InflamacióN
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InflamacióInflamaciónn
Dr. José Antonio Ortega Dr. José Antonio Ortega MartellMartell
Escuela de MedicinaEscuela de Medicina
UAEHUAEH
Inflamación Inflamación
InflamaciónInflamación
DefiniciónDefinición
Respuesta que lleva leucocitos Respuesta que lleva leucocitos
y moléculas plasmáticas hacia y moléculas plasmáticas hacia
los sitios de daño tisular los sitios de daño tisular Daño x agentes físicosDaño x agentes físicos
Daño x agentes químicosDaño x agentes químicos
Daño x agentes biológicosDaño x agentes biológicos
ObjetivosObjetivos
Aumentar flujo sanguíneo Aumentar flujo sanguíneo
(traer más células y moléculas)(traer más células y moléculas) Aumentar permeabilidad capilar Aumentar permeabilidad capilar
(fuga de células y moléculas)(fuga de células y moléculas) Migración leucocitaria Migración leucocitaria
(viaje hacia el sitio de daño)(viaje hacia el sitio de daño)
LeucopoyeLeucopoyesissis
Médula Médula
óseaósea
MielocitosMielocitos
MonocitosMonocitos
LinfocitosLinfocitos
Migración Migración
Células MigratoriasCélulas Migratorias
Never Let Monkeys Eat Never Let Monkeys Eat BananasBananas
Neutrófilos 64%Neutrófilos 64%
Linfocitos 25%Linfocitos 25%
Monocitos 6%Monocitos 6%
Eosinófilos 4%Eosinófilos 4%
Basófilos 1%Basófilos 1%
Migración leucocitariaMigración leucocitaria
Fagocitos : Fagocitos :
Neutrófilos = no boleto de regresoNeutrófilos = no boleto de regreso
Monocitos Macrófagos CPAMonocitos Macrófagos CPA
Migración leucocitariaMigración leucocitaria
Linfocitos :Linfocitos :
T vírgenes = M.O. Timo MALT T vírgenes = M.O. Timo MALT
(2ª)(2ª)
T sensibilizados = MALT TejidosT sensibilizados = MALT Tejidos
T memoria = Tejidos MALTT memoria = Tejidos MALT
B = M.O. B = M.O. MALT TejidosMALT Tejidos
Migración celularMigración celular
CPA :CPA :
Células de Langerhans (Piel, Células de Langerhans (Piel,
mucosas)mucosas)
Células Dendríticas (Ganglios)Células Dendríticas (Ganglios)
Pasos de la MigraciónPasos de la Migración
Adherencia vascularAdherencia vascular
DiapedesisDiapedesis
QuimiotaxisQuimiotaxis
Factores que afectan la Factores que afectan la migraciónmigración
Activación de los leucocitos Activación de los leucocitos
((células migratoriascélulas migratorias))
Activación de las células endoteliales Activación de las células endoteliales
((células residentescélulas residentes))
Substancias quimiotácticas en el Substancias quimiotácticas en el
intersticiointersticio
Contracción del músculo liso post Contracción del músculo liso post
capilarcapilar
Substancias que Substancias que participanparticipan
Moléculas de AdhesiónMoléculas de Adhesión
QuimiocinasQuimiocinas
Mediadores químicosMediadores químicos
Moléculas de Moléculas de AdhesiónAdhesión
DefiniciónDefinición
Proteínas unidas a Proteínas unidas a
membranas que permiten membranas que permiten
que una célula interactúe con que una célula interactúe con
otra otra Receptor Receptor
ContrareceptorContrareceptor
Características de la Características de la uniónunión
Poca afinidad Poca afinidad (unión débil)(unión débil)
Aumenta afinidad por # de Aumenta afinidad por # de
uniones uniones (Velcro)(Velcro)
Promiscuidad biológica Promiscuidad biológica
(se unen a varios ligandos)(se unen a varios ligandos)
Moléculas de AdhesiónMoléculas de Adhesión
El débil más El débil más fuertefuerte
FamiliasFamilias
Supergene de Ig (superfamilia)Supergene de Ig (superfamilia)
IntegrinasIntegrinas
SelectinasSelectinas
Familias de AdhesinasFamilias de Adhesinas
Superfamilia de IgSuperfamilia de Ig
Dominios globulares parecidos a IgDominios globulares parecidos a Ig Familia “CAM” Familia “CAM” ((Cellular adhesion Cellular adhesion
moleculemolecule)) ICAM – 1 , ICAM – 2 ICAM – 1 , ICAM – 2 (intercelular)(intercelular) VCAM – 1 VCAM – 1 (vascular)(vascular) MAdCAM – 1 MAdCAM – 1 (Mucosal Addresin)(Mucosal Addresin)
Se encuentran en células residentesSe encuentran en células residentes Se unen a IntegrinasSe unen a Integrinas
ICAM-1 / LFA-1ICAM-1 / LFA-1
ICAM-1 / RinovirusICAM-1 / Rinovirus
ICAM-1 en Infecciones ICAM-1 en Infecciones viralesvirales
Micro organismoMicro organismo
Activa inflamaciónActiva inflamación
Expresión ICAM-1Expresión ICAM-1
Virus utiliza ICAM-1Virus utiliza ICAM-1
Aumenta inflamaciónAumenta inflamación
IntegrinasIntegrinas
Formadas por 2 cadenas : alfa y Formadas por 2 cadenas : alfa y
betabeta 3 subfamilias dependiendo 3 subfamilias dependiendo
cadena beta:cadena beta: Beta 1Beta 1 Beta 2Beta 2 Beta 3Beta 3
Beta integrinasBeta integrinas
Beta 1 IntegrinasBeta 1 Integrinas
Unión a matriz extracelular Unión a matriz extracelular
(colágena, fibrina, fibronectina, (colágena, fibrina, fibronectina,
laminina)laminina)
VLA –1 , 2, 3 ,4 , 5, 6 VLA –1 , 2, 3 ,4 , 5, 6
((very late antigensvery late antigens))
Beta 2 IntegrinasBeta 2 Integrinas
Unión a ICAM (endotelio y otras Unión a ICAM (endotelio y otras células)células)
LFA-1 (Leucocyte Functional Antigen) LFA-1 (Leucocyte Functional Antigen) CD11a / CD18 . Puede cambiar CD11a / CD18 . Puede cambiar
afinidad o acúmulo en la membrana afinidad o acúmulo en la membrana dependiendo de presencia en el dependiendo de presencia en el citoplasma de Mgcitoplasma de Mg++++ o Ca o Ca++++
CR3 = CD11b / CD18 (Mac-1)CR3 = CD11b / CD18 (Mac-1) CR4 = CD11c / CD18 (gp 150/95)CR4 = CD11c / CD18 (gp 150/95)
Beta 3 IntegrinasBeta 3 Integrinas
CitoadhesinasCitoadhesinas
Presentes en plaquetas y neutrófilosPresentes en plaquetas y neutrófilos
Participan en reparación o daño vascularParticipan en reparación o daño vascular
SelectinasSelectinas
Moléculas con alta afinidad de unión a Moléculas con alta afinidad de unión a
CHOCHO
3 Tipos dependiendo de las células :3 Tipos dependiendo de las células :
P-Selectina (plaquetas) (también endotelio)P-Selectina (plaquetas) (también endotelio)
E-Selectina (endotelio)E-Selectina (endotelio)
L-Selectina (leucocitos)L-Selectina (leucocitos)
SelectinasSelectinas
L-SelectinaL-Selectina : unión a MadCAM-1 en vasos : unión a MadCAM-1 en vasos
linfáticos linfáticos (Concepto de Homing)(Concepto de Homing)
E-Selectina y P-SelectinaE-Selectina y P-Selectina : unión a CD15 : unión a CD15
de leucocitos de leucocitos (Sialil Lewis-X) (Ag de Lewis)(Sialil Lewis-X) (Ag de Lewis)
Sirven para “frenar” paso de leucocitosSirven para “frenar” paso de leucocitos
IL-1 y TNF-IL-1 y TNF- inducen expresión de inducen expresión de
selectinasselectinas
Migración Migración humanahumana
Migración Migración celularcelular
Velocidad del Flujo Velocidad del Flujo SanguíneoSanguíneo
300 Km/Hr
Flujo Sanguíneo en Flujo Sanguíneo en CapilaresCapilares
Adherencia vascularAdherencia vascular
RodamientoRodamiento Unión de CD15 con E-SelectinaUnión de CD15 con E-Selectina
SensibilizaciónSensibilización Acción de citocinas y agentes Acción de citocinas y agentes
quimiotácticos del intersticio sobre quimiotácticos del intersticio sobre células migratoria y residentecélulas migratoria y residente
ActivaciónActivación expresión de integrinas (LFA-1) e ICAM –expresión de integrinas (LFA-1) e ICAM –
1 1
IL-1IL-1TNF-TNF-
QuimiocinQuimiocin
asas
Adherencia : Adherencia : RodamientoRodamiento
IL-1 IL-1 TNF-TNF-
RodamientoRodamiento
Adherencia : Adherencia : SensibilizaciónSensibilización
QuimiocinaQuimiocinass
DiapedesisDiapedesis
Pseudópodos … uniones intercelularesPseudópodos … uniones intercelulares
Contacto con membrana basal vascularContacto con membrana basal vascular
Liberación de enzimas digestivas Liberación de enzimas digestivas
(elastasas, etc...) para atravesar el vaso(elastasas, etc...) para atravesar el vaso
DiapedesisDiapedesis
Adherencia : Activación Adherencia : Activación DiapedesisDiapedesis
Nature Cell Biology Feb 2006; 8 Nature Cell Biology Feb 2006; 8 (2): 105-7(2): 105-7
Teoría clásicaTeoría clásica
Pseudópodos entre las uniones intercelulares Pseudópodos entre las uniones intercelulares de las células endoteliales de capilares y de las células endoteliales de capilares y vénulasvénulas
Nuevas TeoríasNuevas Teorías
Resúmen de MigraciónResúmen de Migración
QuimiotaxiQuimiotaxiss
QuimiotaxisQuimiotaxis
Aparecen Aparecen 1 integrinas (VLA) en 1 integrinas (VLA) en
leucocitosleucocitos
Unión de VLAs hacia proteínas de la Unión de VLAs hacia proteínas de la
matriz extracelular matriz extracelular colágena, fibronectina, lamininacolágena, fibronectina, laminina
Caminan hacia sitio inflamatorio Caminan hacia sitio inflamatorio
dirigidos por factores quimiotácticos dirigidos por factores quimiotácticos
(receptores)(receptores)
QuimiotaxisQuimiotaxis
Movimiento celular dirigido por Movimiento celular dirigido por
gradientes de concentración de gradientes de concentración de
substancias atrayentes y substancias atrayentes y
receptoresreceptores
Diferencia tan sutil como de Diferencia tan sutil como de
hasta 0.1% de diferencia entre el hasta 0.1% de diferencia entre el
polo anterior y el polo posteriorpolo anterior y el polo posterior
QuimiocinesisQuimiocinesis
Capacidad de Movimiento celular Capacidad de Movimiento celular
Sin dirección específicaSin dirección específica
Mediadores químicos aumentan Mediadores químicos aumentan
quimiocinesisquimiocinesis
Factores quimiotácticosFactores quimiotácticos
Substancias que estimulan la quimiotaxis Substancias que estimulan la quimiotaxis C5a : péptido de 77 aminoácidos C5a : péptido de 77 aminoácidos LTB4 : metabolito del ácido araquidónico LTB4 : metabolito del ácido araquidónico Receptores para C5a y LTB4 en Receptores para C5a y LTB4 en
neutrófilos y macrófagosneutrófilos y macrófagos Neutrófilos y Macrófagos estimulan Neutrófilos y Macrófagos estimulan
liberación de más Factores liberación de más Factores Quimiotácticos.Quimiotácticos.
QuimiocinQuimiocinasas
QuimiocinasQuimiocinas
Grupo de 25 proteínas pequeñas Grupo de 25 proteínas pequeñas (10 KDa)(10 KDa)
Unión a Heparina Unión a Heparina (heparan sulfato endotelial)(heparan sulfato endotelial)
Estimulan células migratorias para Estimulan células migratorias para
aumentar la afinidad de sus beta 2 aumentar la afinidad de sus beta 2
integrinas integrinas (LFA-1)(LFA-1)
Receptores tipo “serpentina” de 7 cadenas Receptores tipo “serpentina” de 7 cadenas
(CCR3, CCR5)(CCR3, CCR5)
Familias de QuimiocinasFamilias de Quimiocinas
Dependiendo # de a.a. entre Dependiendo # de a.a. entre
residuos de cisteína de porción residuos de cisteína de porción
NHNH22 terminal: terminal:
C quimiocinasC quimiocinas
CC quimiocinasCC quimiocinas (beta)(beta)
CXC quimiocinasCXC quimiocinas (alfa)(alfa)
CXXXC quimiocinasCXXXC quimiocinas (gamma)(gamma)
Familias de QuimiocinasFamilias de Quimiocinas
Principales QuimiocinasPrincipales Quimiocinas
IL-8 IL-8 Atrae Neutrófilos y los activaAtrae Neutrófilos y los activa
MCP-1 MCP-1 (Macrophage Chemotactic Protein – 1) (Macrophage Chemotactic Protein – 1)
Producida por MProducida por M, células endoteliales y , células endoteliales y epiteliales. Actúa sobre Mo, Linfocitos, Células epiteliales. Actúa sobre Mo, Linfocitos, Células cebadas y Basófiloscebadas y Basófilos
MIP-1alfa MIP-1alfa (Macrophage Inflammatory Protein) Producida (Macrophage Inflammatory Protein) Producida
por Linfocitos T, Mo, Neutrófilos y Fpor Linfocitos T, Mo, Neutrófilos y F. Actúa . Actúa sobre Mo, Linfocitos T, B, NK, Células cebadas, sobre Mo, Linfocitos T, B, NK, Células cebadas, EosinófilosEosinófilos
Principales QuimiocinasPrincipales Quimiocinas
RANTES : RANTES : (Rated upon activation normal T cell expressed (Rated upon activation normal T cell expressed
and secreted)and secreted) Es producida por Es producida por Linfocitos TH2. Actúa sobre Linfocitos Linfocitos TH2. Actúa sobre Linfocitos T, Mo, Linfocitos NK, Eos, Basófilos. T, Mo, Linfocitos NK, Eos, Basófilos. Estimula liberación de Histamina.Estimula liberación de Histamina.
Eotaxina : Eotaxina : Es producida por Mo. Actúa sobre Es producida por Mo. Actúa sobre
Eos.Eos.
Receptores de Receptores de QuimiocinasQuimiocinas
Receptor en “serpentina”Receptor en “serpentina”
Mediadores Mediadores químicosquímicos
Mediadores QuímicosMediadores Químicos
PreformadosPreformados
Síntesis de NovoSíntesis de Novo
Mediadores PreformadosMediadores Preformados
Contenidos en gránulosContenidos en gránulos
Liberación en segundosLiberación en segundos
Efectos inmediatosEfectos inmediatos
Mediadores PreformadosMediadores Preformados
HistaminaHistamina
SerotoninaSerotonina
BradiquininaBradiquinina
TriptasaTriptasa
Otras enzimas proteolíticasOtras enzimas proteolíticas
TriptaTriptasasa
Sir Henry H. Dale Sir Henry H. Dale (1875-(1875-1968)1968)
-iminazolyletelamina-iminazolyletelamina
Contracción del Contracción del
músculo liso (útero y músculo liso (útero y
bronquiolos)bronquiolos)
1936 Premio Nóbel 1936 Premio Nóbel
de Fisiología de Fisiología
(neurotransmisores)(neurotransmisores)Dale HH, Laidlaw PP. J Physiol Dale HH, Laidlaw PP. J Physiol
1911; 41: 3181911; 41: 318
HistaminaHistamina
Producida por células cebadas Producida por células cebadas
y basófilos. y basófilos.
Causa vasodilatación, aumenta Causa vasodilatación, aumenta
la permeabilidad vascular, la permeabilidad vascular,
contracción del músculo liso y contracción del músculo liso y
la quimiocinesisla quimiocinesis
SerotoninaSerotonina
(5-hidroxi triptamina) (5HT)(5-hidroxi triptamina) (5HT)
Producida por plaquetas y Producida por plaquetas y
células cebadascélulas cebadas
Aumenta la permeabilidad Aumenta la permeabilidad
vascular y la contracción del vascular y la contracción del
músculo lisomúsculo liso
BradiquininaBradiquinina
Uno de los 4 Sistemas enzimáticos Uno de los 4 Sistemas enzimáticos
plasmáticos :plasmáticos :
(Coagulación, Fibrinolisis, Complemento, Quininas)(Coagulación, Fibrinolisis, Complemento, Quininas)
Se produce a partir del Quininógeno Se produce a partir del Quininógeno
cuando se activa el Factor XII (Hageman)cuando se activa el Factor XII (Hageman)
BradiquininaBradiquinina
Aumenta permeabilidad vascular, Aumenta permeabilidad vascular,
vasodilatación y contracción músculo liso vasodilatación y contracción músculo liso
Lisil-Bradiquinina se produce cuando se Lisil-Bradiquinina se produce cuando se
activa el sistema fibrinolítico de las activa el sistema fibrinolítico de las
Plasminas o cuando hay liberación de Plasminas o cuando hay liberación de
enzimas digestivas durante la inflamaciónenzimas digestivas durante la inflamación
Mediadores químicos Mediadores químicos
preformados preformados HistaminaHistamina SerotoninaSerotonina BradiquininaBradiquinina
Actúan en segundosActúan en segundos
Favorecen Favorecen
inflamacióninflamación VasodilataciónVasodilatación Aumento Aumento
permeabilidadpermeabilidad QuimiocinesisQuimiocinesis
Mediadores de Síntesis Mediadores de Síntesis de Novode Novo
Se producen a partir de la membrana Se producen a partir de la membrana
celular cuando la célula se activa.celular cuando la célula se activa.
La Fosfolipasa A2 actúa sobre la La Fosfolipasa A2 actúa sobre la
Fosfatidil Colina de la membrana Fosfatidil Colina de la membrana
(Fosfolípidos) para que se libere Acido (Fosfolípidos) para que se libere Acido
AraquidónicoAraquidónico
Leucotrieno
Ac. Araquidónic
o
PAF
Prostaglandina
Mediadores de Síntesis Mediadores de Síntesis de Novode Novo
2 vías diferentes dependiendo de 2 vías diferentes dependiendo de
enzima que actúe sobre Ac. enzima que actúe sobre Ac.
Araquidónico (AA) Araquidónico (AA)
Cicloxigenasa (Cox)Cicloxigenasa (Cox)
Lipoxigenasa (LO)Lipoxigenasa (LO)
COX-1 y COX-2 COX-1 y COX-2
COX-1:COX-1: ConstitutivaConstitutiva Protección gástrica y renalProtección gástrica y renal
COX-2:COX-2: InducibleInducible Se produce en respuesta inflamatoriaSe produce en respuesta inflamatoria
El AA es convertido en El AA es convertido en Prostaglandina H2 (PGH2)Prostaglandina H2 (PGH2)
ProstaglandinaProstaglandinass
La PGH2 posteriormente se convierte La PGH2 posteriormente se convierte en :en : PGFPGF22alfaalfa PGEPGE22
(Vasodilatación, aumento de permeabilidad (Vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular, contracción del m. Liso)vascular, contracción del m. Liso)
PGIPGI22 (Vasodilatación, inhibe agregación plaquetaria)(Vasodilatación, inhibe agregación plaquetaria)
TxATxA22 (Tromboxano A (Tromboxano A22)) (Vasoconstricción, estimula agregación (Vasoconstricción, estimula agregación
plaquetaria)plaquetaria)
PGE2PGE2
LeucotrienosLeucotrienos
Vía de la Lipooxigenasa Vía de la Lipooxigenasa
(5-LO) (12-LO) (15-LO)(5-LO) (12-LO) (15-LO)
Convierten el AA en: Convierten el AA en:
5-HPETE (5 hidroperoxi 5-HPETE (5 hidroperoxi
eicosatetraenoico) eicosatetraenoico)
5-HETE 5-HETE
Leucotrieno A4 (LTA4)Leucotrieno A4 (LTA4)
LeucotrienosLeucotrienos
LTA4 LTA4 se puede transformar en :se puede transformar en : LTB4 LTB4 (Quimiotaxis de Neutrófilos)(Quimiotaxis de Neutrófilos) LTC4, LTD4, LTE4 LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A) (SRS-A)
(Substancia de reacción lenta de la (Substancia de reacción lenta de la
Anafilaxia)Anafilaxia) Causa vasodilatación, aumento de la Causa vasodilatación, aumento de la
permeabilidad vascular y contracción permeabilidad vascular y contracción
del músculo lisodel músculo liso
Factor activador Factor activador plaquetarioplaquetario
PAFPAF Producido a partir de FosfolípidosProducido a partir de Fosfolípidos Aumenta agregación plaquetariaAumenta agregación plaquetaria Causa vasodilatación, aumento de la Causa vasodilatación, aumento de la
permeabilidad vascular y permeabilidad vascular y contracción del músculo lisocontracción del músculo liso
1000 veces más potente que la 1000 veces más potente que la HistaminaHistamina
PAFPAF
Síntesis de PAFSíntesis de PAFFosfatidilcolina