Interrogantes y Educación Sanitaria para la Oficina de Farmacia

8/19/2019 Interrogantes y Educación Sanitaria para la Oficina de Farmacia

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Interrogantes y educaciónsanitaria para la Oficinade FarmaciaInflamación, grasa dietéticay enfermedades crónicas, Alzheimer,insulinorresistencia, anemiasy ciencias "ómicas"


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Coordinación editorial:

Alberto Alcocer, 13, 1.º D. 28036 MadridTel.: 91 353 33 70. Fax: 91 353 33 73www.imc-sa.es • [email protected]

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Interrogantes y educaciónsanitaria para la Oficina

de Farmacia

Autores

Itziar Abete GoñiDoctora en Nutrición. Investigadora asociada. Dpto. de Ciencias de la Alimentación,

Fisiología y Toxicología. Universidad de Navarra, Pamplona (Navarra).Concepción María Aguilera García

Profesora Titular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular II y miembro del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentosde la Universidad de Granada.

Victoria Ayala JovéNutred-UdL, Departamento de Medicina Experimental. Universidad de Lleida.

Maria Josep Bellmunt CurcóNutred-UdL, Departamento de Medicina Experimental. Universidad de Lleida.

Jesús Benavides YanguasDoctor en Farmacia. Consultante en Neurofarmacología.

Profesor invitado de la Escuela Doctoral de la Universidad de París XI.Jordi Boada Pallàs

Nutred-UdL, Departamento de Medicina Experimental. Universidad de Lleida.Isabel Bondia PonsDoctora en Ciencia y Tecnología de los Alimentos, Licenciada y Máster en Química

por la Universidad de Barcelona. Investigadora Posdoctoral.Colaborador investigador de la Universidad de Navarra.

Lisardo Boscá GomarInstituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (Centro Mixto CSIC-UAM).

Marco Antonio Delgado DelgadoGrupo Leche Pascual.

Alberto Espinel GonzálezDirector de investigación del Grupo Leche Pascual. Doctor en Biología.

Ángel Gil HernándezCatedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular II, Instituto de Nutrición

y Tecnología de los Alimentos, Centro de Investigación Biomédica,Universidad de Granada. Presidente de la Fundación Iberoamericana de Nutrición.

Estíbaliz Goyenechea SotoDoctora en Farmania. Dpto. de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología.

Universidad de Navarra, Pamplona (Navarra). Instituto BioDonostia.Hospital Donostia. San Sebastián-Donostia.


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J. Alfredo Martínez HernándezCatedrático de Nutrición. Dpto. de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología.

Universidad de Navarra, Pamplona (Navarra).Pablo Martínez Martín

Director Científico Unidad de Investigación del Proyecto Alzheimer,

Fundación CIEN – Fundación Reina Sofía, Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía y miembro del CIBERNED. Instituto de Salud Carlos III.Gloria Olaso González

Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Valencia.Reinald Pamplona Gras

Nutred-UdL, Departamento de Medicina Experimental. Universidad de Lleida.Manuel Portero-Otin

Nutred-UdL, Departamento de Medicina Experimental. Universidad de Lleida.Ángel F. Remacha Sevilla

Jefe del Servicio de Hematología del Complejo Hospitalario de ToledoJosé Serrano Casasola

Nutren-UdL, Departamento de Medicina Experimental, Universidad de Lleida.M.ª Pilar Vaquero Rodrigo

Departamento de Metabolismo y Nutrición, Instituto del Frío,Instituto de Ciencia y Tecnología de los Alimentos y Nutrición (ICTAN),

Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid.José Viña Ribes

Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Valencia.M.ª Ángeles Zulet Alzorriz

Profesora titular de nutrición. Dpto. de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología.Universidad de Navarra, Pamplona (Navarra).

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Índice

7 PrólogoD. Ricardo Martí Fluxá9 Prólogo

D. Alberto García Romero

11 PrólogoD. Antonio R. Martínez Fernández

Jornada “Fisiopatología, avances en el tratamiento nutricional e influencia del estilo de vidaen la resistencia de la insulina”

15 Avances en el tratamiento nutricionale influencia del estilo de vida en insulinorresistenciaJosé Serrano Casasola

31 Resistencia a la insulina: ¿factor de riesgo o adaptaciónfisiológica?Reinald Pamplona Gras, José Serrano Casasola, Jordi Boada Pallàs,Victoria Ayala Jové, Maria Josep Bellmunt Curcó, Manuel Portero-Otin,Alberto Espinel González y Marco Antonio Delgado Delgado

Jornada “Inflamación y patogenicidad. La respuesta inflamatoria en patologías cardiovascularesy en el envejecimiento”

55 La inflamación como causa de patogenicidad enenfermedades cardiovasculares

Lisardo Boscá Gomar77 Efectos beneficiosos de la alimentacióncon complementos con soja sobre los genes de longevidadJosé Viña Ribes y Gloria Olaso González

Jornada “Nutrigenómica y metabolómica nutricional” 87 Nutrición personalizada y nutrigenómica

Estíbaliz Goyenechea Soto, Itziar Abete Goñi, M.ª Angeles Zulet Alzorriz yJ. Alfredo Martínez Hernández

101 Avances en metabolómica nutricionalIsabel Bondia Pons y J. Alfredo Martínez Hernández


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Jornada “Condicionantes fisiopatológicos y

nutricionales de la anemia ferropénica” 123 El déficit de hierroÁngel F. Remacha Sevilla

139 La nutrición en la prevención de la deficiencia de hierroM.ª Pilar Vaquero Rodrigo

Jornada “Papel de la grasa dietética en la prevención y tratamiento de las enfermedades crónicas”

149 La grasa dietética en la prevención y el tratamientode las enfermedades crónicasÁngel Gil Hernández

177 Mecanismos de acción de la grasa dietética en la obesidad,el síndrome de resistencia insulínica y las enfermedadescardiovascularesConcepción María Aguilera García

Jornada “Innovación terapéutica y factoresde protección frente a la enfermedadde Alzheimer”

203 Innovación terapéutica en la enfermedad de AlzheimerJesús Benavides Yanguas

221 ¿Existen factores protectores frente a la enfermedadde Alzheimer?Pablo Martínez Martín


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Estimado lector:

Bienvenidos a la lectura de este libro que recoge el ciclo de conferencias celebrado a lolargo del año 2010 en la sede de la Real Academia Nacional de Farmacia. Estos ciclos deconferencias son el resultado del acuerdo firmado entre esta Institución, el Ilustre Cole-

gio Oficial de Farmacéuticos de Madrid y el Instituto Tomás Pascual Sanz para la nutricióny la salud.

En los ciclos de conferencias se pretende recoger y difundir el conocimiento más avan-zado en ciertas patologías de interés para los farmacéuticos en el desempeño de su acti-vidad al frente de una Oficina de Farmacia, dotándoles de información sobre los últimosavances en dichas patologías y del conocimiento necesario para reconocer los síntomas yabordar satisfactoriamente las preguntas que los usuarios de la Oficina de Farmacia pue-dan plantear al farmacéutico. Así, éste puede derivar con mayor conocimiento al especia-lista correspondiente y ayudar en el seguimiento de los pacientes, aunando las sinergiasque ofrece que la farmacia sea uno de los primeros puntos de atención sanitaria en nues-tra sociedad. Todas las conferencias ofrecen un particular enfoque sobre las recomenda-ciones, consejo y medidas higiénicas sanitarias que tanto el paciente como su entornopueden poner en práctica para mejorar y paliar su enfermedad.

Todas las conferencias han sido elaboradas por especialistas en cada una de las mate-rias. En este año 2010 centramos el foco de varias de estas conferencias en la inflamacióncomo origen de la patogenicidad, y se hizo un recorrido por el síndrome de resistencia ala insulina y su relación con la obesidad y las enfermedades cardiovasculares, así como en

el tejido adiposo, un tejido profundamente implicado en los mecanismos de señalizacióny regulación de la inflamación. En sendos capítulos sobre la grasa dietética se trató de dara conocer las bases bioquímicas, fisiológicas y los estudios epidemiológicos más impor-tantes que relacionan a la grasa de la dieta con la etiología de las enfermedades cróni-cas de mayor prevalencia y cómo la utilización de proporciones adecuadas de ácidos gra-sos en la dieta puede contribuir a la prevención de las mismas. Además se aborda el papelde la grasa dietética sobre moléculas como adipoquinas, citoquinas y factores de trans-cripción, que participan en las vías de señalización relacionadas con inflamación y la acciónde la insulina, y con los procesos de adipogénesis. También se dedicaron dos conferenciasal estudio de una de las enfermedades más terribles a las que se enfrenta la sociedadactual, la enfermedad de Alzheimer, por su alto coste personal, familiar y social asocia-do a ella.

Prólogo


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Pero también se han tratado otros tres temas de suma actualidad: la nutrigenética, lanutrigenómica y la metabolómica, como tres novísimas ciencias que están aportando una

gran cantidad de información científica nutricional. La primera, aportando conocimientode las variantes genéticas individuales que afectan al metabolismo y fisiología de la nutri-ción, o sea, al destino y utilización de los nutrientes y la energía de los alimentos, es decir,por qué unos individuos reaccionan de forma diferente a otros ante una misma interven-ción dietética; la segunda, arrojando luz sobre las interacciones de los nutrientes con losgenes, regulando la expresión de los mismos a través de diferentes vías acelerando o impi-diendo la expresión génica y de esta manera afectando a los mecanismos fisiopatológi-cos implicados en algunas de las enfermedades asociadas a la nutrición. La metabolómi-ca permite conocer la expresión del metabolismo ante diferentes intervenciones, ya seandietéticas o ambientales, de manera que es una herramienta muy potente para detectarnuevos metabolitos y biomarcadores implicados en diversas patologías.Por último, se dedicó una tarde al estudio de uno de los déficits más habituales en nues-tra dieta, el déficit de hierro, que es la base para la aparición de la anemia ferropénica,una de las preocupaciones más importantes en salud pública, incluso en sociedades desa-rrolladas.Queremos agradecer a todos los ponentes la entrega y disposición para desarrollar el ciclode conferencias del año 2010, de gran profundidad científica, aportando los últimos ymás recientes avances en sus respectivas disciplinas. Su esfuerzo se traduce hoy en este

libro que deseamos sea de su agrado.También deseamos agradecer a la presidenta de la Real Academia Nacional de Farma-cia, D.ª María Teresa Miras, el apoyo continuo a esta iniciativa, a D.ª Mercedes Gomis, vice-presidenta del Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de Madrid, a nuestra amiga D.ª PilarLeón, sin cuya ilusión y energía no se hubiesen podido llevar a cabo estas conferencias,y, por último, a la vocal de Nutrición del Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos deMadrid, D.ª Yolanda Ponte, en su reciente incorporación a estos ciclos.Muchas gracias.

D. Ricardo Martí FluxáPresidente del Instituto Tomás Pascual Sanz

para la nutrición y la salud


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Estimado lectorMe cabe el honor de prologar este libro deInterrogantes y Educación Sanitaria para la Ofi-cina de Farmacia.La Real Academia Nacional de Farmacia, el Instituto Tomás Pascual y el Colegio Oficialde Farmacéuticos de Madrid han aunado sus esfuerzos para proporcionar al colectivo far-macéutico una oferta formativa variada y útil, orientada hacia trastornos frecuentes queson motivo de consulta diaria en las Oficinas de Farmacia. Los farmacéuticos somos depo-sitarios de una función asistencial relacionada con la dispensación de medicamentos, y deotra función preventiva, vertebrada en la salud pública y entroncada con la prevención dela enfermedad y con la promoción de la salud a través de la educación sanitaria.El presente libro es la recopilación de unas conferencias en las que se han puesto en valoraspectos cruciales de las patologías prevalentes, poniendo especial énfasis en la nutricióncomo elemento sustancial de cualquier estilo de vida.Como sabemos, la salud se construye desde la prevención, se sustenta en la promociónde hábitos saludables y se perpetúa con la educación sanitaria. Nadie tiene ninguna dudade que las raíces más profundas del estado del bienestar tienen su reflejo en una socie-dad que conoce y cuida su salud.Bajo esta perspectiva, esta obra consigue ofrecer una visión clarificadora y formativa sobrela resistencia a la insulina y su relación con los hábitos alimentarios, así como a la patoge-nicidad cardiovascular inducida por la inflamación. Estos aspectos son imprescindiblespara comprender el síndrome metabólico y las patologías que lo conforman, así como

para entender cuáles son los cambios en el estilo de vida que pueden favorecer la preven-ción de las enfermedades asociadas.La nutrición y la anemia ferropénica, la nutrigenómica y metabolómica nutricional, jun-to con un estudio de la innovación terapéutica en la enfermedad de Alzheimer, comple-tan la serie de conferencias que han dado lugar a la edición de esta publicación.Quiero destacar la importancia que tiene para los profesionales de la salud en general, ypara los farmacéuticos en particular, la existencia de programas de formación continua-da en trastornos de elevada incidencia y prevalencia, toda vez que, en una sociedad cadavez más longeva, la presencia de enfermedades crónicas y/o degenerativas configuranel principal marco de actuación de su quehacer diario. En este sentido, la presente publi-cación aborda directamente entidades nosológicas que azotan y asolan nuestra sociedad,y que representan unas de las principales causas de morbi-mortalidad.

Prólogo


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Felicito a los autores que han sabido conjugar el rigor con una lectura amena y didácti-ca, que facilita el estudio y promueve la formación continuada. Sin duda, la claridad expo-

sitiva y la presentación de información actualizada y contrastada representa un alicienteadicional que debe ser destacado como atractivo de la publicación.Por último, es de justicia reseñar y enfatizar el apoyo del Instituto Tomás Pascual y de laReal Academia Nacional de Farmacia, que, junto con el Colegio Oficial de Farmacéuti-cos de Madrid que me honro presidir, apostamos por esta línea de trabajo, con el com-promiso de continuar en este mismo camino que nos hemos marcado.

D. Alberto García RomeroPresidente del COFM


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Al amparo de un convenio entre la Real Academia Nacional de Farmacia, el Colegio Ofi-cial de Farmacéuticos de Madrid y el Instituto Tomás Pascual, se celebraron en Madrid, enla sede de la Real Academia, seis jornadas de actualización científica sobre los proble-mas derivados de trastornos nutricionales: obesidad, síndrome metabólico, resistencia a

la insulina, inflamación, grasas, metabolómica, anemia y Alzheimer, directamente asocia-dos al cambio de los hábitos alimentarios y a la disminución de la actividad física.Parece que estamos sufriendo un proceso acelerado de readaptación, un doble procesosimultáneo consecuencia del sedentarismo y disminución acelerada del trabajo físico, sus-tituido en todas las actividades por máquinas creadas al efecto, por una parte, mientrasse mantiene o incrementa el acceso a macronutrientes: proteínas de alto valor biológicode procedencia animal, grasas abundantes con predominio de ácidos grasos saturados,almidones y sacarosa en exceso, a través de dietas desequilibradas. A este contexto se unerecientemente, a la par del aumento del poder adquisitivo, la globalización, que rompe la

estacionalidad mediante los intercambios continuos hemisferio norte, hemisferio sur yviceversa.El hombre como especie no está genéticamente preparado para soportar sin efectossecundarios un proceso de cambio tan rápido. El hombre –un omnívoro preferentemen-te carnívoro– como especie está preparado para soportar tiempos largos de privación conbreves periodos de prosperidad alimentaria, almacenando energía. Pero todo este resul-tante adaptativo resulta inútil y secundariamente perjudicial si el alimento es cualitativa ycuantitativamente abundante de modo continuo. Por otra parte, de modo más recientebajo el punto de vista evolutivo, el hombre postneolítico tuvo siempre un arduo trabajofísico. Todo se hacía manualmente, con considerable gasto energético, suplido por unaalimentación abundante en grasas y glúcidos. El proceso se acentuó durante la Revolu-ción Industrial, donde por otra parte se inicia el sedentarismo que culmina con la emigra-ción a las ciudades y la disminución radical del sector primario, mecanización, etc., per-sistiendo los hábitos alimentarios o empeorando el necesario equilibrio de la homeostasiscalórica. La obesidad es la manifestación ostensible de este desequilibrio, a su vez asocia-da al síndrome de resistencia a la insulina y al denominado síndrome metabólico con hipe-rinsulinemia, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, hipergliceremia, disminución delípidos de alta densidad circulantes y demás procesos que aumentan el riesgo de enfer-

medades cardiovasculares, una de las causas más frecuentes de muerte o incapacidad.La realidad actual y las consecuencias de todo este proceso se desmenuzan a través de lasconferencias dictadas en las seis jornadas recogidas en esta obra. El hilo conductor es el

Prólogo


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examen de todo este proceso adaptativo desde la óptica alimentaria, con propuestas decontrol industrial, educacional y personal, y desde la óptica fisiopatológica, con análisis

de las bases moleculares del proceso inflamatorio en la enfermedad cardiovascular cróni-ca, o la resistencia a la insulina y el papel negativo de los ácidos grasos saturados de lar-ga cadena en exceso, o el positivo de los insaturados, el aporte de hierro, la relación entrenutrición y factores de longevidad y un largo etcétera de revisión y experiencia personalde los autores de estas conferencias. Para concluir, dos ventanas al futuro íntimamenterelacionadas con la temática anterior: las dietas individualizadas a partir de la nutrigenó-mica y la nueva gran herramienta, la metabolómica, que permitirá el conocimiento másadecuado del fenotipo y sus cambios provocados por la dieta y la enfermedad, ajustandoal individuo el tratamiento o la prevención adecuada. Desafortunadamente, los múltiplesaspectos alimentarios preventivos de Alzheimer: vitaminas relacionadas con la homocis-teína (B6, B12 y ácido fólico), las vitaminas antioxidantes (C, D y beta-caroteno), los ácidosgrasos mono y poli-insaturados, la dieta mediterránea estricta, no han proporcionadoresultados concluyentes en la prevención de la enfermedad. El único factor protector esel nivel educativo y quizás el ejercicio mental y físico; la actividad física, intelectual y socialdesde temprana edad. Este libro, lector inquieto, puede servir también a este propósito.

D. Antonio R. Martínez FernándezVicepresidente de la RANF


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JORNADA SOBRE

FISIOPATOLOGÍA, AVANCESEN EL TRATAMIENTO

NUTRICIONAL E INFLUENCIA DEL ESTILO DE VIDA EN LA

RESISTENCIA DE LA INSULINA 16 DE MARZO DE 2010


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Introducción

Según el estudio MESYAS, en España,uno de cada 10 trabajadores activosmanifiesta síndrome metabólico (Alegríaet al., 2005). Prevalencia baja en compa-ración con otros estudios que denotanuna prevalencia de insulinorresistenciaalrededor del 17 a 25% para la poblaciónespañola (EGIR, 2002), es decir, uno decada cinco españoles, aproximadamente.Esta prevalencia claramente alta tieneuna tendencia al alza y está altamenteinfluenciada por cambios en los estilos devida como: el abandono de los hábitosdietéticos saludables (dietas ricas en fibra,pobres en grasas saturadas y en azúcaressolubles, abundantes en frutas, hortalizasy verduras) y el abandono de la actividadfísica regular, entre otros. Como factorcomún en la mayoría de los estudiosaccesibles sobre insulinorresistencia, laobesidad (la variante visceral específica-mente) y otros condicionantes del estilode vida son los factores que más predis-ponen al desarrollo de esta patología.Una de las hipótesis actuales más acepta-das que relaciona la obesidad a la etiolo-gía de la insulinorresistencia está basadaen cómo un desbalance energético, deri-vado de un consumo excesivo de energía,así como una actividad física leve, tiendea producir una hipertrofia adipocitaria, la

cual a su vez puede desencadenar en unestado de inflamación adipocitaria quepodría impedir la incorporación del exce-sivo consumo de grasa/energía en los adi-pocitos. Esta grasa remanente circulantetiende a depositarse en otros tejidos,entre ellos el músculo esquelético, el cual,como un mecanismo de compensaciónhomeostática (debido a la abundancia degrasa incorporada dentro del tejido), tien-de a inhibir la incorporación de glucosacomo fuente de energía, induciendo deesta forma un fenómeno de resistencia alos efectos de la insulina sobre el metabo-lismo de glúcidos en este tejido. Debido aeste mecanismo de compensación al ex-cesivo consumo de energía, el cuadro clí-nico que se observa en estos individuos esde niveles circulantes elevados de gluco-sa, insulina, así como de ácidos grasoslibres.

Por otro lado, la insulinorresistencia gene-ralmente forma parte del cuadro clínicodenominado Síndrome Metabólico, en elcual los individuos manifiestan, ademásde obesidad, hipertensión arterial, dislipi-demias y un estado pro-inflamatorio cró-nico entre otros aspectos. En este sentido,el tratamiento nutricional debe estar enfo-cado en el cuidado de cada una de estasmanifestaciones clínicas, pudiendo tomar

Avances en el tratamiento nutricional

e influencia del estilo de vida eninsulinorresistenciaJosé Serrano Casasola . Nutren-UdL, Departamento de Medicina Experimental,Universidad de Lleida.


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como eje central o causa principal de estapatología el desbalance energético.

Los niveles de recomendaciones y trata-mientos nutricionales pueden estar enfo-cados desde diversos niveles (modificacióntecnológica de alimentos, digestión-asimi-lación de nutrientes y efectos sistémicos).El primer nivel de actuación puede estaren la industria alimentaria, con la incorpo-ración de una mayor variedad de alimen-tos e ingredientes funcionales que, ade-

más de disminuir el consumo calóricototal, influya en el metabolismo energéti-co, así como en la sensación metabólicade saciedad. Un segundo aspecto puedeenfocarse en la disminución de la absor-ción de nutrientes a nivel del tracto gas-trointestinal, ya sea por medio de inhibi-dores de la actividad de las enzimasdigestivas, así como inhibidores de trans-portadores de glucosa/nutrientes a niveldel epitelio intestinal. Recientemente se hapuesto de manifiesto que la composicióny actividad metabólica de la microfloracolónica puede tener efectos significativosen el metabolismo energético del hués-ped, la cual podría constituirse en una dia-na terapéutica. A nivel sistémico, los obje-tivos pueden estar relacionados con unaumento en la sensibilidad de la insulina,un aumento en la secreción o vida mediade la insulina (por medio de inhibidores dela dipeptidil peptidasa IV, o actuandosobre GIP, GLP-1 entre otros) o por mediodel aumento del metabolismo energéticopor medio de la incorporación de com-puestos termogénicos.Desde un punto de vista genético, exis-ten ciertas evidencias de asociación entrealgunos polimorfismos (receptores demembrana, agonistas PPAR, etc.) quepodrían servir de diana para tratamientos

nutrigenómicos. No obstante, la infor-mación sobre el efecto de diversos ali-

mentos, nutrientes e ingredientes ali-mentarios sobre estos polimorfismos esescaso.Por otro lado, también es necesario resal-tar como hábito de vida saludable unaumento en la actividad física, así como elcambio a estilos de vida relacionados conla dieta mediterránea, así como el mane-

jo del estrés e inhibición del sistema hor-

monal (eje hipotálamo-pituitaria-adrenal)desencadenado debido al mismo, posiblescontribuyentes de la distrofia adipocitariay del estado pro-inflamatorio en la insuli-norresistencia.

Estilos de vida einsulinorresistencia

La relación entre estilo de vida e insulino-rresistencia es cada vez más clara. Loscambios en estilos de vida parecen teneruna mayor velocidad en relación a laadaptación evolutiva del ser humano alestilo de vida actual. Una hipótesis queexplica esta diferencia en adaptación/evo-lución descrita por Sharma (1998) sostie-ne que nuestro genotipo aún se encuen-

tra adaptado para un ahorro en el gastoenergético, es decir, para vivir bajo condi-ciones de reducida disponibilidad de ali-mentos. En este sentido, actualmenteexiste una alta disponibilidad de alimen-tos, lo cual puede desencadenar unamayor incorporación de reservas energé-ticas y un aumento en la adiposidad, y,por lo tanto, situaciones de insulinorresis-tencia descritas anteriormente. Tomandoen cuenta esta información, es fácil hipo-tetizar que el consumo energético actuales mayor que en épocas anteriores. No

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obstante, según las encuestas de consu-mo de alimentos del Ministerio de Agri-

cultura, Pesca y Alimentación (MAPA), loshábitos alimentarios del español prome-dio se han modificado en los últimos añoshacia un menor consumo energético(figura 1), con una distribución mayor dela energía consumida en forma de grasa

en detrimento de los carbohidratos. Estamodificación en la distribución de macro-

nutrientes (carbohidratos, proteína y gra-sas), junto con una menor actividad física,puede explicar en parte el incremento enla tasa de obesidad observada en la pobla-ción española, especialmente en niños yadolescentes.

Enfoque del tratamientonutricionalEl tratamiento nutricional deberá estarenfocado en modificaciones de hábitosalimentarios que permitan, además dereducir la ingesta energética total, modifi-car la distribución de macronutrientes,principalmente grasas, hacia una dietamás saludable desde el punto de vistanutricional y a corregir los niveles de bio-marcadores relacionados con insulinorre-sistencia. Los objetivos para el tratamien-to nutricional en insulinorresistencia sedefinen en la tabla 1.

Tabla 1. Objetivos nutricionalesen el tratamiento de la

insulinorresistencia.

Antropométricos1. Reducción de peso corporal gradual

y prolongado. Un objetivo factiblepara la disminución del peso corporalpodría incluir la disminuciónde 100 kcal/día del aporte calóricototal.

2. Mejorar la relación cintura/cadera.

3. Disminuir el porcentaje de grasacorporal (efectos de atrofiaadipocitaria).

Avances en el tratamiento nutricional e influencia del estilo de vida en insulinorresistencia17

0

15

30

45

60

Proteína

1964 (3.008 kca l)

198 1 (2.914 kca l)1991 (2.634 kca l)

2001 (2.8 11 kca l)

2003 (2.8 22 kca l)

Hidra tos de ca rb ono Gra sa

Figura 1. Evolución del perfil calórico en la dieta española desde el año 1964 a 2003. Se observa una disminu-ción en la ingesta total de calorías conforme avanzan los años. No obstante, existe una modificación en la dis-tribución de macronutrientes, en donde el valor energético proveniente del consumo de hidratos de carbo-no ha disminuido mientras que el proveniente de grasas ha aumentando, explicando de esta forma una posiblecausa del incremento de obesidad en la población española.


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Tabla 1 (continuación).

Bioquímica sanguínea4. Mejorar los niveles de colesterol total,

relación colesterol HDL/LDL,triglicéridos/HDL y colesterol total/HDL ydisminuir los niveles de triglicéridos.

5. Disminuir los niveles de glucosa e insulinapreprandial a niveles normales (mejorarsensibilidad a la insulina).

6. Disminuir marcadores de inflamación.

7. Reducir hipertensión arterial.Estilos de vida

8. Fomentar el incremento en la actividadfísica.

Actualmente existe una diversidad deconocimientos y herramientas que permi-ten alcanzar los objetivos en el tratamien-to de la insulinorresistencia. Tomando

como base las recomendaciones nutricio-nales establecidas, los alimentos funcio-nales disponibles en el mercado, la capa-

cidad de elaboración de nuevos alimen-tos funcionales enfocados a la insulino-

rresistencia y las recomendaciones enactividad física, es posible dirigir trata-mientos integrales que incidan tanto enla ingesta energética total como en elgasto energético, como se muestra en lafigura 2.

La información que existe sobre el efectode diversos nutrientes en insulinorresis-tencia es abundante. La tabla 2 muestraun resumen de las recomendaciones die-téticas establecidas por varias institucio-nes para el tratamiento de la insulinorre-sistencia. De forma general se recomiendaprincipalmente un control en el consumode grasa en la dieta, las cuales no deberánsuperar el 35% del valor energético total,haciendo especial énfasis a la ingesta degrasa saturada, la cual no deberá superar

en la mayoría de los casos más del 10%del valor energético total de la dieta. Laresistencia a la insulina (medida por varios


Figura 2. Enfoque integral del tratamiento en insulinorresistencia tomando en consideración tratamientosnutricionales y cambios en el estilo de vida.

Modificaciónen la

distribuciónde nutrientes

Disminución dela densidadenergética

Regulacióndel apetito

Interferencia enbiodisponibilidad

de nutrientes

Aumento ensensibilidad y/o

secreción deinsulina

Termogénesis ymodificación en

tasa de oxidaciónde grasas

Aumento enla actividad

física

Tratamiento en insulinorresistencia

Recomendaciones nutricionales + Alimentación funcional + Cambio en estilo de vida

Manejo estrés

Ingesta energética Gasto energético


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índices) está directamente correlacionadacon la ingesta de ácidos grasos saturados(Mussoet al., 2003). No obstante, se debetomar en cuenta que, a pesar de que laingesta de grasas saturadas menores al7% del valor energético total logran redu-cir considerablemente los niveles de coles-terol total, también tienden a disminuirconsiderablemente los niveles de coleste-rol HDL y aumentar de forma significativalos niveles de triglicéridos (probablemen-te por el aumento del consumo de car-bohidratos) (Lefevreet al., 2005). En rela-

ción con las grasas poliinsaturadas, serecomienda que su consumo sea alrede-dor del 10% del valor energético, de lascuales el 1% del valor energético totaldebería ser en forma de ácidos grasosomega-3. Los efectos de la suplementa-ción de aceite de pescado en insulinorre-sistencia en modelos animales es altamen-te marcada, se observa una disminuciónconsiderable en los niveles de triglicéridos,ácidos grasos libres, glucosa e insulina(Lombardo y Chicco, 2006). El consumode ácidos grasostrans debería limitarse al


Tabla 2. Recomendaciones nutricionales para el tratamiento de insulinorresistencia.

Carbohidratos Grasa Proteínas Grasas Grasas mono- Grasas poli- Colesterol Fibra Sodio% energía % energía % energía saturadas insaturadas insaturadas mg/día g/día mg/día

diaria diaria diaria % energía % energía % energíadiaria diaria diaria

United StatesDepartmentof Agriculture 55-65 20-30 15 < 10 < 300 20-30 < 2.300

American HeartAssociation 50-60 25-35 15 < 7 < 300 25 < 2.400

NationalColesterolEducationProgram Paso I 50-60 25-35 15 < 10 20 10 < 300 20-30 < 2.400

DietaryApproachesto StopHipertension 50-60 25-35 15 < 7 20-30 < 1.500

TherapeuticLife StyleChanges 50-60 25-35 15 < 7 < 200 20-30 < 2.400

AmericanDiabetesAssociation 55-65 20-30 15 < 10 < 300

AmericanDieteticAssociation 55-65 20-30 15 < 10 < 300

DietaMediterránea 55 30 15 < 10 15 5 200 20


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1% del valor energético total de la dieta,debido principalmente a los demostrados

efectos de la ingesta de este tipo de grasaen el incremento de los niveles de coleste-rol total y al cambio en las relaciones decolesterol LDL-HDL y colesterol total-HDL(Triconet al., 2004).

Los efectos del consumo de ácidos grasosmonoinsaturados en riesgo cardiovascu-lar y perfil de lípidos sanguíneos es am-pliamente conocido (Lichtenstein, 2006).

De forma resumida, las grasas monoinsa-turadas disminuyen los niveles de coleste-rol total, LDL, LDL oxidada y triglicéridossin disminuciones significativas en nivelesde HDL, generalmente observada en die-tas bajas en grasa. De forma más intere-sante, la sustitución de carbohidratos ygrasas saturadas por ácidos grasosmonoinsaturados puede producir una

disminución en los niveles de glicemia ypresión arterial, así como aumentar losniveles de HDL en pacientes diabéticos(Rodríguez-Villaret al., 2004).

El consumo de alimentos con bajo índiceglicémico (altos en fibra y bajo contenidode carbohidratos digeribles) puede serbeneficioso para regular los niveles deinsulina plasmáticos (Andersonet al.,

2004). Se debe hacer especial énfasis enla recomendación de disminuir el consu-mo de azúcares simples (sacarosa y fruc-tosa) a menos del 10% del valor energéti-co total, ya que pueden ser responsablesde niveles elevados de lípidos circulantesdebido a la síntesis de novo de lípidos porel hígado y tejido adiposo (McDevittet al.,2005).

La traducción de estas recomendacionesde ingesta de macronutrientes a la elabo-ración de dietas para la población general,

es altamente complicada. Una de las pro-puestas más factible en estos casos es la

recomendación dietética basada en ali-mentos y no en limitaciones de ingesta demacronutrientes. Por ejemplo, la dietamediterránea basada en la ingesta de fru-tas, verduras y hortalizas, con un consumomoderado de grasas magras (entre ellaspescado) y la selección de aceite de olivacomo principal fuente de grasas, posee unperfil nutricional saludable, en donde exis-te una alta ingesta de ácidos grasosmonoinsaturados, fibra y alimentos conbajo índice glicémico. Los efectos de laimplementación de recomendaciones abase de alimentos siguiendo la pauta de ladieta mediterránea en comparación conuna dieta prudente (basada en recomen-daciones de macronutrientes: 50-60% decarbohidratos, 15-20% de proteínas ymenos del 30% de grasas del valor ener-gético total) son sorprendentes. Se obser-va que los individuos a los cuales se lesrecomendó seguir una pauta de dietamediterránea muestran una mayor dismi-nución en el peso corporal, circunferenciade cintura, marcadores de inflamación,glicemia, colesterol total, triglicéridos einsulinorresistencia, así como un incre-mento en los niveles de HDL y una mejo-

ría en la función endotelial en compara-ción con individuos que siguen una dietaprudente (Espositoet al., 2004). Las reco-mendaciones de estas pautas dietéticasson en principio más fáciles de cumplir yde llevar.

Disminución del contenidoenergético de alimentos

De forma natural, los alimentos con den-sidad energética más baja, como las frutasy verduras, en comparación con los ali-



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mentos densamente energéticos, poseenun bajo contenido de grasa y alto conteni-

do de agua y/o fibra dietética, ya que éstosañaden peso a los alimentos sin incremen-tar su contenido calórico. Un objetivo parala industria de alimentos es ofrecer al con-sumidor alimentos con un contenidoreducido de calorías sustituyendo el con-tenido en azúcares simples por edulcoran-tes no nutritivos, grasas por ingredientescon una menor densidad energética y mis-mas características sensoriales, aumentan-do el contenido de agua por medio deagentes humectantes y/o aumentando elcontenido de fibra dietética.Actualmente existe una gran variedad deingredientes alimentarios para la sustitu-ción de grasas y azúcares en alimentos. Elobjetivo principal de la utilización de estosingredientes funcionales es la disminuciónde la ingesta total de calorías. Por ejemplo,el consumo promedio de azúcares simplesen la dieta española para el año 2005,según datos de ingesta de alimentos obte-nidos por el MAPA (MAPA, 2005), fue de113 g/persona/día, un 18% del total decalorías ingeridas (2.424 kcal/persona/día),lo cual supera en un 8% la recomenda-

ción dietética de una ingesta de azúcaressimples. Los productos lácteos, bebidas,

pastelería, bollería, etc., productos dianapara la sustitución de azúcares simples poredulcorantes no nutritivos, contribuyencon un 68 y 62% del total de la ingesta deazúcares simples y sacarosa, respectiva-mente, en la dieta española para el año2005. Su reemplazo por edulcorantes nonutritivos podría resultar en un déficit de310 kcal/día aproximadamente.

Con respecto a los sustitutos de grasa,existen productos desarrollados principal-mente para asimilar las propiedadesorganolépticas de la grasa. Se puedendividir en tres grupos: basados en proteí-nas, utilizados principalmente en produc-tos lácteos; basados en carbohidratos uti-lizados en aderezos, productos cárnicos,etc., y basados en grasas modificadas que

contienen características organolépticassimilares a las grasas, pero con un conte-nido calórico menor. Entre ellos, porejemplo, el Olestra®, un poliéster desacarosa que contiene entre 6 y 8 ácidosgrasos por molécula, con propiedadesorganolépticas similares a las de las gra-sas típicas, pero que no es hidrolizado porlas lipasas del tracto gastrointestinal. Las

salatrimas, una mezcla de ácidos grasosde cadena larga (principalmente, ácidoesteárico) y de cadena corta de menorcontenido calórico (ácido acético, propió-nico y butírico), todos ellos esterificadoscon glicerol, reduciendo considerable-mente el aporte calórico por gramo degrasa. El principal inconveniente del usode sustitutos basados en grasa es la posi-ble disminución en la absorción de vitami-nas liposolubles, lo cual debe ser tomadoen cuenta en alimentos fuentes de vita-minas liposolubles en la dieta.


Glucosa17%

Otros30%

Fruc tosa25%

Saca rosa28%

Figura 3. Distribución del consumo de azúcares simples en la dieta española para el año 2005.Información obtenida a partir de la encuesta de ali-mentación en España para el año 2005.


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Otra opción para disminuir la densidadenergética de los alimentos es la incorpo-

ración de fibras alimentarias (con valorenergético en promedio entre 1-2 kcal/g),las cuales incorporan una mayor canti-dad de agua y disminuyen la absorciónde macronutrientes, como grasa y car-bohidratos. Por otro lado, algunas fibrasalimentarias producidas a partir de fru-tas y verduras podrían aportar compues-tos antioxidantes también funcionalespara el tratamiento de la insulinorresis-tencia.Debe considerarse, sin embargo, que unincremento en la ingesta de alimentos conbaja densidad energética no es suficientepara perder peso, a menos que estos ali-mentos desplacen a otros de mayor densi-dad energética. La selección de alimentosgeneralmente puede estar influenciadatambién por su cantidad, volumen o porsu peso.

Modificación tecnológicasensorial

El objetivo principal en la elaboración deeste tipo de dietas funcionales es producirsaciedad a partir de la percepción senso-rial del consumidor hacia los alimentos. Es

decir, que sensorialmente (vista, gusto yolfato principalmente) se logre produciruna sensación “aparente” de saciedad enlas primeras fases de la alimentación. Porejemplo, algunos estudios sugieren que elvolumen de la comida ingerida afecta psi-cológicamente a la sensación de hambre,saciedad y cantidad de comida que lossujetos desean comer (Rollset al., 2000).En este sentido, un ejemplo podría ser laelaboración de productos por extruccióncon un elevado volumen, pero con bajadensidad, tanto en peso como en energía.

La saciedad también puede ser inducida através de la estimulación retro-nasal por el

aroma de los alimentos (Ruijschop y Bur-gering, 2007). Existen ciertas indicacionesde que no todos los tipos de alimentosproducen la misma calidad (flavor) o can-tidad (intensidad) de estimulación senso-rial. La estructura física, en gran medida,parece ser responsable de la estimulaciónaromática. Por ejemplo, los alimentos sóli-dos tienden a producir una mayor sensa-ción de saciedad que los alimentos líqui-dos, probablemente por un mayor tiempode contacto del alimento en la cavidadoral y, por lo tanto, una mayor estimula-ción sensorial. En este sentido, el objetivoprincipal sería la elaboración de alimentoscon un mayor regusto por medio de laadición de aromas encapsulados especia-lizados que prolonguen sensorialmente elaroma en la cavidad bucal en alimentoscon baja densidad energética.

Incremento de saciedad pormedio de modificaciones en elcontenido de macronutrientes

La composición en macronutrientes y ladensidad energética de los alimentos tie-nen un papel importante, determinando

tanto la saciedad como la frecuencia ytamaño de los episodios de comida. Porejemplo, las comidas ricas en carbohidra-tos tienen un elevado índice de saciedad(Rollset al., 1994), mientras que las comi-das ricas en grasa son más atractivas peromenos saciantes que las ricas en carbohi-dratos. La inducción de saciedad por loscomponentes grasos de la comida depen-de de la composición particular de ácidosgrasos y de la tasa de digestión. Si la gra-sa ingerida resiste la digestión y alcanza elintestino de forma más o menos intacta,



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puede ser muy efectiva estimulando lasaciedad, debido en parte al retardo en el

vaciamiento gástrico provocado (Welchet al., 1985). Por otro lado, se ha observa-do que los triglicéridos ricos en ácidos gra-sos de cadena media (St-Onge y Jones,2002) y los ácidos grasos poliinsaturados(Lawton et al., 2000) tienen un podersaciante relativamente elevado.Los alimentos ricos en proteínas inhibenfuertemente el apetito, ejerciendo gene-

ralmente un mayor efecto saciante que loscarbohidratos. El efecto saciante de lasproteínas se debe probablemente a la acti-vación de la liberación de péptidos gas-trointestinales saciantes (Trigazoset al.,1997). La saciedad puede ser inducida tan-to por proteínas intactas, como por algu-nos aminoácidos específicos (Trp, Phe y Tyrparecen ser los más efectivos) o por pép-tidos específicos, como el aspartame (tam-bién edulcorante) (Rogerset al., 1991).

Modificación del índiceglicémico

Se ha sugerido que una dieta con bajoíndice glicémico puede ayudar al controlde la obesidad debido a la capacidad deincrementar el valor saciante de los ali-mentos y regular el apetito (Brand-Milleret al., 2002; Roberts, 2003). Los alimentoscon índices glicémicos elevados promue-ven una rápida oxidación postprandial dela glucosa a expensas de la oxidación degrasas, lo que puede conducir a unamayor ganancia de peso corporal.El índice glicémico de un alimento esdirectamente proporcional al grado deabsorción intestinal de carbohidratos; eneste sentido, la incorporación de factoresque sustituyan carbohidratos simples o

disminuyan la absorción de carbohidratoscomo la fibra, las grasas e inhibidores de

la acción de las enzimas digestivas puedendisminuir el índice glicémico del alimento.No obstante, no todas las estrategias parareducir el índice glicémico de los alimen-tos son adecuadas en el tratamiento de lainsulinorresistencia, por ejemplo, la susti-tución de azúcares simples por fructosa,como edulcorante con bajo índice glicé-mico, como se menciona anteriormente,se ha asociado con un incremento en laadiposidad corporal (Brayet al., 2004).Tras la ingesta de fructosa, la insulina nose incrementa, la leptina se reduce y laghrelina no se inhibe. Debido a que todasestas hormonas desempeñan importantespapeles en la regulación de la ingesta (laleptina e insulina disminuyen el apetito yla ghrelina lo aumenta), los efectos com-binados de un exceso de ingesta de fruc-tosa podrían resultar en una menor induc-ción de saciedad y un aumento de laingesta total.

Incorporación de ingredientesfuncionales

El avance en los conocimientos de losmecanismos del apetito y gasto energéti-co han abierto una nueva tendencia en laelaboración de dietas funcionales contrala obesidad. Entre los nuevos ingredientesfuncionales, se pueden observar cincocorrientes principales, la cuales pretendenofrecer:1. Potencial regulación metabólica del

apetito, ya sea incluyendo compues-tos bioactivos que bloquean señalesorexigénicas y/o potencien señalesanorexigénicas. Para la generación dedichos ingredientes funcionales, lospéptidos sintetizados en el tracto gas-



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trointestinal (tabla 3) parecen ser lasprincipales dianas a estimular o inhi-

bir. Actualmente existe un amplioconocimiento sobre sus lugares desíntesis y receptores en donde ejercensu efecto, siendo posible desarrollarproductos que estimulen y/o inhibanla secreción de dichos péptidos o queactúen a nivel de los receptores.También se han estudiado los efectosdel triptófano, un aminoácido precur-

sor de la síntesis de serotonina, comoun potencial anorexígeno. Algunosautores han señalado que la adminis-tración oral de 5-hidroxitriptófano dis-minuye la ingesta alimentaria, asícomo una reducción en la ingestiónde carbohidratos y una mayor sacie-

dad en sujetos obesos (Cangiano et al., 1992).

2. Limitando la biodisponibilidad demacronutrientes. Otra estrategia po-sible es limitar la absorción de nu-trientes en el tracto intestinal limitan-do la acción de las enzimas digestivasy/o interaccionando con los nutrien-tes impidiendo físicamente su absor-ción. El ejemplo más común es el usode fibra dietética, la cual teóricamen-

te absorbería agua en el tránsitointestinal produciendo un aumentode la saciedad, una menor accesibili-dad física de los nutrientes para serabsorbidos y una disminución de laingestión de calorías por los consu-midores.


Tabla 3. Péptidos gastrointestinales y pancreáticos que regulan la ingestade alimentos. Posibles dianas de estimulación y/o inhibiciónde ingredientes activos.

Péptido Lugar de síntesis Receptor donde Efectosmedian los efectos en la ingesta

en alimentación de alimentos

CCK Células I, intestino proximal CCK1R Disminuye

GLP1 Células L, intestino distal GLP1R Disminuye

Oxyntomodulina Células L, intestino distal GLP1R y otros Disminuye

PYY3-36 Células L, intestino distal Y2R Disminuye

Enteroestatina Páncreas exocrino Subunidad F1-ATPasaβ‚ Disminuye

APO AIV Células epiteliales intestinales Desconocido Disminuye

PP Células pancreáticas F Y4R, Y5R Disminuye

Amylina Células pancreáticasβ‚ CTRs, RAMPs Disminuye

GRP y NMB Neuronas myentéricas gástricas GRPR Disminuye

Leptina gástrica Células P gástricas Receptor de leptina Disminuye

Ghrelina Células X/A gástricas Receptor de ghrelina Aumenta


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El quitosano (producto que se obtie-ne a partir de la quitina, localizada en

los caparazones de los crustáceos) esun polímero con carga positiva quepodría enlazar las moléculas de grasacargadas negativamente en la luzintestinal (principalmente ácidos gra-sos libres) inhibiendo su absorción.Por otro lado, existen varios com-puestos inhibidores de las enzimasdigestivas, siendo los más comunesen los alimentos los taninos conden-sados, que tienen la capacidad deprecipitar proteínas (entre ellas, enzi-mas) disminuyendo su acción. Enrelación con la absorción de carbohi-dratos, algunos investigadores handemostrado que ciertos polifenoles(por ejemplo, del té) tienen la capaci-dad de inhibir in vitro la translocacióndel transportador de glucosa GLUT2en las células del epitelio intestinal,inhibiendo de esta forma la absorciónde glucosa (Kwonet al., 2007). Estemismo efecto se ha comprobado invivo en curvas de tolerancia oral a lasacarosa con y en ausencia de epiga-locatequin galato, observando unadisminución en los valores de glice-mia sanguínea (Serranoet al., 2009).

3. Efecto sobre la termogénesis o la oxi-dación de las grasas. La termogénesisadaptativa es un conjunto de meca-nismos que permiten la disipación demanera regulada de parte de la ener-gía de los alimentos en forma de caloren lugar de su acumulación en formade grasa. Se han reportado una granvariedad de compuestos que puedenmodificar el gasto energético. Porejemplo, en roedores, un tratamientoagudo con ácido retinoico aumenta la

capacidad termogénica en el tejidoadiposo marrón, y esto se correlacio-

na con una disminución significativadel peso corporal y la adiposidad(Bonet et al., 2000). Los extractos deté verde también estimulan la termo-génesis en el tejido adiposo marrón,debido principalmente a la interacciónentre su elevado contenido de cate-quinas y cafeína con la noradrenalinaliberada por el sistema nervioso sim-pático. En conjunto, la acción de lacafeína y catequinas prolonga losefectos estimulatorios de la noradre-nalina sobre el metabolismo energéti-co y lipídico. El ácido linoleico conju-gado parece tener un efecto basadoen la inhibición de la actividad de lalipoproteín lipasa, reduciendo la en-trada de lípidos al adipocito.

4. Modificación de la microbiota colóni-ca. La composición de la microbiotaintestinal puede afectar la utilizaciónde la energía no digerible de la dieta,así como la forma de almacenaje de laenergía por el huésped (Backhed et al., 2004). Por ejemplo, se ha descritoque la composición de la microbiotacolónica de ratones obesos ob/ob encomparación con ratones delgadospuede diferir hasta en un 50% enalgunas poblaciones bacterianas (ana-lizado por 16S rRNA) (Leyet al.,2005). El objetivo sería diseñar dietasfuncionales con prebióticos quemodulen el crecimiento de géneros debacterias específicas. No obstante, elconocimiento de la relación entregéneros de bacterias y obesidad aún

está en sus inicios.5. Aumento de secreción/sensibilidad a

la insulina. La secreción de insulina



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por las célulasβ del páncreas puedeser incrementada modificando las

concentraciones de GLP-1 y GIP, hor-monas secretadas por el intestino del-gado en fase postprandial. La activi-dad de la dipeptidil peptidasa IV(DPPIV) está ampliamente relacionadacon la inactivación y/o degradaciónde péptidos biológicamente activosque posean L-alanina o L-prolina enel penúltimo aminoácido de la termi-nal N, como GLP-1 y GIP. Es decir, queel incremento en la actividad de laDPPIV tiende a disminuir las concen-traciones de GLP-1 y GIP circulantes,disminuyendo probablemente lasecreción de insulina por las célulasβdel páncreas. Como herramienta tera-péutica, para controlar los niveles dehiperglicemia en individuos insulino-rresistentes, la inactivación de estaenzima podría dar resultado a mayo-res niveles circulantes de insulina,mejorando el control glicémico.Actualmente existen varios fármacosdiseñados con el fin de inhibir su acti-vidad. Desde el punto de vista nutri-cional, el diseño de péptidos bioacti-vos (con L-alanina o L-prolina comopenúltimos aminoácidos de la N-ter-

minal) podrían inducir a una disminu-ción de sus efectos hipoinsulinémi-cos, principalmente por inhibicióncompetitiva de sustratos entre lospéptidos bioactivos, GIP y GLP-1.

Estilos de vidaSi se toma en consideración que la etiolo-gía de la insulinorresistencia en un por-centaje importante de los pacientes es aconsecuencia de estilos de vida poco salu-dables y que en gran medida es debido a

un desbalance entre la ingesta de energíay el gasto energético, es necesario tam-

bién fomentar cambios en el estilo devida. En este aspecto, además de los hábi-tos dietéticos, también es necesario insis-tir en cambios en actividad física, no sola-mente como una herramienta terapéuticasino que también como una herramientaa largo plazo de mantenimiento de lasmejoras en insulinorresistencia introduci-das. Por ejemplo, en un meta-análisis delefecto del ejercicio en pacientes con dia-betes tipo 2, se puede observar una mejo-ría entre un 0,4 a 0,8% en los niveles deHbA1c en pacientes que incorporan unplan de ejercicios de resistencia (Snowling& Hopkins, 2006). Incluso planes de ejer-cicios moderados a intensos durante 6semanas (tres sesiones de 30 minutos a lasemana) muestran una mejoría en la seña-lización de proteínas implicadas en la cas-cada de la señalización de la insulina (Hol-ten et al., 2004).Los efectos de la inclusión de programasde ejercicio durante el tratamiento pue-den estar mediados principalmente poruna activación del transportador de glu-cosa a nivel del músculo esquelético (Gar-cia-Roveset al., 2003), una mayor tasa derecambio de los depósitos de glucógenomuscular y hepático (Penceket al., 2005;Priceet al., 1999) y a un aumento en elflujo sanguíneo al músculo esquelético(Bisquoloet al., 2005), lo cual implicaríaen todos los aspectos un mayor consumode glucosa y un menor grado de insulino-rresistencia.No obstante, las recomendaciones sobreel tipo, duración y frecuencia del ejercicioaún no están claras y se considera impor-tante la personalización del tipo de acti-vidad física recomendada en relación a



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las características personales de cadapaciente. La Asociación Americana de

Diabetes recomienda por lo menos untotal de 150 minutos de ejercicios aeróbi-cos de intensidad moderada a la semanay/o 90 minutos de ejercicios aeróbicosintensos distribuidos en 3 días a la sema-na, además de recomendar que no exis-tan más de 2 días sin hacer ejercicio(American Diabetes Association, 2007).Cumplir con esta recomendación impli-caría realizar actividad física de lunes asábado, intercalando días de actividadfísica intensa (30 minutos) con días deactividad física moderada (alrededor de50 minutos), lo cual se encuentra muyalejado de la realidad de varios pacientesinsulinorresistentes.

¿Actividad física de resistenciao de fuerza?

Las actividades físicas de fuerza general-mente tienden a aumentar el tamañomuscular. Desde un punto de vista ener-gético, cuanto mayor sea el porcentaje demusculatura en el cuerpo, mayor será elgasto energético en condiciones basales(metabolismo basal), lo cual implicaríauna mayor necesidad de glucosa. Por otrolado, los ejercicios prolongados de resis-tencia tienden a disminuir el tamaño mus-cular, pero producen un aumento en elgasto energético durante el ejercicio,incluyendo un mayor consumo de grasas.Se podría decir que los ejercicios de fuer-za muestran efectos crónicos (aumentode metabolismo basal) mientras que losejercicios de resistencia muestran efectosagudos (aumento de gasto energéticodurante el ejercicio), aunque posiblemen-te los efectos agudos puedan tener unaduración de 2 a 48 horas (Mikineset al.,

1988) debido a la síntesis de novo de glu-cógeno post-ejercicio. La recomendación

debe tomar en cuenta el tipo de pobla-ción a la cual va dirigida; por ejemplo, losadultos mayores generalmente presentanuna masa muscular disminuida ademásde posibles implicaciones cardiovascula-res, por lo que estaría recomendada laimplementación de ejercicios de fuerza.Por otro lado, los pacientes insulinorresis-tentes jóvenes sin implicaciones cardiovas-

culares y con sobrepeso se beneficiaríanmás con ejercicios de resistencia.

¿Intensidad o duración?

Los ejercicios de alta intensidad propen-den a incrementar el gasto de glucógenomuscular, lo cual tendería a aumentar elrecambio de glucógeno, mejorando lasensibilidad a la insulina. Por otro lado, losejercicios de larga duración tienen unafase anaeróbica en la que generalmenteexiste un aumento en el consumo de car-bohidratos y, pasada esta fase anaeróbi-ca, inician una fase aeróbica con un incre-mento en el consumo de grasas. Losejercicios de alta duración tenderán amostrar efectos agudos en el consumo deenergía, mientras que los ejercicios dealta intensidad mostrarán un consumomenor de energía, no obstante, con unmayor recambio de glucógeno y posible-mente con una mayor formación de mús-culo. La recomendación también deberáestar dirigida en función del tipo depoblación, si se desea incrementar el gas-to energético se deberá recomendar ejer-cicios de más larga duración y con unafrecuencia mayor. El objetivo, indepen-dientemente del tipo de actividad física yduración, podría estar enfocado en un



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gasto energético entre 1.200 a 2.000 kcalpor semana.

Cualquier recomendación de actividadfísica deberá llevar consigo una evalua-ción previa de aspectos de seguridadpara la implementación de la misma.Alrededor del 6 al 22% de pacientes condiabetes tipo 2 sufren de isquemia demiocardio silenciosa o algún tipo de dis-función cardiaca que podría limitar laintensidad y frecuencia del ejercicio reco-

mendado.

Otros factores relacionados conel estilo de vida

Conviene destacar también la importan-cia del estrés crónico con la alteraciónsubsiguiente del eje hipotálamo-pituita-ria-adrenal (hipótesis interpretativa centralde Björntorp) en la génesis de la obesidadvisceral. El estrés puede estar definidocomo un estado de respuesta homeostá-tica a cualquier tipo de amenaza. En socie-dades occidentales, el índice de estrés estáaltamente correlacionado con obesidad ysíndrome metabólico. El estrés crónico,asociado con una hipercortisolemia mo-derada y activación prolongada del siste-ma nervioso simpático, favorece la acu-mulación de grasa visceral. De formarecíproca, la obesidad puede inducir unnivel bajo y crónico de inflamación, me-diado por un aumento en la secreción deadipoquinas, las cuales pueden estimularcrónicamente el sistema de estrés.Existen varios estudios que demuestranesta relación. De acuerdo a un meta-aná-lisis reciente que incluye estudios prospec-tivos de depresión y su relación con la pre-disposición a diabetes tipo 2, la depresiónparece aumentar el riesgo de padecer dia-

betes en un 60% (Mezuk et al., 2008).Por otro lado, los individuos diabéticos

presentan grados de depresión casi deldoble comparado con personas normales(Andersonet al., 2001). Y aunque no exis-ten relaciones claras entre la patogeniadel estrés y la etiología de insulinorresis-tencia, resulta interesante, en este aspec-to, que los tratamientos antidepresivos enpersonas diabéticas parecen mejorar elcontrol glicémico, independientemente

de los efectos del tratamiento en el pesocorporal (Surwitet al., 2002).

ConclusionesLos cambios en los estilo de vida y hábitosalimentarios tienden a influir grandemen-te en la predisposición a padecer insulino-rresistencia. La alta disponibilidad energé-tica junto a una baja actividad dentro deun contexto de vida “estresante” parecenser los mecanismos responsables de laetiología de la insulinorresistencia. Existenvarias herramientas desde el punto de vis-ta nutricional (pautas terapéuticas, com-puestos bioactivos y alimentos funciona-les) que pueden ser utilizadas fácilmentecon el fin de disminuir la ingesta energéti-ca total o aumentar el gasto energético.Los niveles de actuación son variados,desde la formulación de alimentos conbaja densidad energética hasta herra-mientas de interferencia de absorción denutrientes, así como por medio delaumento de sensibilidad/secreción deinsulina y termogénesis.

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Introducción

La resistencia a la insulina (RI) es una con-dición típicamente considerada comomecanismo fisiopatológico para la ins-tauración de enfermedades asociadas adesequilibrios entre ingesta-gasto calóri-co, como la obesidad, el síndrome car-diometabólico u otras (1-3). Sin embar-go, como tal, la resistencia insulínica odisminución de señalización celular por

insulina y sus efectos para una cantidaddada de la hormona es una parte esencialde la respuesta del organismo en situa-ciones en las que se debe mantener unaglicemia suficiente para órganos y tejidosclave. Por tanto, puede afirmarse singénero de dudas que nuestro organismodebe adaptarse con la resistencia a insu-lina como respuesta frente a diversos

cambios del medio interno y externo, ypor consiguiente se sustenta en mecanis-mos fisiológicos para su mantenimiento.Entre estas situaciones, cabe mencionarla RI que se presenta durante la ges-tación, con el objeto de generar un gra-diente de glicemia entre las circulacionesmaterna y fetal suficiente para el mante-nimiento y desarrollo del embrión y feto(4, 5). En este caso, dicha resistencia seactiva en la madre como respuesta a unconjunto de agentes hormonales, desta-cando en este contexto el lactógeno pla-

centario, de estructura similar a la hor-mona de crecimiento, una de las hormo-nas contrarreguladoras de insulina (6-8).En otros estados fisiológicos, como lapubertad, dados los cambios hormonalesasociados a la misma, básicamente lapresencia en un organismo de andróge-nos y estrógenos en cantidades no alcan-zadas anteriormente, también puedeconllevar un grado de RI remarcable,aunque su significado es menos claro. Eneste mismo contexto se puede incluir elefecto de RI asociado a la toma de anti-conceptivos hormonales, dado que,entre sus efectos, se cuenta una ciertadisminución de la sensibilidad insulíni-ca (9). Asimismo, aunque por mecanis-mos diferentes, tanto cambios cualitati-vos en dieta, incrementando el consumode grasas, como la inactividad física oincluso el estrés por inmovilización, con-ducen a alteraciones en la señalizacióninsulínica (10, 11). Por último, todosaquellos estados que impliquen unaumento de mediadores inflamatoriosconducirán a RI, con el fin, en este caso,de mantener un nivel adecuado de glu-cosa y otros nutrientes en circulaciónpara que tejidos clave en la economía delindividuo, como los que conforman el sis-tema nervioso central, se mantengan encondiciones óptimas (11).

Resistencia a la insulina: ¿factor de riesgo

o adaptación fisiológica?Reinald Pamplona Gras, José Serrano Casasola, Jordi Boada Pallàs,Victoria Ayala Jové, Maria Josep Bellmunt Curcó, Manuel Portero-Otin,Nutren UdL, Departamento de Medicina Experimental. Universidad de Lleida.

Alberto Espinel González, Director en investigación del Grupo Leche Pascual.Doctor en Biología. Marco Antonio Delgado Delgado, Grupo Leche Pascual.


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De todo ello, se puede inferir que la RI esun mecanismo adaptativo favorecido evo-

lutivamente, y por tanto, en aquellas situa-ciones donde persista de forma patológi-ca, debe desgranarse su base funcionalpara poder proceder al abordaje terapéu-tico de la misma, con el objeto de permi-tir su resolución racional. Entre estas situa-ciones de mantenimiento patológico de laRI cabe destacar la obesidad y, paradójica-mente, la desnutrición severa, la hiperu-ricemia, el exceso en el consumo de alco-hol y las formas de diabetes por falta deinsulina y sus consecuencias, como lacetoacidosis. Asimismo, como parte delconjunto sindrómico de otras patologíasendocrinas, se da la RI. Entre estas endo-crinopatías se cuentan los desequilibriosen la producción (sea por déficit o porexceso abrupto) de hormonas tiroideas, yel exceso de efecto de hormonas contra-rreguladoras, como la adrenalina (en elfeocromocitoma), el cortisol (en el síndro-me de Cushing) o la hormona de creci-miento (acromegalia). Por último, cabeindicar que se ha descrito RI como compo-nente de enfermedades con alta frecuen-cia como puedan ser la hipertensión arte-rial, la insuficiencia renal crónica, lainsuficiencia hepática, la artritis reumatoi-

de, la insuficiencia cardiaca, la distrofiamiotónica, traumatismos graves e inclusoen la caquexia neoplásica (12-14).

En el contexto de la RI más típica, la asocia-da a la obesidad o al desequilibrio en lahomeostasis calórica, cabe presentar la RIcomo resultado de la interacción de unsustrato genético permisivo (con confor-mación genética favorable al acúmulocalórico en tejidos como el adiposo, lascélulas beta de los islotes pancreáticos yotros) con un ambiente predisponente

(inactividad física, exceso calórico). Estacombinación patogénica conduciría a

cambios, enmarcables en un contínuum,que finalizarían en la diabetes tipo II: yen-do desde la fase de RI con hiperinsulinemia(facilitada por la compensación secretoriade las células beta), seguida de alteracio-nes en la misma célula beta (caracterizadaclínicamente por tolerancia alterada a laglucosa) y finalizando con la pérdida fun-cional y morfológica de células beta, conhiperglicemia franca e hipoinsulinemia[revisado en (15)].

La señalización de insulina se inicia a tra-vés de la interacción con el receptor deinsulina, con dimerización de sus unida-des y activación de su carácter quinasaen subunidades beta. Esta fosforilaciónen la parte intracelular del receptor deinsulina permite su interacción con pro-

teínas, como los sustratos de receptoresde insulina (IRS), que a su vez se fosfori-lan por la misma actividad quinasa de lasubunidad beta del receptor de insulina.Esta fosforilación de IRS permite, por unlado, su interacción con la quinasa PI3K,quien, a través de su interacción con pro-teínas como PDK1, llevará a la fosforila-ción de AKT, proteína relevante en los

efectos metabólicos de la insulina. Porotro lado, la fosforilación de IRS, a travésde la interacción con proteínas comoSos, Grp2 o Shp-2, llevará a la activaciónde Ras y Mapk, conllevando los efectosproliferativos de la insulina (16). Merecela pena destacar que, según diversosautores, la RI no es simétrica para ambostipos de efectos. Así, los efectos prolife-rativos no mostrarán alteraciones ensituaciones de RI, con lo que las conse-cuencias deletéreas del exceso de proli-feración celular (p. ej.: en los vasos san-



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guíneos) podrían verse exacerbadas porel exceso de insulina presente en algunas

fases de la RI (15, 17).IRS y RI

Entre los defectos moleculares asociadosa la alteración de la señalización de lainsulina destacan las alteraciones de losIRS (figura 1). Por un lado, la fosforilaciónen determinados residuos de serina ytreonina, así como la disminución en la

expresión de IRS, se han descrito tantoen estados de RI como en pacientes dia-béticos. La fosforilación anómala de IRSimpide su interacción con el receptor dela insulina, con proteínas señalizadorasposteriores y conduce a la degradaciónde la proteína. Ello se comprueba envarios modelos de RI, como los inducidos

por el exceso de factores inflamatorioscomo TNF-α o IL-6, por los ácidos grasos

libres, así como por la misma hiperinsuli-nemia (18-21). Entre los residuos impli-cados destaca la fosforilación de IRS1 enSer 312 (Ser 307 en ratones), en unalocalización cercana al dominio de unióna fosfotirosinas (PTB), dominio necesariopara la interacción con el receptor deinsulina. Entre los factores que catalizarí-an la fosforilación en Ser 307 cabe con-

tar con la actividad quinasa de la quina-sa de c-Jun (JNK), una de las quinasasactivadas en situación de inflamaciónaguda y/o crónica. Como prueba de ello,los ratones con déficit de JNK, muestranmayor sensibilidad a insulina y unamenor incidencia de RI tras tratamientocon una dieta hiperlipídica (22). Sin

Resistencia a la insulina: ¿factor de riesgo o adaptación fisiológica?33

Figura 1. Señalización y RI. La dimerización del receptor de insulina (IR), mediado por la insulina (Ins), permite el reclutado y la fosforilación de proteínas como el sustrato al receptor de insulina 1 (IRS-1), que, mediante la inte-racción con las subunidades p85 del complejo PI-3-quinasa, conduce a la señalización insulínica. En casos de RI,tanto la interacción del factor de necrosis tumoral (TNF) con su receptor (TNFR) o el de otros mediadores infla-matorios como IL-6, activarán diversas vías de estrés (IKKB, JNK, JAK-STAT) que, por fosforilación de residuos deSer inactivadotes en IRS-1, como por su degradación aumentada vía SOCS, conducirán a RI. A ello cabe sumar la interacción directa de los ácidos grasos saturados (SFA), con capacidad para potenciar la activación de las víasde estrés citadas, tanto directamente como a partir de fenómenos de disfunción mitocondrial.


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embargo, no solo JNK esta implicada enla fosforilación anómala de IRS1. Cabe

contar a IKK-beta o incluso la diana enmamíferos de rapamicina (mTOR) quepueden fosforilar el residuo Ser 307,entre otros, como los cercanos al extre-mo carboxiterminal contiguos a tirosinasimplicadas en la interacción activadoracon proteínas señalizadoras, como lasubunidad de 85 kDa de la PI3K (23). Enotro nivel, ya no sólo la fosforilación anó-

mala de IRS1, sino su degradación acele-rada merced a la interacción con proteí-nas, como el supresor de señalizaciónpor citoquinas (SOCS), pueden alterar laseñalización insulínica (21, 24, 25). Dadoque la expresión de SOCS aumenta trasla exposición a citoquinas, como IL-6 através de la estimulación de quinasastipo Janus (JAKs) y fosforilación de acti-

vadores de transcripción como STAT, seestablece una doble vía por la que losagentes proinflamatorios pueden alterarla señalización de insulina ligada a IRS1:por un lado, se produciría la fosforilacióninhibitoria en IRS1, y por otro lado, dis-minuiría la cantidad de IRS1 disponible,vía su ubiquitinización y degradaciónulterior vía proteasomal, mediada porSOCS. Apoyando esta hipótesis, los rato-nes con déficit de SOCS1 muestran unamayor sensibilidad a insulina. Frente aestos hallazgos, datos recientes demues-tran que la substitución en modelostransgénicos del residuo 307 por alanina,en contra de mejorar la señalización ainsulina, la disminuyen. Ello demuestra laimportancia de la selección del modeloexperimental y la precaución con la quedeben interpretarse los resultados obte-nidos en un contexto experimental nohumano (26).

PI3K y RI

Entre las alteraciones de las proteínas de

señalización insulínica, recientemente seha descrito el papel de las subunidades de110 y 85 kDa de la PI3K en el desarrollo deRI. Mediante la inactivación específicapara la isoforma alfa de la subunidad de110 kDa de PI3K, se ha demostrado quesu expresión hepática puede ser clavepara la homeostasis insulínica del organis-mo. Así, la delección en ratón de esta iso-

forma resulta en una señalización insulíni-ca muy defectuosa, con pérdida marcadade generación de inositol-trifosfato y unapérdida de la activación de Akt derivadade insulina, déficits no rescatables porotra de las isoformas de p110, la beta.Como resultado, los ratones con déficit dela subunidad alfa de p110 muestran RI,tolerancia a la glucosa alterada e incre-

mentos en la gluconeogénesis, con hipo-lipidemia e hiperleptinemia. Dado queeste síndrome diabético no es sensible a laadministración de metformina, se deduceque en roedores la isoforma alfa de lasubunidad p110 de PI3K hepática esnecesaria para facilitar la entrada de glu-cosa en hígado, aumentar la masa muscu-lar y disminuir la cantidad de tejido adipo-so por una rederivación de la glucosahacia hígado y músculo (27-29). Asimis-mo, ello pone de manifiesto la compleji-dad de la interrelación existente entre lostres tipos tisulares (hígado, músculo es-quelético y tejido adiposo) clásicamentesensibles a la insulina.

Tejido adiposo: cuando más

no es mejorLa relación entre acúmulo de tejido adipo-so y la RI está, hoy por hoy, fuera de duda.



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Sin embargo, existen diversas cuestionesa dirimir, como son la relación entre la

inflamación de este tejido y la RI, la impor-tancia de la localización del tejido adiposoy/o acúmulo de lípidos (tanto a nivel ana-tómico, como celular) y la RI, y la nomenos relevante relación entre las espe-cies de ácidos grasos acumuladas y supotencial papel patogénico.Existe acuerdo en considerar que, global-mente, a un mayor índice de masa corpo-

ral, existe una menor sensibilidad a lainsulina. Si se tiene en cuenta los nivelesabsolutos de peso corporal, para alcanzaruna determinada señalización insulínicase debe secretar una cantidad de insulinahasta tres o cuatro veces superior enaquellos individuos con una mayor masacorporal (en especial en valores de IMC >32 kg/m2). Ello sugeriría que en casos denormopeso e incluso en sobrepeso mode-rado el tejido adiposo podría contribuir almantenimiento de la tolerancia de gluco-sa (17, 30). En este sentido, se establece laincógnita de cuál es el cambio desde elsobrepeso moderado hasta la obesidadmás avanzada o, planteado de otromodo, cuál es la alteración que implica elpaso de un tejido adiposo que contribuyea la insulinosensibilidad (situación fisioló-gica) hasta un tejido adiposo claramenteimplicado en insulinorresistencia (situa-ción patológica).Para la respuesta a esta cuestión trascen-dental, debe tenerse en cuenta la funciónendocrina de este tejido [revisada en (31)]:entre los factores secretados destacan laleptina , implicada (en casos de déficit o sualteración) en la RI, la artritis reumatoide,la osteoartritis, determinadas enteritis yhepatitis e incluso en ciertas formas deencefalomielitis; lavisfatina , presente en

la etiopatogenia de diabetes tipo II, laartritis reumatoide, e insuficiencia pulmo-

nar; la resistina, afectada en la obesidad,en el síndrome de apnea-sueño, en insu-ficiencia renal crónica, en la arteriosclero-sis y en la esteatosis hepática no asociadaa alcoholismo; laadiponectina, alteradaen arteriosclerosis, obesidad, artritis reu-matoide y la osteoartritis; y un número noinferior a la cuarentena de otros factorescon papel endocrino. Mención apartemerece la capacidad secretora de ácidosgrasos por parte del tejido adiposo, quemás allá de la función de transporte ener-gético hacia localizaciones donde se desa-rrolla laβ-oxidación, puede tener un papelseñalizador. De hecho, la secreción de áci-dos grasos no esterificados es uno de losparámetros que más aumenta con la obe-sidad, y que puede conducir a RI en térmi-nos experimentales (3). Así, en líneasgenerales, existe una relación inversaentre sensibilidad a la insulina y concen-tración plasmática de ácidos grasos libres.De hecho, la resistencia del efecto de lainsulina sobre la lipólisis, normalmenteinhibitorio sobre el tejido adiposo, generauna situación en la que tanto los tejidosperiféricos como el hepático estará some-tido a concentraciones suprafisiológicasde ácidos grasos libres. Consecuentemen-te, dado que los propios ácidos grasoscausarían RI, ello perpetuaría la inhibiciónde la lipolisis, conllevando un círculo vicio-so. De acuerdo a la hipótesis de Randle,los ácidos grasos libres además impediríanla captación de glucosa en músculoesquelético, y en hígado serían incorpora-dos a los triacilglicéridos de forma rápida(32), con lo que se potenciaría la hiperlipe-mia. Esta última circunstan

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