Insuficiencia Hepática. Insuficiencia Hepática. Año 2011 Prof. Dr. Néstor O. Gill Petta....
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Insuficiencia Insuficiencia Hepática. Hepática. Año 2011 Prof. Dr. Néstor O. Gill Petta. Servicio de Gastroenterología y Hepatología Hospital Central IPS.
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Insuficiencia Hepática.Insuficiencia Hepática.Año 2011
Prof. Dr. Néstor O. Gill Petta.Servicio de Gastroenterología y Hepatología
Hospital Central IPS.
Insuficiencia hepática.Insuficiencia hepática.
Concepto: incapacidad del hígado de cumplir con sus funciones naturales.
Clasificación: Aguda: de instalación reciente, con rápido deterioro de la función hepática. Ej.: Hepatitis fulminante (Falla hepática Aguda). Crónica: de instalación lenta y progresiva, pudiendo manifestarse clínica y/o laboratorialmente según el grado de insuficiencia hepática. Ej.: Cirrosis descompensada.
Desafíos clínicosen la falla hepática aguda
Prof. Dr. Néstor O. Gill Petta.Jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología
Hospital Central IPS
Impredecible
Devastadora
Letal
Introducción
“Tormenta” de citokinas, metabolitosy mediadores inflamatorios
Aparato circulatorio
Mayor riesgo de infeccionesbacterianas y fúngicas
Coagulopatía
Pulmón Riñón
Falla multiorgánica
Metabólico
Introducción
Cerebro
Disturbio en la regulación del agua cerebral
Edema cerebral
Hipertensiónendocraneana
Enclavamiento
Sheron N, J Hepatol 1991
Definición
“Sindrome clínico de variada etiología que resulta
de una necrosis hepática masiva que produce una respuesta
multiorgánica, pudiendo conducir a la muerte aún cuando
la función hepatocelular se haya recuperado”
Dis.Trey and Davidson , Progress in Liver Dis1970 O´Grady J, Schalm SW. Lancet 1993O´Grady J, Sem. Liver Disease 1996
Clasificación funcional de hepatitis agudas
Hepatitis Fulminante
Hepatitis Aguda
<20%
Mortalidad
80 %
20–50 %Hepatitis Aguda Grave
10 %
Tiempo de Protrombina
> 50 %
0 %
Representa menos del 2 % de todas las hepatitis agudas con ictericia
Hepatitis Aguda + Caida de Quick
Hepatitis Aguda + Caida de Quick+Encefalopatía
Hepatitis Aguda
Durand , J Hepatol 2006
De qué mueren los pacientes?
Falla Hepática Aguda
Edema cerebral
Infecciones
Falla multiorgánica
Disminución de presión de perfusión cerebralEnclavamiento
Ostapowicz G, Ann Int Med 2002 Jalan R, Semin Liver Dis 2003
Reconocimiento
Ictericia
Coagulopatía Alteración del
estado neurológico
Enfermedadhepática
aguda26 semanas
Tpo de protrombina 50 %RIN 1.5
Factor V 50 %
Progress in Liver Dis.Trey and Davidson (1970) O´Grady J, Lancet 1993Schalm SW, Sem. in Liver Dis 1996
Alteración del estado neurológicoCriterios de West Haven para encefalopatía hepática
Manifestaciones neurológicas de enclavamiento
Manifestaciones neurológicas de enclavamiento
Alteración del estado neurológico
Insuficiencia hepática aguda graveInsuficiencia hepática aguda graveForma de Presentación
Ictericia
Encefalopatía
1 sem
IHAG Hiperaguda
Ictericia 1 a 4 semanas
Encefalopatía
IHAG Aguda
Ictericia 4 a 26 semanas
Encefalopatía
IHAG Subaguda
O’Grady, Lancet 1993
Falla Hepática Aguda: Un mismo síndrome?
Edema cerebral
Sobrevivientes
Impacto según velocidad de presentaciónImpacto según velocidad de presentación(ictericia-encefalopatía)(ictericia-encefalopatía)
Ellis A, J Hepatol 1995Schmidt, Critical Care Medicine 2006
O’Grady, Lancet 1993
229 pacientes conencefalopatía III-IV 100
80
60
40
20 -
0 -Hiperaguda Aguda Subaguda
Por
cen
taje
de
pac
ient
es
9 %
25
20
15
10
5
00 II III
Por
cen
taje
de
pac
ient
es
I IV
Falla subaguda
Falla aguda
Grado de encefalopatía a la presentación Impacto pronóstico
Etiología de la injuria
Hepatitis Viral AgudaHepatitis Viral AgudaABDeltaEHerpes simplex, VZV, Herpes 6Epstein BarrCitomegalovirusParvovirus B19Adenovirus
DrogasParacetamolTetraciclinasIsoniazida-PZHalotano y derivadosInhibidores de la monoamino-oxidasaAntiinflamatorios no esteroidesAntitiroideos
Esteatosis MicrovesicularEsteatosis MicrovesicularEmbarazoSíndrome de Reye
Origen VascularOrigen VascularHepatitis isquémica (shock)Síndrome de Budd Chiari agudoEnfermedad veno-oclusiva
TóxicosTóxicosHongos del grupo AmanitaSolventes clorados/Fósforo blancoToxinas de origen vegetalCocaína - Ecstasy
MisceláneasMisceláneasEnfermedad de WilsonInvasión tumoral masivaHepatitis autoinmune
Toda causa de hepatitis aguda
Etiología e implicancias pronósticas
Falla HepáticaHiperaguda
Falla HepáticaAguda
Falla HepáticaSubaguda
Hepatitis AParacetamolIsquemia
Drogas (exc paracetamol)
Cualquiera
La forma de presentación es dependiente de la injuria original
Injuria única, intensa y autolimitada
Injuria progresivay repetitiva
Mecanismos metabólicose inmunomediados+ capacidad de regeneración
Daño Hepático
Regeneración Hepática
Injuria
Factor TiempoInsuficiencia
hepáticaRestitución
“ad integrum”
Higado
Fisiopatogenia de la falla hepática
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Gran capacidadreparadora
Kit de supervivencia
Mecanismosprotectores
SuperoxidodismutasaCatalasas Peroxidasas
Antioxidantes
Glutation
Hepatocitos quiescentes
Celulas ovales
Fausto, J Hepatol 2000Ramadori, J Gastro Hepatol 2001
Ambientefavorable
Injuria
FisiopatologíaEn condiciones basales
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Gran capacidadreparadora
Kit de supervivencia
Mecanismosprotectores
SuperoxidodismutasaCatalasas Peroxidasas
Antioxidantes
Glutation
Hepatocitos quiescentes
Celulas ovales
Fausto, J Hepatol 2000Ramadori, J Gastro Hepatol 2001
Ambientefavorable
Injuria
Fisiopatología
Especies reactivas de oxigeno
Acidosbiliares
Metabolitostóxicos
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Gran capacidadreparadora
Metabolitostóxicos
Kit de supervivencia
Mecanismosprotectores
Especies reactivas de oxigeno
Acidosbiliares
Ambiente Inflamatorio
Apoptosis
Necrosis
Ambientefavorable
Kasahara, 2000
FisiopatologíaEn condiciones basales
Shoemaker M, Clinical Science 2004
Gran capacidadreparadora
Metabolitostóxicos
Kit de supervivencia
Mecanismosprotectores
Especies reactivas de oxigeno
Acidosbiliares
Ambiente Inflamatorio
Apoptosis
Necrosis
Ambientefavorable
Fisiopatología
Hígado
TNFIL-1IL-6
GCSFIFN γ
IL-10TGF-beta
Citoquinas anti-inflamatorias
Alteraciones localesy sistémicas
Severo insulto
Hiperproducción de citokinasEndotoxemia
Liberación por hepatocitos necróticos Falta de detoxificación hepática
Sheron, Hepatology1981Deulere, Hepatology 1990
Pinsky, J Hepatol 1993Michie, NEJM 1983
Fisiopatología
Citoquinas pro-inflamatorias
Severo insulto inicial
Complemento FAS- Antigen
MAC(Membrane Attack
Complex) Apoptosis
Citolisis
Daño hepatocitos vecinos:
Citoquinas
Daño sistémico
“Efecto dominó” o cómo lo local se hace sistémico?
Detoxificación
y función de filtroSíntesis
Producción de citokinas
Teoría de la “masa crítica”
Déficit de:
Factores tróficosGlucidosLipidos
Proteinas (albumina,factores coagulación)
Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica
Circulación Hiperdinámica
?
Fisiopatología del Hígado Insuficiente
Villar.Gomez, Rev Cub de Med 2004
El hígado insuficiente y su disfunción detoxificadora
- Endotoxinas- Productos tóxicos de origen gastrointestinal
y sistémico- Prod de degradación
- Endotoxinas- Productos tóxicos de origen gastrointestinal
y sistémico- Prod de degradación
- Endotoxemia Sistémica- Metabolitos tóxicos
-Citoquinaspro-inflamatorias
- Endotoxemia Sistémica- Metabolitos tóxicos
-Citoquinaspro-inflamatorias
* Mercaptanos, amoniaco, lactatos, AA aromat, BZD, opioides endogenos, fenoles, indoles, melatonina, ac gaba amino butírico, encefalinas, AG cadena corta.
*
TNF α
IL 10IL 8
PAF
Severa disfunción circulatoria
Hipoxia Tisular
Modelo tipo“sepsis”
El hígado necrótico como productor de citokinas
TGF
Jalan R,, J Hepatol 2002Ferraz-Neto, Transp Proc 2008
“Toxic liver syndrome”
Izumi I, Gut 1994Peilmuter, 1993 J Hepatol 2002
El hígado necrótico como productor de citokinas
La hepatectomía condiciona la caida en los nivelescirculantes de citokinas (TNF alfa, IL 6)
Disminución de la hipertensión endocraneanaCornell, Hepatology 1990Jalan R,, J Hepatol 2002
Ferraz-Neto , Transp Proc 2008Masson J, Am J Physiol 1999
At Dr F Cairo
Sustanciasvasoconstrictoras
Sustancias vasodilatadoras
GlucagonFactor natriuretico atrial
Sustancia PProstaciclinaCalcitonina
Oxido nítricoEndotelinas (ET-1)
Injuria
Insuficienciahepática
Arginina vasopresinaSN simpático
Factor activador de plaquetasSRAA
TirosinaTromboxano A2
Deulere, Hepatology 1990Pinsky, J Hepatol 1993
Rolando, , Hepatology 2005Zang, Am J Physiol 1994
Alteraciones Hemodinámicas en la Falla Hepática Aguda
Alteraciones circulatorias en la falla hepática aguda
HepáticoRenal
Vasodilatación y circulación hiperdinámica Hipotensión arterial Hipovolemia relativa
Esplácnica
Vasoconstricción
“Sindrome
hepatorenal”
Vasoconstricción
perisinusoidal
Hipertensión portal
Pulmonar Vasoconstricción (ET 1)
y apertura de shunts (NO)
“Sindrome hepatopulmonar”
Cerebral Vasodilatación
“Hipertensión
endocraneana”
Wong, Clin Liver Dis 2000Vallance, Lancet 1991Abrams, Clin Liver Dos 1998
Riordan, Cñin Liver Dis 2000Shiota, Hrpatology 1998
Rahman, Am Alim Pharm 1989
Vasodilatación y circulación hiperdinámica
(hipovolemia relativa)
Baja diferencia arterio venosa de oxigeno
Hipotensión arterial (óxido nítrico)
Patrón tipo “sepsis”
Patrón circulatorio prevalente
Alteraciones Hemodinámicas en la Falla Hepática Aguda
Desequilibrio osmóticocerebral
Tumefacción astrocitaria
Amonio
Astrocito
Citokinas(IL 1, IL 6, TNF)
Estado inflamatoriosistémico
Endotelio
Sintesis de Oxido NítricoSintesis de Glutamina
VasodilataciónAumento flujo cerebral
Edemacerebral
Glutamato
Encefalopatía en la falla hepática aguda
Nissen Bjerring,Metab Brain Dis 2009 Butterworth, Brain Research 2010
Blei, J Hepatol 2000Rose C., Journal of Neurochemistry suppl 2006
Desequilibrio osmóticocerebral
Tumefacción astrocitaria
Astrocito
Estado inflamatoriosistémico
Endotelio
Sintesis de Oxido NitricoSintesis de Glutamina
VasodilataciónAumento flujo cerebral
Edemacerebral
Glutamato
Pérdida de la autoregulacion cerebral
Restricción delconsumo energético
Encefalopatía en la falla hepática aguda
Activadores gabaergicos
Lipofucsina
Ligandos de BDZ
Radicales libres
NitrosaminasNeurotoxinas deorigen intestinal
(-) superoxidodismutasa Cu/Zn
(-) hemoxigenasa1 cerebral
Jones EA, Ann Liver Dis 2000Albrecht J, J Neuro Sc 1999
Butterworth, Brain Research 2010Butterworth, Sem Liver Dis 1996
Disminución de los factores de coagulación
(fibrinogeno, II, V, VII, IX y X)
Disminución de ATIII
Trombocitopenia y disfunción plaquetaria
Coagulación intravascular diseminada ?
Baja incidencia de sangrado espontáneo
(hemorragia digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%)
Coagulopatía en la falla hepática aguda
O’Grady, Sem Liver Dis 1986
Insuficiencia renal en la falla hepática aguda
Elevada mortalidad
Complicación frecuentemente subestimada Prevalencia 30-50%.
75% de los casos en intoxicación con paracetamol.
Su presencia constituye un signo de mal pronóstico
Etiología multifactorial.
Lancet 1995 Jan 21;345(8943):163-9.
Etiología Multifactorial
Trastornos hemodinámicos
Uso de fármacos nefrotóxicos
Injuria x el mismo tóxico que causa la lesión hepática (Amanita phalloides, paracetamol, AINEs).
Etiología funcional por vasoconstricción renal
(aumento de ARP y disminución de PG urinarias) Asociados a Sepsis.
Insuficiencia renal en la falla hepática aguda
Factores predisponentes
- Deficiente opsonización (compl. y fibronectina)
- Deficiente adherencia de neutrófilos
- Disminución en la función de células de Kupffer
Rolando, Semin Liver Dis 1996 Rolando, Hepatology 2000 Shawcross D , J Hepatol
50-80% infecciones bacterianas
11% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus)
Infecciones en la falla hepática aguda
Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter
Por
cent
aje
de p
acie
ntes
Rolando, Hepatology 1990
70
60
50
40
30
20
10
0
Rto de Blancos > 11000/ L
Temperatura >38 °
Expresión clínica
Inferior al 50 %
Infecciones en la falla hepática aguda
Mortalidad de 85 %
33 % 33 %33 %Trasplante deEmergencia
Mejoría conrestitución ad integrum
Mejoría en el manejo intensivo de los pacientes
Neurointensivismo y neuroprotección
Optimización del Trasplante Hepático
Mortalidad en la falla hepática aguda
Mortalidad
Hepatology 2008;47:1401-1415
Antes
Ahora
Mortalidad post-Tx en falla hepática aguda
Sobrevida post-Trasplante en distintos períodosKing’s College
Hepatology 2008;47:1401-1415
De qué depende el pronóstico?
Hepatitis Fulminante
Mortalidad
> 80 %
Quick 20–50 %
Hepatitis AgudaGrave
30 %
Sin encefalopatía 10 %
Quick 20–50 %
Grado I-II
Grado III-IV
Trey C, Can Med Assoc 1972
La encefalopatía como marcador pronóstico
Encefalopatía
Predicción del desarrollo de encefalopatía en pacientes con hepatitis aguda severa
Takikawa Y, The Fulminant Hepatitis Study Group of Japan, Dig Dis Sci 2006
164 pacientesHAG
51 pacientes ( 31% )desarrollaron EPS
113 pacientes ( 69 % )recuperación sin EPS
48 pacientes ( 29 % )Hepatitis fulminante
3 pacientes ( 2 % )falla hepática tardía
Hepatitis TP < 40 %
La encefalopatía como marcador pronóstico
Bernal, 2007
Desarrollo de encefalopatía
RIN
Bilirrubina al Dx
Compromiso extrahepáticos
Criterios Pronósticos: Severidad de la Injuria
Posibilidad de Sobrevida
Criterios Pronósticos: Impacto del SIRS
Progresión de la encefalopatía en relación a SIRS
Pacientes con FHA sin infección
Sin componente SIRS
1 componente SIRS
2-3 componentes SIRS
25 %
35 %
50 %
SIRS + infección: 79 %
Vaquero J, Gastroenterology 2003
Pronóstico según compromisos orgánicos
por SIRS en pacientes con IHAG 70
60
50
40
30
20
10
0 0 1 órgano 2 órganos 3 órganos
Por
cent
aje
de p
acie
ntes
Rolando, Hepatology 2000
Fallecidos
Egreso Hospitalario
Trasplantados
Criterios Pronósticos: Severidad de la Injuria
Cómo evitar la caída?
“La insuficiencia hepática debe ser sospechada
antes de la aparición de la encefalopatía”
Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente:(Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %)
Criterios Pronósticos
Estadio de marcado deterioro de la función hepática
que precede a la aparición de la encefalopatíaHonkoop, Hepatology 2000 Bernuau, Lancet 1993
Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %
Evaluar drogas
Suspender
Etiología
Tratamientos específicos
Bernuau, Barcelona 2001
Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático
Evaluar drogas
Suspender
Etiología
Tratamientos específicos
Bernuau, Barcelona 2001
Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad
hepática aguda es secundaria a drogas
Los tratamientos específicos son más efectivos antes del desarrollo de encefalopatía
Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático
La espera puede volver a un paciente intrasladable a partir del desarrollo de la encefalopatía
EPP
Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d
N-acetilcisteína (MUXATIL) Corticoides
Interrupción del embarazo
D-penicilamina
Antídoto
• Herpes simplex
• Hepatitis por Paracetamol
• Hepatitis autoinmune
• Esteatosis del embarazo
• Enfermedad de Wilson
• Hepatitis por A Phalloides
Tratamiento antiviral• Hepatitis B
Erradicar el agente causalInterrumpir el mecanismo de injuria hepática
Tratamientos Específicos
Prevenir progresión (?)
Suspensión de fármacos
Prevenir progresión de encefalopatía (?)
Limitar severidad de la injuria (?)
Limitar compromiso de órganos extrahepáticos
Maximizar posibilidades
Recuperación espontanea
Trasplante exitoso
Reconocimiento temprano y manejo inicial
Wendon J, EASL 2009
Primero no dañar
Estudio de N-Acetilcisteina en falla hepática aguda
no inducida por paracetamol
Prevenir la progresión es posible?
Mejoría significativa en la sobrevida espontánea para coma grado I-II (p=.02)
Menos pacientes trasplantados en el grupo de NAC (32% vs. 45%; p < 0.09)
NAC bien tolerada
Schmidt, Hepatology 2008Vergani, AASLD 2007
Actuaría por repleción de glutation y disminución de edema cerebral
Soporte Hepático Artificial Soporte Hepático Artificial en la Falla Hepática Agudaen la Falla Hepática Aguda
Puente hacia el trasplante hepático
Puente hacia la regeneración hepática
…Y cuando se queman las naves?
Detoxificación
Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica
Síntesis
Circulación Hiperdinámica
Diferentes toxinascirculantes: Hidrosolubles
Ligados a albumina
Déficit de:
Factores tróficosFactores decoagulaciónProducción de citokinas
PrometheusMars
PlasmaféresisDialisis de albumina
Ringe, Ann Surg 1993Jalan, J Hepatol 2002 Hepatectomía
Sistemas biológicos
Fisiopatología del Hígado Insuficiente:Relación con los sistemas de soporte hepático
Sedantes
Antieméticos
Analgésicos – AINE
Plasma o factores de coagulación
Expansores de volumen
Procedimientos invasivos
Qué NO hacer en la espera?
La falla hepática fulminante es una condición clínica devastadora
asociada a elevada morbi-mortalidad.
El mayor conocimiento de su fisiopatología nos brinda sustento
para un mejor manejo terapéutico de estos pacientes.
El trasplante hepático es el único tratamiento efectivo.
Conclusiones
Recordar
Ictericia + Quick < 50 % + Encefalopatía
El reconocimiento temprano
y la derivación adecuada pueden
cambiar la historia de estos enfermos!
Preguntas?Muchas gracias.
