L t i i l BRCA1/2 Las mutaciones germinales en BRCA1/2 se asocian con recaída bioquímica tras el

tratamiento local del cáncer de próstatatratamiento local del cáncer de próstata

Elena Castro1,2, David Olmos3,4, Chee Goh1,2, Ed Saunders1, Dan Leongamornlert1, l k 1 f 1 ll bMalgorzata Tymrakiewicz1 , Liz Bancroft1, UKGPCS collaborators, 

EMBRACE collaborators,  Rosalind Eeles1,2

1 Th I tit t f C R h S tt UK 2 A d i U l U it Th R l M d NHS1. The Institute of Cancer Research, Sutton, UK 2. Academic Urology Unit, The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, UK  3.Programa de Investigacion Clinica, CNIO, Madrid, España 4.Drug 

Development Unit, The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom 5.Centre for Cancer Genetic Epidemiology, Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge, UK

Introducción

M t i i l BRCA1 BRCA2 i i t d l i d á• Mutaciones germinales en BRCA1 y BRCA2 se asocian con un incremento del riesgo de cáncer de próstata (CaPr) (en <65 años, RR 4.5, y RR 8.6 respectivamente)1,2

•El 0.44% y el ~2% de los CaPr esporádicos presentan mutaciones germinales en BRCA1 y BRCA2 respectivamenteBRCA2, respectivamente.

• Mutaciones germinales en BRCA2 se asocian con CaPr más agresivo y con peor pronóstico. El efecto de BRCA1 no esta claro3.

•Se desconoce el impacto de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 según la modalidad de tratamiento y cual es el tratamiento local óptimo para estos pacientes.

• Las técnicas actuales de RT y la prostatectomía radical (PR) ofrecen similar supervivencia libre de enfermedad en pacientes con CaPr de bajo riesgo4.

• Se recomienda PR en pacientes con bajo riesgo (enfermedad órgano-confinada T1-T2 PSA<10Se recomienda PR en pacientes con bajo riesgo (enfermedad órgano-confinada T1-T2, PSA<10, Gleason ≤7) y esperanza de vida >10 años4.• Se recomienda EBRT en pacientes con alto riesgo de recidiva (T3-T4, PSA >20, Gleason ≥8)4

• La recaída bioquímica tras el tratamiento local del CaPr indica fallo del tratamiento localLa recaída bioquímica tras el tratamiento local del CaPr indica fallo del tratamiento local.Se asocia recaída con menor supervivencia causa-específica5.

1. Kote-Jarai et al, BJC 20112 Leongamornlert et al BJC20112. Leongamornlert et al, BJC20113. Castro et al, ASCO, 20114. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Prostate Cancer. V2.20125. Freedland et al, JAMA, 20056. Pound CR et al JAMA, 1999

Objetivos

Primario:Analizar el tiempo a la recaída bioquímica (bPFS) en pacientes con mutaciones•Analizar el tiempo a la recaída bioquímica (bPFS) en pacientes con mutaciones

germinales BRCA1/2 y no portadores (controles) tras RT o PR como tratamiento local del CaPr.

Secundario:• Analizar el tiempo libre de progresión metastásica (MFS) y la supervivencia causa específica (CSS) tras RT o PR como tratamiento local del CaPr encausa-específica (CSS) tras RT o PR como tratamiento local del CaPr en pacientes con mutaciones germinales de BRCA1/2 y en controles.

Pacientes y Métodos

•Estudio retrospectivo de cohorte de casos y controles.

Pacientes y Métodos

Estudio retrospectivo de cohorte de casos y controles.

• Los pacientes con mutaciones en BRCA1/2 se identificaron a partir de los estudios observacionales UKGPCS (UK Genetic Prostate Cancer) y EMBRACE (Epidemiolological Study of BRCA1/2 mutation carriers). Los controles son participantes del estudio UKGPCS en los que se realizó cribado paracarriers). Los controles son participantes del estudio UKGPCS en los que se realizó cribado para mutaciones de BRCA1 y BRCA2.

•Se incluyeron 10 BRCA1 y 34 BRCA2 y 132 controles con confirmación histológica de CaPr.

Cada portador se emparejó con 3 controles según: edad (±5 años), TNM, Gleason, PSA, tratamiento local (RT/PR), hormonoterapia y año de tratamiento (±5 años).

• Mediana de seguimiento: 97 mesesg

• Se definió recidiva bioquímica tras PR como PSA ≥0.2ng/mL con un segundo valor >0.2 ng/mL1. • Recidiva bioquímica tras RT: PSA >2ng/mL sobre el nadir 2

•El análisis estadístico se realizó con el método de Kaplan-Meier y un modelo de regresión de Cox ajustado por cluster de agrupación y por las variables pronósticas habituales

1. American Prostate Cancer Association Prostate Guideline Update Panel, 20072. ASTRO and RTOG Consensus Conference, 2005

Características de los pacientes

RADIOTERAPIA PROSTATECTOMIA (n=80) (n=96)

BRCA1/2N=20

ControlesN=60

BRCA1/2 N=24

ControlesN=72

Edad 58.5 58.6 56.4 56.9Mediana (rango) (46-75.5) (44.1-74.4) (43.7-65.3) (42.7-74.6)Tamaño tumoralT1T2T3

3 (15%)7 (35%)9 (45%)

8 (13%)18 (30%)30 (50%)

2 (8.3%)16 (66.7%)

6 (25%)

10 (14%)46 (64%)16 (22%)T3

T49 (45%)1 (5%)

30 (50%)4 (7%)

6 (25%)0

16 (22%)0

GangliosN0N1

16 (80%)4 (20%)

49 (81.7%)11 (18.3%)

23 (95.8%)1 (4.2%)

69 (95.8%)3 (4.2%)

Gleason67≥8

4 (20%)7 (35%)9 (45%)

16 (27%)26 (43%)18 (30%)

10 (42%)7 (29%)7 (29%)

27 (37.5%)27 (37.5%)

18 (25%)PSA ng/mL 22 19 8 5 4 7 6PSA ng/mLMediana (rango)

22(3.2-685)

19.8(4.2-168)

5.4(0.5-13.3)

7.6(2.8-138.9)

Estadio Anatómico/ Grupo PronósticoI 2 (10%) 6 (10%) 4 (16.7%) 12 (16.7%)IIAIIBIIIIV

2 (10%)4 (20%)7 (35%)5 (25%)

6 (10%)13 (21.7%)20 (33.3%)

15 (25%)

5 (20.8%)9 (37.5%)5 (20.8%)1 (4.2%)

15 (20.8%)27 (37.5%)15 (20.8%)

3 (4.2%)ADTADTNo<6 meses≥6 meses

3 (15%)3 (15%)

14 (70%)

9 (15%)7(11.7%)

44 (73.3%)

22 (91.6%)2 (8.4%)

0

70 (97.3%)2 (2.7%)

0

Recaída Bioquímica tras RT

Cox regression –Recaída Bioquímica tras RT

Factor Pronóstico p-valor HR CI-95%

Grado Histológico 0,029Gleason 7 vs Gleason ≤6 0,691 0.80 0.27-2.39Gleason ≥8 vs Gleason ≤6 0,077 2.51 0.90-6.99

T (T) 0 166Tumor stage (T) 0,166T2 vs T1 0,320 0.53 0.15-1.86T3 vs T1 0,637 1.34 0.4-4.49T4 vs T1 0,941 1.07 0.18-6.25

PSA al diagnóstico 0,245 0.98 0.95-1.01

Edad al diagnóstico 0,31 0.95 0.91-1

BRCA status 0.002 3.71 1.61-8.57

bPFS a los 5 años

Controles: 73 9% (IC95% 62 6% 85 3%)Controles: 73.9% (IC95% 62.6%-85.3%)

BRCA1/2: 24.1% (IC95% 0%- 49%)

p=0.002

Recaída Bioquímica tras Prostatectomíaq

Cox regression –Recaída Bioquímica tras PR

Factor Pronóstico p-valor HR CI-95%

Grado Histológico 0,001Grado Histológico ,Gleason 7 vs Gleason ≤6 0,003 5.6 1.79-17.55Gleason ≥8 vs Gleason ≤6 0,0001 8.91 2.7-29.38

Tumor stage (T) 0,27T2 vs T1 0,312 0.47 0.11-2.03T3 vs T1 0,712 1.36 0.26-7.12

PSA al diagnóstico 0.313 1.01 0.99-1.03Edad al diagnóstico 0.708 0.99 0.92-1.06

BRCA status 0.802 1.11 0.95-1.07

bPFS a los 5 años

Controles: 66% (IC95% 55%-77%)

BRCA1/2: 52.2% (IC95% 28%-49%)

p=0.346p 0.346

Supervivencia libre de metástasis tras RT

Cox regression –Supervivencia libre de metastásis tras RT

Factor Pronóstico p-valor HR CI-95%

Grado Histológico 0,018Gl 7 Gl ≤6 0 268 0 41 0 9 1 98Gleason 7 vs Gleason ≤6 0,268 0.41 0.9-1.98Gleason ≥8 vs Gleason ≤6 0,130 2.8 0.74-10.67

Tumor stage (T) 0,449T2 vs T1 0,484 0.55 0.10-2.92T3 vs T1 0,938 1.06 0.22-5.13T4 vs T1 0 418 2 31 0 30 17 64T4 vs T1 0,418 2.31 0.30-17.64

PSA al diagnóstico 0,462 1.01 0.98-1.05Edad al diagnóstico 0,816 1.01 0.94-1.09

BRCA status 0,027 3.07 1.13-8.31

MFS a los 5 años

Controles: 86.1% (IC95% 79.5%-96.3%)

BRCA1/2: 67.7% (IC95% 43.6%- 91%)

0 002p=0.002

Supervivencia libre de metástasis tras prostatectomíaSupervivencia libre de metástasis tras prostatectomía

MFS a los 5 años

Controles: 98.5% (IC95% 95.6%-100%)

BRCA1/2: 94.4% (IC95% 43.6 %- 100%)

0 485p=0.485

Supervivencia Causa-Específica tras RT

Cox regression –Supervivencia específica tras RT

Factor Pronóstico p-valor HR CI-95%

Grado Histológico 0,588

Gleason 7 vs Gleason ≤6 0 917 0 92 0 21-4 15Gleason 7 vs Gleason ≤6 0,917 0.92 0.21 4.15Gleason ≥8 vs Gleason ≤6 0,497 1.69 0.37-7.6

Tumor stage (T) 0,266

T2 vs T1 0,952 0,93 0.9-9.70T3 vs T1 0,451 2,38 0.25-22.54T4 vs T1 0 283 4 33 0 30 62 83T4 vs T1 0,283 4,33 0.30-62.83

PSA al diagnóstico 0,173 1,02 0.99-1.05

Edad al diagnóstico 0,149 1,06 0.98-1.15

BRCA status 0,001 6,13 2.10-17.88

CSS a los 5 años

Controles: 94.8% (IC95% 89.3%-100%)

BRCA1/2: 47% (IC95% 18.6%- 75.4%)

p=2x10-5

i i ífi íSupervivencia Causa-Específica tras prostatectomía

CSS a los 5 añosCSS a los 5 años

Controles: 98.5% (IC95% 95.5%-100%)

BRCA1/2: 93.3% (IC95% 80.8%-100%)

p=0.719

Conclusiones

• Los pacientes que recibieron RT presentaban estadios mas avanzados y con mayor riesgo de recidiva que los que se trataron mediante PRmayor riesgo de recidiva que los que se trataron mediante PR.

• En el grupo tratado con RT, los pacientes con mutaciones germinales en BRCA1/2 presentaron menor bPFS MFS y CSS que los no portadores de mutaciónpresentaron menor bPFS, MFS y CSS que los no portadores de mutación.

• El análisis multivariante confirmó el valor pronóstico independiente de las mutaciones en BRCA 1/2 para bPFS, MFS y CSS en los pacientes tratados con RT.

• No se observaron diferencias en bPFS, MFS y CSS entre los pacientes portadores de mutaciones germinales en BRCA1/2 y los no portadores tratados con PR, tras >8 años de seguimiento.

• Se precisa de un seguimiento más largo de los pacientes tratados con PR para f C S CSSvalorar el efecto de las mutaciones de BRCA en MFS y CSS.

Agradecimientos

A los pacientes y sus familias

A los colaboradores del UKGPCS y EMBRACE

The Ronald &Rita McAulay Foundation

ESMO fellowship programme

Programa de becas SEOM

Cancer Research UK