiónLogística:VariablesdelaEcuación

Enestepuntosehadeexplicarquelaedaddelmodelosehautilizadodeformaabsoluta.Noobstante,paraobtenerunospuntosdecortemásmanejablesparalaprácticadiaria,sehadecididodividirlaedaddelaspacientesporelrangodeedadesenelcualsepuedeconsiderarfértil:de16a45años,siendo29años.Ningunadelaspacientesdenuestraseriequedaexcluídadeesterango.

EstadivisiónparaadecuarelScorenomodificalosexponentesnieláreabajolacurvacalculadaposteriormente.

ConstruccióndelScore

T52:RegresiónLogística:Score

1,1xEdad/29+2,5xAnticoagulanteLúpicopositivo+4xAnticardiolipinaIgGpositivo+3xAbortoPrevio

104

CurvaROC

UnavezobtenidoelScoreseconstruyeunacurvaROCparadeterminarelÁreaBajolaCurvadeéstaparasaberelrendimientodiagnóstico.

PosteriormenteseutilizaparadeterminarlosvaloresdeSensibilidadyEspecificidadmásconvenientesparanuestroobjetivo.

G23:CurvaROCglobal

T53:CurvaROC:áreabajolacurva

ElgradodepredicciónsedeterminósiguiendolaclasificacióndeSweets98paralosvaloresdeÁreaBajolaCurva:mala(0.5-0.6),pobre(0.6-0.7),satisfactoria(0.7-0.8),buena(0.8-0.9)yexcelente(0,9-1).Nuestromodelomuestraungradosatisfactorio.

ÁreaBajolaCurva

0,735

105

Determinación de los puntos de corte para Sensibilidad y Especificidad del modelo

• PuntodeCorte3

Punto3

Menor Mayor Total

NacidosVivos 40 134 174

Abortos 4 38 42

Total 44 172 216

Punto3

Sensibilidad 90,5%

Especificidad 23%

ValorPredictivoPositivo 22%

ValorpredictivoNegativo 91%

T54:CurvaROC:PuntodeCorte3

G24:CurvaROCPunto3

106

• PuntodeCorte4

Punto4

Menor Mayor Total

NacidosVivos 66 108 174

Abortos 8 34 42

Total 74 142 216

Punto4

Sensibilidad 81%

Especificidad 38%

ValorPredictivoPositivo 24%

ValorpredictivoNegativo 89,2%

T55:CurvaROC:PuntodeCorte4

G25:CurvaROCPunto4

107

• PuntodeCorte5

Punto5

Menor Mayor Total

NacidosVivos 98 76 174

Abortos 11 31 42

Total 109 107 216

Punto5

Sensibilidad 74%

Especificidad 56,3%

ValorPredictivoPositivo 29%

ValorpredictivoNegativo 90%

T56: Curva ROC: Punto de Corte 5

G26:CurvaROCPunto5

108

• PuntodeCorte6

Punto6

Menor Mayor Total

NacidosVivos 108 66 174

Abortos 11 31 42

Total 119 97 216

Punto6

Sensibilidad 74%

Especificidad 62%

ValorPredictivoPositivo 32%

ValorpredictivoNegativo 91%

T57: Curva ROC: Punto de Corte 6

G27:CurvaROCPunto

109

• PuntodeCorte6,5

Punto6,5

Menor Mayor Total

NacidosVivos 111 63 174

Abortos 11 31 42

Total 122 94 216

Punto6,5

Sensibilidad 74%

Especificidad 64%

ValorPredictivoPositivo 33%

ValorpredictivoNegativo 91%

T58: Curva ROC: Punto de Corte 6,5

G28:CurvaROCPunto6,5

110

• PuntodeCorte7

Punto7

Menor Mayor Total

NacidosVivos 150 24 174

Abortos 23 19 42

Total 173 43 216

Punto7

Sensibilidad 45,3%

Especificidad 86,2%

ValorPredictivoPositivo 44,2%

ValorpredictivoNegativo 87%

T59: Curva ROC: Punto de Corte 7

G29:CurvaROCPunto

111

Unavezrealizadosloscálculosdelospuntosdecorte,sebuscóelpuntocon

mayorSensibilidad(capacidadparadeterminarquepacientestienenmayor

probabilidaddePérdidaGestacional)yaltoValorPredictivoNegativo(obteneruna

puntuaciónpordebajodeesevaloryrealmenteserunReciénNacidoVivo).

Seeligióelpuntodecorte6,5portenerlamayorSensibilidad(74%)conun

buenVPN(91%).

TablaResumendePuntosdeCorte

Punto3 Punto4 Punto5 Punto6 Punto6,5 Punto7

Sensibilidad 90,5% 81% 74% 74% 74% 45,3%

Especificidad 23% 38% 56,3% 62% 64% 86,2%

ValorPredictivoPositivo

22% 24% 29% 32% 33% 44,2%

ValorPredictivoNegativo

91% 89,2% 90% 91% 91% 87%

ÍndicedeYouden99

0,135 0,19 0,303 0,36 0,38 0,315

T60:CurvaROC:Tablaresumenpuntosdecorte

112

Enlasiguientegráficaserepresentaparaelpuntodecorte6,5elresultadogestacional.

G30:DiagramadeCajasparapérdidagestacionalpara6,5puntos

113

CurvadeSupervivencia

Enestepuntoserealizóunanálisisgráficodelasupervivencia,enestecasointerpretadacomoNacidoVivo,yelriesgoacumulado,interpretadocomoPérdidaGestacional,segúnelpuntodecortedelScorediseñado.

G31:FuncióndeSupervivenciapara6,5puntos

G32:FuncióndeRiesgopara6,5puntos

114

ValidaciónprospectivadelScore

Serecogieronuntotalde64pacientesconEnfermedadesAutoinmunesySistémicasembarazadascomopoblacióndevalidación.

ResultadoGestacional

ResultadoGestacionalNúmerodepacientes

(porcentajedeltotal)

Nacidovivo 49(76,6%)

PérdidaGestacional 15(23,4%)

T61:ValidaciónScore:ResultadoGestacional

ParaconocersilaspoblacioneseranindependientesencuantoalporcentajedePérdidasGestacionalesserealizaunapruebadeChi-Cuadrado.

ChiCuadrado p=0,486

T62:ValidaciónScore:Chicuadradoparaindependenciaporabortos

Estonosindicaquelaspoblacionessonindependientesparaelnúmerodeabortos.

115

Edaddelaspacientes

Al igualqueenlapoblacióninicial,serepresentaaquíloscálculosestadísticosencuantoalaedad.

Media Mediana Mínimo MáximoDesviaciónestándar

Totalembarazadas

35,72 35,64 26,78 44,81 4,39

Nacidosvivos

35,38 35,44 26,78 44,81 4,39

Pérdidasgestacionales

36,86 36,51 30,33 42,94 4,39

T63:ValidaciónScore:Edaddelaspacientes

ParavalorarsilavariableedaderasimilarenlapoblaciónutilizadacomoPruebarespectoalapoblaciónconlaquesehacreadoelScore:

EdadduranteelEmbarazo

MediadeEdadSignificaciónEstadística

GrupoInicial 34,11±4,670,014

GrupodePrueba 35,72±4,39

T64:ValidaciónScore:ComparativadeEdad

ExistíandiferenciasestadísticamentesignificativasenlavariabledeedadenelconjuntodelamuestrayenelgrupodeNacidosVivos,siendolamediadeedadmásaltaenlapoblacióndeprueba.

Nosepudoasumirquelaspoblacioneseransimilaresencuantoalaedad.

116

AnálisisdelasvariablesincluidasenelScore

SeanalizaronúnicamenteenestepuntolasvariablesindependientesqueseincluyeronenelScore:

AnticoagulanteLúpico IgGAnticardiolipina AbortosPrevios

Si No Si No Si No

Total 32 32 15 49 33 31

Abortos 9 6 7 8 11 4

NacidosVivos

23 26 8 41 22 27

T65:ValidaciónScore:VariablesincluidasenScore

ParaconocersiexistendiferenciasenestasvariablesenlapoblacióndePruebafrentealapoblacióninicial,serealizóelanálisisestadísticocorrespondiente

AnticoagulanteLúpico

Positivo NegativoSignificaciónEstadística

GrupoInicial 113 1030,745

GrupodePrueba 32 32

IgGAnticardiolipina

Positivo NegativoSignificaciónEstadística

GrupoInicial 49 1670,9

GrupodePrueba 15 49

117

AbortosPrevios

Si NoSignificaciónEstadística

GrupoInicial 117 990,665

GrupodePrueba 33 31

T66:ValidaciónScore:ComparativaAL,aCLyabortosprevios

NoexistediferenciaenelperfildeautoanticuerpospresentesenelScorenienelantecedentedeAbortosentreambaspoblaciones.

TablaResumendePoblacióndelScoreyPoblacióndeValidación

PoblacióndelScore

(%deltotal)

PoblacióndeValidación(%del

total)Valorp

NúmerodeEmbarazos

216(100%) 64(100%)

PérdidasGestacionales

41(19%) 15(23,4%) p=0,486

EdadGestacional 34,11±4,67 35,72±4,39 p=0,014

Abortosprevios 117(54%) 33(51,6%) p=0,665

AL 113(52,3%) 32(50%) p=0,745

aCL 49(22,7%) 15(23,4%) p=0,9

T67:ValidaciónScore:Resumenvariables

118

AplicacióndelScorealapoblacióndeprueba

UnavezobtenidaslasvariablesaplicadasenelScoreyconocidoelresultadogestacional,seaplicóelScoreparadeterminarsilaSensibilidadyVPNcoincideny,portanto,podíanpredecirdeformacorrectalosabortos.

Enlasiguientetablaseexponenlosabortosynacidosvivosesperadosqueparaelpuntodecorte6,5deberíahaberdetectadoelScore,conunaSensibilidadde74%yunaEspecificidaddel64%.

NacidoVivo Aborto

<6,5 >6,5 <6,5 >6,5

Teórico 18 31 4 11

T68:ValidaciónScore:Pérdidasgestacionalesesperados

Seguidamenteseobtuvieronlosresultadosrealesenlasiguientetabla

Punto 6,5

Menor Mayor Total

Nacidos Vivos 41 8 49

Abortos 5 10 15

Total 46 18 64

T69:ValidaciónScore:Pérdidasgestacionalesreales

119

Elsiguientegráficorepresentaladistribucióndelscore,dondecadavalorenrojosuponeunabortoylalíneadeseparaciónsesitúaenelpunto6,5.

G33:Casossegúnpérdidagestacionalenpoblacióndevalidación

FinalmentesecalcularonlosvaloresdeSensibilidad,Especificidad,ValorpredictivoPositivoyNegativoenestapoblación:

Punto6,5

Sensibilidad 84%

Especificidad 66%

ValorPredictivoPositivo 56%

ValorpredictivoNegativo 89%

T70:ValidaciónScore:Sensibilidad,Especificidad,VPNyVPP

00,51

1,52

2,53

3,54

4,55

5,56

6,57

7,58

8,59

9,510

10,511

PuntuaciónScore

NúmerodeCaso

120

Discusión

121

Discusión

Enestetrabajoseharealizadounestudioparaidentificarlasvariablesqueennuestromedioinfluyenenelresultadogestacionaldelaspacientesconenfermedadesautoinmunessistémicas.

A partir del análisismultivariante se han seleccionado las variables de edad,abortosprevios, IgG aCL yALpara se construir el Scorepredictivo en gestantes conenfermedadesautoinmunes.ElpuntodecorteseleccionadoconlacurvaROCpermiteidentificar las pacientes con más riesgo de pérdida fetal y las gestantes con altasprobabilidadesdetenerunreciénnacidovivo(VPN91%).

A continuación se van a analizar los resultados comparándolos con otrosestudios publicados donde se incluyen pacientes embarazadas con patologíaautoinmune. Así mismo se comparará con otros scores predictivos realizados conpacientesconenfermedadesautoinmunes.

Antesdenadasehadecomentarque,sibienlaproduccióncientíficaentornoal síndrome antifosfolípido y los peores resultados gestacionales en EAS es muyamplia, no existe en la literatura consultada ningún artículo que realiceespecíficamenteunestudiosoloconembarazadasydesarrolleunscorepredictivodepérdidas gestacionales. Por tanto, todos los artículos de los que se hableposteriormente pueden ser similares pero ninguno tendrá lamisma finalidad que elnuestro.

Estocondicionaademáselmétododeseleccióndepacientes.Ennuestrocasoseharealizadounaselecciónconsecutivadepacientesembarazadascondeterminadasenfermedadesautoinmunes,similaracomosehaceenelscoreAPL-S95yenelGASPP96.

Acontinuaciónsevanacompararlosresultadosobtenidosennuestrapoblaciónconotrassimilaresparadespuésvalorarlasdiferenciasconlosscoresyapublicados.

122

FactoresasociadosamalaevoluciónenpacientesconEnfermedadesAutoinmunesSistémicas

FactoresGenerales

HipertensiónArterial

LaHTA suponeun factorde riesgomuy involucradoen lospeores resultadosgestacionalesen lapoblacióngeneral61.Ennuestramuestrasólosehaencontrado5embarazos (2,3%)depacientesconHTAde loscuales2 (40%) finalizaronenpérdidagestacional.

EnlaseriepresentadaporKwok100seanalizanuntotalde55embarazadasconLES,lascualessondivididasendosgrupos:lasquehabíanpresentadonefritislúpicaenalgúnmomentodesuevolución(30pacientes)ylasqueno(25pacientes).ValorandolosdatosdeHTA,13pacientes(23,6%)habíansidodiagnosticadasprevioalembarazoestudiado, pero únicamente correspondían al grupo de nefropatía lúpica previa.Parece quedar claro con este estudio que la nefropatía lúpica juega un papelimportante en el desarrollo de HTA en LES, lo que nos ayuda a entender por quénuestraspacientestienenunporcentajemásbajodehipertensión,dadoqueningunadelasincluidasennuestraseriehabíadesarrolladonefritis.

Denuestra serie,9embarazos (4,2%)desarrollaronpre-eclapmsiaenel cursodelmismo.Suponeunnúmeromuybajodepacientes,nosiendoportantoaptoparaobtener conclusiones de asociación a pérdidas gestacionales en nuestra serie. Estosdatossonsimilaresalosporcentajesdepre-eclampsiapresentesenLES35.

En el estudio de Chakravarty101 donde se evalúan embarazadas con LES, 12pacientes(25%)delas48estudiadasdesarrollaronpre-eclampsia,sibienel30%delamuestrateníaantecedentesdenefritislúpica.Finalmente,enelanálisisdeAbalos102realizado sobre 129 estudios de población general procedentes de 40 paísesdiferentes,seconcluyequeapesardelasvariacionesdemográficaslaincidenciaglobaldepre-eclapmsiaesdeun4,9%,undatomuysimilaralobtenidoennuestroestudio.

Portanto,aligualquelaHTA,lapre-eclampsiaesmásprevalenteenlasseriesconsultadasenpacientesconnefritislúpicaprevia.

123

Tabaco

Conocemos que las mujeres fumadoras tienen peor pronóstico obstétrico74

peroennuestraserienohemosencontradoasociaciónestadísticamentesignificativaconmás pérdidas gestacionales. Eso parece deberse a que solo 19 pacientes (8,8%)eranfumadorasprevioalembarazodelestudio.

Revisandoestudios103,104deprevalenciaenmujeresanglosajonasdepoblacióngeneral, entre el 11 y el 15% fumaba previo a los embarazos. Estos datos sonmáselevadosquelosencontradosennuestrapoblación,probablementeporlaconcienciadeenfermedadquepuedantenernuestraspacientesyporconocerelriesgodefumarypadecerunatrombosisencasodepositividadaanticuerposantifosfolípido.

ElestudiodeUgarte61valoralastrombosispostparto,habiendodeterminadoque laspacientes lúpicascondosfactoresderiesgo,entre loscualesseencuentraeltabaco,aumentalaprobabilidaddetrombosis114.

Por tantosedebeaconsejara laspacientes fumadorascondeseogestacionalque durante la planificación del embarazo dejen de fumar, tanto para disminuir lasprobabilidadesdepérdidagestacionalcomoparaevitartrombosispostparto.

Edad

LosdatosdelINE97de2017reflejanqueenEspañasetienenhijoscadavezmástarde,conmayor incidenciadenacimientosentre los33y36años.Las mujeresconmás edad tienenmás predisposición a abortos espontáneos dentro de la poblacióngeneral81,82,86.Segúnunestudio106elporcentajedeabortosparaelrangode30a35añosesdeun15%ydel25%enelrango35a40años.

Nuestroestudiovaloradospoblaciones,unaconunamediadeedadde34,11±4,67 años y otra de 35,72 ± 4,39 años, existiendo diferencias estadísticamentesignificativasentrelaedaddelgrupoconpérdidasgestacionalesyeldenacidosvivos.Comparando nuestros resultados con otras series de pacientes con enfermedadesautoinmunes sistémicas, el estudio de Clowse38 establece una media de edad depoblaciónamericanaconLESen30añosfrentealos27,5añosenpoblacióngeneral.Enotroestudio106,enelcualsevalorabalapresenciadeanticuerposantifosfolípidodecualquierclaseysuasociaciónconcomplicacionesgestacionales,laedadmediadelapoblaciónestudiadafuede32,3años.

Nuestramuestra sigue la tendencia del resto de la población, siendo similartambiénaotrasseriesdepacientesconenfermedadesautoinmunes.EstohacequeseconsidereunfactorindependienteyportantoseincluyaenelScorepredictivo.

124

FactoresPropiosdeEnfermedadesAutoinmunesSistémicas

ComosehavistoenelapartadodeintroducciónlasEASporsimismastienenpeoresresultadosgestacionales.

Parece necesario comparar nuestra serie de casos con la del estudioPROMISSE39parabuscarparalelismosconlosfactoresqueseasocianensupoblación.Sedebe tenerencuentaqueesteestudioconsidera“resultadogestacionaladverso”sólopérdidasfetales,noteniendoencuentalosabortosespontáneosdemenosde10semanas.Acontinuaciónseexponenlosprincipalesresultadosdeesteestudio.

1.- Peores resultadosobstétricos enel grupodeAAF con43,8%depérdidasgestaciones, frente al 15,4% del grupo sin AAF. Esta diferencia no es tanacusadaennuestroestudio, conun21,1%enel grupoAAF yun19,1%enelgrupo no AAF, pero existiendo también diferencias estadísticamentesignificativas.

2.-AnticoagulanteLúpico:ennuestroestudioel53,2%delaspacientesteníanpositividad para AL, siendo en el estudio PROMISSE el 8,8%. A pesar de estadiscordanciadeporcentajes,enambossehaobservadounamayortendenciaapérdidasgestacionales,condiferenciassignificativasenlasdospoblaciones.

Ensuestudioseñalanquelospeoresresultadosobstétricosnodependenensimismosde la enfermedad sinode los factoresque se asocian a ella: lasmujeresderaza blanca, sin anticoagulante lúpico y sin HTA son las que mejores resultadosgestacionalestienen.

Otrodatodeinteréseslaaparicióndebrotesdeestasenfermedadesduranteelembarazo.Ennuestraserienohubobrotesgraves,observandounporcentajeglobaldebrotesleve-moderadosenel22%deloscasos,conpredominoenelgrupodeLES(37%enestegrupo).Comparadoconotrosestudios41enlosquelosbrotessonhastaenel60%delospacientesvemosqueennuestroestudiolosbrotessonmenoresencuantoa frecuenciae intensidad. Noobstante,hemosdevolveracomentarqueennuestrapoblaciónningunapacientehabíapresentadonefropatía lúpica, teniendoencuenta que la afectación renal tienemás probabilidades de desarrollar un brote decualquiertipoduranteelembarazo40.

Sabemos con certeza que los brotes graves son un factor de riesgo para lasmadresylosfetos107,siendoundesafíotantodetectarloscomotratarlossinproducirteratogenia108.

125

Loquesiparaceclaro,tantoenelestudioPROMISSE39comoenotrasseries115,lapresenciadeAAFyenespecialdeALydeaCLseasociaconmásriesgodepérdidagestacional.

Ennuestroestudio, tantoenel análisisunivariante comoenelmultivariante,existeasociaciónestadísticacongranpesoenelScorepredictivodelapositividadparaAL,locualvieneaconfirmarsugranimplicaciónenpérdidasgestacionales84.

Además,laaCLensuisotipoIgGtambiénesincluidaenelScorecongranpeso,algo que algunos estudios se ha puesto en duda como factor asociado49.Probablementeestéenrelaciónconlagranvariabilidadentrecentrosqueexistealahoraderealizarlasdeterminacionesdeestosautoanticuerpos.

Undatoatenerencuentaeseldelosllamados“TripePositivos”115,aunqueennuestroestudionosehaencontradoasociaciónestadísticamentesignificativadebidoalabajaprevalenciadepacientes conesta característica.Probablemente sedebaa labaja frecuencia de esta condición en nuestras pacientes (6,5% del total) pero,analizandoel resultadodelScoredondese incluyeaCLyALsi sepuededecirqueel“DoblePositivo”seríaun factorderiesgo,algoqueyaquedareseñadoenotraseriepublicada109.

126

ComparacióndePérdidasGestacionalesconotrosestudios

Secomentaráacontinuaciónalgunodelosestudiosmásrecientesquevalorandatos demográficos y descriptivos de pérdidas gestacionales en pacientes conpoblacionessimilaresalasnuestras.

EnunestudiomulticéntricolideradoporM.Deguchi110ypublicadoenJuliode2017sevaloran81embarazosde69mujeresdiferentescondiagnosticodeSAF.

Lamediadeedaddelaspacienteserade34,1±4años.45mujereshabíansidodiagnosticadasdeSAFprimario yel restoeranSAF secundariosasociadosa LES. Encuantoahistoriaobstétrica,suspacientestuvieronunamediade3(0-7)embarazos,0(0-2) a términoy2 (0-7)pérdidas fetales. 67embarazos (82,7%) llegarona término.Dentrodelosfactoresasociadosalaspérdidasfetales,enelanálisismultivariantesólose incluye lahistoriapreviadepérdidafetalapesardeAASadosisbajas,HBPMy laterapiaactivaduranteelembarazoconaspirinaadosisbajasyHBPM.

Lamediadeedadesmuysimilara ladenuestroestudio,asícomo lahistoriaobstétrica.Lomismoocurreconlosembarazoscondesenlaceenreciénnacidovivo:81%deltotalennuestrocasofrenteal82,7%.

EnelanálisismultivariantequeserealizaseincluyenlosembarazosquehanidomalapesardehabersidotratadasconAASyHBPM,tantoengestacionesanteriorescomoenlaactual.

NuestroScoreno incluye los tratamientospreviosni los realizadosdurante lagestación,algoquesepodríaconsideraruna limitaciónperoque, comoseverámásadelanteenotrosestudiosenlosquesecreanscoresderiesgo,tampocosonincluidosensusmodelosmultivariantes.

En el estudio de Rufatti48publicado en el año 2011 valoraron los resultadosgestacionalesdepacientesconSAFprimariode410embarazos,obteniendoun totalde 57 pérdidas gestacionales (13,9%). Nuestro estudio sólo en el grupo de SAFprimariotuvoun28,8%depérdidasgestacionales,loquehacepensarquelaedadjugótambiénunpapelimportantedadoquesumediadeedaderade31añosfrentealos34,7 añosde la nuestra.Analizan frente aun grupo control los factores asociados apeoresresultadosgestacionalesy,sibienlosresultadossondisparesyalgunosdeellospococreíbles(tenerpositivosólounanticuerpoantifosfolípidotieneunRRde0,4[IC0,1-0,9] y por tanto es factor de buen pronóstico), sí que valoran como uno de losfactoresdepeorresultadolapresenciadeAL,conunRRde4[IC1,8-9,1],similaraldenuestroScore.

127

Para terminar este apartado, se analiza el estudio realizado por el grupo deCanti55,publicadoen2012,enelcualanalizanuntotalde221embarazosprocedentesde181pacientesconenfermedadesautoinmunessistémicasLaedadmediaglobaldelaspacientesfuede34±4años,muysimilaralanuestra.Fuerondivididasen5grupos:

• Grupo1:Conenfermedadautoinmunedefinidade las cualeseran27LES,34EITC, 9 Sjögren, 9 EMTC, 10 vasculitis, 4 Behçet, 2 Takayasu, 2 vasculitiscerebralesy2urticaria-vasculitis.

• Grupo2:39conSAFPrimario.• Grupo3:conenfermedadautoinmuneconAAFdelascualeseran7LES,6EITC,

2ArtritisReumatoidesy2Wegener.• Grupo4:conautoanticuerpossinenfermedaddefinidasiendountotalde38.• Grupo5:conotrasenfermedadesreumáticassiendo16ArtritisReumatoide,7

Espondilitis anquilosante, 6 fiebre reumática, 4 artritis psoriásica y 2 artritisreactiva.

Dentro de los resultados gestacionales, comparando sus grupos con losnuestros,existealgunadiferencia:

• Grupo1,enfermedadesdefinidas,eltotaldefracasogestacionalfuedeun9,8%delosembarazos.SisecomparaconeltotaldenuestrogrupoLESjuntoaldeEITCseríade9,7%.

• Enelgrupo2de15,4%.Adiferenciadeloocurridoenesteartículo,ennuestra serie las pérdidas gestacionales en las pacientes con SAFprimariofueronel28,8%.

• En el grupo 3 fue del 17,6%. Nuestros grupos equivalentes serían lasuma de LES + AAF junto a EITC + AAF, dando un total de 24,3% depérdidasgestacionales

• Finalmente, su grupo 4 que detecta autoanticuerpos sin cumplircriteriosdeenfermedadesconcretas,presentaun7,9%.Comparadoconnuestro grupo con solo AAF+, las pérdidas gestacionales fueron el15,4%.

De estos datos se saca en claro que los resultados son muy parecidos alcomparar suGrupo1 con la sumadenuestraspacientes con LES y EITC. El restodegrupostieneunosporcentajesdeabortomásbajosquelosdenuestraserie.

Comentan en la discusión de su artículo que no existe diferenciaestadísticamente significativa en el grupo de SAF primario. Esta afirmación noconcuerdaconel restodeestudioscomentadosa lo largodenuestrotrabajo,por loquenoseconsideranrelevantes lasdiferenciasdeporcentajesentresuspacientesylosnuestros.

128

ComparaciónconotrosScorespredictivospublicadosenEnfermedadesAutoinmunesSistémicas

EstudioAPL-S

ResumendelScoreAPL-S

EsteestudiojaponéspublicadoporelgrupodeOtomo95en2012creaelprimerScoreenpacientesconanticuerposantifosfolípido.

Enélsetomacomoreferencialavariable“Trombosis”yseanalizanlosperfilesde anticuerpos antifosfolípido en pacientes con cualquier enfermedad autoinmune,obteniendomuestrasdesuerodeunaseroteca.

Elprimergrupo locomponenmuestrasdesuerode233pacientesobtenidaselaño2006,habiendosidolospacientesdiagnosticadosde:

- LES:77pacientes.- SAFprimario:37pacientes.- OtrasEnfermedadesAutoinmunes:119pacientes.- Con manifestaciones clínicas de SAF no incluidos en ese grupo de SAF

primario:46pacientes.o Trombosis:38pacientes.o Pérdidafetal:14pacientes.

Enestapoblación198(84,98%)eranmujeres.Noseconocelaedadnivariables

clínicasdelospacientesenelestudio.

En lasiguientetablaseexponen losfactoresquerecogenysuvalordentrodelScore.

129

Factorasociado OddsRatio(IC) PesoenelScore

TTPA

>49segundos

>1,3min.

>1,1min.

5.36(2.53–11.4)

4.81(1.79–12.9)

4.38(1.96–9.76)

[5]

[2]

[1]

ALpositivopormétodode“TiempodeCoagulacióndelCaolín”

6.64(3.17–13.9) [8]

ALpositivopormétodode“VenenodeVíboradeRussel”

>49segundos

>1,3min.

>1,1min.

3.93(1.74–8.88)

3.72(1.38–10.1)

3.7(1.65–8.27)

[4]

[2]

[1]

AnticuerposAnticardiolipinaIgG

Títulosaltos>30

Títulosmedios/bajos>18,5

11(2.72–44.5)

4.31(1.63–11.3)

[20]

[4]

AnticuerposAnticardiolipinaIgM 1.79(0.45–7.22) [2]

Antib2GlicoproteínaIgG

Títulosaltos>15

Títulosmedios/bajos>2,2

19.3(5.11–72.7)

5.4(2.35–12.4)

[20]

[6]

Antib2GlicoproteínaIgM 1.02(0.32–3.20) [1]

AnticuerposAntifosfatidilserina/protrombinaIgG

Títulosaltos>10

Títulosmedios/bajos>2

11.1(3.25–38.1)

8.81(3.39–22.9)

[20]

[13]

AnticuerposAntifosfatidilserina/protrombinaIgM

6.45(1.05–39.8)

[8]

T71:FactoresconpuntuaciónparaScoreAPL-S

130

RealizancurvasROCparacriteriosdeSAFconunABCde0,752.Traselanálisismultivariante se utiliza una segunda población de 296 pacientes con distribuciónsimilarencuantoasexoygrupodiagnósticoparapodervalidarelScore.

Seestableceunperiododeseguimientoenelcual32pacientessufrentrombosisydeterminanqueelmerohechodetenermásde30puntosdelScoreesunfactorderiesgoindependienteconunaOddsRatiode3,14(1,38–7,15),muchomáselevadaqueotrosfactoresclínicos(DM,HTA,DLP,Sexo)oelgrupodiagnóstico.

Esteestudiopredicetrombosiscongranseguridad,siendounaherramientamuyútil durante el seguimiento de pacientes con SAF según su perfil analítico. Además,paraaquellospacientesenlosqueseobtienenanticuerposantifosfolípidopositivossinclínicapuedeserdegranayudadecaraaestablecerelriesgodetrombosis.

Estadísticamente el estudio es parecido al realizado con nuestras pacientes,usandodatosdeserología.Sinembargo,norecogevariablesclínicasnitampocoestávalidado para resultados gestacionales, además de desconocerse la edad de lospacientesestudiados.

Estos datos hacen que diverja del objetivo de nuestro estudio y por tanto susresultadosnosepuedenconsiderarcomparablesconelnuestro,perosianalizamoslasvariablesconmáspesoenelscorelostítulosaltosdeAcLIgGyelALsonlosquemáspesotienenjuntoalaA-β2GIIgG.Comosehevistoenlaintroducción,esteúltimoAAFno interviene en peores resulados gestacionales y dado que nuestra población sólocontienepacientesembarazadas,hacepensarqueesporestemotivoporelquenohasidotenidoencuentaennuestromodelo.

131

EstudioGAPSS

ResumendelEstudioGAPSS

El grupo de Savino Sciascia96 publica en 2013 el “Global Anti-PhospholipidSyndromeScore”,conocidocomoGAPSS.Enélsepretendecrearunscorequepuedapronosticar las trombosis y pérdidas fetales dependiendo de los factores de riesgovascular,elperfildeanticuerposantifosfolípidoydeautoinmunidad.

Ensuestudiorecogierondeformaconsecutiva211pacientesdiagnosticadosdeLES analizándose los factores mencionados así como el tratamiento que llevabanpreviamente(AASadosisbajas,anticoagulaciónehidroxicloroquina).

Se randomizó lapoblaciónendosbrazos: con laprimera (n=106) se realizaunanálisismultivariantequecreael score segúnel valorde los coefecientesBy con lasegunda(n=105)sevalidaelmismo.

Laspoblacionessonensumayoríamujeres(98%enambosbrazos)yconmediadeedadde42,6±12,1y42,8±12respectivamente.

Endichoanálisismultivariante seobtienen las siguientes variablesdeentre46variablesanalizadasinicialmente:

Factorasociado Coeficienteb pesoenelScore

Dislipemia 1.73 (3)

HipertensiónArterial 0.54 (1)

AnticuerposAnticardiolipinaIgM/IgG 2.63 (5)

Anti2GlicoproteínaIgM/IgG 2.02 (4)

AnticuerposAntifosfatidilserina/protrombina

1.78 (3)

AnticoagulanteLúpico 2.35 (4)

T72:FactoresconpuntuaciónparaScoreGAPSS

132

Posteriormente realizan curvas ROC para 3 puntos de corte diferente,obteniendoconABCmáximade0,736.

Para un punto de corte de 10, se establece una sensibilidad (S) del 70,9%,especificidad(E)del79,3%,valorpredictivonegativo(VPN)del77%yvalorpredictivopositivo(VPP)del70,5%.

En la población de validación obtienen resultados similares con valoresestadísticamente significativos, inclusomejores que en la población anterior, por locualconcluyenqueestapuedeserunaherramientaadecuada,aunqueconsideranquesenecesitanmáspoblacionespararealizarlavalidacióndelmismo.

Unadelasgrandesdiferenciasconnuestroestudiocorrespondeconlaedaddelapoblación:34,1±4,7frentealos42,8±12,1delasuya.Estoposiblementeocurreporquenuestrapoblaciónsoloincluyemujeresjóvenesenedadfértil.

Otra diferencia importante es la variable estudiada: la presencia o no detrombosisconosinpérdidafetal.

Como tercer punto discordante destaca que en este estudio sólo se utilizanpacientes con LES mientras que en el nuestro incluimos LES, EITC, SAF primario ypacientesconsóloAAF.

Dejando aparte estas discrepancias, las variables estudiadas en el análisisunivarianteymultivariantesonidénticasalasnuestras,aexcepcióndelosanticuerposantifosfatidilserina/protrombinaquenoserealizanrutinariamenteennuestrocentronienlamayoríadelasclínicasdeEASynoseincluyencomocriteriodiagnósticoparaelSíndromeAntifosfolípido.

Analizando las variales incluídas en el score no se han obtenido en el GASPPcomo variables significativas en el análisis multivariante ni los ANA ni otrosautoanticuerpos aparte de los propios de SAF, similar a lo que ocurre en nuestroestudio.

LoquesiseincluyeenestetrabajoeslaDLPylaHTA,algoqueprobablementeporlaedaddelaspacientesysubajaincidencianoseincluyeennuestroScore.EstotambiénpuededeberseaqueactúancomovariablesindependientesdelLESoSAFalahoradeproducirseunatrombosis.

Analizando las curvas ROC, el ABC que obtuvieron con su Scores de 0,736,exactamenteconlamismapotenciaquelanuestra

NoseconsideraenestepuntovalorarlosdatosdelaS,E,VPNoVPPdadoquelavariableanalizadanoeslamismayportantonosepuedenestablecerequivalencias.

133

Loque si esdestacableapartede lasequivalenciasenABCes lapresenciaenambosscoresdelapositividadparaALyparaIgGaCL.

QueestosdosAAFseanlosquemáspesotienenenambosscoreshablasobresupapeleimplicacióntantoenlaspérdidasgestacionalescomoenlastrombosis.

OtrodatodesumointeréseslapresenciaenestemodelodelapositividadparaA-β2GPIconunpesosimilaraldelAL.Parececlaroqueserelacionadeformadirectaconlastrombosisperotalcomohemosvistoenlaintroducción,notienepesoenlospeoresresultadosgestacionales.Porestemotivo,ennuestroestudionoseincluyenisiquieraenelestudiounivariantelocualvaenlíneaconlaliteraturacomentada115.

Portanto,sibienlosscoresnosoncomparablesencuantoalosobjetivosnialaedad de las pacientes, si que aportan datos similares en cuanto a las variablesanalíticasdeterminantesdelasmismas.

134

EstudiosdeValidacióndeGAPSS

1) IndependentvalidationoftheadjustedGAPSS.Roleofthromboticriskassessmentinthereal-lifesetting

Esteestudio111serealizóenlamismaunidaddelaquesehanextraídolasgestantesdenuestrotrabajo.

SuobjetivofuevalidarelScoreGAPSSperosinconsiderarlosAnticuerposAntifosfatidilserina/protrombinadadoquenoserealizanennuestrocentro.

Paraellorecogieron319pacientesconmediadeedadde48±15,47añosconenfermedadesautoinmunes:219concriteriosdeSAFprimarioysecundarioy100conotrasenfermedadessinanticuerposantifosfolípido.

Lospacientesquehabíanpresentadounatrombosisenalgúnmomentodelseguimiento tuvieron un valor del Score GAPPS más alto con significaciónestadística.CompruebanqueusandosólovariablesclínicasydeterminacionesdeautoanticuerposantifosfolípidohabitualeselScoreesigualmenteválido.

Valoraciónrespectoanuestroestudio

Dado que en el score GAPSS la presencia de anticuerposAntifosfatidilserina/antitrombinafueconsideradounavariableindependienteconpesoparaproducirtrombosis,podríasernecesariasudeterminaciónenelfuturo.Sibienconestavalidación los resultados sonaceptables trashaberse suprimidoesa variable. Analizando el Score GAPSS, estos anticuerpos son los que menospesotienendentrodelasvariablesanalíticasestandoalmismonivelquelaDLP.

NuestroScorenoutilizaestetipodeAAFporquenoestándisponiblesennuestrocentroniseincluyendentrodeloscriteriosdiagnósticosdeSAF.EstonolerestavalidezoimpidequepuedasercomparadoconelScoreGAPSSdadoqueestetrabajosirveparavalorarqueapesardenoincluirlos,sepuedenobtenerresultadossimilaresyconsignificaciónestadística.

135

2) Theglobalanti-phospholipidsyndromescoreinprimaryAPS

Elmismogrupodeinvestigadores112quecreóelGAPSSpretendevalorareneste estudio el Score en población con SAF primario. Para ello obtienen unamuestrade62pacientes,deloscuales57eranmujeres(92%)conunamediadeedad de 47,1 ± 11,5 años. Las manifestaciones clínicas que produjeron eldiagnósticodeSAFfuerontrombosisen39casos(62,9%)ypérdidasfetalesen44casos(84,6%).

Del total de pacientes, 33 de ellos (53,2%) estaban catalogados dehiperlipidémicosy20pacientes(32,3%)eranhipertensos.ConestosdatosjuntoalperfildeautoanticuerposcalculanelScoreGAPSS.

Losresultadosdelestudioquemásinteresanparacompararloconnuestrotrabajofueronlossiguientes:

• Los valores del Score GAPSS fueron mayores en pacientesdiagnosticadosporpatologíatrombóticarespectoalosobstétricos(10,7frentea8,7;p=0,04).

• Los valores fueron más altos en pacientes que presentaron tantotrombosiscomopérdidasfetales(12,5frentea8,7;p=0,02).

Este trabajo se centra fundamentalmente en los pacientes con SAFprimario siendomás útil en los pacientes con trombosis. Como también ocurrecon el estudio APL-S, ambos trabajos se centran en el SAF y LES con patologíatrombóticaasociada.

Valoraciónrespectoanuestroestudio

Como se había comentado al principio de la discusión, no existe ningúntrabajosimilaralnuestroquevaloreúnicamentepatologíaobstétricaasociadaaenfermedadesautoinmunes.

Enesteestudio,altratarsedeunacohortesolodeSAFprimario,seincluyenpacientesquehanpresentadopérdidasfetalessibienpredominanlastrombosis.Además, laedadde lospacientesesmásde10años superioralnuestro,por loquehacedifícilcompararlaspoblaciones.

Viendo además el resultado en el que los valores del Score GAPSS sonmuchomayores en trombosis, hace necesario establecer una herramienta paravalorarpacientesconenfermedadesautoinmunesenedadfértil.

136

3) Validityoftheglobalanti-phospholipidsyndromescoretopredictthrombosis:aprospectivemulticentrecohortstudy

Este último estudio113 que se detalla supone una validación externa alScore GAPSS. Para ello, se recogieron de forma consecutiva pacientesdiagnosticadosdeSAFyLESenlosaños2003a2009,realizandounseguimientodelosmismoshasta2014.

Obtuvieronuntotalde137pacientesconunamediade43,5±15,4años.107deellos(78,1%)eranmujeres;42pacientes(31%)habíansidodiagnosticadosdeLES,siendoelrestoSAFprimarios.Sólo15pacientes(10,9%)teníanhistoriadepérdidas fetales y por tanto de SAF obstétrico. Durante el seguimiento seidentificaron16pacientesconeventostrombóticosysolo3pérdidasfetales.

Unavezobtenidosestosdatos,calcularonelscoreGAPSS,siendodemedia8,46±5,33puntos.NoexistierondiferenciassignificativasentrelospacientesqueproveníandeLESfrentealosdeSAFprimario.

Sí se identificaron diferencias significativas en los pacientes que habíanpresentado trombosis durante el seguimiento (media de 10,88 frente a 8,15;p=0,038).

No se realizó subestudio para determinar si los valores más elevadospredisponíanaabortos,únicamenterefiriendoquevaloresdel scoreporencimade16puntosseasociabanamayorprobabilidaddepérdidafetalytrombosisenlamismapaciente(OR7,05[IC95%2,21-22,44];p=0.001).

Valoraciónrespectoanuestroestudio

Nuevamente se reafirma la necesidad de elaborar una Score solo parapatologíaobstétricaenpacientesconenfermedadesautoinmunessistémicas.

EnlosestudiosdevalidacióndelGAPSSnoserecogenpoblacionesacordesa la nuestra, fundamentalmente por la edad de la misma y por centrarse enpatología trombótica. Esto hace que el interés por el SAF obstétrico y los casosquepuedanocurrirseanúnicamenteresiduales.

137

4) ValidacióndelEstudioGAPSSconnuestrapoblación

Nuestra población representa un grupo amplio de embarazadas conenfermedades autoinmunes sistémicas pertenecientes a diversos grupos,pudiendo ser representativo a la hora de validar el Score GAPSS y podercompararloconelobtenidoennuestroestudio.

Se ha de señalar que al no haber incluido los anticuerposAnfifosfatidilserinael resultadonoserá tanvalorablecomosi loestuvieranperopuededarunaideadesuaplicabilidadenpoblaciónenedadfértil.

SeharealizadoelcálculodedichoScore,obteniendovaloresentre0y16puntos. La siguiente curva ROC se dibuja tras usar la variable final “ResultadoGestacional”paraelvalor1equivalenteaPérdidaGestacional.

G34:CurvaROCenValidacióndeGASPPennuestrapoblación

Calculandoel áreabajo la curva, el resultadoobtenidoesde0,650,muyinferioralobtenidoconnuestroScore(0,735).

El punto de corte establecido por los investigadores fue 10, obteniendoparaestepuntounasensibilidad(S)del70,9%,especificidad(E)del79,3%,valorpredictivonegativo(VPN)del77%yvalorpredictivopositivo(VPP)del70,5%.

138

Ennuestrapoblación, la relaciónconestepuntoquedaríade la siguientemanera:

<10puntos >10puntos

NacidoVivo 163 11 174

FracasoGestacional

40 2 42

Totales 203 13 216

T73:ValidacióndeScoreGAPSSparanuestrapoblación

Estos datos representan una sensibilidad del 4,8%, una especificidad del93,7%, un valor predictivo positivo de 15,4% y un valor predictivo negativo de80,3%. El índicedeYouden99deestosvaloresesde -0,015, loqueexpresaunagrandiferenciaqueexisteconnuestrotest.

Sepuedeconcluirque la comparativaentre losdosScoresnodemuestraequivalencias y que el de nuestro trabajo tiene mayor potencia para valorarpérdidasgestacionalesenpacientesconenfermedadesautoinmunessistémicas.

139

LimitacionesyAportaciones

140

Limitacionesdelestudio

1. Nuestro estudio es unicéntrico, obtenidas las paciente de una solaconsultaespecíficadeEAS,conelsesgoqueestopuedaocasionar.Estohaceimprescindiblequesevalideenotroscentros.

2. Nosehantenidoencuentaenelestudiolaspacientesobesas(sindatosdeIMC)nidiabéticas.

3. Los pacientes provienen de la práctica clínica real, lo cual limita lossubanálisisrelativosalaasociaciónconlaadministracióndetratamientosypuedeaumentarlacantidaddepacientesdiagnosticadasdeEITC.

4. ExistenmuypocaspacientesennuestroestudioquehayandesarrolladoNefropatía Lúpica previo a los embarazos y por tanto no son unapoblaciónsignificativa.

5. No se ha tenido en cuenta el uso de Hidroxicloroquina en lostratamientospreviosalembarazo.

AportacionesdelEstudio

1. Supone un primer trabajo que crea un Score solo para resultadosobstétricosenenfermedadesautoinmunessistémicas.

2. Essimpleyaplicableenlaprácticaclínicadiaria.3. Elestudiohasidovalidadoprospectivamenteenotramuestrasimilarde

pacientesconmayoredadmedia.4. Ayuda a la toma de decisiones en pacientes ya embarazadas con

enfermedadesautoinmunessistémicas:Al identificar losembarazosconmayor riesgo de pérdida gestacional, puede permitir optimizar eltratamientoyseguimientoenestasgestantes.

5. Ayudaalaplanificacióndelosembarazosenenfermedadesautoinmunessistémicas: aporta información pronóstica gestacional trascendente,tantoalmédicocomoalapacienteconEAS,yadesdeantesdeliniciodelembarazoposibilitaunatomadedecisionesmásajustada, facilitandoelcontrolyseguimiento.

6. Abrelaposibilidadafuturaslíneasdeinvestigación:evaluacióndeotraspoblacionesdeotroscentrosparasuvalidación.

141

142

Conclusiones

143

Conclusionesdelestudio

1. En el presente estudio se ha analizado unamuestra representativa depacientesembarazadasconEnfermedadesAutoinmunesSistémicasenlaprácticaclínicareal,similaralasdeotrosestudios.

2. Se han identificado como factores independientes que se asociansignificativamentealaspérdidasgestacionalesdelaspacientesconEAS:Edad de la paciente, presencia de abortos previos, positividad para elAnticoagulanteLúpicoypositividadparalosAnticuerposAnticardiolipinaIgG.

3. Con las anteriores variables se ha construido el siguiente Score queprediceelriesgodepérdidasgestacionalesenpacientesconEAS.

4. Dichoscoremuestrasumáximarentabilidadparaunpuntodecortede6,5puntos,conelqueseobtieneunáreabajolade0,735,loquesuponequepredicequeel90%deloscasosconmenosde6,5puntostendránunresultado gestacional de nacido vivo y el 75% de las pacientes con unscoresuperiora6,5,sufriránpérdidagestacional.

5. Se ha validado para este punto de corte en otra población deembarazadasconEASdenuestraconsulta,diferenteencuantoalaedad,obteniendo un resultado similar que confirma la validez interna delmismo.

6. Aunque no existen estudios idénticos en la literaturamédica se puedeafirmar que nuestro Score mejora las predicciones otros Scores enpacientesconEASencuantoalosresultadosobstétricos

7. Se necesitan estudios de validación externa de nuestro Score que

permitansuutilizaciónenlaprácticaasistencialdepacientesconEAS.

1,1xEdad/29+2,5xAnticoagulanteLúpicopositivo+4xAnticardiolipinaIgGpositivo+3xAbortoPrevio

144

145

Bibliografía

146

Bibliografía

0) Adaptadode:FonollosaV.Antecedenteshistóricosyconceptosactuales.En:FontJ,KhamashtaM,VilardellM.LupusEritematosoSistémico.2ªEd.Barcelona:Filabo;2002.p1-7.

1) NalewayAL,DavisME,GreenleeRT,WilsonDA,McCartyDJ. EpidemiologyofsystemiclupuserythematosusinruralWisconsin.Lupus.2005;14(10):862-6.

2) Scolnik M, Marin J, Valeiras SM, Marchese MF, Talani AS. Incidence andprevalence of lupus in Buenos Aires, Argentina: a 11-year health managementorganisation-basedstudy.LupusSciMed.2014Jun5;1(1):e000021

3) Laustrup H, Voss A, Green A, Junker P. Occurrence of systemic lupuserythematosus in a Danish community: an 8-year prospective study. Scand JRheumatol.2009;38:128–132.

4) Jakes RW, Bae SC, LouthrenooW,Mok CC, Navarra SV, Kwon N. SystematicreviewoftheepidemiologyofsystemiclupuserythematosusintheAsia-Pacificregion:prevalence, incidence, clinical features, and mortality. Arthritis Care Res. 2012; 64:159–168.

5) UramotoKM,MichetCJ,ThumbooJ,SunkuJ,O'FallonWM,GabrielSE.Trendsin the incidenceandmortalityof systemic lupuserythematosus,1950-1992.ArthritisRheum.1999;42(1):46-50.

6) Lopez P, Mozo L, Gutiérrez C, Suárez A. Epidemiology of systemic lupuserythematosus in a northern Spanish population: gender and age influence onimmunologicalfeatures.Lupus.2003;12:860-865.

7) AlonsoMD, Llorca J,Martínez-Vázquez F,Miranda-Filloy JA, Díaz de Terán T,Dierssen T, et al. Systemic lupus erythematosus in north western Spain: a 20-yearepidemiologicstudy.Medicine.2011;90(5):350-358.

8) ChiuYM,LaiCH.Nationwidepopulation-basedepidemiologicstudyofsystemiclupuserythematosusinTaiwan.Lupus.2010Sep;19(10):1250-5.

9) MolinaJF,DrenkardC,MolinaJ,CardielMH,UribeO,AnayaJM,etal.Systemiclupuserythematosusinmales.Astudyof107LatinAmericanpatients.Medicine.1996;75:124-130.

10) ArbuckleMR,JamesJA,DennisGJ,RubertoneMD,McClainMT,KimXR,etal.Rapid clinical progression to diagnosis among African-American men with systemiclupuserythematosus.Lupus.2003;12:99-106.

11) CerveraR,KamasthaMA,FontJ,SebastianiGD,GilA,LavillaP,etal.Systemiclupus erythematosus: clinical and immunological patterns of disease expression in acohortof1.000patients.Medicine.1993;72:113-124.

12) Danchenko N, Satia JA, Anthony MS. Epidemiology of systemic lupuserythematosus:acomparisonofworldwidediseaseburden.Lupus.2006;15(5):308-18.

147

13) Alarcón GS, Mcgwin G, Roseman JM, Uribe A, Fessler BJ, Bastian HM et al.Lumia Study Group. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. Naturalhistory of the accrual of theAmericanCollegeof Rheumatology criteria prior to theoccurrenceofcriteriadiagnosis.Arthritis&Rheumatism.2009;51:609–615.

14) SutcliffeN, Clarke AE, Gordon C, Farewell V, IsenbergDA. The association ofsocio-economic status, race, psychosocial factors and outcome in patients withsystemiclupuserythematosus.Rheumatology(Oxford).1999Nov;38(11):1130-7.

15) Durán S, Apte M, Alarcón GS; LUMINA Study Group. Poverty, not ethnicity,accounts for the differential mortality rates among lupus patients of various ethnicgroups.JNatlMedAssoc.2007Oct;99(10):1196-8.

16) UrowitzMB,GladmanDD,TomBD,IbañezD,FarewellVT.Changingpatternsinmortality and disease outcomes for patients with systemic lupus erythematosus. JRheumatol.2008Nov;35(11):2152-8.

17) YeeCS,SuL,ToescuV,HickmanR,SitunayakeD,etal.BirminghamSLEcohort:outcomes of a large inception cohort followed for up to 21 years. Rheumatology(Oxford).2015May;54(5):836-43.

18) Gómez J. Systemic Lupus Erythematosus in Asturias, Spain Clinical andserologicalfeatures.Medicine(Baltimore).2006;85(3):157-68.

19) Tan EM. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupuserythematosus.ArthritisRheum.1982;25:1271-7.

20) HochbergMC et al. Updating the American College of Rheumatology revisedcriteria fortheclassificationofSystemicLupusErythematosus.ArthritisRheum.1997;40:1725.

21) PetriM,OrbaiAM,AlarcónGS,GordonC,MerrillJT,FortinPRetal.Derivationand validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classificationcriteriaforsystemiclupuserythematosus.ArthritisRheum.2012Aug;64(8):2677-86.

22) CerveraR,EspinosaG,Ramos-CasalsM,Hernández-RodríguezJ,CidXutgláMC.EnfermedadesAutoinmunesSistémicas,diagnósticoytratamiento.5ªEdición.Madrid:EditorialMédicaPanamericana;2014.

23) MiyakisS,LockshinMD,AtsumiT,BranchDW,BreyRL,CerveraR,etal.Internationalconsensusstatementonanupdateoftheclassificationcriteriafordefiniteantiphospholipidsyndrome(APS).JThrombHaemostat.2006;4:295-306.

24) DevreeseMJ. Antiphospholipid antibody testing and standardization. Int Jn lLabHem.2014,36,352-363.

25) Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al.Antiphospholipid syndrome:clinicaland immunologicmanifestationsandpatternsofdiseaseexpressioninacohortof1,000patients.ArthritisRheum.2002;46(4):1019.

26) Grika EP, Ziakas PD, Zintzaras E,Moutsopoulos HM, Vlachoyiannopoulos PG.Morbidity,mortality,andorgandamageinpatientswithantiphospholipidsyndrome.JRheumatol.2012Mar;39(3):516-23.

27) Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, Patel BM, Mackworth-Young CG, Loizou S,HughesGR.Anticardiolipinantibodies:detectionbyradioimmunoassayandassociation

148

withthrombosisinsystemiclupuserythematosus.Lancet.1983Nov26;2(8361):1211-4.

28) Kelly A, Panush RS. Diagnostic uncertainty and epistemologic humility. ClinRheumatol.2017;36:1211–1214.

29) CerveraR,KhamashtaMA,HughesGR.“Overlap”syndromes.AnnRheumDis.1990;49:947–948.

30) Doria A, Mosca M, Gambari PF, Bombardieri S. Defining unclassifiableconnectivetissuediseases:incomplete,undifferentiated,orboth?JRheumatol.2005;32:213–215.

31) MoscaM, Neri R, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases(UCTD):areviewoftheliteratureandaproposalforpreliminaryclassificationcriteria.ClinExpRheumatol.1999;Sep-Oct.17(5):615-20.

32) AlarconGS.Unclassifiedorundifferentiatedconnectivetissuedisease.BaillieresBestPractice.ClinRheumatol.2000;Mar;14(1):125-37.

33) Guerrero LF1, Rueda JC, Arciniegas R, Rueda JM.Undifferentiated connectivetissue disease in a rheumatology centre in Cali, Colombia: clinical features of 94patientsfollowedforayear.RheumatolInt.2013;Apr;33(4):1085-8.

34) CastellinoG,CapucciR,BernardiS,PadovanM,GiacuzzoS,PivatoE,PatellaA,Trotta F, Govoni M., Pregnancy in patients with undifferentiated connective tissuedisease.Lupus.2011Oct;20(12):1305-11.

35) ChakravartyEF,ColónI,LangenES,NixDA,El-SayedYY,GenoveseMC,DruzinML. Factors that predict prematurity and preeclampsia in pregnancies that arecomplicated by systemic lupus erythematosus. Am J Obstet Gynecol. 2005Jun;192(6):1897-904.

36) SinghG,MisraR,AggarwalA.OvarianInsufficiencyisMajorShort-termToxicityin Systemic Lupus Erythematosus Patients Treated with Cyclophosphamide. J AssocPhysiciansIndia.2016Feb;64(2):28-31.

37) BadeschDB,ChampionHC,SanchezMA,HoeperMM,LoydJE,ManesAetal.Diagnosisandassessmentofpulmonaryarterialhypertension.JAmCollCardiol.2009Jun30;54(1Suppl):S55-66.

38) Clowse ME, Jamison M, Myers E, James AH. A national study of thecomplicationsoflupusinpregnancy.AmJObstetGynecol.2008Aug;199(2):127.e1-6.

39) Buyon JP, Kim MY, Guerra MM, Laskin CA, Petri M, Lockshin MD et al.PredictorsofPregnancyOutcomesinPatientsWithLupus:ACohortStudy.AnnInternMed.2015;163:153-63.

40) AndradeR,SanchezML,AlarcónGS,FesslerBJ,FernándezM,BertoliAMetal.Adverse pregnancy outcomes in women with systemic lupus Erythematosus from amultiethnicUScohort:LUMINA.ClinExpRheumatol.2008Mar-Apr;26(2):268-74.

41) PetriM,HowardD,RepkeJ.Frequencyoflupusflareinpregnancy.TheHopkinsLupusPregnancyCentreexperience.ArthritisRheum.1991Dec;34(12):1538-45.

149

42) ClowseME,MagderLS,WitterF,PetriM.Theimpactofincreasedlupusactivityonobstetricoutcomes.ArthritisRheum2005;52:514.

43) YangH, LiuH,XuD.Pregnancy-relatedsystemic lupuserythematosus: clinicalfeatures,outcomeand risk factorsofdisease flares--a case control study.PLoSOne.2014;9:e104375.

44) ImbasciatiE,TincaniA,GregoriniG,DoriaA,MoroniG,CabidduG,MarcelliD.Pregnancyinwomenwithpre-existinglupusnephritis:Predictorsoffetalandmaternaloutcome.NephrolDialTransplant.2009Feb;24(2):519-25.

45) Ruiz-IrastorzaG,KhamashtaMA.Lupusandpregnancy:tenquestionsandsomeanswers.Lupus.2008May;17(5):416-20.

46) BramhamK,HuntBJ,GermainS,CalatayudI,KhamashtaM,BewleyS,Nelson-Piercy C. Pregnancy outcome in different clinical phenotypes of antiphospholipidsyndrome.Lupus.2010Jan;19(1):58-64.

47) Danza A, Ruiz-Irastorza G, Khamastra M. Antiphospholipid syndrome inobstetrics.BestPractResClinObstetGynaecol.2012;26:65-76.

48) RuffattiA,TonelloM,VisentinMS,BontadiA,HoxhaA,deCarolisSetal.Riskfactor forpregnancy failure inpatientswithantiphospholipidsyndrometreatedwithconventional therapies: a multicentre, case-control study. Rheumatology.2011;50:1684-1689.

49) LockshinMD,KimM,LaskinCA,etal.Predictionofadversepregnancyoutcomeby the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patientswithantiphospholipidantibodies.ArthritisRheum.2012;64:2311.

50) SacconeG,BerghellaV,MaruottiGM,etal.Antiphospholipidantibodyprofilebased obstetric outcomesof primary antiphospholipid syndrome: thePREGNANTSstudy.AmJObstetGynecol.2017;216:525.e1.

51) Willis R, Harris EN, Pierangeli SS. Pathogenesis of the antiphospholipidsyndrome.SeminThrombHemost.2012;38(4):305-321.

52) MeroniPL,BorghiMO,RaschiE, TedescoF.Pathogenesisofantiphospholipidsyndrome:understandingtheantibodies.NatRevRheumatol.2011;7(330-339).

53) Pierangeli SS, Chen PP, Raschi E, Scurati S, Grossa C, Borghi MO et al.Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: Pathogenicmechanisms.SeminThrombHemost.2008;34(3):236-250.

54) DiSimoneN,CastellaniR,CaliandroD,CarusoA.Antiphospholipidantibodiesregulate the expression of trophoblast cell adhesion molecules. Fertil Steril. 2002;77(4):805-811.

55) Canti V, Castiglioni MT, Rosa S, Franchini S, Sabbadini MG, Manfredi AA,Rovere-Querini P. Pregnancy outcomes in patients with Systemic autoimmunity.Autoimmunity.March2012;45(2):169–175.

56) Derksen RH, Khamashta MA, Branch DW. Management of the obstetricantiphospholipidsyndrome.ArthritisRheum.2004;50:1028.

150

57) DuleyL,MeherS,AbalosE.Managementofpre-eclampsia.BMJ.2006Feb25;332(7539):463–468.

58) Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss withantiphospholipidantibody:a systematic reviewof therapeutic trials.ObstetGynecol.2002;99:135.

59) Bates SM, Greer IA,Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotictherapy, andpregnancy:Antithrombotic Therapy andPreventionof Thrombosis, 9thed:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest2012;141:e691S.

60) Fishman P, Falach-Vaknin E, Sredni B, et al. Aspirin modulates interleukin-3production: additional explanation for the preventive effects of aspirin inantiphospholipidantibodysyndrome.JRheumatol.1995;22:1086.

61) UgarteA,VillarI,Ruiz-IrastorzaG.Manejodelembarazoenpacientesconlupuseritematososistémico.RevClinEsp.2012;212;491-8.

62) Lai C, Coulter SA,WoodruffA.HypertensionandPregnancy. TexHeart Inst J.2017Oct1;44(5):350-351

63) BartschE,MedcalfKE,ParkAL,RayJG,HighRiskofPre-eclampsiaIdentificationGroup. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy:systematicreviewandmeta-analysisoflargecohortstudies.BMJ.2016;353:i1753.

64) Duckitt K,HarringtonD. Risk factorsf or pre-eclampsia at antenatal booking:systematicreviewofcontrolledstudies.BMJ.2005;330(7491):565.

65) Roberts JM, Redman CW. Pre-eclampsia: more than pregnancy-inducedhypertension.Lancet.1993;341(8858):1447.

66) MyattL.Roleofplacentainpreeclampsia.Endocrine.2002;19(1):103.

67) Myatt L, Webster RP. Vascular biology of preeclampsia. J Thromb Haemost.2009.Mar;7(3):375-84.

68) Maynard SE, Karumanchi SA. Angiogenic factors and preeclampsia. SeminNephrol.2011;31(1):33.

69) MitanchezD,BurguetA, SimeoniU. Infantsborn tomotherswithgestationaldiabetesmellitus:mildneonataleffects,along-termthreattoglobalhealth.JPediatr.2014Mar;164(3):445-50.

70) MitanchezD,YzydorczykC,SiddeekB,BoubredF,BenahmedM,SimeoniU.Theoffspringofthediabeticmothershortandlong-termcomplications.BestPractResClinObstetGynaecol.2015Feb;29(2):256-69.

71) Heffner LJ, Sherman CB, Speizer FE, Weiss ST. Clinical and environmentalPredictorsofpretermlabour.ObstetGynecol.1993;81(5(Pt1)):750.

72) TongVT,DietzPM,MorrowB,etal.Trendsinsmokingbefore,during,andafterpregnancy—Pregnancyriskassessmentmonitoringsystem,UnitedStates,40Sites,2000–2010.November8,2013/62(SS06);1-19.[consultadoDiciembrede2017].Disponibleen:http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ss6206a1.htm?s_cid=ss6206a1_e

151

73) Pineles BL, Park E, Samet JM. Systematic review and meta-analysis ofmiscarriage and maternal exposure to tobacco smoke during pregnancy. Am JEpidemiol.2014;179(7):807.

74) Ellard GA, Johnstone FD, Prescott RJ, Ji-XianW, Jian-HuaM. Smoking duringpregnancy: the dose dependence of birth weight deficits. Br J Obstet Gynaecol.1996;103(8):806.

75) PeacockJL,BlandJM,AndersonHR.Pretermdelivery:effectsofsocioeconomicfactors, psychological stress, smoking, alcohol, and caffeine. BMJ.1995;311(7004):531.

76) Scott-PillaiR,SpenceD,CardwellCR,HunterA,HolmesVA.Theimpactofbodymass index on maternal and neonatal outcomes: a retrospective study in a UKobstetricpopulation.2004-2011.BJOG.2013;120(8):932.

77) GaillardR.Maternalobesityduringpregnancyandcardiovasculardevelopmentanddiseaseintheoffspring.EurJEpidemiol.2015Nov;30(11):1141-52.

78) Boots C, Stephenson MD. Does obesity increase the risk of miscarriage inspontaneous conception: a systematic review. Semin Reprod Med. 2011Nov;29(6):507-13.

79) McDonald SD, Han Z, Mulla S, Beyene J, Knowledge Synthesis Group.Overweight and obesity in mothers and risk of preterm birth and low birth weightinfants:systematicreviewandmeta-analyses.BMJ.2010;341:c3428.

80) Gross T, Sokol RJ, King KC. Obesity in pregnancy: risks and outcome. ObstetGynecol.1980;56:446.

81) SalihuHM,ShumpertMN,SlayM,etal.Childbearingbeyondmaternalage50andfetaloutcomesintheUnitedStates.ObstetGynecol.2003;102:1006.

82) Luke B, Brown MB. Contemporary risks of maternal morbidity and adverseoutcomeswithincreasingmaternalageandplurality.FertilSteril.2007;88:283.

83) NationalCentreforHealthStatisticsDataBriefNo.232.Meanageofmothersison the rise:UnitedStates,2000-2014. [consultadoenEnerode2018]Disponibleen:http://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db232.pdf

84) UnitedNationsEconomicCommissionforEurope.TrendsinEuropeandNorthAmerica: the statistical year book of the Economic Commission for Europe 2005.Geneva: The Commission. 2005. [Consultado en Enero de 2018]. Disponible en:www.unece.org/stats/trends2.

85) Cooke A,Mills TA, Lavender T. 'Informed and uninformed decisionmaking'--women's reasoning, experiences and perceptionswith regard to advancedmaternalageanddelayedchildbearing:ameta-synthesis.IntJNursStud.2010;47:1317.

86) Hassold T, Chiu D. Maternal age-specific rates of numerical chromosomeabnormalitieswithspecialreferencetotrisomy.HumGenet.1985;70:11.

87) TincaniA,AndreoliL,CasuC,CattaneoR,MeroniP.Antiphospholipidantibodyprofile:implicationsfortheevaluationandmanagementofpatients.Lupus.2010:19:432-435.

152

88) PengoV,RuffattiA, LegnaniC,GreseleP,BarcellonaD, ErbaN, et al. Clinicalcourse of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. Journal ofThombosisandHaemostasis.2010;8:237-242.

89) DevreeseKMJ.Antiphospholipidantibodies:Evaluationofthethromboticrisk.ThrombosisResearch.2012;130:S37-S40.

90) GalliM,LucianiD,BertoliniG,BarbuiT.Lupusanticoagulantsarestrongerriskfactors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipidsyndrome:asystematicreviewoftheliterature.Blood.2003;101:1827-1832.

91) TincaniA,FilippiniM,ScarsiM,GalliM,MeroniP.Europeanattempts for thestandardisationoftheantiphospholipidantibodies.Lupus.2009;18:913-919.

92) ClarkCA, LaskinCA, SpitzerKA.Anticardiolipinantibodies and recurrentearlypregnancy loss: a century of equivocal evidence. Hum Reprod Update. 2012 Sep-Oct;18(5):474-84.

93) Pengo V, Biasiolo A, Pegoraro C, Cucchini U, Noventa F, Iliceto S. Antibodyprofiles for the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost. 2005Jun;93(6):1147-52.

94) Sciascia S,Murru V, Sanna G, Roccatello D, KhamashtaMA, BertolacciniML.Clinical accuracy for diagnosis of antiphospholipid syndrome in systemic lupuserythematosus: evaluationof 23possible combinationsof antiphospholipid antibodyspecificities.JThrombHaemost.2012Dec;10(12):2512-8.

95) OtomoK,AtsumiT,AmengualO,FujiedaY,KatoM,OkuK,etal.EfficacyoftheAntiphospholipid Score for the Diagnosis of Antiphospholipid Syndrome and ItsPredictiveValueforThromboticEvents.ArthritisRheum.2012Feb;64(2):504-12.

96) Sciascia S, Sanna G, Murru V, Roccatello D, Khamastra M, Bartolaccini ML.GAPSS: theGlobal Anti-Phospholipid Syndrome Score. Rheumatology. 2013;52:1397-1403.

97) INE: Movimiento natural de la población. Primer semestre de 2017.(consultado el 8 de Enero de 2018). Disponible en:http://www.ine.es/jaxi/Tabla.htm?path=/t20/e301/provi/l0/&file=01001.px

98) Swets JA, Pickett RM. Evaluation of diagnostic systems:methods from signaldetectiontheory.NuevaYork:AcademicPress;1982.99) Youden,W.J.Indexforratingdiagnostictests.Cancer.1950;3:32-35

100) Kwok LW, Tam LS, Zhu T, Leung YY, Li E. Predictors of maternal and fetaloutcomesinpregnanciesofpatientswithsystemiclupuserythematosus.Lupus.2011Jul;20(8):829-36.

101) ChakravartyEF,ColónI,LangenES,NixDA,El-SayedYY,GenoveseMC,DruzinML. Factors that predict prematurity and preeclampsia in pregnancies that arecomplicated by systemic lupus erythematosus. Am J Obstet Gynecol.2005;192(6):1897.

153

102) AbalosE,CuestaC,GrossoAL,ChouD,SayL.Globalandregionalestimatesofpreeclampsia andeclampsia: a systematic review. Eur JObstetGynecol ReprodBiol.2013Sep;170(1):1-7.

103) CurtinSC,MatthewsTJ. Smokingprevalenceandcessationbeforeandduringpregnancy:Datafromthebirthcertificate,2014.NatlVitalStatRep.2016;65:1.

104) Kmietowicz Z. Smoking rates among pregnant women fall to all time low of11%.BMJ.2015;350:h3335.

105) NyboAndersenAM,WohlfahrtJ,ChristensP,etal.Maternalageandfetalloss:populationbasedregisterlinkagestudy.BMJ.2000;320:1708.

106) YelnikCM,LaskinCA,PorterTF,BranchDW,BuyonJP,GuerraMMetal.Lupusanticoagulant is the main predictor of adverse pregnancy outcomes in aPL-positivepatients:validationofPROMISSEstudyresults.LupusSciMed.2016;3(1):e000131.

107) Webster P, Nelson-Piercy C, Lightstone L. A complicatedmultisystem flare ofsystemiclupusErythematosusduringpregnancy.BMJCaseRep.2017Feb8;2017

108) Alsuwaida A. Successful management of systemic lupus Erythematosusnephritis flare-up during pregnancy with tacrolimus. Mod Rheumatol. 2011Feb;21(1):73-5

109) SciasciaS,CossedduD,MontaruliB,KuzenkoA,BerteroMT.RiskScaleforthediagnosisofantiphospholipidsíndrome.AnnRheumDis.201170:1517-1518.

110) DeguchiM, YamadaH, Sugiura-OgasawaraM,MorikawaM, Fujita D,Miki A,Makino S, Murashima A. Factors associated with adverse pregnancy outcomes inwomenwithantiphospholipidsyndrome:Amulticenterstudy.JReprodImmunol.2017Aug;122:21-27.

111) FernandezMosteirinN,SaezCometL,SalvadorOsunaC,CalvoVillasJM,VelillaMarco J. Independent validation of the adjusted GAPSS. Role of thrombotic riskassessmentinthereal-lifesetting.Lupus.2017;0,1–5.

112) SciasciaS,SannaG,MurruV,RoccatelloD,KhamashtaM,BertolacciniML.Theglobalanti-phospholipidsyndromescoreinprimaryAPS.Rheumatology(Oxford).2015Jan;54(1):134-8.

113) Zuily S, de Laat B, Mohamed S, Kelchtermans H, Shums Z, Albesa R, et al.Validity of the global anti-phospholipid syndrome score to predict thrombosis: aprospectivemulticentrecohortstudy.Rheumatology(Oxford).2015;54:20712075.

114) Ruiz-IrastorzaG,KhamashtaMA.Managementoftrombosisinantiphospholipidsyndrome and systemic lupus erythematosus in pregnancy. Ann N Y Acad Sci.2005;1051:606-12.

115) Alijotas-Reig J,Ferrer-OliverasR,RufattiA,TincaniA,LefkouE,BerteroMTetal. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): Asurveyof247consecutivecases.AutoimmunityReviews.2015,14:387-395.

154

155

Anexos

156

Abreviaturas

AAF:Anticuerposantifosfolípido

AAS:ÁcidoAcetilSalicílico

aβ2GPI:Anticuerposantiβ-2-glicoproteínaI

aCL:Anticuerposanticardiolipina

ACV:Accidentecerebrovascular

AIT:Accidenteisquémicotransitorio

AL:Anticoagulantelúpico

AMA:Anticuerposantimitocondriales

ANA:Anticuerposantinucleares

AntiADNn:AnticuerposantiADNdecadenasimpleydoble.

AntiRNP:Anticuerposantirribonucleoproteínas

AntiSm:AnticuerposantiSmith

aPE:Anticuerposantifosfatidiletanolamina

aPS:Anti-Fosfatidilserina

ASMA:Anticuerposantimúsculoliso

AT:Antitrombina

AUC:Áreabajolacurva

β2GPI:β2-glicoproteínaI

DE:Desviaciónestandar

DLP:Dislipemia

DM:DiabetesMellitus

EAS:EnfermedadesAutoinmunesSistémicas

EITC(UCTD):EnfermedadIndiferenciadadelTejidoConectivo

ELISA:Enzyme-LinkedImmunoabsorbentAssay

EMTC:EnfermedadMixtadelTejidoConectivo

FSH:HormonaFolículoEstimulante

157

GAPSS:GlobalAntiphospholipidSyndromeScore

HBPM:HeparinaBajoPesoMolecular

HCG:HormonaCoriónicaHumana

HTA:HipertensiónArterial

IC:IntervalodeConfianza

IMC:ÍndicedeMasaCorporal

LED:LupusEritematosoDiscoide

LES(SLE):LupusEritematosoSistémico

OR:OddsRatio

PT:Protrombina

RNBP:ReciénNacidodeBajoPeso

RR:RiesgoRelativo

SAF(AFS):SíndromeAntifosfolípido

SAFO:SíndromeAntifosfolípidoObstétrico

TEP:Tromboembolismopulmonar

TP:TiempodeProtrombina

TTPA:TiempodeTromboplastinaParcialactivada

TVVRd:TiempodeVenenodelaVíboradeRusselldiluido

UEAS:UnidaddeEnfermedadesAutoinmunesSistémicas

VPN:ValorPredictivoNegativo

VPP:ValorPredictivoPositivo

158

ÍndicedeTablas

T1:ClasificacióndeEnfermedadesAutoinmunes 19

T2:CriteriosDiagnósticosdeLESde1997 28

T3:CriteriosDiagnósticosdeLESde2012 29

T4:CriteriosDiagnósticosdeSAF 30

T5:ManifestacionesClínicasdeSAF 33

T6:CriteriosdeEITC 35

T7:TratamientodeSAFObstétrico 42

T8:ResultadoGestacional 78

T9:EdaddepacientesconlasquesecreaelScore 79

T10:PacientesporGruposdeedad 79

T11:FactoresdeRiesgo 80

T12:Pacientesporgrupodiagnóstico 81

T13:PositividadparaAnticuerposAntifosfolípido 82

T14:PositividadparaAnticuerposAntifosfolípidoporgrupos 82

T15:TriplepositivodeAnticuerposantifosfolípido 83

T16:Otrosautoanticuerpos 83

T17:Embarazospreviosagestaciónactual 84

T18:Abortosprevios 85

T19:Númerodeabortosprevios 86

T20:Pérdidasgestacionalesenembarazoactual 87

T21:EdaddepacientesconPérdidaGestacional 88

T22:GruposdeEdaddePérdidaGestacional 88

T23:GruposdiagnósticosdePérdidasGestacionales 88

T24:PérdidasGestacionesporpositividadaAAF 89

T25:Tratamientosduranteelembarazo 89

T26:Complicacionesenembarazosatérmino 90

T27:Prematuridad 90

T28:NacidosdeBajoPeso 91

T29:Pre-eclampsia 91

T30:BrotedeEnfermedadAutoinmune 92

159

T31:Brotesegúngrupodiagnostico 92

T32:Trombosisenembarazo 92

T33:Tipodebrote 93

T34:Análisisunivariante:Edaddelaspacientes 95

T35:Análisisunivariante:GruposdeEdad 95

T36:Análisisunivariante:FactoresdeRiesgo 95

T37:Análisisunivariante:AnticuerposAntifosfolípido 96

T38:Análisisunivariante:RestodeAutoanticuerpos 97

T39:Análisisunivariante:GrupodeDiagnóstico 98

T40:Análisisunivariante:Trombosisprevia 98

T41:Análisisunivariante:Abortoprevio 99

T42:Análisisunivariante:Númerodeabortosprevio 99

T43:Análisisunivariante:ResumendeVariables 99

T44:RegresiónLogística:CasosIncluidos 100

T45:RegresiónLogística:VariableDependiente 100

T46:RegresiónLogística:Pronosticado 101

T47:RegresiónLogística:VariablesnoincluidasenelScore 101

T48:RegresiónLogística:PruebadeCoeficiente 102

T49:RegresiónLogística:ResumendelModelo 102

T50:RegresiónLogística:TabladeClasificación 102

T51:RegresiónLogística:VariablesdelaEcuación 103

T52:RegresiónLogística:Score 103

T53:CurvaROC:áreabajolacurva 104

T54:CurvaROC:PuntodeCorte3 105

T55:CurvaROC:PuntodeCorte4 106

T56:CurvaROC:PuntodeCorte5 107

T57:CurvaROC:PuntodeCorte6 108

T58:CurvaROC:PuntodeCorte6,5 109

T59:CurvaROC:PuntodeCorte7 110

T60:CurvaROC:Tablaresumenpuntosdecorte 111

160

T61:ValidaciónScore:ResultadoGestacional 114

T62:ValidaciónScore:Chicuadradoparaindependenciaporabortosprevios 114

T63:ValidaciónScore:Edaddelaspacientes 114

T64:ValidaciónScore:ComparativadeEdad 115

T65:ValidaciónScore:VariablesincluidasenScore 115

T66:ValidaciónScore:ComparativaAL,aCLyabortosprevios 116

T67:ValidaciónScore:Resumenvariables 117

T68:ValidaciónScore:Pérdidasgestacionalesesperadas 118

T69:ValidaciónScore:Pérdidasgestacionalesreales 118

T70:ValidaciónScore:Sensibilidad,Especificidad,VPNyVPP 119

T71:FactoresconpuntuaciónparaScoreAPL-S 129

T72:FactoresconpuntuaciónparaScoreGAPSS 131

T73:ValidacióndeScoreGAPSSparanuestrapoblación 138

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ÍndicedeGráficos

G1:ManifestacionesClínicasdelLES 27

G2:Nacimientosenelprimersemestrede2017enEspaña 55

G3:Edaddelaspacientesporestratos 79

G4:FactoresdeRiesgo 80

G5:Pacientessegúngrupodiagnóstico 81

G6:PositividadglobalparaAnticuerposAntifosfolípido 82

G7:PositividadportipodeAnticuerpoAntifosfolípido 83

G8:OtrosAutoanticuerpos 83

G9:Embarazosprevios 84

G10:Númerodeembarazosprevios 84

G11:Abortosprevios 85

G12:NúmerodeAbortosprevios 86

G13:CurvadeSupervivenciaparagestaciónactual 87

G14:Resumendegruposdepacientes 89

G15:Complicacionesenembarazoactual 90

G16:Prematuridad 90

G17:Bajopesoalnacer 91

G19:Pre-Eclampsia 91

G20:Broteduranteelembarazo 92

G21:Tipodebrote 93

G22:ResumendeComplicaciones 94

G23:CurvaROCglobal 104

G24:CurvaROCPunto3 105

G25:CurvaROCPunto4 106

G26:CurvaROCPunto5 107

G27:CurvaROCPunto6 108

G28:CurvaROCPunto6,5 109

G29:CurvaROCPunto7 110

G30:DiagramadeCajasparapérdidagestacionalpara6,5puntos 112

G31:FuncióndeSupervivenciapara6,5puntos 113

G32:FuncióndeRiesgopara6,5puntos 113

G33:Casossegúnpérdidagestacionalenpoblacióndevalidación 119

G34:CurvaROCenValidacióndeGASPPennuestrapoblación 137

162

ModelodeSeguimientoenConsultadeEmbarazadasconEAS

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