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Dra. Mª José Catalán Coordinadora “Unidad Trastornos del Movimiento”
Servicio de Neurología Hospital Clínico San Carlos. Madrid
La Enfermedad de Parkinson: Síntomas y Tratamiento
Farmacológico
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Trastorno crónico y progresivo del SNC, de comienzo insidioso en la edad media de la vida, con aparición primero de un ligero temblor y debilidad de una mano que luego difunde y compromete las extremidades. Con la progresión de la enfermedad, el paciente adopta lentamente una postura con flexión hacia delante y una marcha en que apura los pasos como si fuese impulsado. Tras un numero variable de años la enfermedad avanza a un estado de invalidez.
1ª descripción: James Parkinson (1817)
Enfermedad de Parkinson: Magnitud del problema
Impacto actual
• 1.000.000 afectados en US • 150.000 en España
ü Incidencia 16-‐19/100.000 ü Prevalencia 360/1.000.000
• 1-‐2% de personas > 65 • Mortalidad relaMva ↑ 2-‐5 veces
• Coste total anual esMmado: $26 billones ($10.349/paciente/año)
Pathology of Parkinson’s Disease
Factores de Riesgo de Enfermedad de Parkinson
• Aumento de riesgo – Edad – Historia Familiar – Exposición
• Agua de pozo • Pes9cidas
– TCE repe9dos – Trastorno conducta sueño REM
– Estreñimiento – Depresión
• Riesgo reducido – Cafeina – Tabaco
Con frecuencia síntomas precoces de la enfermedad
Edad de Inicio
• Entre 40-‐72; Media 62 años
• Parkinsonismo de inicio precoz: entre 21-‐40 años (≈15%)
• Parkinsonismo Juvenil: antes de 21 años
Sub\pos Clínicos – Tremblor predominante (evolución mas lenta, < afectacion NPS)
– Rígido-‐aciné9ca – Inestabilidad postural & Trastorno de la marcha
PARKINSONISMO HEREDITARIO
locus protein PARK1 AD 4q21-23 α-synuclein PARK2 AR 6q25.2-27 Parkin PARK3 AD 2p13 ? PARK4 AD 4p15 ? PARK5 AD 4p14 UCH-L1 PARK6 AR 1p35-36 PINK1 PARK7 AR 1p36 DJ-1 PARK8 AD 12q12 LRRK2/dardarin PARK9 AR 1p36 ? PARK10 AD 1p32 ?
PARK11 AD 2q36-37 ?
Mutaciones
Parkinsonismos degenera\vos
Diagnos9co Clínico Evolu9vo
1Enfermedad de Parkinson Idiopá9ca
2Sinucleino-‐pa9as 3Taupa9as
Enfermedad de Parkinson Alteraciones Motoras
• Tremblor – Reposo – Postural
• Bradicinesia/ acinesia
• Rigidez rueda dentada
• Inestabidad Postural
Síntomas Motores: ASIMÉTRICOS! • Bradicinesia
– Hipocinesia: escasez de actos motores voluntarios e involuntarios
– Bradicinesia: lenMtud en la realización de actos motores
• Rigidez • Temblor de reposo • Inestabilidad postural
Comienzo insidioso Progresión gradual
Variabilidad individual en la combinación de síntomas y en la secuencia temporal
Parkinson’s Disease UKPDS Brain Bank Diagnos9c Criteria
• Criterios de Inclusion parkinsonismo – Bradicinesia – Uno de los siguientes
• Rigidez Muscular • Temblor de reposo • Inestabilidad Postural
• Criterios que apoyan la EP – Comienzo en un lado – Permanece asimetrica – Presencia temblor de
reposo – Clinica Progresiva – Responde a levodopa
• Signos atipicos – Inestabilidad o caidas en el primer año – Perdida memoria precoz – Alucinaciones precoces – Aparicion temprana de problemas de TA, potencia sexual o síntomas urinarios
Focus on PD motor symptoms
Langston, JW. Ann Neurol 2006;59:591-596
Síntomas Motores
Síntomas No-‐motores
– Cognitivos • DCM • Demencia
– Neuropsiquiátricos • Depression/ansiedad
– Psicosis (fármacos) – Trastornos del sueño
• Somnolencia diurna excesiva • Trastorno de conducta
– Disfunción Autonómica • Síntomas Urinarios • Estreñimiento
– Fatiga, apatía….
Non-‐motor features of Parkinson’s disease
Pre-‐motor & motor disease
Berg. Neurodegenerative Diseases. 2008 Abbott et al. Neurology, 2005
Excessive daytime sleepiness
Sydney Mul\center Study of PD • Predominancia de Síntomas que No
responden a LD tras 15 years
• 1/3 de la cohorte (149) sobrevive tras 15 años § 84% deterioro cognitivo § 81% caidas § 50% depresion § 41% incontinencia urinaria § 40% en residencias
Hely MA et al. (2004), Mov Disord 20(2):190-199
Degenerative Types of Parkinsonism • Sinucleinopaea – Enfermedad de Parkinson – AMS – Demencia con cuerpos de Lewy
• Taupa9as – PSP – DCB – Demencia Frontotemporal
Atrofia de Mul9ples Sistemas Signos cardinales
• Autonómicos – Hipotensión ortostá9ca – Incon9nencia urinaria – Disfunción erec9l
• Parkinsonismo – Escasa respuesta a LD
• Cerebelosos – Ataxia marcha/Ataxia extremidades – Disartria – Nistagmus cambios mirada
• Signos de via Cor9cospinal
Litvan, Mov Dis 2003;5:467-‐486
Demencia con cuerpos de Lewy
• Signos cardinales – Parkinsonismo – Demencia – Fluctuación de cognición (variación marcada en atención y conexion con el medio)
– Alucinaciones visuales recurrentes
Litvan, Mov Dis 2003;5:467-‐486
Cortical Lewy bodies Ubiquitin immunocytochemistry
Degenerative Types of Parkinsonism • Sinucleinopa9as – Enfermedad de Parkinson – AMS – Demencia con cuerpos de Lewy
• Taupaeas – PSP – DCB – Demencia Frontotemporal
Parálisis Supranuclear Progresiva
• Enfermedad Progresiva… • Edad comienzo > 40 • Caidas en el primer año • Parálisis supranuclear de la mirada ver9cal
• Sacadas oculares lentas
DCB: Diagnós\co clínico
• Rigidez Asimétrica • Distonía • Mioclono focal reflejo • Signos cor9cales
– Apraxia – Pérdida sensibilidad cor9cal – Miembro Alien
DIAGNOSTICO
UK PD Society Brain Research Center Diagnos9c accuracy for PD
• 100 consecu9ve cases diagnosed as PD by neurologists, geriatricians examined pathologically – 1992: 76% of pa9ents diagnosed with PD had pathological evidence of PD (PSP most frequent non-‐PD
– 2001: 90% diagnosed with PD had pathological evidence of PD
• 6% with MSA • 2% with PSP • 1% neurofibirllary tangles • 1% cerebrovascular disease
Hughes 1992, 2001
Dopamine Transporter (DAT) by single photon emission computed tomography (SPECT) “DAT-‐SPECT”
Sherfler et al, Mov Dis 2007
Resumen • Enfermedad de Parkinson: diagnóstico basado
en signos motores (examen clínico) • PERO, los síntomas mas precoces y
eventualmente mas incapacitantes son los no-motores.
• Signos clínicos atípicos sugieren Parkinsonismo diferente de la EPI
• No hay técnicas de imagen que hayan demostrado precision para confirmar el diagnóstico
LEVODOPA DOPAMINA
Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa: Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro
Fármacos que actúan sobre las mismas “dianas” que la Dopamina, efecto “mas suave” pero mas prolongado
Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)….
Normas Generales • No debe demorarse injusMficadamente • ObjeMvo: Mantener funcionalidad y calidad de vida (social, domésMca o profesional)
• Selección del fármaco de inicio: Según caracterísMcas individuales del paciente (severidad de los síntomas, edad, otras enfermedades….)
• La levodopa es el fármaco mas efecMvo. Su uMlización esta limitada por la aparición tardía de “complicaciones motoras”
• Los fármacos dopaminérgicos mejoran la calidad de vida y probablemente la expectaMva de vida en los pacientes
• Decisiones del tratamiento consensuadas entre neurólogo & paciente
LEVODOPA DOPAMINA
Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa: Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro
Fármacos que actúan sobre las mismas “dianas” que la Dopamina, efecto “mas suave” pero mas prolongado
Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)….
LEVODOPA (Sinemet/Madopar/Stalevo/Duodopa)®
• Precursor de DOPAMINA • Mayor eficacia sintomá9ca • Dificultad para llegar al cerebro (transporte acMvo pared intesMnal y barrera hemato-‐encefálica / Compite con proteínas de la dieta)
• Disolución en zumo de naranja acelera el comienzo, pero acorta duración beneficio
• Metabolismo = DESTRUCCIÓN: Rápida decarboxilación periférica a dopamina (+ IDCs: carbidopa, benserazida)
LEVODOPA
• Alivio rápido y efecMvo de bradicinesia, rigidez y dolor asociado, a veces también el temblor
• Inestabilidad, habla, sialorrea, etc pueden no mejorar (No mediados por la dopamina?)
• Efectos secundarios gastrointesMnales, se combaten con Domperidona (10-‐20mg Md)
• Otros efectos secundarios: estreñimiento, hipotensión ortostáMca, alucinaciones y somnolencia diurna
“Complicaciones motoras”
ü Al inicio de la enfermedad la levodopa induce una respuesta de “larga duración”
ü Con la progresión de la enfermedad el 70% pacientes presentara complicaciones motoras a los 6 años de tratamiento
ü No se conoce el/los mecanismos precisos por los que aparecen
ü EsMmulación dopaminérgica pulsáMl de los receptores dopaminérgicos + Grado de denervación del estriado
“Complicaciones Motoras”
• Fluctuaciones motoras: Pérdida de efecto de una dosis /cambio brusco de buen efecto (“on”) a pérdida de efecto (“off”) / retardo del efecto de alguna dosis
• Discinesias: Movimientos involuntarios durante el periodo de buen efecto de levodopa: “Discinesias Pico de Dosis”. Mas complicadas: Discinesias Bifásicas”. Mas precoces y severas si Inicio Juvenil
RESPUESTA A L-‐DOPA
• A veces diocil de asegurar su presencia…… • Reducida o ausente en la mayoría de síndromes parkinsonianos en comparación con EP, pero: – >20% AMS pueden responder inicialmente…. – También parkinsonismo vascular
• Test LD/apomorfina mejoría ≥30%, pero: – >30% EP pueden no tener una clara respuesta (E. leve…) – 20-‐30% de pacientes con respuesta + desarrollaran en el Mempo otro síndrome parkinsoniano
• Ausencia total de respuesta a dosis de 1000-‐1500 mg/d, durante ≥ 2 meses, soporte solido para sospechar síndrome parkinsonismo y excluir EP
LEVODOPA DOPAMINA
Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa: Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro
Fármacos que actúan sobre las mismas “dianas” que la Dopamina, efecto “mas suave” pero mas prolongado
Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)….
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
• Inhibidores de la Decarboxilasa Periférica: – Carbidopa (Sinemet, Stalevo)® – Benseracida (Madopar ®
• Inhibidores de COMT: – Tolcapone – Entacapone (Stalevo)®
• Inhibidores de MAO-‐B: – Selegilina – Rasagilina
LEVODOPA DOPAMINA
Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa: Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro
Fármacos que actúan sobre las mismas “dianas” que la
Dopamina, efecto “mas suave” pero mas
prolongado
Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)….
" Con diferencias entre ellos…… " Apomorfina " No ergó9cos: REQUIP®, MIRAPEXIN®, NEUPRO® " Ergó9cos: Parlodel®, Pharken®, Sogilen®
" Pueden usarse como tratamiento de inicio, o asociarse en etapas mas avanzadas a LD
" ++ Retardan el inicio de LD entre 1 y 5 años
" ++ Requip® y Mirapexin® retardan el inicio de complicaciones motoras cuando se usan en monoterapia en estadios leves
" ≈≈ A los 14 años no hay diferencias clínicas en la severidad de la enfermedad entre inicio con agonistas vs LD
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
LEVODOPA DOPAMINA
Fármacos que impiden la destrucción de Levodopa: Permiten duración mas larga de dopamina en el cerebro
Fármacos que actúan sobre las mismas “dianas” que la Dopamina, efecto “mas suave” pero mas prolongado
Otros…… con mecanismo de acción menos conocido (Amantadine), de acción NO directa sobre el sistema de la Dopamina (AnMcolinérgicos)….
Otros fármacos para síntomas motores • AMANTADINE
ü Mejoría leve de síntomas motores: bradicinesia y rigidez ü Su efecto dura 6-‐9 meses (¿?) ü Inicio (?) / Complementario (discinesias) / Marcha ü Alucinaciones….
• ANTICOLINÉRGICOS (Artane®) ü Se usaron antes que la LD ü Beneficio moderado del temblor > bradicinesia y rigidez ü Alteración cogniMva (atención, concentración) y alucinaciones; sobre todo en pacientes mayores
Muchas Gracias por la atención……..