INHIBIDORES DE LA 5 ALFA REDUCTASA

CURSO UROFARMACOLOGIA 2015

DHT-complejo del receptor del andrógeno

Factores de crecmiento

Desequilibrio

DHT

T

5AR (1 y 2)

DHT sérico Testosterona sérica (T)

Célula prostática

Crecimiento celularincrementado

Muerte celular

Regulación del crecimiento celular mediante el andrógeno en la próstata

1. Evitar el deterioro funcionalpreservar la función renalpreservar la capacidad del detrusorevitar otras complicaciones

2. Disminuir la progresión clínicaevitar la RACOevitar la cirugía relacionada a la HPBmejorar los síntomas de vaciado

3. Mejorar la calidad de vida

mejorar los síntomas de llenado – vejiga hiperactivamejorar los síntomas sexuales relacionados a HPB

Objetivos del tratamiento farmacológico de la HPB

TIPOS DE 5 AR

• Type 1, with minor expression and activity in the prostate but predominant activity in extraprostatic tissues, such as skin and liver.

• Type 2, with predominant expression and activity in the prostate.

• Type 3

–100

–80

–60

–40

–20

0

0 4 8 12 16 20 24Tiempo en semanas

Cam

bios

en

DH

Tde

sde

el b

asal

(%

)

–62%

–93%

Dutasteride 0.5 mg (n = 12)

Adaptado de Clark RV et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:21792184.

*El beneficio clínico de una completa y consistente supresión de DHT no ha sido establecida. La supresión de la DHT puede variar. En otro estudio finasteride redujo la DHT en un 70%.

P < 0.001

Finasteride 5.0 mg (n = 11)

Desviación Estándar

Estudio ARIA 2001: Efecto de los i5ARObjetivos: comparar el potencial de reducción de DHT con dutasteride un inhibidor dual de la 5AR (isoformas 1 y 2) vs finasteride inhibidor de solo de la isoforma 2

Dutasteride: Síntomas a los 4 años

Debruyne et al. Eur Urol 2004; 46: 488–94

*p<0.001 between treatment groups - †p<0.001 for differences within treatment groups from Month 24

Doble ciego

-2.5

-5.6

-4.4

-6.5-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48Meses de tratamiento

Change in AUA-SI (units)

Estudio abierto

*

Placebo/Dutasteride (n=1152)

Dutasteride/Dutasteride (n=1188)

*†

PSA 1.5-10 ng/mlVol > 30gr

5 ARI

• AMBAS METABOLIZADAS EN EL HIGADO• EXCRETADA POR HECES• EL TPO DE ELIMINACION PARA DUSTASTERIDE

ES DE 3 A 5 SEMANAS• REDUCCION DE DTH PARA FINASTERIDE 75% Y

PARA DUTASTERIDE 90%• REDUCCION DHT EN PROSTATA ES SIMILAR

EFICACIA• LOS EFECTOS CLÍNICOS CUANDO SE LOS COMPARA CON PLACEBO SE HACEN EVIDENTES

AL CABO DE 6 A 12 MESES

• DESPUÉS DE 2 A 4 AÑOS DE RECIBIRLOS, LOS HOMBRES CON LUTS POR AGRANDAMIENTO PROSTÁTICO EXPERIMENTAN UNA REDUCCIÓN SINTOMÁTICA DEL 15 AL 30%

• REDUCCIÓN DEL VOLUMEN PROSTÁTICO DEL 18 AL 28%

• UN AUMENTO DEL FLUJO MÁXIMO EN LA UROFLUJOMETRÍA LIBRE DE 1,5 A 2 ML/SEG2.

• FINASTERIDE REDUCE LOS SÍNTOMAS POR HPB SI EL VOLUMEN PROSTÁTICO AL INICIAR EL TRATAMIENTO ES >40 GRAMOS

• CON DUTASTERIDE EL EFECTO PUEDE APARECER CON VOLÚMENES PROSTÁTICOS >30 GRAMOS

• EL ALIVIO SINTOMÁTICO CAUSADO POR LOS 5ARI ES MÁS RÁPIDO Y MÁS PRONUNCIADO CUANTO MAYOR ES EL VOLUMEN PROSTÁTICO (O EL VALOR DEL PSA) AL INICIO DEL TRATAMIENTO

• LOS 5ARI REDUCEN EL RIESGO A LARGO PLAZO DE RAO Y NECESIDAD DE UN TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL ADENOMA

• 5ARI :UNA REDUCCIÓN RELATIVA DEL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE PRÓSTATA DE 23 A 25% A EXPENSAS DE UNA MENOR INCIDENCIA DE CÁNCER PROSTÁTICO DE BAJO GRADO, ESTE RESULTADO SE ASOCIÓ A UN INCREMENTO ABSOLUTO EN LA INCIDENCIA DE CÁNCERES DE PRÓSTATA DE ALTO GRADO (0,7% CON FINASTERIDE Y 0,5% CON DUTASTERIDE).

EFECTOS ADVERSOS

1. FUNCIÓN SEXUAL E INCLUYEN DISMINUCIÓN O PÉRDIDA DE LA LIBIDO, DISFUNCIÓN ERÉCTIL Y TRASTORNOS DE LA EYACULACIÓN(EYACULACIÓN RETRÓGRADA O DISMINUCIÓN DEL VOLUMEN DEL SEMEN)

2. FINASTERIDE : 5,9% MÁS HOMBRES CON DISFUNCIÓN ERÉCTIL EN COMPARACIÓN CON EL GRUPO PLACEBO, 5,5% MÁS EN DISMINUCIÓN O PÉRDIDA DE LIBIDO Y 13% MÁS EN DISMINUCIÓN DEL VOLUMEN EYACULATORIO.

3. DUTASTERIDE: DERECTIL: 3,3% MÁS HOMBRES EN COMPARACIÓN CON EL GRUPO PLACEBO, DISMINUCIÓN O PÉRDIDA DE LIBIDO EN 2,3% MÁS Y DISMINUCIÓN DEL VOLUMEN EYACULATORIO EN 1,2% .

4. GINECOMASTIA :1% MÁS DE LOS PACIENTES CON DUTASTERIDE.

Sexual Dysfunction and BPH Treatment – Drug or Disease?

ELITE 2013

Date of Preparation: January 2013 URCE/DUTT/0001/13

The prevalence of erectile dysfunction (ED) and ejaculatory dysfunction (EjD) increases with age

Text box behind

6

19

38

64

0

20

40

60

80

40-49 50-59 60-69 ≥70

Prevalence of moderate or severe EDin the European Male Ageing Study (EMAS)1

Age group

1. Adapted from Corona et al. J Sex Med 2010; 7: 1362-80 2. Blanker et al. Urology 2001; 57: 763-8

Ejaculatory dysfunction (EjD) is also more common in older men: In one community-based study, prevalence of severe EjD was 3% in men aged 50-54 years and 35% in men aged 70-78 years2

URCE/DUTT/0001/13

% o

f men

The incidence of ED also increases with age

Massachusetts Male Aging Study: incidence rate of ED in men aged 40–69 years (n=847)

Adapted from Johannes et al. J Urol 2000; 163: 460-3

URCE/DUTT/0001/13

Inci

denc

e /

1000

0

10

20

30

40

50

40-49 years 50-59 years 60-69 years

hello

hello

12%

30%

46%

Erectile dysfunction is strongly associated with age and LUTS severity

Adapted from Rosen et al. Eur Urol 2003; 44: 637-49

Text box behind

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100No erection Reduced stiffness

Effect of LUTS severity

Ageeffect

Inci

denc

e (%

)

Effect of LUTS severity

Effect of LUTS severity

50−59 years 60−69 years 70−79 years

LUTS severity

Age group

URCE/DUTT/0001/13

Sexual dysfunction is not always drug related. Assessment of sexual function should be carried out before treatment initiation

• LUTS have a significant impact on sexual function1

• Male patients with urinary symptoms should be carefully evaluated for the presence of sexual dysfunction2

• Sexual adverse event rates reported in clinical trials of BPH medications (both alpha blockers and 5ARIs) generally range from 1 to 10%. 3,4 Evidence from the CombAT study suggests the likelihood of sexual AEs with treatment decreases after year 1.5

• The so called ‘nocebo’ effect may magnify the reported incidence of sexual side effects6

• The physician relationship with their patients is fundamental to achieving good results in terms of low incidence of sexual side effects6

1. Rosen et al. Eur Urol 2003; 44: 637-49, 2. Mirone et al. Int J Clin Pract 2011; 1-9 , 3. Roehrborn CG. Rev Urol 2009; 11 (Suppl 1): S1-S8, 4. Nickel JC and al 2011 BJU Int, 5. Duodart European Summary of Product Characteristics February 2012, 6. Mondaini et al. J Sex Med 2007; 4: 1708-12

URCE/DUTT/0001/13

REDUCE: drug-related adverse events occurring in ≥1% subjects in either treatment group

Andriole GL et al. N Engl J Med 2010;362:1192–1202.

Dutasteride(n=4105)

Placebo(n=4126)

Decreased libido 3.3% 1.6%

Loss of libido 1.9% 1.3%

Erectile dysfunction 9.0% 5.7%

Decreased semen volume 1.4% 0.2%

Gynecomastia 1.9% 1.0%

P <0.05 for all between-treatment group comparisons

Most frequent adverse event was erectile dysfunction

REDUCE: numerically more biopsy-detectable Gleason 8–10 prostate cancers with dutasteride versus placebo at

4 years

Adapted from Andriole GL et al. N Engl J Med 2010;362:1192–1202.

18.1%

6.8%

0.6%

13.2%

6.7%

0.9%0%

5%

10%

15%

20%

25%

≤6 7–10 8–10

Placebo group (n=3407) Dutasteride group (n=3299)

P =0.81

P =0.15

P <0.001

No tumours of Gleason score <5

n=220n=233 n=29n=19n=437n=617

Gleason score

Num

ber o

f bio

psy-

dete

ctab

le

pros

tate

can

cers

(%)

• Study Design artifact

• Prostate Volume artifact

• Dutasteride preferentially suppresses low-grade pattern 3 tumors

Possible explanations for more Gleason 8-10 on second REDUCE biopsy

Dutasteride preferentially suppresses low-grade cancer

• It is possible that 5ARI treatment results in a selective inhibition of low-grade cancers in men whose prostates contain both low- and high-grade cancer1

• Such inhibition could enhance the relative proportion of high to low-grade cancers such that the high-grade tumours would be more likely detected by needle biopsy1,2

• Smaller high-grade tumours that were missed in a previous biopsy might be detected at a later biopsy1

1. Lucia MS et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:1375–1383; 2. Oncology Drugs Advisory Committee Briefing Document NDA 21-319; Supplement S-024 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234936.pdf. Accessed March 2012.

EAU : GUIDELINES

CONCLUSIONES

• LOS 5ARI PUEDEN SER OFRECIDOS A LOS HOMBRES QUE TIENEN LUTS MODERADOS A SEVEROS Y AGRANDAMIENTO PROSTÁTICO.

• ESTOS FÁRMACOS SON CAPACES DE PREVENIR LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD CON RESPECTO A LA RETENCIÓN AGUDA DE ORINA Y LA NECESIDAD DE UN TRATAMIENTO QUIRÚRGICO.

NE 1B. GR A.