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Carlos Ferrándiz
Hospital UniversitariGermans Trias i Pujol
UAB
Universitat AutónomaBarcelona
IMPACTO DE LA TERAPIA BIOLÓGICA EN LOS OBJETIVOS TERAPÉUTICOS DE LA PSORIASIS
Influencia sinergística de factores
Genéticos y medioambientales
Interacción de la inmunidad
Innata y adaptativa
PSORIASIS
CrónicaPoco impacto en
esperanza de vida
Gran impacto en
Calidad de vidaDiferentes
estrategias
Frecuentes
comorbilidades
Ttº basado en el paciente Ttº individualizado
No tiene cura Posible control
fototerapia
tratamientos sistémicos convencionales
tratamientos biológicos
antiIL-23p19
guselkumab
antiIL-17A
secukinumab
antiIL-12/23p40
ustekinumab
antiTNFa
etanercept
ciclosporinametotrexato
PUVA UVBbanda estrecha
fumarato
1974 1981 1994 19971972 2009 2015 20172002
20042003 20161998
IL-12
Th17
2011
TREG – Th17balance
IL-12psoriasis
2000
IL-23
1994
Th1
IL-23/Th17immune axis
La ciclosporina demuestra eficacia
en Psoriasis
Mueller et al.N Engl J Med. 1979 Sep
6;301(10):555
1979
bloquear IL-12 podría ser contraproducente en el
tratamiento de la psoriasisKulig et al.
Nat Commun. 2016 Nov 28;7:13466
el eje IL-23/Th17 tiene un papel predominante en la patogénesis de la psoriasis
Girolomoni et al. J Eur AcadDermatol Venereol. 2017
Oct;31(10):1616-1626
la disfunción de los Tregfavorece la cronicidad de la
psoriasisBovenschen et al
J Invest Dermatol. 2011 Sep;131(9):1853-60
p19 (IL-23) se expresa en piel psoriásica,
pero no p40 (IL-12)
Lee et al. J Exp Med. 2004 Jan 5;199(1):125-30.
IL-12 se expresa en piel psoriásica
Yawalkar et alJ. Invest. Dermatol.
1998;111:1053–1057
IL-12
EVOLUCION DEL TRATAMIENTO SISTEMICO DE LA PSORIASIS
las células T involucradas en la psoriasis son Th1
Schlaak et alJ Invest Dermatol. 1994
Feb;102(2):145-9.
1971
psoriasis es una enfermedad inflamatoria
mediada por la inmunidadBenedek T.
Proc Inst Med Chic. 1971 Jul;28(10):449-50
IL-23 promueve la activación de Th17 y la expresión de IL-17
Aggarwal et al. J BiolChem. 2003 Jan
17;278(3):1910-4
IL-23 se compone de las subunidades
p19 y p40
Oppmann et al.Immunity. 2000
Nov;13(5):715-25.
4
IL-17
IL–17 promotes inflammation and
chronicity of psoriasis
Teunissen et al.J Invest Dermatol. 1998
Oct;111(4):645-9
OBJETIVO
-Realista
-Alcanzable
-Basados en datos de eficacia
- sobre la severidad física
- sobre la severidad mental
-Perfil de seguridad aceptable
Control efectivo cercano
a la curación
Año de aprobación
1999 2000 2003 2009 2015 2016 2018 2019
DESARROLLO DE FÁRMACOS ANTIPSORIÁSICOS EN EL SIGLO XXI
InfliximabEtanercept
Adalimumab
Ustekinumab
Apremilast
Secukinumab
Ixekizumab
Brodalumab
Guselkumab
Diana:TNF-alfa
Diana:Il-12/IL23 p40
Diana:IL-17A
DianaIL-23p19
Fumaratos
TildrakizumabRisankizumab
Evolución de la Respuesta Terapéutica
IL=Interleukin; PASI=Psoriasis Area Severity Index; TNF=Tumor Necrosis Factor.
ANTES de 2004 2004 2008
2015 enADELANTE
SistémicosConvencionales
(e.j. methotrexate)
Inhibición de TNF-α(e.j. etanercept)Ɨ
Inhibición de IL-12/23 (e.j. ustekinumab)Ɨ
Inhibición de IL-17A
PASI 75Respuesta significativa2
PASI 90Resolución
casi completa3
PASI 50Respuesta
clínicamentesignificativa1
PASI 100Resolucióncompleta4
1. Carlin CS, et al. J Am Acad Dermatol. 2004;50:859-866. 2. Leonardi CL, et al. N Engl J Med. 2003;349:2014-2022. 3. Papp KA, et al. Lancet 2008;371: 1675-1684. 4. Leonardi CL, et al. N Engl J Med. 2012;366:1190-1199.
ÉXITO TERAPÉUTICO
p35
p40
p19
p40
IL-12 IL-23
Perspectivas de respuesta PASI 75anti-TNF y Ustekinumab
Respuesta PASI 75 de infliximab (w10), etanercept, adalimumab y ustekinumab (w12)
34%
49%
68%
80%73% 71%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
etanercept 25mg etanercept 50mg adalimumab 40mg infliximab 5mg/kg ustekinumab45mg <100kg
ustekinumab90mg >100kgPapp KA, et al. Br J Dermatol. 2005; 152:1304-12
Reich K, et al. Lancet. 2005; 366:1367-1374Menter A, et al. J Am Acad Dermatol. 2008; 58:106-115Document for Ustekinumab (CNTO1275). Submitted 13 May 2008 for the FDA Dermatologic And Ophthalmic Drugs Advisory Committee Meeting, held 17 June 2008, page 65. Available from:
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/briefing/2008-4361b1-02-CENTOCOR.pdf. Accessed 12 Nov 2008
Objetivos terapéuticos en la psoriasis
(2011)
Objetivo: elaborar definiciones de
la gravedad de la psoriasis y definir los objetivos
terapéuticos conforme al consenso europeo
Mrowietz U et al. Arch Dermatol Res 2011; 303:1–10
Algoritmo de evaluación de respuesta
Mrowietz U et al. Arch Dermatol Res 2011; 303:1–10
Al final del periodo de inducción
EXITOFRACASO
PATOGENIA DE LA PSORIASIS
Diferentes maneras de inhibir la IL-17
1. Gaffen SL. Nat Rev Immunol. 2009;9:556-568. 2. Wright JF, et al. J Immunol. 2008;181:2799-2805. 3. Chang SH, et al. Cell Res. 2007;17:435-440.
4. Toy D, et al. J Immunol. 2006;177:36-39. 5. Rickel EA, et al. J Immunol. 2008;181:4299-4310. 6. Claudio E, et al. J Immunol. 2009;182:1617-1630. 7.
Kuestner RE, et al. J Immunol. 2007;179:5462-5473. 8. Durez P, et al. Presented at: EULAR, June 10-13, 2009; Copenhagen, Denmark. Abstract LB0002.
9. Genovese MC, et al. Arthritis Rheum. 2010;62:929-939. 10. Data on file, Amgen.
IL-17RC IL-17RA
Anti–IL-17RA antibody Anti–IL-17RA antibody
IL-17A
IL-17FIL-25
Anti–IL-17A antibody
IL-17RAIL-17RB
IL-17A/F
ANTIIL23 vs ANTI IL17
IL-23IL-12
p40p19
p40 p35
No IL-23 Signal
NK or T cell
membrane
Anti IL-23p19
ANTIIL23 VS ANTI IL17
Año de aprobación
1999 2000 2003 2009 2015 2016 2018 2019
DESARROLLO DE FÁRMACOS ANTIPSORIÁSICOS EN EL SIGLO XXI
InfliximabEtanercept
Adalimumab
Ustekinumab
Apremilast
Secukinumab
Ixekizumab
Brodalumab
Guselkumab
Diana:TNF-alfa
Diana:Il-12/IL23 p40
Diana:IL-17A
DianaIL-23p19
Fumaratos
TildrakizumabRisankizumab
Ixekizumab: Respuesta PASI 90 y PASI 100
Uncover 3: fase de extensión abierta a 2 años
IXE Q2W/IXEQ4W: Observada, IM, mIM; Población por Intención de Tratar
79,773,570,3
56,350,7
48,9
Blauvelt A et al. J Am Acad Dermatol 2017
PASI 90
PASI 100
Richard G. Langley et al. N Engl J Med. 2014 ;371
Brodalumab. Sustained PASI response in a significant majority of patients
19
PASI, Psoriasis Area and Severity Index; n, number of subjects who were treated and had an assessment at the specified visit
As observed analysis
Pro
po
rtio
n o
f
pa
tie
nts
(% w
ith
95
% C
I)
20
0
40
60
80
100
24 8 1216 20 24 36 48 72 96 120 144Weeks
173175 175 175 175 172 168
173175 175 175 175 172 168
0 0 0 0 0 0 0
169 165
167
2 52
159
113 45
114 112 105
153
41 43
148 144
56
88
All n=210 mg n=140 mg n=
PASI100
PASI75
PASI90
Papp KA, et al. Fall EADV. 2014:Poster FC05.3
83,6
72,3
43,2
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100
Per
cen
tage
of
Pat
ien
ts
PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0Weeks
Proportion of Patients Who Achieved PASI 75, PASI 90, PASI 100, IGA
Score of 0/1, and IGA Score of 0 (Week 0-100), NRI
329
329
Guselkumab n=
Guselkumab n=
329
329
329
329
VOYAGE 1
C.E.M. Griffiths, et al. EADV 2017.
72.6
47.4
329
329
PASI:
IGA:
GUSELKUMAB
TILDRAKIZUMAB: PASI response overtime (100mg) (N=327). Pooled data (reSURFACE 1 and 2)
71.0%
91.2%
73.2%
90.8%
68.4%
91.2%
67.6%
Study week (W)
Res
po
nd
ers
(%)
Part 3
• Population: FAS 3 PASI75 responders on TIL 100mg• Tildrakizumab was dosed at baseline, Week 4 and every 12 weeks thereafter• No imputation of missing data (OC)
327 319 324 326 317 307 304 297 289 287 283 278 278 262Number of patients (N)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
28 32 36 40 52 60 64 76 88 100 112 124 136 148
PASI75 PASI90
16 28 40 52 64 76 88 100 112 124 1360
20
40
60
80
100
Time, weeks
Patients
, %
0
Patient, n
787787
787787 787 787 787 787 787 787 787 787 787 787
787
UltIMMa-1, UltIMMa-2,
or IMMvent LIMMitless
mNRI
LOCF
OC 787778
779 787 782 785 779 771 762 757 750 743 707 583779
787778
785787 787 787 787 787 787 787 787 787 787 787
787
6
44
67
7683
87 85 88 86 86 86 85 84 87
6
44
67
7683
87 86 89 86 86 86 85 84 84
6
44
67
7683
87 85 88 86 85 85 84 83 84
Long-term Maintenance of PASI 90 with RisankizumabThrough Week 136
mNRI, modified non-responder imputation; LOCF, last observation carried forward; OC, observed cases; PASI, Psoriasis Area Severity Index.
mNRI
LOCF
OC
LIMMITLESS
Hasta sem 52 análisis
NRI
Papp K. et al. Oral Comunication, presented at the EADV; October 2019; Madrid
IRRUPCIÓN DE LOS ANTI –IL17 y ANTI-IL23
¿Cambio en el paradigma?
Objetivo: PASI-90
¿Por qué?
Respuestas PASI-75 y PASI-90 con losdistintos biológicos
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
PASI-75
PASI-90
Respuesta PASI 75 y 90 a la semana 12 excepto adalimumab a la semana 16
Network metanálisis. Cochrane -2017Diagrama de red para todos los resultados según
clase y según fármaco individual
Sbidian E et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis (Review) 32Cochrane database of systematic review 2017. Issue 12. Art.No.:CD011535. DOI: 10.1002/14651858.cd011535.Pub2
74 estudios con 35.000 participantes
SbidianE, ChaimaniA, AfachS, DoneyL, DresslerC, HuaC, MazaudC, PhanC, HughesC, RiddleD, NaldiL, Garcia-DovalI, LeCleachL. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database of SystematicReviews 2020, Issue 1. Art. No.: CD011535. DOI: 10.1002/14651858.CD011535.pub3.
Network metanáalisis. Cochrane -2020Diagrama de red para todos los resultados según
clase y según fármaco individual
141 estudios con 51.749 participantes
Network meta-análisis Probabilidad de PASI-90 por clase
Sbidian E et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis (Review) 2017 y 2020
2017 2020
Network meta-análisis Probabilidad de PASI-90 por fármaco
Sbidian E et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis (Review) 2017 y 2020
2017 2020
Ranking de clasificaciónEficacia (PASI 90) y Aceptabilidad (AES)
CLASE FARMACO
Perspectiva del médico
Respuesta PASI-90
Objetivo realista y alcanzable
¿Tiene impacto en el DLQI el cambio de paradigma?
Perspectiva del paciente
Relación entre respuesta PASI y mejoría del DLQI
Revicki DA et al. Dermatology 2008; 216:260-270
P<0.0001
CT pivotales de adalimumab
% de pacientes con DLQI de 0 en distintos grupos de respuesta PASI
Revicki DA et al. Dermatology 2008; 216:260-270X
P<0.0001
DLQI=Dermatology Life Quality Index; PASI=Psoriasis Area Severity Index; SD=standard deviation
Griffiths CE et al. Lancet 2015;386:541–51 Supplementary appendix
UNCOVER-2: % pacientes con DLQI 0/1 según respuesta PASI
(semana 12)
8
34,8
52,3
65,7
78,1
0
20
40
60
80
100
<50 (N=352) <50-74 (N=135) <75-89 (N=214) <90-99 (N=254) <100 (N=269)
PASI a la semana 12
P<.0001
P=.0041
P<.0001
P=.0004
% d
e p
acie
nte
s co
n D
LQI=
0/1
DLQI=Dermatology Life Quality Index; PASI=Psoriasis Area Severity Index; SD=standard deviation
Griffiths CE et al. Lancet 2015;386:541–51 Supplementary appendix
UNCOVER-3:% pacientes con DLQI 0/1 según respuesta PASI
(semana 12)
9,4
32,5
52,1
64,2
85,1
0
20
40
60
80
100
<50 (N=310) <50-74 (N=157) <75-89 (N=261) <90-99 (N=310) <100 (N=308)
PASI a la semana 12
P<.0001
P<.0001
P=.0004
P<.0001
% d
e p
acie
nte
s co
n D
LQI=
0/1
Puig L, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Feb;31(2):213-220.
Metanálisis: % Pacientes con DLQI 0/1 segúnrespuesta PASI
Evolución de la Respuesta Terapéutica
IL=Interleukin; PASI=Psoriasis Area Severity Index; TNF=Tumor Necrosis Factor.
ANTES de 2004 2004 2008
2015 enADELANTE
SistémicosConvencionales
(e.j. methotrexate)
Inhibición de TNF-α(e.j. etanercept)Ɨ
Inhibición de IL-12/23 (e.j. ustekinumab)Ɨ
Inhibición de IL-17AInhibición de IL23P19
PASI 75Respuesta significativa2
PASI 90Resolución
casi completa3
PASI 50Respuesta
clínicamentesignificativa1
PASI 100Resolucióncompleta4
1. Carlin CS, et al. J Am Acad Dermatol. 2004;50:859-866. 2. Leonardi CL, et al. N Engl J Med. 2003;349:2014-2022. 3. Papp KA, et al. Lancet 2008;371: 1675-1684. 4. Leonardi CL, et al. N Engl J Med. 2012;366:1190-1199.
UMBRAL DE RESPUESTA(FRACASO)
ÉXITO TERAPÉUTICO
Correlación entre respuesta PASI porcentualy el PASI absoluto
Puig L., EADV 2016
IXEKIZUMAB-Tasas de Respuesta (%) para Cada Grupo de Tratamiento ( Semana 12) (NRI) , Uncover 2 y 3
Criterios de PASI Relativo y Absoluto 1
ETN=Etanercept 50 mg 2 veces/semana. IXE C4sem= 80 mg de ixekizumab cada 4 semanas después de una dosis inicial de 160 mg; IXE C2sem= ixekizumab 80 mg cada 2 semanas después de una dosis inicial de 160 mg, PBO= placebo
La dosis de IXE C4sem no es la dosis aprobada para las 12 primeras semanas en Ficha Técnica1.
Objetivos terapéuticos:
- Control absoluto de la enfermedad:
- Respuesta PASI 90/100- PASI absoluto <3- DLQI 0/1
Objetivos terapéuticos en la psoriasis (2019)
40
Muchas gracias por su atención
Hospital Universitario Germans Trias I Pujol