Terapéutica en Reumatología (III) Enfermedades ... · Conectivopatías — Artritis reumatoide...

42 PATOLOGÍA DEL APARATO LOCOMOTOR, 2004; 2 (1): 42-72 46

SECCIONES OCASIONALES: TERAPÉUTICA EN...

Terapéutica en Reumatología (III)Enfermedades osteoarticulares:1. Conectivopatías— Artritis reumatoide— Lupus eritematoso sistémico

Servicio de Reumatología Fernández Prada M.Hospital Universitario La Paz Torrijos Eslava A.Madrid

ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedadautoinmune caracterizada por la inflamación cró-nica de pequeñas y grandes articulaciones, de for-ma simétrica, con afectación, en ocasiones, deotros órganos. El deterioro progresivo, tanto arti-cular como extraarticular, provoca deformidad,discapacidad funcional y, a largo plazo, dismi-nución de la expectativa de vida.

Su prevalencia es aproximadamente del 1%,alcanzando un 5-6% en algunas poblaciones indí-genas americanas. En España no se conoce exac-tamente la prevalencia, si bien se acepta que essimilar a otros países europeos (alrededor del 1%).

Es una enfermedad más frecuente en las muje-res (2-3:1) y puede aparecer a cualquier edad, sibien es más frecuente entre la cuarta y sexta déca-das de la vida.

La AR reduce no sólo la calidad de vida sinotambién la expectativa de ésta en unos tres a diezaños. Se encuentran mayores índices de mortali-dad en pacientes con datos de actividad persis-tente de la enfermedad, siendo las causas prin-cipales de muerte las infecciones, enfermedadpulmonar y renal y las hemorragias gastrointesti-nales, así como la enfermedad cardiovascular.

La evolución de la enfermedad es muy varia-ble, siendo en la mayoría de los casos de cursoprogresivo con destrucción articular y actividadinflamatoria variable, con escasos períodos deremisión. En otros casos, mucho menos frecuen-tes, la actividad inflamatoria es mínima, con esca-so deterioro articular e incluso con largos perío-dos de remisión mantenida.

Las AR suele tener un comienzo insidioso, conafectación predominantemente poliarticular (>de cuatro articulaciones) de articulaciones peri-féricas, fundamentalmente las manos, a nivel delas articulaciones metacarpofalángicas (MCF) einterfalángicas proximales (IFP), pero no en lasdistales, con dolor mal definido que se incrementaal iniciar el movimiento, mejorando posterior-mente, y empeora con el reposo, acompañado deaumento de partes blandas articulares que da unaspecto fusiforme de los dedos. La articulaciónafectada puede estar caliente, pero no suele haberrubor local. Un dato importante en el diagnósti-co es la presencia de entumecimiento o rigidezmatutina, que en estos pacientes es su-perior auna hora. Generalmente la afectación suele serbilateral y con frecuencia se afectan también lasmuñecas, provocando limitación funcional pre-coz de las manos. Progresivamente es frecuentela afectación de otras articulaciones de forma adi-tiva y sucesiva, como los codos, hombros, rodi-llas, caderas, tobillos y articulaciones metatarso-falángicas (MTF) de los pies.

Sin embargo, existen otras formas de comien-zo diferentes a la descrita, bien como poliartritisaguda, de inicio oligoarticular o monoarticular (conafectación preferente de la rodilla), o bien comoafectación tendosinovial (extensores o flexores delas manos, o como síndrome del túnel carpiano).

Con frecuencia existen también unas mani-festaciones generales inespecíficas como astenia,anorexia, pérdida de peso o febrícula vespertina,que acompañan a cualquier forma de comienzode la enfermedad.

Aunque la AR es una enfermedad articularperiférica, es frecuente la afectación de la colum-

Enfermedades osteoarticulares


na cervical, a veces de forma precoz e inclusoasintomática, por lo que es necesario una ade-cuada exploración de dicha zona para descartarla presencia de una subluxación atloaxoidea, pro-vocada por la afectación del ligamento transver-so, que actúa como tope posterior de la apófisisodontoides, y que puede conducir a lesiones neu-rológicas severas e irreversibles.

El diagnóstico de la enfermedad se basa enuna serie de criterios definidos en 1987 y requie-re la presencia de al menos cuatro de ellos (Ta-bla I). Respecto a los datos de laboratorio sueleexistir aumento de la velocidad de sedimentaciónglobular (VSG) y de la proteína C reactiva (PCR),en fases de actividad de la enfermedad, así comoanemia, normocítica, normocrómica o hipocró-mica. El factor reumatoide (FR) suele ser positivoen un porcentaje del 75%. Se sabe también queexiste una predisposición genética a la enferme-dad basada en el HLA, siendo el HLA-DR4 el másfrecuente encontrado en estos enfermos. OtrosHLA, como el DR1, son también frecuentes y ade-más son indicadores pronósticos de la enferme-dad, así como ciertos alelos DQ.

Como hemos visto, el curso clínico y el pro-nóstico de la AR es muy variable e impredecible.Por ello, su enfoque terapéutico debe siempreindividualizarse.

Aproximadamente un 10% de los pacientescon AR, prevalencia que aumenta por encima del

60% en estudios post mortem, tienen manifesta-ciones extraarticulares, que pueden variar desdela presencia de nódulos reumatoides a una afec-tación visceral grave. Por tanto, las manifestacio-nes extraarticulares de la enfermedad no se debenconsiderar como una excepción sino más biencomo un hallazgo relativamente común, que ade-más condiciona el pronóstico de la enferme-dad.

MANIFESTACIONES RELACIONADASCON LA AR

a) Nódulos reumatoides

Son estructuras granulomatosas, de milímetrosa más de 5 cm, localizadas en zonas de roce ofricción, como en cara de extensión de los ante-brazos (olécranon), región suboccipital, pabellónauricular, zonas yuxtaarticulares de manos y pies.A veces pueden localizarse profundamente, intra-dérmicos, en regiones tendinosas o a nivel vis-ceral (pulmón, corazón, etc.). Pueden ser únicoso múltiples y suelen ser asintomáticos, aunque aveces se necrosan o se sobreinfectan.

Su incidencia es variable, y suelen coincidircon otras manifestaciones sistémicas, con la pre-sencia de factor reumatoide y no necesariamen-te con la actividad inflamatoria sinovial. El trata-

TABLA I. Criterios diagnósticos de artritis reumatoide

Criterios Especificaciones

1. Rigidez matinal Una hora de duración como mínimo.

2. Artritis de tres o más articulaciones Observada por un médico como aumento de partes blandas o derrames.Articulaciones: IFP, MCF, muñeca, codo, rodilla, tobillo, MTF.

3. Artritis de articulaciones de las manos IFP, MCF, muñeca: una al menos.

4. Artritis simétrica Artritis simultánea de dos articulaciones simétricas: la afectación de IFP,MCF o MTF puede ser bilateral y no simétrica.

5. Nódulos reumatoides Observados por un médico en prominencias óseas, superficies extensoraso yuxtaarticulares.

6. Factor reumatoide sérico Determinado por un método que sea positivo en menos del 5% de los suje-tos sanos controles.

7. Cambios radiográficos Cambios típicos de artritis reumatoide en la radiografía posteroanterior demano y muñeca, que deben incluir erosiones o descalcificación epifisa-ria evidente.

Los criterios 1 a 4 son valorables si persisten más de seis semanas.El diagnóstico de artritis reumatoide requiere cuatro de los siete criterios.IFP: interfalángica proximal; MCF: metacarpofalángica; MTF: metatarsofalángica.

miento con metotrexato puede aumentar su nú-mero.

No son patognomónicos y se debe realizardiagnóstico diferencial con lipomas, tofos y granvariedad de lesiones dermatológicas, desde gra-nulomas anulares a xantomas, si bien la confu-sión más habitual es con tendobursitis.

b) Vasculitis

Es la primera de las manifestaciones extraarti-culares específicas descritas en los pacientes conAR. Se puede afectar cualquier vaso (arterias pe-queñas, capilares y vénulas) y cualquier órgano,y pueden tratarse desde formas benignas locales,a nivel periungueal, hasta cuadros sistémicos gra-ves necrotizantes tipo panarteritis nudosa (PAN)que pueden ser mortales. Suelen ser manifesta-ciones raras, y aparecen con la misma frecuen-cia en hombres y mujeres. Suelen presentarse enpacientes con artritis seropositivas, agresivas, evo-lucionadas y con manifestaciones sistémicas, aun-que pueden aparecer en pacientes sin sinovitisactiva. Su morbilidad es significativa y su morta-lidad a los cinco años llega al 50%, empeorandoel pronóstico en los casos en que existe afecta-ción neurológica.

Generalmente existen manifestaciones acom-pañantes como pérdida de peso, fiebre, malestargeneral y leucocitosis y, en raras ocasiones, leu-copenia.

Se manifiestan como infartos de las yemas delos dedos y del pliegue ungueal, úlceras en laspiernas, que pueden sobreinfectarse, así como enlesiones viscerales múltiples, a nivel ocular (es-cleritis, vasculitis retiniana), neurológico (mono-neuritis múltiple, alteraciones del sistema nervio-so central, etc.), pulmonar (hipertensión arterialpulmonar, alveolitis, etc.), cardiaco (aortitis conarritmias, enfermedad coronaria, etc.), renal ointestinal (arteritis mesentérica, infartos intestina-les, etc.).

Las manifestaciones graves requieren trata-miento con dosis altas de corticoides, vía oral oen «bolos» intravenosos y en muchas ocasiones,asociación con ciclofosfamida, generalmente enrégimen de «bolos» mensuales. Además las ulce-raciones de las piernas constituyen un problemade difícil tratamiento que exige medidas estrictasde curas locales a fin de evitar sobreinfección delas mismas.

c) Síndrome de Felty (SF)

Definido por Felty en 1932 como la tríada deAR, esplenomegalia y neutropenia, a la que seañade la presencia de úlceras en piernas, úlcerasorales, adenopatías, neutropenia, vasculitis cutá-nea y las propias manifestaciones extraarticula-res de la AR. Suele aparecer en casos de AR evo-lucionada, generalmente con más de diez añosde enfermedad, erosiva y seropositiva, siendo suincidencia del 1%, y es más frecuente en muje-res entre 50 y 60 años. Existe una fuerte asocia-ción con el HLA-DR4 (80%), y en especial al sub-tipo DRB1 0401 (Dw4). Las infecciones son laprincipal complicación de los pacientes con SF,en relación fundamentalmente con la granuloci-topenia.

Se ha descrito la relación de atípias linfocita-rias (linfocitos de gránulos gruesos) y SF, así comouna mayor incidencia de procesos linfoprolifera-tivos (linfomas no Hodgkin).

El tratamiento es el de la propia AR (corticoi-des, metotrexato), a veces sales de oro o ciclo-fosfamida, con aumento del riesgo de infeccio-nes. Es necesario una vigilancia estrecha conrecuento frecuente de leucocitos en pacientes quereciben estos fármacos. Existe la posibilidad deindicar esplenectomía en enfermos con infeccio-nes repetidas, si bien en el 25% de los casos noevita las recidivas. Se debe recordar que es nece-sario la vacunación antineumocócica. Tambiénse utiliza el factor estimulante de colonias gra-nulocíticas (GCSF), aunque puede desencadenarla reactivación de la poliartritis.

d) Síndrome de Sjögren secundario (SSs)

Aproximadamente del 10 al 50% de los pa-cientes con AR presentan SSs asociado, que semanifiesta por queratoconjuntivitis filamentosacon disminución de la secreción lacrimal y xe-rostomía. Es más frecuente en mujeres y gene-ralmente es más benigno que el síndrome de Sjögren primario (SSp) Así, la frecuencia de anti-cuerpos anti-Ro y anti-La, tumefacción de las glán-dulas parotídeas, cirrosis biliar primaria o hepati-tis crónica activa y la aparición de linfomas esmenor en el SSs asociado a la AR. El diagnósticode SSs requiere los mismos criterios que el SSp,pero con los criterios de AR en caso de asociacióna la misma y el tratamiento es similar al del SSp.

M. Fernández, A. Torrijos


e) Manifestaciones oculares

La más frecuente es la queratoconjuntivitis secadel síndrome de Sjögren asociado ala AR, en gene-ral asintomática, si bien existen formas severasque llegan a lesionar y perforar la córnea, preci-sando tratamiento agresivo con inmunosupreso-res o trasplante corneal.

La epiescleritis es la segunda manifestaciónocular más frecuente, y suele ser benigna, aso-ciándose con frecuencia a otras manifestacionesextraarticulares de la enfermedad. La escleritis,aunque menos frecuente, tiene peor pronóstico,suele ser bilateral en el 70% de los casos, y es lalesión más específica de la AR. Puede llegar a per-forar el ojo (escleromalacia perforante). El trata-miento depende de la gravedad y se basa en eluso de corticoides e inmunosupresores.

La iridociclitis no es una manifestación propiade la AR.

Hay que tener en cuenta que es también fre-cuente la alteración ocular secundaria a la yatro-genia de los medicamentos habituales en el tra-tamiento de la AR (corticoides, antipalúdicos, salesde oro, AINEs, etc.)

f) Manifestaciones cardíacas

Su prevalencia clínica es tan sólo del 1 al 5%,mientras que los hallazgos patológicos post mor-tem están entre el 30 y el 50%.

La pericarditis es la manifestación más fre-cuente, puede cursar sola o con pleuritis y pue-de presentarse precozmente en el curso de laenfermedad, pero es poco frecuente clínicamen-te (1-10%), llegando en estudios ecocardiográfi-cos al 20-31%.

La clínica suele corresponder a la forma agu-da de pericarditis con derrame y la punción per-mite constatar un exudado con células y proteínaselevadas, glucosa disminuida, contiene coleste-rol en los derrames crónicos y positividad para elfactor reumatoide con títulos superiores a sangreperiférica. La aparición de complicaciones es in-frecuente, siendo su evolución habitualmente fa-vorable, con buena respuesta a los corticoides, sibien la recurrencia no es infrecuente, llegando al15% de los casos, obligando a la utilización deinmunosupresores.

La miocarditis también tiene una prevalenciabaja, si bien es un hallazgo frecuente en necrop-

sias (15% de los casos y predominio femenino).Se trata de una miocarditis focal inespecífica, sibien pueden aparecer nódulos reumatoides, fibro-sis focal miocárdica y vasculitis de los pequeñosvasos coronarios. Esta arteritis coronaria apareceen el 20% de los estudios necrópsicos y su diag-nóstico debe ser muy precoz, ya que el tratamien-to con glucocorticoides y ciclofosfamida actúafavorablemente sobre las lesiones de arteritis. Pue-den aparecer arritmias (bloqueos A-V completos oparciales) debido a granulomas, infartos o infiltrados.

Un 20-30% de los enfermos con AR tienenalteraciones valvulares, siendo la lesión más fre-cuente la insuficiencia aórtica. Las lesiones detec-tadas corresponden a engrosamientos valvulares,nódulos en las cúspides de las valvas o fibrosis.Los nódulos suelen verse en pacientes con nodu-losis reumatoide y pueden producir perforaciónque condiciona insuficiencia valvular aguda queobliga a tratamiento quirúrgico inmediato.

g) Manifestaciones pulmonares

Ocupan por frecuencia el segundo lugar des-pués de las manifestaciones hematológicas.

En general predominan en el sexo masculinoy suelen aparecer después de la cuarta década dela vida. Un 10% de ellas preceden a la artritis yen dos tercios aparece después de cuatro a seisaños de evolución de la misma. Son un grupoamplio de entidades y a veces es frecuente verformas combinadas.

Pleuritis

La pleuritis es la manifestación más común.La mayoría cursan sin clínica, y suele representarun 5%, que llega al 20% si se realiza radiografíasimple. En estudios histológicos puede apareceren un 75% de los casos. En ocasiones precede alas manifestaciones articulares (5%), si bien esfrecuente que aparezca en pacientes con enfer-medad evolucionada, nódulos subpleurales yenfermedad parenquimatosa pulmonar.

El líquido pleural es un exudado, con recuen-to leucocitario inferior a 5.000 leucocitos/mm3,con predominio linfocitario, glucosa y comple-mento descendidos y cifras de proteínas, factorreumatoide, LDH y adenosin-desaminasa (ADA)elevadas.



El derrame pleural suele ser bilateral, y el tra-tamiento se basa en el uso de AINE, dosis bajasde esteroides y rara vez es necesario realizar tora-cocentesis o toracotomía.

Enfermedad intersticial difusa (EID)

Predomina en varones (2:1) y su incidencia esvariable (menos del 10% a más del 30%) segúnel método diagnóstico utilizado.

Los síntomas más comunes son la tos no pro-ductiva y la disnea progresiva, con estertores cre-pitantes bibasales, y a veces acropaquias e, in-cluso, osteoartropatía hipertrófica. El estudioradiológico puede ser normal en estadios inicia-les, detectándose la neumopatía en pacientes asin-tomáticos por pruebas funcionales respiratorias(PFR), o aparecer el típico patrón de infiltradosreticulonodulares basales o el pulmón en panalen caso de fibrosis establecida. Las PFR muestranun patrón restrictivo, y la aparición de la TC dealta resolución permite una mayor sensibilidaden la detección de afección intersticial. El lavadobroncoalveolar (LBA) es útil para el diagnósticoy también tiene un valor pronóstico de segui-miento de la respuesta al tratamiento, ya que unpredominio de linfocitos indica una respuestafavorable al tratamiento con glucocorticoides,mientras el predominio de neutrófilos o eosinó-filos indica un peor pronóstico.

El curso evolutivo de la EID es malo, con unasupervivencia del 50% a los cinco años.

Bronquiolitis obliterante (BO)

Se ha detectado este cuadro en pacientes tra-tados con D-penicilamina (< 1%), sales de oro,sulfasalazina e incluso AINE. Se caracteriza portos no productiva y disnea intensa, con posibili-dad de desencadenar un fallo respiratorio agudoprecoz. Radiológicamente se observa hiperinsu-flación pulmonar sin infiltrados intersticiales y enlas PFR obstrucción importante de las vías aéreasperiféricas.

Bronquiolitis obliterante con neumoníaen organización (BONO)

Cursa con manifestaciones poco específicas:disnea, tos seca, malestar general, pérdida de pe-

so y aumento de VSG. Con hallazgos radiológicosde infiltrados uni o bilaterales con distribuciónlobar, y efecto restrictivo en las PFR. La respues-ta al tratamiento glucocorticoide es satisfacto-ria.

Hipertensión pulmonar (HTP)

Infrecuente en la AR. Puede ser secundaria aenfermedad pulmonar intersticial o bien en elcontexto de una afección vasculítica sistémicacon compromiso de los vasos pulmonares.

Nódulos reumatoides

Son infrecuentes a nivel pulmonar (< 0,5%).Pueden ser únicos o múltiples y se plantea el diag-nóstico diferencial con las neoplasias pulmona-res primitivas o metastásicas. Son más frecuentesen lóbulos superiores y localización subpleural,en varones (2:1) y evolucionan a la cavitación enel 50% de los casos.

El síndrome de Caplan es la asociación denódulos múltiples, que pueden llegar a 7 cm, conneumoconiosis en pacientes con AR.

h) Manifestaciones renales

Nos podemos encontrar con varias alteracio-nes que no suelen estar relacionadas con la artri-tis, fundamentalmente alteraciones del sedimen-to urinario (proteinuria, hematuria, leucocituria),nefritis intersticiales o necrosis tubulares con osin insuficiencia renal, por analgésicos y/o AINE.Las sales de oro y D-penicilamina pueden pro-vocar síndrome nefrótico por glomerulonefritismembranosa, si bien también puede provocarlola amiloidosis secundaria. También puede apare-cer acidosis tubular renal en caso de asociacióncon síndrome de Sjögren.

Se ha propuesto el término nefropatía de la ARpara señalar una lesión renal propia de esta enfer-medad, diferente de la afectación renal debida aamiloidosis, vasculitis o por fármacos. Se descri-be esta lesión como glomerulonefritis mesangialy, generalmente, es subclínica, si bien puede ma-nifestarse por microhematuria.



i) Manifestaciones neuromusculares

Los pacientes con AR pueden tener afectaciónneurológica tanto a nivel del sistema nerviososcentral (SNC) como periférico (SNP).

Entre las alteraciones del SNP destacan, porsu frecuencia, las neuropatías por atrapamiento,que pueden ser debidas al proceso inflamatorio,a los nódulos reumatoides o a la destrucción ydeformidades articulares. La más frecuente es elsíndrome del túnel carpiano debida al atrapa-miento del nervio mediano, que aparece en un50-65% de pacientes. También es frecuente (25%)el denominado síndrome del túnel del tarso, poratrapamiento del tibial posterior.

Las alteraciones del SNC son poco frecuentes,siendo la más importante la mielopatía cervicaldebida a la compresión del canal medular cervi-cal por subluxación atloaxoidea. Un 20% de pa-cientes con AR tiene criterios radiológicos desubluxación (separación odontoides-atlas supe-rior a 3 mm en Rx de columna cervical de perfilen flexión), si bien, la mielopatía cervical es, afor-tunadamente, infrecuente.

Pueden manifestarse también cuadros de vas-culitis centrales y mielitis transversas, que gene-ralmente son excepcionales.

Respecto a las manifestaciones musculares, ladebilidad y la atrofia son frecuentes, provocandomás incapacidad funcional y dolor. Se relacionacon la actividad inflamatoria de la AR, la inacti-vidad física y el uso de esteroides. Es excepcio-nal la asociación de polimiositis y AR.

j) Manifestaciones hematológicas

La anemia es la manifestación extraarticularmás frecuente en la AR. Generalmente se trata deuna anemia normocítica-normocrómica, menosfrecuentemente es normocítica-hipocrómica omicrocítica, y rara vez son anemias megaloblás-ticas o hemolíticas.

La mayoría de los pacientes con AR presentananemia.

La trombocitosis es frecuente y se relacionacon otros reactantes de fase. La trombopenia apa-rece en relación con diversos tratamientos emplea-dos (AINEs, fármacos de acción lenta y, sobretodo, inmunosupresores).

Es importante recordar que los tratamientoscon AINEs o con fármacos inductores de remi-

sión pueden favorecer la aparición de citopeniaso incluso aplasia medular.

Un pequeño subgrupo de pacientes presentauna población clonal de linfocitos granulares gran-des en sangre periférica, médula ósea o hígado,y en un 75% pueden aparecer adenomegalias,con mayor prevalencia en varones con AR sero-positiva y activa, que a veces simulan procesoslinfoproliferativos.

k) Manifestaciones óseas

La osteopenia y la pérdida de masa ósea sonfrecuentes en los pacientes con AR. Existe unaforma de osteopenia yuxtaarticular, debida al pro-ceso inflamatorio sinovial, y otra difusa, de ori-gen multifactorial, relacionada con la actividadinflamatoria, inmovilidad, tratamiento con corti-coides e inmunosupresores, déficit de vitaminaD y calcio y factores hormonales (menopausia).

Por ello son frecuentes las fracturas vertebra-les óseas, en cuello de fémur y, con menor fre-cuencia, fracturas de estrés en pelvis y extremi-dades inferiores.

El tratamiento consiste en tratar la AR, con elfin de mantener una buena actividad física, darsuplementos de calcio y vitamina D, y en caso deosteoporosis franca el tratamiento habitual an-tiresortivo con terapia hormonal sustitutiva (THS),moduladores selectivos de los receptores estro-génicos, bifosfonatos o calcitonina.

TRATAMIENTO

La AR es una enfermedad muy heterogéneacon importantes diferencias, no sólo entre los dife-rentes pacientes, sino también dentro del mismopaciente en diferentes fases de evolución de laenfermedad. Esto implica que el tratamiento debeser individualizado y no se puede proponer unesquema terapéutico aplicable a todos los enfer-mos.

El objetivo del tratamiento es eliminar el pro-ceso inflamatorio articular con el fin de evitar eldeterioro articular y consiguientemente el desa-rrollo de alteraciones funcionales que conllevanuna discapacidad funcional progresiva en el enfer-mo. Por tanto, en definitiva, lo que se intenta con-seguir de forma general es alcanzar la remisión



de la enfermedad, si bien, esto sólo se consigueen un 10-15% de los pacientes.

La experiencia clínica en los últimos años haobligado a un cambio en el enfoque terapéuticode la enfermedad, ya que se conoce que el fenó-meno inflamatorio es más intenso en los comien-zos de la AR, que se refleja en un mayor dañoestructural irreversible de las articulaciones y, eneste sentido, es necesario actuar de forma precozinstaurando tratamiento con fármacos de acciónlenta o modificadores de la enfermedad (FARALo DMARDs o FAMCAR).

Por ello, el esquema clásico de tratamiento dela «pirámide» esteroides ha caído en desuso. Esteesquema se basa en un tratamiento escalonado,comenzando por la base, donde se encuentranlas medidas generales, fisioterapia e higiene arti-cular, y a medida que se progresa hacia el picose van utilizando fármacos más potentes (AINEs,esteroides, FARAL) hasta llegar a los inmunosu-presores, cambiando de escalón en función de laevolución de la enfermedad.

Progresivamente se ha cambiado este esque-ma por otras estrategias terapéuticas diferentes,como las denominadas «inversión de la pirámi-de» (que propone el uso precoz de AINEs, este-roides y FARAL para eliminar la actividad infla-matoria lo antes posible), el denominado «puentelevadizo» (en la que se realiza un cambio secuen-cial de fármacos en el momento en que aparecensíntomas de persistencia de actividad inflamato-ria o resistencia al tratamiento) o bien la «terapiacombinada», con dos o más FARAL en asocia-ción. Es evidente que la combinación de trata-mientos, asociando fármacos con diferentes me-canismos de acción, es con toda probabilidad elfuturo terapéutico de la enfermedad.

Sin embargo, se debe tener en cuenta que losfármacos utilizados pueden tener efectos secun-darios importantes, por lo que la elección de losmismos se debe realizar valorando diferentes pará-metros como la edad, tiempo de evolución de laenfermedad, patologías y tratamientos concomi-tantes, virulencia del proceso y factores pronós-ticos.

En conjunto, el tratamiento de la AR debeincluir un programa de educación del paciente,una terapia física adecuada, un tratamiento médi-co individualizado, y en caso necesario, cirugíaortopédica específica.

a) Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Constituyen el primer escalón en el tratamientode la AR, y con frecuencia se inicia antes de lle-gar al diagnóstico de la misma. Se utilizan paraaliviar el dolor y reducir la inflamación sin quetengan ningún efecto sobre la evolución de lasinovitis o la progresión del daño articular. Sonpor tanto fármacos modificadores de los síntomas(FAMS).

Existen múltiples tipos de AINE pertenecien-tes a diferentes familias químicas.

Su mecanismo de acción reside en la inhibi-ción de la enzima ciclooxigenasa (COX), impi-diendo la conversión del ácido araquidónico enprostaglandinas. Actualmente se sabe que la COXno es una única enzima sino que existen dos iso-enzimas diferentes, una constitutiva o COX-1, quees necesaria para mantener la homeostasis orgá-nica a nivel del tubo digestivo, riñón y la coagu-lación, mediante la producción de prostaglandi-nas protectoras de estos órganos; y otra inducibleo COX-2, que es producida en los focos de infla-mación por algunas citocinas y mediadores proin-flamatorios. El objetivo de la investigación en losúltimos años ha ido dirigido a encontrar AINEinhibidores selectivos o específicos de COX-2, sinacción sobre COX-1 lo que evitaría la apariciónde efectos secundarios a nivel renal, gastrointes-tinal o de la agregación plaquetaria. En este sen-tido, han aparecido dos moléculas nuevas, deno-minadas como COXIBS (celecoxib y rofecoxib),que son los que mejor cumplen estos requeri-mientos de especificidad, si bien existen otrosmúltiples fármacos en desarrollo, con efectos simi-lares.

La dosificación depende del fármaco que seutilice.

Respecto a los efectos adversos los más impor-tantes son los gastrointestinales y renales, funda-mentalmente en relación con el descenso en laproducción de prostaglandinas protectoras de lamucosa. Las lesiones asociadas a la gastropatíapor AINE son variadas, pudiendo existir compli-caciones graves (perforación, hemorragia) con fre-cuencia en ausencia de síntomas digestivos pre-vios. Misoprostol y los inhibidores de la bombade protones (omeprazol, etc.) son fármacos utili-zados en pacientes con riesgo de gastropatía indu-cida por AINE. Los pacientes de riesgo son:

— Mayores de 65 años.



— Antecedentes de úlcus péptico.— Tratamiento concomitante con esteroides

o anticoagulantes.— Enfermedad de base grave.

b) Corticoides

Desde el comienzo de su utilización clínicaen 1949, los corticoides han sido ampliamenteutilizados en el tratamiento de la AR, si bien hanpasado por etapas de gran entusiasmo y otras derechazo en cuanto a su uso.

En la actualidad siguen utilizándose amplia-mente, considerándose que aproximadamente el50% de los pacientes tratados por reumatólogosreciben dosis bajas de prednisona o equivalen-tes, como coadyuvante a su terapia con AINE y/oFARAL. Se consideran también como FAMS, sibien existen estudios que evidencian que el tra-tamiento con esteroides retrasa la progresiónradiológica y la aparición de nuevas erosiones,lo cual haría considerarlos en cierta medida comofármacos modificadores de la actividad. Existenvarios tipos de esteroides y formas de adminis-tración según las necesidades respecto a duracióny potencia del efecto antiinflamatorio.

Lo más habitual es utilizarlos, a dosis bajas,como coadyuvante al tratamiento con AINE paraintentar controlar los síntomas, hasta que comien-za el efecto de los FARAL, y posteriormente encombinación con ellos demostrando mayor efi-cacia que utilizados en solitario.

Es también muy frecuente su utilización intra-articular en formas de sinovitis persistente afec-tando a una o varias articulaciones.

c) Fármacos antirreumáticos modificadoresc) de la enfermedad o de acción lentac) (FAMCAR / FARAL / DMARD)

Son los fármacos utilizados para intentar con-seguir la remisión de la enfermedad, o al menosreducir y controlar la actividad inflamatoria y lasinovitis, necesitando entre 4 y 12 semanas paracomenzar a hacer efecto. Su utilización en la ARha demostrado una reducción de la actividadinflamatoria con retardo de la progresión radio-lógica y del deterioro funcional a corto y medioplazo. Sin embargo, su mayor inconveniente esla aparición de toxicidad o la pérdida de efica-

cia, lo que provoca que a los dos años de inicia-do el tratamiento sólo el 50% de los pacientescontinúan con él.

El tiempo que transcurre entre el diagnósticode la enfermedad y la introducción de estos tra-tamientos ha variado considerablemente en losúltimos años, desde un promedio de dos años amenos de cuatro meses, reflejando la preocupa-ción que existe por intervenir en fases tempranasde la enfermedad con el fin de prevenir el dañoarticular irreversible.

En este grupo se incluyen los antipalúdicos desíntesis, las sales de oro, la D-penicilamina, elmetotrexato, la sulfasalazina, azatioprina, ciclos-porina y la leflunomida.

La elección de uno u otro de estos fármacosdebe hacerse en función de su potencia relativay su toxicidad, pues no existe ningún parámetroclínico, biológico o inmunogenético, que ayudea predecir la respuesta clínica, y su uso secuen-cial o combinado depende más de los períodosde actividad o remisión de la enfermedad que dela eficacia relativa de cada uno de ellos.

Antipalúdicos

Tanto la cloroquina como la hidroxicloroqui-na han sido utilizados durante décadas en el tra-tamiento de la AR. Clásicamente se usaban enpacientes con AR leve o sin evidencia de erosio-nes óseas. Actualmente se utilizan como coad-yuvante en tratamientos combinados y muy rara-mente en monoterapia.

Su mecanismo de acción tiene que ver con lainterferencia que realizan a nivel del procesa-miento del antígeno por las células presentadorasde antígeno (APC), incrementando el pH dentrode las vesículas celulares alterando la degrada-ción del antígeno que está unido a antígenos delcomplejo mayor de histocompatibilidad. Ambosfármacos son absorbidos rápidamente después dela administración oral y se concentran en diversostejidos como hígado, retina, médula ósea y riñón.

Las dosis utilizadas son de 400 mg/d durantelos períodos de inducción y posteriormente 200mg/d para la hidroxicloroquina, y de 250 mg/dpara la cloroquina. Son fármacos con escasosefectos secundarios y los más seguros entre losFARAL utilizados.

La respuesta clínica se inicia entre las ocho ydoce semanas de comenzar el tratamiento.



Los efectos secundarios aparecen en un 20%de pacientes, la mayoría de carácter leve y querara vez obligan a suspender el tratamiento. Losmás frecuentes se relacionan con el tubo digesti-vo (epigastralgia, náusea, diarrea, dolor abdomi-nal) o con lesiones cutáneas, generalmente macu-lares. La toxicidad potencialmente más grave yque se produce después de un tiempo prolonga-do con dosis altas es el depósito del fármaco enla retina, produciendo alteraciones de la agude-za visual, campimétricas y de la acomodación.Estas alteraciones son reversibles al retirar el fár-maco en fases iniciales. En la actualidad y conlas pautas habituales de tratamiento esta compli-cación es extremadamente rara y sólo se reco-mienda un examen oftalmológico basal y poste-riormente anual, aunque no es obligatorio. Otrascomplicaciones pueden ser: pigmentación de lapiel, fotosensibilidad, y muy rara vez, neuromio-patía, cuyo signo inicial es una disminución delos reflejos tendinosos profundos.

Normas de vigilancia: se recomienda controloftalmológico anual y exploración de reflejos ten-dinosos profundos de forma regular.

Sales de oro

Utilizados desde 1930 para el tratamiento dela AR, ha sido el DMARD más empleado hasta ladécada de los ochenta en que fue superado porel metotrexato. Existen preparados inyectables(aurotiomalato sódico y aurotioglucosa) y orales(auranofín). El auranofín tiene menos efectos se-cundarios que las formas inyectables, si bien sueficacia terapéutica es menor.

Su eficacia es similar a otros FARAL y superiora la de los antipalúdicos, si bien a costa de unmayor número de efectos secundarios. Sólo un20% de los pacientes continúan con el tratamientoa los cuatro años, siendo la principal causa deabandono la aparición de reacciones adversas yno la falta de eficacia. Ha demostrado una dis-minución en la progresión de las lesiones radio-lógicas.

Respecto a su mecanismo de acción, inclusodespués de más de 60 años de su uso, no se cono-ce con exactitud. Parece que inhiben las activi-dades inflamatorias de linfocitos, monocitos, y,en menor grado, de neutrófilos. Disminuyen laproducción de interleuquina-1 (IL-1), interleu-quina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa

(TNF-α), así como el número de macrófagos sino-viales. Se ha visto que su administración se acom-paña de una reducción de los niveles de inmu-noglobulinas y del factor reumatoide.

Dosis:

— Compuestos inyectables. Los compuestosinyectables tienen un 50% de su peso enoro.

La dosis inicial es de 10 mg la primerasemana por vía intramuscular (IM), paraevitar una reacción idiosincrásica, seguidade 25 mg la segunda semana y posterior-mente 50 mg a partir de la tercera semana,de forma continuada hasta alcanzar la dosisde 1 g. Finalizado este periodo, si no hayrespuesta se suspende el oro, y si ha sidoeficaz se disminuye gradualmente la dosis,administrando 50 mg cada dos semanas,luego cada tres y finalmente se administrauna inyección mensual por tiempo indefi-nido.

— Preparado oral. La dosis habitual es de 3 mgcada 12 horas, en el período de inducción,disminuyendo posteriormente a 3 mg/d enel de mantenimiento. La dosis máxima esde 9 mg/d.

Las reacciones adversas más frecuentes son laslesiones mucocutáneas, que varían desde lesio-nes leves o poco importantes, pruriginosas y eri-tematosas, a otras más graves como liquen pla-no, dermatitis exfoliativa y estomatitis. A nivelhematológico puede producirse eosinofilia, leu-copenia, trombopenia, y excepcionalmente casosde aplasia medular. El riñón es otro de los órga-nos susceptibles de afectación, fundamentalmentecon la aparición de proteinuria, y en menos del5% de los casos desarrollo de síndrome nefróti-co por glomerulonefritis membranosa por depó-sito de inmunocomplejos (IgG, IgM y C3). El aura-nofín tiene los mismos efectos secundarios, si bienla incidencia de afectación mucocutánea y renales menor, aunque por el contrario es frecuente laaparición de intolerancia gástrica, náuseas y dia-rrea.

Por todo ello, es necesario un control analíti-co (sangre y orina) de forma rutinaria y regular,con el fin de suspender el tratamiento con la cri-soterapia ante los primeros signos de alarma. Unavez que el efecto secundario desaparece se pue-de volver a reintroducir con cautela, a veces condosis menores y aumentándolo lentamente, sobre



todo en los casos en que se consiguió un buencontrol de la enfermedad. En casos en que la toxi-cidad fue grave se debe suspender el tratamientodefinitivamente.

Normas de vigilancia. El tratamiento con ororequiere una vigilancia muy estrecha, por lo quese aconseja realizar hemograma y análisis de ori-na inicialmente cada quince días y después men-sualmente. Con el auranofín se realizarán con-troles similares cada mes.

D-penicilamina

Es un análogo estructural de la penicilina, cuyautilización en el tratamiento de la AR ha decaídopor una relación eficacia-toxicidad poco satis-factoria. Actualmente es muy poco utilizado, recu-rriéndose a él sólo en caso de fracaso al resto detratamientos.

Su eficacia es parecida a la de las sales de oroaunque con más efectos secundarios, que pue-den aparecer precozmente.

Se absorbe por vía oral, recomendándose quese administre con el estómago vacío, ya que lapresencia de alimentos puede interferir con suabsorción.

Circula en plasma unida a proteínas y es par-cialmente metabolizada por el hígado. Se elimi-na por riñón y heces, y suele acumularse en teji-dos ricos en colágeno, como las estructurasarticulares.

Su mecanismo de acción reside en la inhibi-ción selectiva de la función de los linfocitos TCD4, ocasionando una reducción de los linfoci-tos T en la membrana sinovial, con una disminu-ción importante del cociente CD4/CD8.

La dosis inicial es de 125-250 mg/día, aumen-tado 125 mg cada cuatro a seis semanas hastaobtener una respuesta clínica favorable o bienalcanzar una dosis máxima diaria de 750-1.000mg/d.

Respecto a los efectos secundarios suelen apa-recer en los primeros meses de tratamiento, pro-vocando una tasa de abandono de la medicacióndel 30% al cabo de un año de comenzar el mis-mo. El más frecuente es la aparición de un exan-tema o rash, que en casos extensos obliga a sus-pender el tratamiento. Otros efectos adversos son:molestias gástricas, náuseas, ageusia, leucope-nia, trombopenia y proteinuria que en ocasionesconlleva un síndrome nefrótico por glomerulo-

nefritis membranosa. La complicación más carac-terística es la aparición de enfermedades autoin-munes como el lupus eritematoso sistémico, lamiastenia gravis, pénfigo, miopatías inflamato-rias, síndrome de Sjögren o un síndrome de God-pasture, que suelen ceder al suspender el trata-miento. Debido a todos estos problemas su usoes cada vez menos frecuente.

Vigilancia. Durante los seis primeros meses detratamiento se debe realizar controles analíticosde sangre y orina cada dos semanas y posterior-mente de forma mensual.

Sulfasalazina

Es un antifólico débil, combinación de sulfa-piridina y ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), por loque teóricamente podría plantear problemas demayor toxicidad en caso de asociación con meto-trexato, si bien en la práctica clínica este efectono parece relevante.

Tras su administración oral apenas se absorbepor el intestino delgado, siendo desdoblada en elintestino grueso por bacterias colónicas a sulfa-piridina y 5-ASA. La sulfapiridina es absorbidapues es el componente activo, pasando a la cir-culación entre 4-6 horas después de su adminis-tración, mientras que el 5-ASA se elimina porheces en un 50% y por orina en un 30%, aunqueuna pequeña parte permanece a nivel intestinaldonde ejerce actividad antiinflamatoria.

La eficacia de la sulfasalazina es similar a lade otros FARAL, aunque con mayor rapidez deacción, ya que en unas cuatro semanas puedemejorar la actividad clínica de la enfermedad. Lastasa de abandono con este fármaco son tambiénmás bajas.

La sulfasalazina es uno de los fármacos másutilizados actualmente, sobre todo en Reino Uni-do, y con mucha frecuencia se emplea en terapiacombinada.

El mecanismo de acción se desconoce, si biense sabe que inhibe la lipooxigenasa en los neu-trófilos y la producción de leucotrienos, con elconsiguiente efecto antiinflamatorio. Esto pareceser debido a una disminución en la producciónde citocinas inflamatorias como IL-1 y TNF, si biendisminuye también la producción del factor reu-matoide (FR) IgG.

Dosificación. Se administra vía oral en dosisiniciales de 500 mg/día, incrementándose cada



semana en 500 mg/d hasta llegar a la dosis máxi-ma de 2-3 g/d, repartidos cada ocho horas. Susefectos aparecen con relativa rapidez en 4-8 se-manas.

Entre los efectos secundarios, los más frecuen-tes son los gastrointestinales (dolor abdominal,náuseas y vómitos). El uso de preparados concubierta entérica reduce la irritación local y mejo-ra la tolerancia digestiva. A nivel hematológicopuede producir leucopenia, neutropenia y enalgunos casos anemia megaloblástica, por su inter-ferencia con el ácido fólico. La reacción más gra-ve es la aparición de agranulocitosis, en un 2%de los pacientes, que suele responder a la supre-sión del fármaco, aunque en algunas ocasioneses necesario tratamiento con factor estimulantede colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF).

Pueden aparecer también aftas orales y ele-vaciones de enzimas hepáticos, que suelen cedersin necesidad de suspender el tratamiento.

Todos estos efectos son más frecuentes en los3-4 primeros meses de tratamiento, por lo que serequiere una vigilancia más estrecha en este pe-ríodo de tiempo.

Vigilancia. Se debe realizar hematimetría com-pleta con función hepática inicialmente cadaquince días o un mes y posteriormente cada tresmeses.

Metotrexato (MTX)

Constituye el progreso terapéutico más impor-tante en el tratamiento de la AR en los últimosaños. Su eficacia, tolerancia y seguridad han sidoampliamente demostradas, con evidencia de retra-so en la progresión radiológica. Es el fármaco deelección en la actualidad para el tratamiento dela AR, probablemente con el mejor perfil de efi-cacia y tolerancia.

Tienen propiedades inmunosupresoras, inmu-nomoduladoras y antiinflamatorias.

Mecanismo de acción. El mecanismo exactode acción por el que el metotrexato es activo enla AR es desconocido, aunque tiene efecto inmu-nomodulador e inmunosupresor, actuando sobrelos linfocitos T, inhibiendo la proliferación de fi-broblastos y la angiogénesis, y con actividad an-ticitoquina al inhibir la función de IL-1, IL-6 eIL-8. Se piensa también que tiene efecto antiin-flamatorio debido a su rapidez de acción (cuatro

a seis semanas), ya que inhibe la quimiotaxis delos neutrófilos y la formación de leucotrienos. Estoestaría apoyado también por la exacerbación clí-nica que aparece a las pocas semanas de su sus-pensión.

Dosis. El metotrexato no se comenzó a utili-zar hasta la década de los años ochenta. Se utili-za por vía oral y menos frecuentemente por víaintramuscular. La absorción por vía oral equiva-le al 75% de la parenteral. Los valores pico ensangre se consiguen una a dos horas después dela administración oral. La dosis semanal suele serentre 7,5-15 mg, en una sola toma o repartida entres tomas separadas por intervalos de 12 horas.En caso de ineficacia se puede aumentar la dosishasta un máximo de 25 mg/semana, aunque gene-ralmente cuando se precisan dosis superiores a20 mg se recomienda utilizar la vía intramuscu-lar debido a la mejor tolerancia desde el puntode vista gastrointestinal. En caso de insuficienciarenal se debe disminuir la dosis.

Efectos secundarios. Los más frecuentes sona nivel hepático, hematológico y óseo. En un 5%de los pacientes aparecen leucopenia y trombo-citopenia leves, así como macrocitosis y anemiamegaloblástica por interacción con el metabolis-mo del ácido fólico. En personas mayores, pordisminución de la excreción renal, puede pro-ducir hipoplasia o aplasia medular.

La toxicidad más importante es la hepática. Esmuy frecuente que aparezcan elevaciones de lascifras de transaminasas en los pacientes tratadoscon MTX; sin embargo el riesgo de hepatopatíagrave es muy bajo. La duración del tratamiento,edad avanzada, etilismo, obesidad y diabetes sonlas variables asociadas con mayor riesgo de hepa-topatía. En caso de mantenimiento del tratamientoes posible el desarrollo de fibrosis hepática y cirro-sis. Es imprescindible la supresión de la ingestade alcohol en los pacientes en tratamiento conMTX.

A nivel óseo existen estudios histomorfomé-tricos y de metabolismo óseo en ratas de labora-torio que indican que el MTX suprime la activi-dad osteoblástica y aumenta la osteoclástica,dando lugar a una pérdida de masa ósea.

La toxicidad pulmonar oscila entre un 0,3-5,5%, siendo los factores de riesgo más impor-tantes la existencia de diabetes mellitus, edadmayor de 60 años, enfermedad pulmonar por AR,utilización previa de otro FARAL y niveles séricosde albúmina bajos antes o durante el tratamien-



to con MTX. La diabetes parece ser el factor deriesgo más consistente, si bien se desconoce elmecanismo por el cual aumenta la toxicidad pul-monar. No se sabe si los suplementos de ácidofólico disminuyen el riesgo de toxicidad pulmo-nar.

Las manifestaciones clínicas son inespecíficas,pudiendo aparecer en la radiografía infiltradospulmonares. Es poco frecuente pero potencial-mente grave la neumonitis intersticial, que cursacon disnea, tos, fiebre y dolor torácico, y sueleceder con la suspensión del tratamiento.

Pueden aparecer manifestaciones mucocutá-neas, generalmente en forma de aftas bucales, asícomo intolerancia digestiva con frecuencia (dis-pepsia, dolor abdominal, náuseas y vómitos).También puede aparecer alopecia, que general-mente suele ser leve.

El MTX es teratógeno por lo que es necesariosuspenderlo tres meses antes de la concepción,tanto en el hombre como en la mujer.

La monitorización del MTX exige la realiza-ción de hemograma completo con función renaly hepática cada cuatro a ocho semanas. Eleva-ciones leves de las transaminasas obligan a dis-minuir la dosis y suspender el tratamiento en casode alcanzar cifras cinco o seis veces superioresal valor normal. El American College of Rheu-matology (ACR) recomienda realizar, antes de ini-ciar el tratamiento con MTX, hemograma conpruebas de función hepática, albúmina y creati-nina sérica, serología de hepatitis B y C y radio-grafía de tórax. En pacientes con historia de eti-lismo, infección crónica por virus de la hepatitisB o C o elevación de transaminasas se realizaráuna biopsia hepática antes de iniciar el trata-miento. En caso de que la gammaoxalatotransa-minasa (GOT) esté elevada más de dos veces ellímite superior de la normalidad en cinco de lasnueve determinaciones anuales o si hay dismi-nución de la albúmina sérica estaría indicado tam-bién realizar biopsia hepática.

Es importante advertir a los pacientes que infor-men sobre la aparición de tos reciente sin expli-cación, ya que puede indicar neumonitis por me-totrexato.

Numerosos estudios han demostrado que elempleo de ácido fólico o folínico en pacientes entratamiento con MTX mejora su tolerancia gas-trointestinal, reduce la aparición de efectos secun-darios leves (aftas, anemia megaloblástica, etc)sin reducir o alterar su respuesta clínica. Se sue-

len administrar el día después de haber tomadoel MTX.

Ciclosporina (CsA)

Es un polipéptido inmunosupresor no citotó-xico aprobado para el tratamiento de la AR, gene-ralmente refractaria a otros FARAL. La ciclospo-rina aislada no ha demostrado ser mejor que otrosFARAL, por lo que suele utilizarse en combina-ción con MTX o sales de oro, en pacientes conrespuesta parcial a la monoterapia.

Mecanismo de acción. Inhibe la producciónde IL-2, IL-4 e interferón (INF) gamma, necesariasen la activación de las células T, fundamental-mente IL-2.

Su investigación en el tratamiento de la ARdata de 1979, demostrando su eficacia, con unperfil de seguridad manejable en la AR. Se sueleutilizar en pacientes con AR activa que no hanrespondido al MTX, y a veces a otros FARAL, ycon frecuencia se utiliza en combinación conéste. La mejoría suele comenzar a las ocho a docesemanas siendo la respuesta máxima a los cuatroa seis meses. Suele producir una mejoría cerca-na al 30% en el número de articulaciones infla-madas y un descenso del 40% en los parámetrosde actividad inflamatoria (proteína C reactiva,USG).

Dosificación. Se suele comenzar con dosis deCsA de 2,5 mg/kg/día. Si tras cuatro a ocho sema-nas de tratamiento no se obtiene respuesta seincrementará la dosis en 0,5-0,75 mg/kg/d a inter-valos de cuatro a ocho semanas hasta un máxi-mo de 5 mg/kg/d. Si tras un período de tres mesesno se obtiene respuesta y se ha ensayado la dosismáxima tolerada al menos durante tres meses, sesuspenderá la CsA.

Se absorbe mal y de manera variable por víaoral, y se excreta principalmente por el sistemabiliar.

La presencia de nefropatía previa, hiperten-sión arterial y edad mayor de 65 años son facto-res que aumentan el riesgo de desarrollar efectossecundarios. La toxicidad de la ciclosporina esfrecuente.

Vigilancia. La creatinina sérica y la presión ar-terial se deben controlar cada dos semanas duran-te los tres primeros meses y posteriormente men-sualmente si el paciente se encuentra estable. Sila creatinina sérica aumenta más de un 30% por



encima del valor basal en por lo menos dos oca-siones se reduce la dosis diaria de CsA para evi-tar o reducir al mínimo el riesgo de nefropatía. Sila presión arterial sistólica aumenta a >140 mmHg y/o la presión diastólica aumenta a > 90 porlo menos en dos determinaciones consecutivasse reducirá la dosis de CsA en un 25% o se ini-ciará tratamiento antihipertensivo. La nefrotoxi-cidad suele ser dosis dependiente y se potenciapor el uso concomitante de AINE, casi obligadoen la AR.

Además de la hipertensión y alteración de lafunción renal, la CsA puede provocar temblor,hipertricosis, hipertrofia gingival, cefalea, diarrea,hepatopatía, polineuropatía, anemia y leucope-nia, generalmente dosis dependientes, por lo quepueden aliviarse reduciendo la dosis de CsA.

Azatioprina

Es un fármaco citotóxico que en general no seconsidera como agente terapéutico inicial el gru-po DMARD.

Mecanismo de acción. Se metaboliza en 6-mercaptopurina (6-MP) y el metabolismo poste-rior de la 6-MP produce compuestos que inter-fieren con la síntesis de adenina y de guanina. Laazatioprina suprime la función de las células T,disminuye la síntesis de inmunoglobulinas y redu-ce la secreción de IL-2.

Dosis. Se utiliza en AR refractarias en dosisdiarias de 1,25-3 mg/kg/día. No ha demostradoser más eficaz que las sales de oro, cloroquina yD-penicilamina.

Efectos adversos. Las manifestaciones gas-trointestinales (náuseas, vómitos), aftas orales yerupción cutánea son relativamente frecuentes,aunque casi nunca son graves y responden a re-ducción o supresión de la dosis. Las alteracioneshematológicas son más importantes, pudiendoprovocar leucopenia, anemia o trombopenia. Lospacientes tratados con azatioprina pueden des-arrollar reacción de hipersensibilidad con fiebre,hipertensión, artralgias y alteración de las prue-bas hepáticas.

Se le atribuye riesgo de carcinogénesis, fun-damentalmente neoplasias malignas linfoprolife-rativas, e infecciones oportunistas. No existen da-tos concluyentes de toxicidad gonadal, infertilidadni se ha demostrado que sea teratogénica, aun-que no debe ser recomendada en el embarazo.

Se debe recordar que en los pacientes que reci-ben alopurinol se debe reducir a un 25% la dosisde azatioprina, debido a la inhibición del meta-bolismo de esta última a causa del alopurinol. Portanto la combinación de los dos fármacos a lasdosis habituales genera una intoxicación impor-tante por azatioprina.

Vigilancia. Debe realizarse hemograma cadados semanas hasta ajustar la dosis y posterior-mente cada cuatro a seis semanas con funciónhepática.

Leflunomida

La leflunomida es un derivado isoxazol queinhibe la síntesis de pirimidinas y tiene propie-dades antiproliferativas e inmunosupresoras. Seabsorbe como metabolito inactivo y se transfor-ma en el fármaco activo (A77 1726), que circulaunido a proteínas de forma importante por lo quesu vida media es de casi dos semanas. Si es nece-sario la vida media puede reducirse drásticamenteadministrando oralmente colestiramina, 8 g tresveces al día. Se excreta en su mayor parte por laorina en forma inactiva.

Es un fármaco igual de eficaz en pacientes tra-tados que en no tratados previamente con fár-macos inmunosupresores, con efectos positivosen el control de la actividad y retraso en el dete-rioro radiológico en la AR.

Todo parece indicar que se trata de un fár-maco de rápida introducción en la secuencia tera-péutica de la AR, al nivel de otros como el MTX.

Mecanismo de acción. Es un inhibidor selec-tivo y reversible de la dihidroorotato deshidroge-nasa (DHODH), enzima clave en la síntesis denovo de las pirimidinas. Se inhibe la formaciónde uridín-monofosfato, que es un componenteesencial para la producción de novo de pirimidi-nas, lo que origina la parada del ciclo celular delos linfocitos T autoinmunes activados, blo-queando por tanto la proliferación linfocitaria quees el elemento clave de la destrucción articular.De ahí el concepto de fármaco inmunomodula-dor, que implica una acción farmacológica sobrelas células activadas, respetando otras estirpescelulares, lo cual podría explicar la ausencia no-table de citopenias e infecciones oportunistas.Además tiene otros efectos como disminución dela expresión de moléculas de adhesión y de meta-loproteasas de la matriz, supresión de citocinas



proinflamatorias (IL-1, TNF e IL-6), inhibición dela migración de neutrófilos e inhibición de la 5-lipooxigenasa y ciclooxigenasa-2.

La dosis utilizada es de 100 mg/d los tres pri-meros días y posteriormente 20 mg/d de formacontinuada. Su efecto aparece a las cuatro sema-nas de comenzar el tratamiento y generalmentees bien tolerado.

Efectos secundarios. El porcentaje de aban-donos oscila entre un 15-25%. Los principalesefectos secundarios son a nivel gastrointestinal.Puede aparecer diarrea (18%), habitualmente le-ve, y a veces moderada, en los tres primeros mesesde la administración, que en un 1,4% es causade abandono. Ocasionalmente se producen náu-seas, vómitos y dolor abdominal, generalmenteleves y bien tolerados. En un 10% puede verseelevación de transaminasas, que suele ser rever-sible, y no se acompaña del desarrollo de cirro-sis. Recientemente se han comunicado casos deefectos hepáticos graves por lo que se recomien-da un control estricto de transaminasas y se reco-mienda que no sea utilizada en asociación conmetotrexato.

A veces se produce adelgazamiento no expli-cado y alopecia reversible. No produce leuco-penias ni neutropenias significativas. Pueden pre-sentarse trombopenias que desaparecenes-pontáneamente. Se han detectado algunoscasos de pancitopenia y reacciones tipo Stevens-Johnson. Puede aparecer prurito y erupción cutá-nea en un 5% de los pacientes. Otros efectossecundarios infrecuentes y leves son úlceras ora-les, parestesias, cefaleas e hipertensión arterial.Es relevante la ausencia de infecciones oportu-nistas, así como de reacciones adversas gravescomo neumonitis, trastornos linfoproliferativos,agranulocitosis o fracaso renal agudo.

Vigilancia. Se recomiendan controles hema-tológicos con función hepática cada cuatro sema-nas en los seis primeros meses de tratamiento yposteriormente cada ocho semanas.

En caso de intoxicación se recomienda coles-tiramina 8 g/8 horas/11 días y carbón activado.

Ciclofosfamida

Es el agente alquilante más utilizado en lasenfermedades reumáticas.

Mecanismo de acción. Actúa impidiendo lareplicación del ADN y es citotóxico sobre las célu-

las en división y en reposo. Produce linfopeniadosis dependiente, con una reducción mayor delos linfocitos B que de los T.

Debido a su toxicidad se utiliza sólo en el tra-tamiento de complicaciones extraarticulares po-tencialmente graves como neuropatías, enferme-dad intersticial pulmonar o vasculitis necrotizante,en las que puede estar justificado su uso gene-ralmente en forma de bolos de 500-1.000 mg/m2.

Los efectos secundarios más graves son el ries-go de desarrollo de neoplasias, cistitis hemorrá-gica, infertilidad, toxicidad medular e infeccio-nes. Otros efectos secundarios menos importantesson náuseas y vómitos, retención hídrica, hipo-natremia y la alopecia, que es reversible.

Durante los dos o tres primeros meses de tra-tamiento debe realizarse hemograma y análisisde orina con examen microscópico cada 7 a 14días, y posteriormente cada dos a cuatro sema-nas.

Debe evitarse el embarazo, se vigilará la apa-rición de neoplasias y se considerará la utiliza-ción de anticonceptivos para preservar la funciónovárica.

Clorambucil

Su indicación en la AR es para el tratamientode la amiloidosis secundaria, en dosis entre 0,1-0,3 mg/kg/día.

Su ventaja respecto a la ciclofosfamida es queno produce toxicidad vesical, pero induce alte-raciones cromosómicas y aumenta el riesgo deleucemias y tumores cutáneos. Puede producirinfertilidad y amenorrea en la mujer, mientras queno altera la función hormonal en el hombre.

d) Terapias combinadas en la AR

El concepto de tratamiento combinado, defi-nido como el uso al mismo tiempo de dos o másfármacos de segunda línea o FARAL, está clara-mente establecido en los casos de AR refractariaal tratamiento habitual y es cada vez más fre-cuente en el tratamiento inicial de la AR, debidoal hecho cada vez más demostrado que la AR noes una enfermedad benigna en términos de capa-cidad funcional, laboral y de expectativa de vida.

Los factores que justifican el empleo de tera-pia combinada son: a) la combinación de fárma-



cos con diferente mecanismo de acción paraincrementar su eficacia; b) la combinación de fár-macos con toxicidades diferentes para disminuirel riesgo de toxicidad grave; c) emplear la terapiacombinada para utilizar dosis menores de fár-macos con el fin de disminuir la toxicidad y tenersinergismo en su eficacia, y d) emplear dosis másaltas de fármacos tóxicos en combinación con elfin de conseguir la remisión de la enfermedad.

Por contra existen otros factores que han re-trasado el progreso en la utilización de combi-naciones idóneas de fármacos de segunda línea,como son: a) la toxicidad, especialmente a nivelmedular, que puede aparecer con el uso de estosfármacos ha mermado el entusiasmo inicial deeste tipo de tratamientos; b) los sesgos de selec-ción, ya que este tipo de tratamiento se ha reser-vado para pacientes con enfermedad severa re-fractaria a los tratamientos habituales, por lo quees posible que se seleccionen pacientes con esca-sas posibilidades de responder a cualquier medi-da terapéutica que le podamos ofrecer; y c) el pro-ceso inflamatorio de la AR es complejo, y existencomponentes celulares, humorales, citocinas yenzimas tisulares implicadas en la destrucciónarticular.

Existen gran número de combinaciones quedifieren entre ellas no sólo en el tipo de fármacosutilizados, sino también en la dosis y secuenciade su uso, por lo que es difícil establecer normasgenerales de uso. Se han utilizado múltiples com-binaciones sin obtener grandes beneficios, res-pecto a la monoterapia, excepto con la asociaciónde MTX y CsA. En este sentido existen diversosestudios que demuestran una mayor eficacia dedicha asociación respecto a cuando se adminis-tran ambos fármacos por separado. Dicha efica-cia puede deberse a que poseen mecanismos deacción diferentes, pues los efectos del MTX seproducen a través de la IL-1, macrófagos y mono-citos, mientras que los de la CsA se producenmediante la IL-2, IL-4 y linfocitos T. La frecuen-cia de efectos secundarios eran similares con eltratamiento combinado que cuando se adminis-traban por separado, por lo que la asociación essegura y eficaz en el tratamiento de pacientes conAR activa y refractaria.

Otras combinaciones útiles son la triple tera-pia (MTX, sulfasalazina e hidroxicloroquina), queha demostrado mayor eficacia que los mismosfármacos individualmente sin tener mayores efec-tos secundarios por lo que es efectiva para el tra-

tamiento de la AR activa desde fases iniciales, yrecientemente, la asociación de metotrexato yleflunomida.

Ninguna de las combinaciones de sales de oro,D-penicilamina o azatioprina con otros FARALhan demostrado ser mejores que la monoterapia.

e) Tratamientos biológicos en la AR

El desarrollo tecnológico de los anticuerposmonoclonales y de la recombinación del ADNha permitido identificar muchas de las molécu-las que intervienen en las reacciones celulares yque son la base de la respuesta inmunológica.

Los tratamientos biológicos consisten en anti-cuerpos monoclonales, citocinas recombinantesy fusiones de receptores de citocinas con otrasproteínas, desarrollados por medio de técnicasde biología molecular. Inicialmente los anticuer-pos monoclonales eran de origen murino provo-cando producción de anticuerpos anti-inmuno-globulina de ratón al administrarlos al paciente.El descubrimiento de la formación de las inmu-noglobulinas a partir de sus genes ayudó a desa-rrollar anticuerpos con la porción variable delratón y el resto humano. En los anticuerpos qui-méricos la porción Fc murina es reemplazada porla humana.

Todas las células y moléculas implicadas enla patogenia de la AR son susceptibles de ser afec-tadas por los tratamientos biológicos, si bien enla actualidad es el tratamiento anticitocinas el másdesarrollado y aprobado para su utilización clí-nica.

Debido al gran número de citocinas que exis-ten, y que se van incrementando constantemen-te, y los efectos sinergísticos o antagónicos entreellas, es difícil predecir el resultado a priori de untratamiento in vivo sobre alguna de ellas. Se tien-de a agrupar las citocinas en proinflamatorias yantiinflamatorias y dirigir las estrategias a inhibirlas primeras y estimular las antiinflamatorias.

El TNFa es, probablemente, la citocina másimportante en la patogenia de la AR, pudiéndo-se inhibir su acción con el empleo de anticuer-pos monoclonales o con sus receptores solubles.El anticuerpo monoclonal utilizado habitualmen-te es el cA2 (Centocor, Malvern, PA), conocidoactualmente como Infliximab, que es un anti-cuerpo quimérico en el que la región variable esde un anticuerpo murino anta-TNFα unido a una



IgG1k humana. Se administra en infusión intra-venosa y tiene una vida media de diez días, conuna concentración en suero que es dosis depen-diente. Utilizando los resultados de varios traba-jos se ha calculado la duración de la respuestatras una infusión única y que es de tres semanascon dosis de 1 mg/kg, seis semanas con 3 mg/kgy ocho semanas con 10 mg/kg. Se observó que larespuesta era menor con sucesivas infusiones sugi-riendo un fenómeno de taquifilaxis. El tratamientocon MTX e Infliximab prolonga la repuesta delanticuerpo monoclonal sin aumentar sus efectossecundarios y se asocia con una disminución enla producción de anticuerpos antiidiotipo. En elestudio ATTRACT, realizado en pacientes con en-fermedad evolucionada y severa a pesar de tra-tamiento con MTX y con una media de fracasosa tres FARAL, se compararon los resultados deañadir al MTX infusiones de placebo e Inflixi-mab a dosis de 3 y 10 mg/kg, no encontrandodiferencias significativas entre las dos dosis encuanto al porcentaje de pacientes que experi-mentaron mejoría o en la aparición de efectossecundarios. Se demostró una espectacular deten-ción del deterioro radiológico comparado con lospacientes que tomaban sólo MTX.

Los efectos secundarios relacionados con lainfusión del fármaco aparecen durante o inme-diatamente después de la misma, y suelen sercefalea y náuseas, habitualmente frecuentes enla primera infusión y que se controlan disminu-yendo la velocidad de infusión o con la adminis-tración profiláctica de antihistamínicos. Se produ-cen también reacciones de hipersensibilidad conaparición de hipotensión, urticaria y a veces disnea.

Un punto importante es el riesgo de infeccio-nes y el desarrollo de enfermedades autoinmu-nes o tumores a largo plazo. En este sentido, serecomienda no utilizar Infliximab en pacientescon procesos infecciosos agudos o crónicos o enlos que exista posibilidad de infección por mico-bacterias u hongos. Debido a la aparición de algu-nos casos de infección tuberculosa diseminada,con resultado de fallecimiento en alguno de estospacientes, se recomienda realizar Mantoux y Rxde tórax antes de iniciar el tratamiento con Infli-ximab.

Se ha descrito también la aparición de anti-cuerpos anti-DNA en varios pacientes, si bien sóloalguno ha desarrollado un lupus eritematoso. Sedesconoce el significado y el mecanismo de pro-ducción.

Existen otros métodos de bloquear el TNFα, através de receptores solubles que se unen al TNFαcirculante e inhiben su acción. El TNF ejerce suacción al unirse a sus receptores específicos enlas células efectoras: uno de 55 (p55) y otro de75 (p75) kD. El etanercept es una proteína re-combinante humana consistente en la fusión dedos unidades de la porción extracelular del recep-tor p75 del TNF al fragmento Fc de la IgG1 huma-na. El resultado es un dímero similar al de unainmunoglobulina que funciona como un antago-nista del TNFα, más eficaz que la forma mono-mérica y con una vida media mayor que llega alas 92 horas.

La dosis óptima utilizada es de 25 mg, por víasubcutánea dos veces a la semana, con un co-mienzo de acción muy rápido, incluso de dossemanas, manteniendo su eficacia a largo plazo.El etanercept puede ser útil en combinación conMTX en los pacientes con respuesta insuficientesin tener mayor riesgo de efectos secundarios. Seha demostrado también que el etanercept es efi-caz en la AR de reciente comienzo, siendo supe-rior al tratamiento aislado con MTX y reducien-do el deterioro radiológico, por lo que es probableque se proponga su uso en etapas precoces de laenfermedad en los próximos años.

El etanercept es bien tolerado al menos a cor-to plazo. Se han descrito reacciones locales en elsitio de la inyección e infecciones de vías respi-ratorias altas (sinusitis, rinitis, faringitis), general-mente poco importantes, por lo que no se debeutilizar en pacientes con infección activa y sedebe suspender en caso de que ésta aparezca.Aparecen anticuerpos antietanercept hasta en el16% de los pacientes pero no tienen carácter neu-tralizante y no se relacionan con la respuesta clí-nica ni con los efectos secundarios.

La IL-1 es junto con el TNFα la citocina proin-flamatoria más importante en la patogenia de laAR, y por tanto susceptible de ser inhibida tera-péuticamente. El antagonista del receptor de laIL-1 (IL-1Ra) ha demostrado ser eficaz primero enestudios no controlados, en los que se evidencióla necesidad de tratamientos subcutáneos diarios,y en un estudio comprobado con placebo de 24semanas de duración. La dosis de 150 mg/d fuela más eficaz en reducir la actividad inflamatoriay demostró también una menor progresión deldeterioro radiológico. El tratamiento fue bien tole-rado y el principal efecto secundario fueron mo-lestias y eritema en el lugar de la inyección que



en pocas ocasiones obligaron a suspender el tra-tamiento. Sin embargo, la mejoría fue menor quela encontrada con los inhibidores del TNFα.

Se ha utilizado la administración del receptorsoluble de la IL-1 tipo I con escasa mejoría clíni-ca y aparición de efectos secundarios severos enalgunos pacientes, por lo que su uso se ha des-estimado.

La IL-10 es una de las principales citocinasantiinflamatorias, que ejerce su acción inhibien-do la liberación de IL-1, IL-6, IL-8, TNFα y GM-CSF, así como la proliferación de las células Tinducida por antígenos. Por ello posee una acti-vidad antiinflamatoria e inmunosupresora, coneficacia terapéutica demostrada en modelos deartritis y con potencial utilidad en la AR. Hay queseñalar que algunos agentes clásicos utilizadosen la AR, como el aurotiomalalto sódico o la ci-closporina A, aumentan la producción de IL-10.Existen trabajos en fase I/II que han demostradoque el tratamiento con IL-10 recombinante huma-na (rHIL-10) asociada a MTX produce mejoría clí-nica, si bien son necesarios más estudios clínicos.

f) Cirugía

La sinovectomía realizada en diferentes loca-lizaciones ofrece mejoría y mayor capacidad dela función articular. Es más frecuente a nivel de lamuñeca y de la rodilla, sobre todo en caso de sino-vitis persistente, refractaria a tratamientos locales.

En otros casos es necesaria la artroplastia orecambio articular, a nivel de la cadera y rodilla,sobre todo en casos en los que en la articulaciónafectada se producen cambios degenerativossecundarios. La resección de la cabeza de losmetatarsianos está indicada en casos de dolor ysubluxación que no se corrigen satisfactoriamen-te con barras ortopédicas. En pacientes con clí-nica de síndrome del túnel carpiano persistenteso con afectación electromiográfica severa del ner-vio mediano es necesaria la descompresión qui-rúrgica del mismo.

g) Fisioterapia

La fisioterapia y la terapéutica ocupacional sonaspectos importantes en el tratamiento de la AR.Es importante recordar el concepto de «protec-ción articular», enseñando al paciente a proteger

sus articulaciones, con el fin de evitar la pro-gresión del deterioro articular, y a practicar ejer-cicios para conservar la fuerza y la movilidad arti-cular. La colocación de férulas en las muñecas ylas manos son importantes para evitar la desvia-ción en ráfaga cubital de las articulaciones MCF,y se recomiendan al menos durante el descansonocturno, ya que también alivian las manifesta-ciones del síndrome del túnel carpiano.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

El lupus eritematoso sistémico (LES) es unaenfermedad autoinmune de etiología desconoci-da y se caracteriza clínicamente por sucesivasexacerbaciones y remisiones, serológicamentepor la presencia de múltiples autoanticuerpos,especialmente anticuerpos antinucleares (AAN),y patológicamente por inflamación en diversosórganos. El compromiso del aparato locomotor yde la piel es muy común, pero puede haber mani-festaciones clínicas en cualquier órgano de la eco-nomía. Su pronóstico ha mejorado notablemen-te en las últimas dos décadas, aunque a veces, lairreversibilidad de las lesiones producidas con-duce a déficits funcionales que comprometen lavida del paciente.

La incidencia anual del LES es de 7/100.000habitantes y su prevalencia de 1/2.000, existien-do ciertas etnias (razas afro-americana e hispanaen Estados Unidos, asiáticos) en que el LES es másfrecuente y más grave. La mayoría de los casoscomienzan entre los 17 y 35 años y la relaciónmujer/varón es 10/1; esta preponderancia feme-nina es menos marcada cuando la enfermedadcomienza en la edad infantil o después de los 65años.

El diagnóstico de LES se basa en los datos clí-nicos y de laboratorio, existiendo unos criteriosdiagnósticos revisados de la ACR de 1982 (TablaI). Sin embargo, existen LES incuestionables queno llegan a cumplir los cuatro criterios exigidos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas y la evolución sonmuy variables. Es posible que algunos pacientessólo tengan una o algunas manifestaciones clíni-



cas leves, mientras que en otros se observa des-de el principio la afección de múltiples órganosde carácter severo.

a) Síntomas constitucionales

La astenia y la fatigabilidad (80%) suelenacompañar a los brotes de la enfermedad. No esinfrecuente la asociación de astenia, artromial-gias y febrícula, remedando un síndrome «gri-pal». La anorexia y la pérdida de peso son asi-mismo habituales e indicativas de actividad.Aproximadamente la mitad de los pacientes pre-sentan fiebre en algún momento, frecuentemen-te como síntoma inicial. La fiebre continúa, enpicos o febrícula plantea siempre el problema desu diferenciación con la fiebre de origen infec-cioso.

Aunque la mayoría de los episodios febriles,autolimitados en el seno del LES, correspondena fiebre lúpica, no debe olvidarse que el pacien-te lúpico, por sufrir una enfermedad inmune ypor recibir frecuentemente corticosteroides y/oinmunosupresores, es propenso a sufrir infeccio-nes y por tanto no debe establecerse nunca eldiagnóstico de fiebre lúpica, sin haber descarta-do una infección. Son datos orientativos, no defi-nitivos, de un origen infeccioso, la leucocitosis,los escalofríos y la ausencia de datos de activi-dad lúpica a otros niveles.

b) Manifestaciones del aparato locomotor

Constituyen una de las manifestaciones másfrecuentes en el LES. En la Tabla II aparecen lasmás importantes.

La participación articular alcanza al 90% delos pacientes y varía desde simples artralgias has-ta una artritis deformante.

Las artralgias aparecen en un 24% de los casoscomo la única manifestación articular y en unporcentaje mucho mayor, asociadas a otras alte-raciones del aparato locomotor. Son frecuente-mente simétricas, intermitentes y erráticas y pue-den acompañarse de rigidez articular.

La artritis intermitente y migratoria es la formamás habitual de artritis en el LES; suele acompa-ñarse de signos inflamatorios, que se resuelvenen 12-48 horas sin dejar secuelas.

Se localiza más frecuentemente en las manos(muñecas, metacarpofalángicas e interfalángicasproximales), rodillas y codos y en general no afec-ta a más de cuatro articulaciones a la vez. En laradiología puede verse aumento de partes blan-das y osteopenia yuxtaarticular.



TABLA I. Criterios de clasificación dellupus eritematoso sistémico

11. Rash malar.12. Rash discoide.13. Fotosensibilidad.14. Úlceras orales o nasofaríngeas.15. Artritis.16. Serositis:

a) Pleuritiso

b) Pericarditis17. Enfermedad renal:

a) Proteinuria persistente > 0,5 g/24 ho

b) Cilindros celulares18. Enfermedad neurológica:

a) Convulsiones, sin consumo de drogas o tras-tornos metabólicos sospechososo

b) Psicosis no debida a drogas o trastornos meta-bólicos

19. Enfermedad hematológica:a) Anemia hemolítica, con reticulocitosis

ob) Leucopenia (< 4.000/mm3 en dos o más deter-

minaciones)oc) Linfopenia (< 1.500/mm3 en dos o más deter-

minaciones)o

d) Trombocitopenia (< 100.000/mm3 en ausenciade drogas sospechosas)

10. Trastorno inmunológico:a) Fenómeno LES positivo

ob) Título anormal de anticuerpos frente al DNA

nativo o

c) Anti-Sm positivoo

d) Test luético no treponémico falsamente positi-vo durante seis meses. Se debe descartar la sífi-lis demostrando la negatividad de las pruebastreponémicas (TPI, FTA).

11. Anticuerpos antinucleares positivos detectadospor técnicas de inmunofluorescencia, una vez des-cartada la ingesta de fármacos capaces de pro-ducir cuadros de lupus inducido

Se puede considerar que un paciente es portador de lupus eritema-toso sistémico si reúne cuatro o más de los anteriores criterios, deforma seriada o simultánea, durante cualquier intervalo de observa-ción.

Un 8-10% de los pacientes presenta una po-liartritis persistente que afecta de forma bastantesimétrica a grandes y pequeñas articulaciones,acompañándose de rigidez matutina.

A diferencia de lo que ocurre en la artritis reu-matoide, no produce deformidades ni erosionesradiológicas. Los pacientes con artritis persisten-te no suelen presentar manifestaciones visceralesmayores, e inversamente, en los casos con afec-ción del sistema nervioso o nefritis grave la artri-tis no constituye un problema de importancia.

A veces se produce desviación cubital, quetiene la peculiaridad de ser reducible, a diferen-cia de la AR, con subluxación de las MCF y defor-midad en cuello de cisne de los dedos, que sedenomina artropatía de Jaccoud. Esta circuns-tancia se da en el 5-10% de casos. En ocasionesse produce las mismas alteraciones en los pies.

En ocasiones existe afectación de partes blan-das en forma de tenosinovitis, laxitud ligamenta-ria e hipermovilidad articular (17%) o calcifica-ciones generalmente de la piel (calcinosis cutis),relacionadas con lesiones necrotizantes y ulce-radas en la piel vecina, o las del tejido celularsubcutáneo consecutivas a paniculitis lúpica. La

fibromialgia constituye un importante problemaen los pacientes con LES, tanto por su prevalen-cia (22-61%) como por su impacto clínico.

No existe correlación entre la aparición de estesíndrome y la actividad del LES y tampoco cono-cemos los mecanismos por los que los pacienteslúpicos desarrollan fibromialgia

A nivel óseo puede aparecer osteonecrosisaséptica (ONA). Las localizaciones más frecuen-tes son las epífisis proximales de fémur y húme-ro, los cóndilos femorales, los huesos del carpoy los del pie; en muchos casos afecta a varias arti-culaciones.

La resonancia magnética es la técnica diag-nóstica más sensible. Como la mayoría de los ca-sos recaen en pacientes que reciben o han reci-bido corticosteroides, se adjudica a estos fármacosun papel en su patogenia. Algunos datos sugie-ren que el mayor riesgo de sufrir ONA, va ligadoa la instauración brusca de una dosis alta de cor-ticosteroides y mantenida al menos durante unmes; sin embargo, otros estudios lo relacionancon la dosis total recibida o con la mayor dura-ción del tratamiento. Otros factores de riesgo parasufrir ONA son la presencia de fenómeno de Ray-naud, de vasculitis y de rasgos cushingoides, y lapositividad de los anticuerpos antifosfolípido.

Hasta el 50% de los pacientes con LES sufrenmialgias, aunque sólo en el 5% de los casos pue-de establecerse el diagnóstico de miopatía lúpi-ca, es decir, una miopatía no secundaria a la me-dicación ni a otra enfermedad subyacente distintadel LES. El 7% de los pacientes con polimiositistienen también criterios de LES y constituyen unsíndrome de solapamiento denominado lupus-miositis. En ocasiones los fármacos empleados enel LES, como los corticosteroides o la cloroqui-na, pueden producir una miopatía.

c) Manifestaciones cutáneas

Se presentan en el 85% de los pacientes conLES. Sobre la base de su histología, Gilliam lasclasificó en lesiones específicas (muy sugestivasde LES) e inespecíficas.

1. Lesiones cutáneas específicas

Se subdividen en agudas, subagudas y cróni-cas. Histológicamente todas ellas presentan una



TABLA II. Manifestaciones del aparatolocomotor

1. Articulaciones:ArtralgiasArtritis intermitenteArtritis persistenteArtropatía de JaccoudOsteonecrosis aséptica

2. Partes blandas:TendonitisLaxitud ligamentaria e hipermovilidad articularRoturas tendinosasFibromialgiaCalcificaciones de partes blandasCalcificaciones capsularesCalcinosis cutisCalcinosis universalis

3. Músculo:Miopatía inflamatoriaMiopatía vacuolarMiositis con cuerpos de inclusiónMiopatía esteroideaMiopatía por antipalúdicos

4. Hueso:OsteoporosisAcrosteólisis (artropatía mutilante)

combinación en grados variables de atrofia epi-dérmica, hiperqueratosis, pérdida de orientacióny degeneración de las células de la capa basal dela epidermis, con presencia de vacuolas entre odentro de las mismas (degeneración vacuolar),edema de la dermis y borramiento de la unióndermoepidérmica por un infiltrado inflamatoriomononuclear, que puede extenderse hacia lascapas más profundas de la dermis. El predominode alguno de estos rasgos orienta el diagnósticohacia una de las tres variedades de lupus cutá-neo. Así, en las lesiones crónicas de lupus dis-coide predomina la hiperqueratosis con taponesfoliculares y la atrofia epidérmica; el infiltrado in-flamatorio es preferentemente perifolicular y confrecuencia alcanza a las capas más profundas dela dermis. En el lupus subagudo las lesiones sue-len ser más superficiales, con predominio de laalteración epidérmica y degeneración vacuolar;el infiltrado inflamatorio es menos intenso, pre-dominantemente subepidérmico y de distribuciónperivascular. En las lesiones agudas los cambioshistológicos son, en general, menos evidentes ypueden consistir simplemente en edema de la der-mis y degeneración vacuolar de la capa basal dela epidermis.

Lupus cutáneo agudo.— La lesión aguda«localizada» típica es un eritema confluente ysimétrico en las mejillas y dorso de la nariz, querespeta el surco nasolabial —a diferencia de ladermatitis seborreica— y el área periorbitaria, alque se denomina eritema malar en vespertilio(murciélago) o en alas de mariposa. Las lesionespueden ser también eritemopapulosas y exten-derse a la frente y a la zona del escote.

Persisten desde unas horas a varias semanas omeses, y no dejan lesiones residuales. Existe unaasociación neta de estas lesiones tanto con laexposición al sol como con la actividad del LES.El eritema malar es más frecuente en las mujeresy en los grupos de edad más jóvenes.

Las lesiones agudas a veces coexisten conlesiones subagudas, pero rara vez con las discoi-des; a menudo se acompañan de ulceracionesorales o en la mucosa nasal. Aunque las lesionesagudas son muy características, puede plantear-se su diagnóstico diferencial con el acné rosácea,con la dermatitis seborreica o con la dermato-miositis.

Lupus cutáneo subagudo.— Las lesiones sepresentan en brotes, relacionados frecuentemen-te con la exposición al sol, y se localizan en áreas

fotoexpuestas: cuello, escote, espalda, brazos,antebrazos, dorso de manos y, menos frecuente-mente, en la cara. Pueden adoptar dos tipos demorfología: anular o papuloescamosa. La formaanular o anular-policíclica, consiste en lesionesredondeadas de borde eritematoso, a veces des-camativo, con tendencia a crecer periféricamen-te a la vez que se va aclarando la zona central;cura sin dejar lesiones cicatriciales pero sí unazona de hipopigmentación central, que puedesimular un vitíligo. Las lesiones papuloescamo-sas o psoriasiformes son igualmente redondeadasy crecen periféricamente dando lugar a una pla-ca eritematodescamativa, pero sin aclaramientocentral. El 85% de los pacientes con lupus cutá-neo subagudo presentan fotosensibilidad.

En el 50% de los casos no hay manifestacio-nes sistémicas de LES, o si las hay son general-mente leves, de manera que sólo en un 10% hayafección renal o neurológica graves. Los anti-cuerpos anti-Ro son positivos en el 70% de loscasos y el factor reumatoide en el 30%. Existe unacierta asociación con el fenotipo HLA-B8 yDR319.

Pueden observarse lesiones subagudas, idén-ticas a las del LES, en el curso del síndrome deSjögren así como en algunos casos de déficitsgenéticos del complemento.

Lupus cutáneo crónico.— La lesión cutáneacrónica característica es el lupus eritematoso dis-coide (LED) «clásico». Se trata de placas o pápu-las eritematosas de curso crónico, redondeadasy bien delimitadas, con una superficie descama-tiva o hiperqueratósica; cuando curan lo hacendejando cicatrices atróficas, placas de alopecia yalteración de la pigmentación.

Pueden desencadenarse por la luz solar, aun-que no tan frecuentemente como las lesiones agu-das y subagudas. La localización típica es en lasproximidades del pabellón auricular (mejilla, zonatemporal, zona retroauricular) o en el propio pabe-llón.

Las lesiones de LED se observan en el 10-25%de los pacientes con LES y por otra parte, sólo un5% de los pacientes con LED desarrollarán crite-rios de LES, de manera que en su inmensa mayo-ría, el LED debe ser considerado como una enfer-medad confinada a la piel. No obstante, algunoscasos de LED estrictamente cutáneos muestranalteraciones analíticas propias del LES, como an-ticuerpos antinucleares (AAN) a bajo título, leu-copenia o serología de lúes falsamente positiva.



El significado pronóstico de estos hallazgos noestá claro, pero parece prudente en estos pacien-tes, establecer un discreto seguimiento por si enalgún momento desarrollaran manifestaciones sis-témicas; ello es especialmente recomendable enel LED generalizado, por ser la variedad discoi-de con más riesgo de progresar a LES.

2. Lesiones cutáneas no específicas

La fotosensibilidad, fuertemente asociada a lapositividad de los anticuerpos anti-Ro, se presentaen un 30-60% de los pacientes; la radiación ultra-violeta es la responsable de este fenómeno, porel que se desencadenan brotes cutáneos y/o ex-tracutáneos de lupus. Las telangiectasias sobreuna lesión discoide o en el área periungueal seobservan en el 15% de los pacientes. Las úlcerasmucosas, la alopecia difusa y el «pelo lúpico»—pelo corto y frágil en la región frontal— son fre-cuentes, mientras que los nódulos reumatoidessubcutáneos son raros. Otras manifestacionesinespecíficas tienen como substrato anatomopa-tológico una vasculitis cutánea. Así, la vasculitisen las vénulas y arterias distales de los dedos pue-de producir nódulos dolorosos y pequeños en estalocalización, hemorragias en astilla o incluso pe-queños infartos cutáneos en el borde lateral delas uñas; la vasculitis leucocitoclástica se mani-fiesta frecuentemente como púrpura palpable enlas piernas y los fenómenos vasculíticos en la der-mis más profunda, son responsables de placas deurticaria que duran más de 24 horas, conocidascomo urticaria-vasculitis.

d) Manifestaciones renales

La clasificación histológica de las lesiones re-nales lúpicas, engloba bajo la denominación de«nefritis lúpica» lesiones que desde los puntosde vista clínico, morfológico, patogénico y pro-nóstico son muy heterogéneas; adicionalmen-te, existen algunas formas de afectación renal enel LES no contempladas en dicha clasificación(microangiopatía trombótica renal, nefritis tu--bulointersticial) y por otra parte, la categorizaciónde una lesión renal en alguno de los grupos de laOMS tiene una utilidad pronostica limitada. Enla Tabla III aparecen los tipos de nefritis lú-pica.

Adicionalmente, se ha tratado de ampliar lapotencia pronóstica de esta clasificación, com-plementándola con unos índices de actividad yde cronicidad que cuantifican la reversibilidad oirreversibilidad de las lesiones presentes en labiopsia renal.

Probablemente en todos los LES hay lesionesrenales si se investigan por IF y microscopía elec-trónica, pero sólo en el 47% hay evidencia clíni-ca de afectación renal. De acuerdo con sus carac-terísticas clínicas, pronósticas y patogénicas, lasdiversas formas de nefropatía que se observan enel LES pueden encuadrarse en uno de los siguien-tes grupos:

1. Glomerulonefritis lúpica

Tanto la glomerulonefritis (GN) mesangialcomo las formas proliferativas focal y proliferati-va difusa parecen compartir el mismo mecanis-mo patogénico y, en gran medida, representanestadios diferentes dentro de un espectro conti-nuo de lesiones. Constituyen el grupo más fre-



TABLA III. Clasificación de la nefritis lúpica

I. GLOMÉRULO NORMAL:A) Normal (por todas las técnicas).B) Normal por microscopía óptica pero con depó-

sitos en microscopía electrónica o inmuno-fluorecencia.

II. ALTERACIONES MESANGILES PURAS (MESAN-GIOPATÍA):A) Ensanchamiento mesangial y/o leve hiperce-

lularidad (+).B) Moderada hipercelularidad (++).

III. GLOMERULONEFRITIS FOCAL SEGMENTARIA(asociada con alteraciones mesangiales leves omoderadas):A) Lesiones activas necrotizantes.B) Lesiones activas y esclerosantes.C) Lesiones esclerosante.

IV. GLOMERULONEFRITIS DIFUSA:A) Sin lesiones segmentarias.B) Con lesiones activas necrotizantes.C) Con lesiones activas y esclerosantes.D) Con lesiones esclerosantes.

V. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA:A) Membranosa pura.B) Asociada con lesiones de categoría II (a o b).

VI. GLOMERULONEFRITIS ESCLEROSANTE AVAN-ZADA.

cuentemente encontrado en la biopsia renal. Engeneral, se presentan durante los cinco primerosaños del LES e inciden en pacientes con signosbiológicos de actividad, especialmente anticuer-pos anti-ADN elevados y consumo de comple-mento. La GN mesangial suele cursar con míni-ma microhematuria y/o proteinuria, pero puedeser asintomática o, rara vez, conducir a un sín-drome nefrótico; la mayoría de los casos remiten,pero un pequeño porcentaje progresa a formasmás graves.

Las diferencias histológicas entre las formasproliferativa focal y proliferativa difusa son en granparte cuantitativas, habiéndose establecido el lími-te de un 50% de los glomérulos afectos pa-ra esta-blecer un diagnóstico u otro. La GN focal cursacon proteinuria y microhematuria variables y el20% de los casos evoluciona a formas más gra-ves. La GN proliferativa difusa es la que con mayorfrecuencia provoca lesiones determinantes de laevolución a esclerosis; en más del 50% de loscasos se manifiesta por síndrome nefrótico y amenudo cursa con hipertensión arterial (HTA) einsuficiencia renal.

La transformación histológica de una clase aotra de GN lúpica ocurre en el 10-45% de loscasos. En general, la transformación de un patrónde nefritis más leve a uno más grave se refleja clí-nicamente por aumento de la proteinuria y/o dis-minución de la función renal.

2. Nefropatía membranosa

Representa entre el 10 y el 27% de las nefro-patías lúpicas.

Aproximadamente la mitad de ellas corres-ponden a formas membranosas puras y la otramitad presenta rasgos asociados de inflamaciónproliferativa más o menos extensa (glomerulone-fritis membranoproliferativa). Algunos estudiosmuestran que la nefropatía membranosa es deaparición más tardía, respecto al comienzo delLES, que la GN lúpica. La manifestación más fre-cuente es la proteinuria, que en el 50% de loscasos alcanza rango nefrótico. En general, la nefro-patía membranosa pura incide en pacientes conescasa actividad lúpica y no es infrecuente quelos anticuerpos anti-ADN, el complemento eincluso los AAN sean negativos o normales.

El pronóstico de la nefropatía membranosapura es bueno con una supervivencia renal a los

diez años que oscila entre el 84% y el 100%; estepronóstico empeora progresivamente en las for-mas membranoproliferativas en relación con elgrado y extensión de las alteraciones proliferati-vas asociadas. El índice de cronicidad no parecede tanta utilidad pronostica en la nefropatía mem-branosa como en las formas proliferativas.

3. Nefritis lúpica tubulointersticial

Aunque la afectación tubulointersticial es unhallazgo relativamente frecuente en la biopsiarenal de pacientes con GN lúpica, la nefritis tubu-lointersticial como hallazgo único o predomi-nante, es decir con escasas o ausentes lesionesglomerulares, es muy infrecuente. La mayoría delos pocos casos descritos cursan con fracaso renalagudo y muchos, recuperan función con corti-costeroides en dosis altas.

4. Microangiopatía trombótica renal

Es una lesión renal muy trascendente por supotencialidad de abocar a insuficiencia renal ter-minal. Relacionada con trombosis en la micro-vasculatura renal, es una lesión escasamente in-flamatoria, que puede provocar HTA temprana,síndrome nefrótico e insuficiencia renal progre-siva que puede requerir diálisis.

Frecuentemente cursa con positividad de anti-cuerpos antifosfolípido y puede asociarse conanemia hemolítica microangiopática, tromboci-topenia y afectación neurológica, remedando unapúrpura trombótica trombocitopénica.

5. Otras formas de afectación renal en el LES

La vasculitis renal es infrecuente pero se handescrito casos de glomerulonefritis necrotizantefocal segmentaria por vasculitis del capilar glo-merular. La trombosis de la vena renal puede com-plicar cualquier tipo de nefropatía lúpica, espe-cialmente si cursa con síndrome nefrótico, aunquecon mayor frecuencia se presenta en la nefropa-tía membranosa.

Algunos pacientes tienen alteraciones en labiopsia renal en ausencia de afectación clínica(nefritis silente). En la mayoría de los casos la le-



sión renal es una GN mesangial, pero puede ha-ber lesiones proliferativas.

A pesar de que la amiloidosis secundaria esuna complicación frecuente de las enfermedadesreumáticas inflamatorias, su asociación con LESes muy rara; casi la mitad de los casos descritosaparecen en los cinco primeros años de enfer-medad.

Generalmente se presenta con proteinuria, cono sin síndrome nefrótico. Se especula si los pa-cientes lúpicos con poliartritis persistente, quepresentan un aumento de reactantes de fase agu-da (proteína C reactiva, proteína sérica amiloideA, IL-6) similar al observado en la artritis reuma-toide, podrían tener mayor riesgo de presentaramiloidosis secundaria.

6. Insuficiencia renal terminal, diálisis y trasplante

Un 23% de los pacientes con nefritis lúpicallegarán a insuficiencia renal terminal y los datosque parecen predecir esta situación son: a) HTA,b) formas histológicas proliferativa difusa y micro-angiopatía trombótica renal, c) creatinina plasmá-tica superior a 1,4 mg/dl, y d) índice de cronici-dad elevado. Hay datos contradictorios respectoa si otras circunstancias (índice histológico de ac-tividad, edad, sexo, raza, retraso del momento dela biopsia, índice global de actividad de la enfer-medad elevado, etc.) representan un factor de ries-go para llegar a insuficiencia renal terminal.

Al llegar a enfermedad renal terminal la acti-vidad lúpica tiende a disminuir. Después decomenzar la diálisis se recomienda esperar al me-nos tres meses para el trasplante renal, pues has-ta en un 10% de los pacientes hay recuperaciónparcial de la función renal. El pronóstico a largoplazo de los enfermos lúpicos con insuficienciarenal terminal es similar al de los pacientes no lú-picos sometidos a un programa de diálisis y/o tras-plante y es mejor que en pacientes con otras enfer-medades reumáticas.

Aunque los pacientes con LES y anticuerposanticardiolipina pueden ser trasplantados con éxi-to, se han descrito casos en los que la microan-giopatía trombótica recidivó en el injerto, asícomo trombosis en los vasos del riñón trasplan-tado; por tanto, especialmente en los casos quehan presentado manifestaciones tromboembóli-cas previas, podría estar indicada la anticoagula-ción profiláctica.

Hay controversia respecto al momento en elque realizar la biopsia renal y al valor que se pue-de dar a ésta, pero parece recomendable reali-zarla cuando hay microhematuria y/o protei-nuria significativas (>1 g/día), cuando hay unadisminución de la función renal, en los casos enlos que hay fundadas sospechas de estar ante unamicroangiopatía trombótica renal, por las espe-ciales connotaciones pronosticas y terapéuticasque esta forma conlleva, y ante la sospecha detrasformación histológica de una forma a otra másgrave.

e) Manifestaciones neuropsiquiátricas

Presentes en el 50-60% de los casos. Se englo-ban en un mismo apartado ambos tipos de alte-raciones porque muchas veces se presentan aso-ciadas.

La cefalea y la migraña son los síntomas neu-rológicos más frecuentes (10-40%). Las convul-siones (15-20%) suelen ser tempranas, aunquetambién aparecen en la etapa terminal. Los acci-dentes cerebrovasculares (5-15%) correspondena infartos isquémicos o hemorrágicos y al igualque la mielitis transversa, los síndromes del tipoGuillain-Barré, la corea y la migraña se asociancon la positividad de los anticuerpos antifosfolí-pido.

Una polineuropatía sensitiva o mixta es la ma-nifestación más frecuente del sistema nerviosoperiférico (10%); más rara es la mononeuritis múl-tiple o la polineuropatía motora en relación convasculitis. Es probable que la meningitis asépti-ca, a veces atribuida a ciertos fármacos (ibupro-feno, tolmetina, sulindaco, diclofenaco, azatio-prina), tenga un origen vírico no demostrado.

Los déficits cognitivos se observan en el 26-75% de los pacientes, dependiendo de los testempleados y de la presencia o ausencia de otrasmanifestaciones neuropsiquiátricas. Se definenpor déficit de memoria junto a dificultad de com-prensión, dificultad en la capacidad de abstrac-ción, afasia, apraxia, agnosia o cambios en la per-sonalidad. Pueden tener una base orgánica opsicológica.

Un grado máximo de los trastornos cognitivoses la demencia multiinfarto, en la que puedentener un papel los anticuerpos antifosfolípido. Lossíntomas psicóticos aislados son menos frecuen-tes (10%). Hay alteraciones psiquiátricas meno-



res (trastornos de la personalidad, ansiedad, de-presión, etc.), que muchas veces reflejan proble-mas de adaptación a la enfermedad, hasta en el50% de los pacientes.

El diagnóstico del LES neuropsiquiátrico es fun-damentalmente clínico. Hay que tener en cuen-ta que muchas veces los síntomas neurológicosson el resultado de complicaciones metabólicas,hipertensión arterial, infecciones o efectos secun-darios del tratamiento. La analítica de sangre ylos niveles de autoanticuerpos séricos no parecenreflejar la actividad de la enfermedad en pa-cien-tes con afectación cerebral. Se detectan anoma-lías del LCR en el 30% de los casos; el EEG esinespecífico: ondas lentas y a veces alteracionesfocales; la atrofia cerebral, en parte relacionadacon la corticoterapia, es habitual en la tomogra-fía computarizada. No hay una relación claraentre los hallazgos en las técnicas de imagen ylos síntomas neuropsiquiátricos ni hay ningunalesión que sea específica. La resonancia magné-tica (RM) puede mostrar múltiples pequeñas áreasde aumento de la señal en la sustancia blanca pe-riventricular o subcortical, tanto en los pacientesque tienen afectación neuropsiquiátrica como enlos que no la tienen e incluso en personas mayo-res con factores de riesgo para sufrir ACVA, porlo que se consideran inespecíficas y se piensa quereflejan enfermedad vascular subyacente. La tomo-grafía por emisión de positrones (PET) ha demos-trado anomalías en el metabolismo celular y enel flujo sanguíneo cerebral de pacientes con LES,incluso en zonas sin lesión estructural en la RM,pero es muy cara y poco asequible. El SPECT (to-mografía computarizada por emisión simple defotones) tampoco se correlaciona bien con lossíntomas y ha demostrado áreas de hipoperfusióncerebral incluso en pacientes sin clínica neuro-lógica.

f) Manifestaciones hematológicas

La anemia del tipo de los trastornos crónicos(anemia inflamatoria) es la más frecuente y se rela-ciona con la actividad de la enfermedad. Es unaanemia normocrómica y normocítica con side-remia y capacidad de fijación del hierro dismi-nuidas y con ferritina elevada. La anemia hemo-lítica aparece en un 10% de los pacientes lúpicosy está mediada por anticuerpos calientes de tipo

IgG (ocasionalmente IgA), que se traducen poruna prueba directa de Coombs positiva para Ig ycomplemento. El 50% de los pacientes lúpicospresentan Coombs directo positivo de tipo com-plemento (no Ig), que no es indicativo de hemó-lisis y se debe a la presencia de inmunocomple-jos unidos a los receptores para C3b del hematíe.Las manifestaciones clínicas dependen de lo rá-pido que se instaure la hemólisis e incluyen fie-bre, dolor abdominal y lumbalgia si lo hace deforma aguda; si por el contrario se establece sola-padamente, la sintomatología puede ser escasa.Típicamente, la bilirrubina no conjugada y el uro-bilinógeno están incrementados y la haptoglobi-na disminuida o incluso ausente; sin embargo,muchos casos cursan con un ligero grado de he-mólisis crónica, que repercute escasamente sobreestos parámetros. La asociación de anemia hemo-lítica y trombopenia, conocida como síndromede Evans, se relaciona con la positividad de losanticuerpos anticardiolipina.

Otras causas de anemia en el LES son la insu-ficiencia renal, la hemorragia digestiva por fár-macos y, más raramente, la aplasia-hipoplasia decélulas rojas, la anemia hemolítica por crioaglu-tininas y la anemia hemolítica microangiopática,relacionada esta última con la positividad de anti-cuerpos anticardiolipina en el seno de una micro-angiopatía trombótica. En el paciente con ane-mia de instauración brusca no bien filiada, debedescartarse la hemorragia alveolar pulmonar.

La leucopenia (50%), suele asociarse a activi-dad de la enfermedad aunque deben descartarseotras causas como fármacos o infección. Es dudo-so que la leucopenia per se, sea responsable dela mayor incidencia de infecciones en el LES.

La linfopenia (< 1.500/mm) se observa en el84% de los pacientes lúpicos en fase activa. Exis-te evidencia de que los anticuerpos antilinfocito,generalmente de clase IgM, juegan un papel enla linfopenia.

En los pacientes lúpicos son frecuentes (33%)las cifras de plaquetas inferiores a 100.000/mm3

pero sólo en el 10% de los casos puede hablarsede trombopenia grave con menos de 10.000/mm3.Se trata de una trombopenia por destrucción peri-férica mediada por anticuerpos antiplaquetarios.La conocida asociación entre trombopenia y anti-cuerpos antifosfolípidos (aFL), sugiere que estosanticuerpos pueden tener también un papel trom-bocitolítico al reaccionar con algún lípido de lamembrana plaquetaria.



Entre los pacientes con LES, un 27% muestranpositividad para el anticoagulante lúpico (ALE) yun 20-50% para los anticuerpos anticardiolipina(aCL). A la asociación de estos aFL con ciertasmanifestaciones clínicas, se le denomina síndro-me antifosfolípido (SAF); en los casos en que estaasociación se observa en pacientes con LES oalguna otra enfermedad del tejido conjuntivo, seutiliza el término SAF secundario. Las manifesta-ciones clínicas que se asocian a los aFL son: a)trombosis de vasos arteriales o venosos de cual-quier tamaño y localización, b) abortos, c) live-do reticularis, y d) trombopenia. No obstante, sóloun tercio de los pacientes con ALE y la mitad delos que presentan aCL sufrirán trombosis y/o abor-tos.

g) Manifestaciones pulmonares

La pleuritis acaece en un 50% de los pacien-tes y puede acompañarse de derrame pleural unio bilateral de cuantía variable, generalmente pe-queño. El líquido pleural suele ser un exudadocon glucosa normal en contraste con la artritisreumatoide, elevación de leucocitos polimorfo-nucleares en fase aguda y de linfocitos en fasesmás tardías y descenso de complemento. Se hasugerido que la positividad de los AAN en el líqui-do pleural es la prueba más sensible para el diag-nóstico de pleuritis lúpica; sin embargo, no estáclaro hasta qué punto este hallazgo tiene mayorsignificación diagnóstica que si se encuentra enel suero. Si hay dudas diagnósticas con otras etio-logías, especialmente infección, o si el derramees cuantioso, debe realizarse pleurocentesis y/obiopsia pleural.

La alteración pulmonar más frecuente en elLES, junto con la pleuritis, es la pérdida de volu-men, con elevación de un hemidiafragma, a vecesde ambos, y atelectasias lineales paradiafragmá-ticas (pulmón «encogido»), achacado todo ello aun trastorno muscular del diafragma. La neumo-nitis aguda lúpica aparece en el 9% de los pacien-tes y se manifiesta por fiebre, disnea, tos, dolortorácico y raramente hemoptisis. En la radiografíade tórax se observan infiltrados parcheados bila-terales en los lóbulos inferiores con o sin derramepleural, elevación diafragmática o atelectasias.

La hemorragia pulmonar es una manifestaciónpoco frecuente (2%) pero con una mortalidad del50-90%. Se manifiesta por disnea con hipoxemia,

hemoptisis y anemización rápida. La radiografíade tórax puede mostrar infiltrados alveolares difu-sos, pero también puede ser normal. La extensiónde la hemorragia no se correlaciona con la cuan-tía de la hemoptisis, que incluso puede no exis-tir, ya que el sangrado ocurre en la porción aci-nar del pulmón. Un dato de interés diagnósticoes que la difusión del monóxido de carbono estáaumentada por la presencia de hemoglobina enel alvéolo. La broncoscopia puede evidenciar san-gre en los bronquios y el lavado broncoalveolar,macrófagos con hemosiderina, aunque ambos ha-llazgos también están presentes en otras causasde hemoptisis. La hemorragia pulmonar aparecegeneralmente en pacientes con otras manifesta-ciones lúpicas activas y con niveles elevados deanticuerpos anti-ADN.

La incidencia de hipertensión pulmonar «pri-maria» en el LES es del 5-14%. Se manifiesta pordisnea progresiva con radiología normal, discre-ta hipoxemia y un patrón restrictivo en las prue-bas de función pulmonar con difusión reducidade monóxido de carbono. Se asocia frecuente-mente con fenómeno de Raynaud y con positivi-dad de anticuerpos anti-U1RNP, de factor reu-matoide y de anticuerpos anticélulas endoteliales.El eco-doppler y sobre todo el cateterismo car-diaco confirman el diagnóstico.

La hipoxemia aguda reversible consiste en unainsuficiencia respiratoria aguda sin evidencia deafección pulmonar parenquimatosa en la radio-logía simple ni en la TAC, que produce hipoxe-mia e hipocapnia con elevación del gradientealveoloarterial; y responde satisfactoriamente ala corticoterapia.

h) Manifestaciones cardíacas

La pericarditis es la manifestación cardíacamás frecuente. Se diagnostica clínicamente en el30% de los casos, aunque estudios de autopsiasla encuentran en más del 60%; adicionalmente,muchos pacientes presentan derrame pericárdi-co de pequeña cuantía en la ecografía, en ausen-cia de síntomas y de alteraciones en el ECG y enla radiografía de tórax. La pericarditis puede serla manifestación inicial de la enfermedad y no esinfrecuente que se acompañe de pleuritis. El ta-ponamiento cardiaco (1%) y la pericarditis cons-trictiva son raras. El líquido pericárdico tiene ca-racterísticas de exudado con neutrofilia, glucosa



disminuida y AAN positivos; sin embargo, nin-guno de estos hallazgos descarta la etiología infec-ciosa, por lo que en caso de duda habrá que rea-lizar una pericardiocentesis diagnóstica.

La miocarditis lúpica se define clásicamentepor una combinación de taquicardia inexplica-da, arritmias, alteraciones inespecíficas de la re-polarización en el ECG e insuficiencia cardíacacongestiva y/o cardiomegalia no imputables apericarditis ni a valvulopatía; así entendida, sediagnostica en aproximadamente el 14% de lospacientes. Sin embargo, la introducción de la eco-cardiografía ha demostrado otras muchas altera-ciones miocárdicas no sospechadas (descenso dela fracción de eyección, aumento de las cavida-des cardíacas y zonas de hipo o acinesia), hastaen el 50% de los pacientes.

Un 10-15% de los pacientes presentan diver-sas valvulopatías, porcentaje que se duplica o setriplica en los casos con anticuerpos anticardio-lipina positivos. Las válvulas más afectadas sonla mitral y la aórtica y la lesión más frecuente, lainsuficiencia. La endocarditis de Libman-Sacks(vegetaciones verrugosas no bacterianas) sueleser casi siempre asintomática. Las arterias coro-narias también pueden afectarse en el LES. El infar-to de miocardio es nueve veces más frecuente enlos pacientes lúpicos que en la población gene-ral. Este incremento puede ser debido a arterios-clerosis acelerada, arteritis coronaria (poco fre-cuente en el LES) o trombosis. La arteriosclerosisprecoz, demostrada en el 45% de las necropsias,se relaciona tanto con la corticoterapia crónica,como con otros factores frecuentemente presen-tes en los pacientes lúpicos, tales como hiper-tensión e hiperlipemia.

i) Manifestaciones vasculares

El fenómeno de Raynaud se observa en apro-ximadamente un tercio de los casos, a veces (1-5%) como primera manifestación del LES. Es másfrecuente entre los pacientes con anticuerpos an-ti-U1RNP y, a diferencia de lo que ocurre en laesclerosis sistémica, es menos intenso y no pro-gresivo. Prácticamente todos los pacientes quedesarrollan hipertensión pulmonar «primaria» ymuchos de los que sufren osteonecrosis, presen-tan fenómeno de Raynaud.

La vasculitis se observa en el 36 % de LES a lolargo de la enfermedad. Se distinguen dos tipos

clínico-histológicos: una vasculopatía inflamato-ria mediada por inmunocomplejos y una vascu-lopatía no inflamatoria, estrechamente relacio-nada con los anticuerpos antifosfolípidos. Lavasculitis inflamatoria, incluye los siguientes ti-pos de vasculitis: 1) vasculitis leucocitoclásticacutánea, que es la forma más frecuente en el LESy puede manifestarse por púrpura palpable, ur-ticaria o nódulos; 2) vasculitis necrotizante sisté-mica tipo PAN, con mononeuritis múltiple, y 3)angeítis microvascular (capilaritis) responsable dedaño renal (glomerulonefritis necrotizante focalsegmentaria) y de hemorragia pulmonar. La vas-culopatía no inflamatoria incluye los fenómenostrombóticos oclusivos de grandes vasos (isquemiade extremidades, infartos intestinales o hepáticos,isquemia cerebral, etc.) y de pequeños vasos(trombosis glomerular, livedo reticular, úlcerascutáneas, etc.).

j) Otras manifestaciones

El aparato digestivo puede afectarse en el 30%de los casos. Algunos pacientes presentan dis-pepsia o náuseas en relación con la actividad dela enfermedad, sin evidencia de lesión gastroin-testinal.

La vasculitis intestinal es una complicacióngrave, en la que hay que pensar ante cualquierdolor abdominal no bien filiado, especialmenteen los pacientes que reciben corticosteroides. Fre-cuentemente cursa de forma insidiosa con do-lorhipogástrico intermitente durante semanas o me-ses, acompañado o no de náuseas, vómitos, dis-tensión abdominal, diarrea o rectorragia. Las lesio-nes histológicas asientan en las arterias pequeñasy en las vénulas y pueden ser indetectables en laarteriografía, por lo que a veces hay que recurrira la laparotomía para establecer el diagnóstico.

Se observa elevación episódica de las enzimashepáticas en el 55% de los casos de LES, im-puta-ble tanto a la ingesta de AINEs, especialmen-tesalicilatos, como a la propia actividad de la enfer-medad. Un 3% de los pacientes presentan unahepatitis lúpica, semejante a la hepatitis crónicaactiva pero con marcadores de VHB y VHC nega-tivos y con anticuerpos antirribosomal P positi-vos.

Puede haber casos de peritonitis con dolorabdominal difuso, anorexia, náuseas y ocasional-mente vómitos, como manifestación de actividad



del LES. La pancreatitis aguda es una rara com-plicación en la que los estudios necrópsicos de-muestran lesiones de arteritis.

La esplenomegalia se observa en el 10-20%de los pacientes lúpicos; las adenopatías son unhallazgo común (12-59%) e histológicamentecorresponden a una hiperplasia reactiva.

LUPUS Y EMBARAZO

Más de la mitad de los embarazos en mujerescon LES llegan a término sin problemas, aunquela incidencia de abortos (30%), muertes fetales(50%) y prematuridad es superior a la de la pobla-ción normal. Los mecanismos implicados en estascomplicaciones se han relacionado con la pre-sencia de anticuerpos maternos IgG, capaces deatravesar la barrera placentaria. Si bien la ame-norrea es frecuente en las pacientes lúpicas, lafertilidad es normal y la idea de que el embara-zo exacerba la enfermedad se está desechando,aunque pueden observarse, tanto en la gestacióncomo en el puerperio, brotes leves con afectaciónfundamentalmente cutánea y articular. El emba-razo no está contraindicado en las pacientes conLES, pero deben tenerse en cuenta las si-guientesprecauciones: 1) la enfermedad debe es-tar inac-tiva en el momento de la gestación; 2) es nece-sario un seguimiento estricto de la paciente paradetectar precozmente indicios de actividad; 3)debe vigilarse la función renal, teniendo en cuen-ta que en el embarazo normal puede existir pro-teinuria pero nunca en rango nefrótico; 4) si lamadre presenta anticuerpos anti-Ro, anti-La y/oanti-U1RNP debe descartarse de forma tempra-na (intraútero) la presencia de bloqueo cardiacocongénito; 5) si hay positividad de anticuerposantifosfolípido e historia previa de abortos, esnecesario establecer un tratamiento profilácticocon AAS y/o anticoagulación, y 6) deben sus-penderse los fármacos potencialmente teratóge-nos como la ciclofosfamida y los anticoagulantesorales; pueden emplearse los corticosteroides,azatioprina, hidroxicloroquina y la heparina sub-cutánea; los anticoagulantes orales pueden rein-troducirse en caso de necesidad en el último tri-mestre. Para algunos autores, la historia de nefritislúpica severa no contraindica el embarazo, aun-que conlleva un elevado riesgo de preeclamp-sia.

TRATAMIENTO ESPECÍFICO DELAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En general es necesario un control periódicode la enfermedad que suele ser cada tres a seismeses dependiendo de la situación y el cuadroclínico de cada enfermo, siendo en épocas deexacerbación de la enfermedad, como es lógi-co, mucho más frecuente. Es necesaria una bue-na relación médico-enfermo a fin de que cual-quier síntoma de alerta para el paciente seacomunicado lo antes posible a su médico, ya queel diagnóstico temprano de complicaciones o exa-cerbaciones de la enfermedad seguido de un tra-tamiento rápido adecuado, reduce la mortalidady morbilidad.

Se debe aconsejar protección solar ya que laexposición a la luz ultravioleta (UV) puede de-sencadenar brotes de la enfermedad. Asimismoes necesaria la vacunación anual contra la gripey el uso profiláctico de antibióticos en los pacien-tes con tratamiento inmunosupresor y que vayana ser sometidos a exploraciones o técnicas de ma-nipulación que conlleven riesgo de infección.

Vamos a detallar el tratamiento de cada unade las manifestaciones clínicas más importan-tes.

Síntomas constitucionales

La fiebre es un síntoma frecuente del lupus,aunque sólo debe considerarse debida al LES trashaber eliminado una posible etiología infeccio-sa. Aunque la fiebre suele asociarse a otras mani-festaciones de actividad del lupus, no hay queolvidar que las infecciones son también más fre-cuentes cuando el lupus está activo. La fiebre delLES responde a los AINE, aunque puede ser nece-sario añadir dosis pequeñas o moderadas de pred-nisona y/o antipalúdicos. En caso de infección,junto al tratamiento antibiótico, es convenientedisminuir la dosis de glucocorticoides a la míni-ma posible. Es preferible no usar sulfamidas, porla tendencia en lupus a desarrollar reaccionesalérgicas a éstas.

Tanto el lupus como los glucocorticoidesaumentan la susceptibilidad a la tuberculosis(TBC). Por ello creemos aconsejable realizar pro-filaxis con hidrazidas en los individuos con tuber-culina positiva en aquellos pacientes con ante-cedentes de TBC o en aquellos que hayan estado



expuestos recientemente a enfermos con TBC pul-monar activa.

Aunque los pacientes con LES pueden hacervida normal, deben no obstante evitar el ejerci-cio físico excesivo, y durante las exacerbacionesdeben guardar reposo en cama o al menos dis-minuir sus actividades habituales.

Lesiones cutáneas

Más de la mitad de los pacientes con LES pre-sentan fotosensibilidad. Por ello, inicialmente de-ben evitar la exposición prolongada a la luz solar,protegiéndose las superficies expuestas con cre-mas de filtros solares con un factor de protecciónsuperior a 15. Posteriormente, estas precaucionespodrán ser menos estrictas en los pacientes sinfotosensibilidad y por el contrario deben ex-tre-marse si hay datos claros de exacerbaciones trasla exposición a la luz solar. A este respecto esimportante tener en cuenta que las lámparas fluo-rescentes blancas pueden también emitir radia-ción ultravioleta e inducir reactivación de laenfermedad en pacientes con fotosensibilidad.Las lesiones vasculíticas, eritematopapulosas, urti-cariales o ampollares y la alopecia difusa se aso-cian a enfermedad sistémica activa y no requie-ren tratamiento específico, ya que remiten alcontrolarse la actividad del proceso, aunque enestos pacientes la adición de antipalúdicos al tra-tamiento puede ser muy útil. En caso de lesionesdiscoides o de lupus cutáneo subagudo, los anti-palúdicos junto con glucocorticoides tópicos sonel tratamiento más efectivo. En la cara se debeutilizar un corticoide de baja potencia (hidrocor-tisona); en el tronco y las extremidades se pue-den emplear fluorados. En lesiones refractariaspuede ser eficaz la inyección intralesional conacetónido de triamcinolona. Los glucocorticoi-des por vía sistémica no suelen ser útiles para laslesiones discoides. Las lesiones cutáneas resis-tentes a antipalúdicos pueden responder a sulfo-nas, talidomida, azatioprina, metotrexato o reti-noides (etretinato, isotretinoína).

Manifestaciones musculoesqueléticas

Las artralgias y artritis mejoran con AINE, aun-que algunos pacientes pueden requerir la adiciónde antipalúdicos y/o dosis pequeñas de predni-

sona (5-15 mg/día). En estos pacientes en que nose controla suficientemente su sintomatología arti-cular puede también considerarse el añadir de7,5 a 15 mg semanales de metotrexato con unapauta similar a la seguida en la artritis reumatoide.

Los pacientes con LES pueden padecer mio-patía inflamatoria con debilidad muscular y ele-vación de enzimas musculares. Su tratamiento esigual que el de la polimiositis: dosis altas de pred-nisona, asociándose en caso de resistencia, aza-tioprina o metotrexato.

Esta miopatía no debe confundirse con la mio-patía por glucocorticoides o, más rara vez, porantipalúdicos, que responde a la supresión delfármaco.

Manifestaciones cardiopulmonares

El diagnóstico de pleuritis y pericarditis lúpi-cas es de exclusión tras eliminar una posible etio-logía infecciosa. Normalmente responde bien alos AINE, siendo quizá más efectiva la indome-tacina en dosis de 150 mg/día. Puede ser nece-sario asociar prednisona, a razón de 15-20 mg/día.Si hay taponamiento cardíaco se debe realizardrenaje junto con prednisona a dosis altas (1 mg/kg/día). Los casos poco frecuentes de miocarditissintomática suelen responder a dosis altas de pred-nisona. Ante una crisis lúpica aguda con afecta-ción cardíaca, la administración de 1-3 bolos de1 g de metilprednisolona (MP) seguidos de glu-cocorticoides en dosis altas puede salvar la vidadel enfermo. La endocarditis de Libman-Sacks norequiere, en general, tratamiento, pero cuandoproduce un trastorno hemodinámico importantepuede ser necesaria la prótesis valvular. No obs-tante, debido a la alta frecuencia de lesiones val-vulares subclínicas, el riesgo de endocarditis bac-teriana está aumentado en LES, por lo que algunosautores han sugerido la conveniencia de profila-xis antibiótica de endocarditis cuando son some-tidos a cirugía dental o procedimientos diagnós-ticos invasivos, pero no existe uniformidad decriterio a este respecto.

La frecuencia y gravedad de la ateroesclerosisestá aumentada en lupus, habiéndose identi-ficado como una causa importante de mortalidaden estos enfermos. Por ello, todos aquellos fac-tores de riesgo de ateroesclerosis, como hiper-tensión, obesidad e hiperlipidemia, deben tratar-se adecuadamente. Los glucocorticoides favorecen



el desarrollo de hiperlipidemias, por lo que el pro-ceso debe intentar ser controlado con la mínimadosis posible de glucocorticoides.

Las infecciones constituyen la causa más fre-cuente de infiltrados pulmonares en LES.

Por tanto, el diagnóstico de neumonía o bron-coneumonía lúpica es siempre de exclusión trasun estudio exhaustivo, incluyendo si es necesa-rio biopsia transbronquial y lavado broncoal-veolar.

Hasta tener los resultados de los estudios bac-teriológicos, junto al tratamiento con dosis altasde glucocorticoides, se debe realizar una cober-tura antibiótica amplia, por ejemplo con amino-glucósidos, trimetoprim-sulfametoxazol, cefalos-porina y eritromicina. Si no hay respuesta altratamiento, se pueden añadir inmunosupresoresy/o plasmaféresis. En ocasiones, la neumonitislúpica se puede complicar con hemorragia pul-monar; pudiendo, en estos casos, la administra-ción de bolos de MP mejorar la evolución delcuadro.

En pacientes con lupus activo se ha descritoun síndrome de hipoxemia severa no asociado aenfermedad parenquimatosa pulmonar, con bue-na respuesta a dosis altas de prednisona.

En los pacientes con datos radiológicos de neu-monitis intersticial es útil realizar una TC de altaresolución para distinguir las lesiones de alveoli-tis inflamatoria, en principio tratables con dosisaltas de glucocorticoides, de la fibrosis pulmonarirreversible.

En los pocos casos que desarrollan hiperten-sión pulmonar, el pronóstico es pobre, con unamortalidad superior al 50%. Por sus semejanzascon la hipertensión pulmonar primaria, en lasfases iniciales parece razonable intentar trata-miento con infusión continua de prostaciclina.En los casos con hipertensión grave sin afectaciónde otros órganos vitales puede considerarse laposibilidad de trasplante pulmonar realizado conéxito en algunos pacientes .

Afectación hematológica

Entre las posibles alteraciones hematológicassólo requieren tratamiento específico la anemiahemolítica clínicamente significativa y la trom-bocitopenia severa (plaquetas < 50.000/mm y,sobre todo, si son < 20.000). La leucopenia sóloprecisa tratamiento con prednisona en el caso

excepcional de neutropenia autoinmune grave.El tratamiento inicial de la anemia hemolítica ode la trombocitopenia se realiza con prednisonaa dosis mínima de 1 mg/kg/día, en 3-4 tomas. Sila anemia no se controla bien a las tres semanasde tratamiento o requiere una dosis inaceptable-mente alta de glucocorticoides, debe considerar-se la esplenectomía y/o el tratamiento con inmu-nosupresores. En caso de trombocitopenia, si elpaciente presenta hemorragias se debe conside-rar la administración de gammaglobulina intra-venosa (400 mg/kg/día durante cinco días) quepermite obtener una elevación rápida de las pla-quetas, aunque suele ser transitoria. Si el controlde la trombocitopenia con prednisona no es bue-no, como alternativa a la esplenectomía puedeconsiderarse tratamiento con bolos mensuales deciclofosfamida (750-1.000 mg) durante seis mesesy bolos de dexametasona, que se ha comunica-do son eficaces en la púrpura trombocitopénicaidiopática. Tras esplenectomía, algunos pacien-tes no se controlan bien con una dosis razonablede glucocorticoides, respondiendo en ocasionesa tratamiento con danazol (200-800 mg/d envarias dosis), cuyo principal efecto secundario esla virilización.

Aunque raramente, el LES también puede pre-sentar pancitopenia grave por un síndrome hemo-fagocítico agudo, que responde bien a dosis altas(1-2 mg/kg/día) de prednisona.

Manifestaciones neuropsiquiátricas

Su diagnóstico y tratamiento continúa siendouno de los problemas más difíciles en el manejode pacientes con LES, pues los datos serológicosguardan poca relación con la afectación del SNCy no existen estudios controlados sobre la posi-ble eficacia de los tratamientos empleados. Es im-portante tener en cuenta que antes de atribuir lasintomatología al lupus es necesario considerarotras posibles etiologías, como infección, tras-tornos electrolíticos, hipoxia, hipertensión arte-rial o efectos secundarios y fármacos, que debe-rán eliminarse con estudios apropiados.

En las manifestaciones difusas (psicosis, depre-sión profunda, síndrome orgánico cerebral, con-vulsiones, meningitis, etc.), el tratamiento debeindividualizarse en cada paciente según el tipo yla gravedad del cuadro clínico. En general, ade-más de intentar controlar la actividad lúpica con



dosis altas de glucocorticoides (≥1 mg/kg/día),debe realizarse tratamiento sintomático con antip-sicóticos y anticonvulsivantes. En los casos gra-ves y agudos, algunos autores aconsejan bolos deMP (1 g/día durante tres días) y bolos de ciclo-fosfamida (1 g/m2 de superficie corporal duran-te seis meses) en los casos resistentes a los glu-cocorticoides.

Por el contrario, en aquellos pacientes confenómenos trombóticos y anticuerpos antifosfo-lípidos, el tratamiento fundamental consistirá enanticoagulación, en principio de por vida, man-teniendo un INR ≥ 3. En los pacientes con lupusy deterioro progresivo de las funciones intelec-tuales hay que considerar la posibilidad de de-mencia multiinfarto secundaria a trombosis reci-divante por anticuerpos antifosfolípidos y en estoscasos también está indicado el tratamiento anti-coagulante.

Manifestaciones renales

En la práctica diaria, la biopsia renal no estájustificada en los pacientes sin evidencia clínicade nefritis. Aunque existe diversidad de criterio,pensamos que en los pacientes con signos denefritis la biopsia proporciona información so-bre el tipo de lesión histopatológica, así comosobre el índice de actividad y de cronicidad, quele son útiles al clínico para decidir el tratamien-to y establecer un pronóstico sobre la reversibili-dad de las lesiones. En general, el pronóstico espeor en aquellos pacientes con nefritis más gra-ve, con creatinina elevada o con un mayor gradode cronicidad de las lesiones. En caso de nefritismesangial o membranosa puras (la biopsia nodebe demostrar depósitos electrodensos suben-doteliales ni trombosis), el pronóstico es bueno.Estos pacientes deben tratarse con la medicaciónnecesaria para controlar la actividad general dellupus, aunque se debe estar alerta a una posibleagravación de la nefritis, para instaurar si es nece-sario un tratamiento más agresivo. Las lesionesproliferativas son las que tienen peor pronóstico;actualmente, la mayoría de los investigadores con-sideran que la nefritis proliferativa focal constitu-ye la fase inicial de la difusa y que ambas debentratarse de la misma manera. Diversos estudioshan demostrado que la prednisona a dosis altas(>1 mg/kg/día) no evita la progresión a insufi-ciencia renal crónica (IRC) y, por tanto, no es un

tratamiento correcto. Los mejores resultados seobtuvieron con dosis bajas de prednisona (0,5mg/kg/día) y bolos de ciclofosfamida intravenosa(dosis de 1 g/m2 de superficie corporal o inferioren caso de insuficiencia renal o leucopenia).Generalmente la pauta de administración de bolosde ciclofosfamida es de un bolo mensual duran-te los primeros seis meses, continuando con bo-los trimestrales. No obstante, la duración óptimadel tratamiento con bolos de ciclofosfamida noestá bien establecida, aunque se piensa que lamayoría de los pacientes requieren un tratamientoprolongado, durante al menos 2,5 a 3 años. El tra-tamiento con prednisona (0,5 mg/kg/día) más aza-tioprina (1-4 mg/kg/día) mejora sólo ligeramentela supervivencia renal y por tanto podría estar in-dicado sólo en aquellos pacientes con nefritis po-co grave y un índice bajo de cronicidad. Ademásdel tratamiento inmunosupresor es fundamentalel control de la hipertensión, teniendo en cuen-ta que en los pacientes jóvenes se debe intentarmantener una tensión arterial del orden de 120-130/70-80. La supervivencia de estos enfermoscon diálisis es similar a la del resto de los pacien-tes con insuficiencia renal. Un 6% de los pacien-tes presenta recidiva de nefritis lúpica en el riñóntrasplantado.

Lupus y embarazo

Aunque no está totalmente establecido el queel embarazo produzca exacerbación del lupus,creemos que se debe aconsejar a las enfermasque eviten el embarazo cuando el lupus esté acti-vo. Con objeto de poder evaluar mejor los ries-gos para el feto, debe realizarse determinaciónde anticuerpos antiSS-A/Ro, anti-SS-B/La y anti-cuerpos antifosfolípidos antes del embarazo o trassu confirmación.

La vigilancia y atención médica cuidadosaconstituyen un factor pronóstico determinante enla embarazada con lupus. Por ello durante todoel embarazo y hasta tres meses después del par-to, deben acudir a la consulta mensualmente, rea-lizándose al menos hemograma, análisis de ori-na y determinaciones de C3, C4 y anti-DNAn.Hay que tener en cuenta que los niveles de C3 yC4 aumentan durante el embarazo; por tanto, sino se modifican o bajan, deben alertar sobre unaposible exacerbación del lupus. La distinción entretoxemia gravídica y nefritis lúpica puede ser difí-





cil, aunque la presencia de hipocomplemente-mia, títulos altos de anti-DNAn y sedimento acti-vo apoyan la posibilidad de nefritis. No obstan-te, en una misma paciente pueden coexistirtoxemia y exacerbación del lupus, por lo que encaso de duda deberá tratarse tanto la sintomato-logía lúpica como una posible toxemia asociada.Durante el embarazo, el fármaco de elección esla prednisona o la hidrocortisona, pues carecende efectos perjudiciales sobre el feto al ser degra-dadas por la 11betahidroxilasa placentaria. Ladexametasona y betametasona no son metaboli-zadas por este enzima y su administración pue-de ser útil para tratamiento de la miocarditis fetalo para acelerar la maduración pulmonar de unprematuro antes del parto.

Con relación a los otros fármacos, no existensuficientes datos sobre la inocuidad de los AINEo los antipalúdicos durante el embarazo y porello, en principio, deberán evitarse. Los inmuno-supresores, por su potencial teratógeno, no debenemplearse en el embarazo.

En cuanto al tratamiento del lupus no existeacuerdo sobre la actitud a seguir. Algunos auto-res han recomendado para todas las enfermasdosis profiláctica diaria de prednisona desde elinicio del embarazo y una dosis alta (300 mg IVde hidrocortisona) el día del parto y los dos díassiguientes, continuando después con la dosis pre-via de prednisona durante al menos dos meses,para prevenir las reagudizaciones del LES duran-te el puerperio; por el contrario, otros recomien-dan realizar un seguimiento cuidadoso, evitandotodo tratamiento profiláctico con prednisona yajustando el tratamiento a las necesidades de cadaenferma. En el caso de enfermas con anti-SS-A/Ro,se debe monitorizar con frecuencia al feto paradetectar una posible bradicardia. En estos casos,se ha comunicado buena respuesta al tratamien-to de la madre con dexametasona.

En caso de anticuerpos antifosfolípidos, encuanto el feto sea viable debe ser monitorizadoa menudo, con objeto de provocar el parto cuan-do se observen signos de sufrimiento fetal. En elcaso de mujeres con anticuerpos antifosfolípidosy abortos de repetición, el tratamiento de elec-ción es con dosis bajas de AAS (75 mg diarios)

asociada a heparina subcutánea (de 10.000-15.000 U diarias), pudiendo considerarse la posi-bilidad de utilizar heparina de bajo peso mole-cular, debido a su vida media más prolongada.

Anticonceptivos y terapia estrogénicasustitutiva

En el LES como anticonceptivo es preferibleutilizar medios físicos, aunque no se aconseja elempleo de dispositivos intrauterinos por el mayorriesgo de infección. Clásicamente se ha aconse-jado a estas pacientes evitar los anticonceptivosorales por miedo a que los estrógenos produzcanuna exacerbación del lupus. Sin embargo, muchasenfermas con LES han tomado anticonceptivossin empeoramiento de su proceso. Tampoco pare-ce ser perjudicial el tratamiento hormonal susti-tutivo en mujeres posmenopáusicas con lupus eri-tematoso sistémico.

No obstante, como los estrógenos favorecenla trombogénesis, deberán evitarse los anticon-ceptivos orales y el tratamiento hormonal susti-tutivo en pacientes con anticuerpos antifosfolípi-dos.

Tratamientos experimentales

El tratamiento del LES no siempre es efectivoy con frecuencia se acompaña de importantesefectos secundarios. Por ello se continúa ensa-yando la posible eficacia de otros tratamientos,como irradiación linfoide total, plasmaféresis, afé-resis con columnas de inmunoadsorbentes, dosisaltas de gammaglobulina intravenosa, ciclospo-rina, y más recientemente, anticuerpos mono-clonales contra subpoblaciones linfocitarias(antiCD5) y antiIL-10. Cualquiera de ellos puedeser útil en un enfermo concreto, pero en princi-pio se deben considerar tratamientos experimen-tales y utilizarlos sólo en casos resistentes a tra-tamiento convencional y, preferiblemente, enprotocolos de investigación clínica que permitanestablecer o eliminar su utilidad terapéutica.

Terapéutica en Reumatología (III) Enfermedades ... · Conectivopatías — Artritis reumatoide...

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