Leucemias Crónicas
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Leucemias Crónicas
Dr. Víctor Cercado VásquezMedicina Interna
HNGAI
Leucemia Linfocítica Crónica
Se trata de la proliferación monoclonal de linfocitos bien diferenciados, que casi siempre son células B (hasta 99%).
Epidemiología Afecta, generalmente, a pacientes
de más de 50 años (media de 65 años).
Incidencia: 3x 100,000 hab. Los varones se afectan en doble
proporción que las mujeres. Tipo más común de leucemia:
representa el 25-30% de todos los casos.
Evaluación inicial
Rai Binet
Estadificación(se correlaciona con supervivencia)
Estadios de Rai
Estadio Criterios
0 Linfocitosis absoluta > 15x109/l
I Estadio 0 + linfadenopatías
II Estadio I + hepato o esplenomegalia
III Estadio II + anemia (Hb< 11 g/dl)
IV Estadio III + plaquetas < 100 x 109/l
Estadios de BinetEstadio Criterios
A 3 áreas ganglionares afectadas, sin anemia o trombocitopenia
B >3 áreas ganglionares afectadas sin anemia o trombocitopenia
C Anemia (Hb<10 g%)
Clínica
Síntomas: Asintomático: 25%. Hemorragia,↓ peso, infecciones,
anorexia. Signos:
Linfadenomegalia indolora, consistencia elástica (80%). Puede producir compresión.
Hepatoesplenomegalia tardía.
Laboratorio
Frotis: Linfocitosis monoclonal (muy intensa).
Anemia normocítica, normocrómica. MO: infiltración linfocitaria. Hemólisis autoinmune, que contribuye a la
anemia. Trombocitopenia por infiltración mieloide
(rara vez, por Acs anti-plaquetarios). Proteinograma electroforético:
hipogammaglobulinemia. Pancitopenia en fase terminal.
Laboratorio
Linfocitosis periférica monoclonal. Infiltración medular por esos
linfocitos.
Mielograma
Infiltración por linfocitos maduros pequeños.
Discordancia entre linfocitosis periférica e infiltrado medular
Tiene valor y utilidad pronóstica: patrones de infiltración neoplásica medular (biopsia).
Complicaciones
Hemólisis autoinmune. Infecciones.
Bacterianas: (del tracto respiratorio, por hipogammaglobulinemia).
Víricas (por alteración de la inmunidad celular).
Aplasia medular. Segunda neoplasia.
Diagnóstico diferencial
Leucemia prolinfocítica de forma subaguda.
Leucemia de células peludas. Macroglobulinemia de
Waldenström. Fase leucémica de linfomas. Leucemia de célula T del adulto.
Evolución
Algunos permanecen estables por años, o incluso remiten.
Crecimiento lento de ganglios linfáticos (+/- obstrucción linfática).
Muerte por complicaciones infecciosas (zoster, neumococo, meningococo, TBC, candidiasis o aspergillosis); o evolucionan a linfoma agresivo (síndrome de Richter).
Evolución
Síndrome de Richter (compromiso del estado general, fiebre y aumento del tamaño de los ganglios) =indicativo de estado linfoproliferativo agresivo.
Pronóstico: En función del estadio. Sobrevida: 7 a 10 años
Estadio temprano
Estadio tardío
Tratamiento
Observación en estadio A de Binet. Tto: Rai III ó IV, Binet B o C. La QT no siempre es necesaria, aunque a veces retrasa
el fracaso medular. Alquilantes: Ciclofosfamida, Clorambucilo. Análogos nucleósidos: Fludarabina, 2-CdA.
Esteroides: en hemólisis autoinmune. En casos resistentes : esplenectomía.
Radioterapia: para aliviar linfadenopatias o esplenomegalia.
Tratamiento de soporte: transfusiones, antibióticos profilácticos, ocasionalmente inmunoglobulina humana.
Leucemia Mieloide Crónica
Proliferación incontrolada de células mieloides.
Se inicia en células madre hematopoyéticas pluripotenciales, que dan lugar a la proliferación preferente de los progenitores de la serie granulocítica.
Epidemiología
15 % de todas las leucemias En personas de mediana edad: 45 a 55
años, al momento de la presentación. Incidencia aumenta con la edad. Leve predominancia en el sexo
masculino (2.2 a 1). Rara en niños y adolescentes. LMC: 5 % de leucemias vistas en
niños.
Cromosoma Filadelfia (Ph’) Cromosoma hibrido que implica la
translocacion entre le brazo largo del cromosoma 9 y el brazo largo del cromosoma 22 : t(9;22).
Esta presente en los granulocitos, eritrocitos y precursores plaquetarios, en > 95% de los pacientes con LMC.
Los enfermos carentes de Ph’ tienen pronóstico sombrío (algunos con translocación enmascarada, la modificación del gen bcr-abl es detectable con técnicas de genética molecular).
Cromosoma Filadelfia (Ph’)
La translocación da lugar a la fusión de una parte del gen bcr situado en el cromosoma 22, con el gen abl del cromosoma 9.
El gen de fusión bcr-abl dirige la síntesis de proteína de 210 Kd que posee actividad de tirosina quinasa.
El cromosoma Ph y el gen bcr-abl
bcr-abl
ablPROTEÍNA DE FUSIÓN
CON ACTIVIDAD
DE TIROSINA QUINASA
22
bcr
Ph (or 22q-)
99 q+
1
p210Bcr-Abl
p185Bcr-Abl2-11
2-11
Cromosoma 9c-bcr
Cromosoma 22
c-abl
2-11
Exones
Intrones
Puntos de ruptura de la CML
Puntos de ruptura de la ALL
t(9;22) translocación Estructura del gen bcr-abl
Cuadro Clínico Síntomas
De tipo crónico e insidioso. ↓ peso, astenia, gota, fiebre, sudoración,
hemorragia o dolor abdominal. El 10% de casos se diagnostican al azar.
Signos Esplenomegalia palpable. Hepatomegalia variable. Anemia, diátesis hemorrágica.
Laboratorio
Recuento leucocitario ↑↑(>100 x 109/l),
Hb ↓ o normal. Plaquetas en número variable. Uratos y fosfatasa alcalina ↑, vit.
B12 ↓. Fosfatasa alcalina leucocitaria ↓ (en
la extensión sanguínea teñida).
Confirmación diagnóstica
Confirma la LMC: Presencia de cromosoma Filadelfia. Actividad reducida de fosfatasa alcalina
leucocitaria. Dx Diferencial con:
Leucemias agudas. Otras enfermedades Mieloproliferativas:
mielofibrosis primaria, trombocitosis esencial, policitemia rubra vera.
Leucemia monomielocítica crónica.
Evolución La evolución de la LMC es variable. La supervivencia media es de 3 a 5
años. Se suceden 3 fases:
Crónica: puede durar meses o años, el paciente apenas tiene síntomas.
Fase de aceleración: síntomas más manifiestos, aumento del tamaño del bazo, dificultad en el control de los recuentos.
Fase posterior de transformación blástica: con manifestaciones de leucemia aguda, con ↑ mortalidad.
FASES DE LA ENFERMEDAD
Fase Crónica: < 15% de blastos en SP y MO. Fase Acelerada :>15 %de blastos en SP y MO,
pero <30% de blastos en ambos (SP y MO), >30% blastos mas Promielocitos en SP y MO. >20 % basófilos en SP. Trombocitopenia (<100.000 /mm3)no
relacionado a la terapia. Fase Blástica:> de 30% de blastos en MO o SP,
o localización extramedular (cloromas), excepto bazo e hígado.
Aceleración de la LMC a fase blástica
Eventos clínicos: Aparición de esplenomegalia (con infartos
esplénicos). Aumento de la basofilia y la eosinofilia. Fiebre. Fibrosis medular. Resistencia a la hidroxiurea.
* Fase de aceleración: ↑ % blastos y promielocitos.
Curso clínico: Fases de la LMC (era pre-imatinib)
Fase crónica
Duración mediana
5–6 años
Fase acelerada
Duración mediana
6–9 meses
Crisis blástica
Sobrevida mediana3–6 meses
Fases avanzadas
Tratamiento En fase estable : transplante
alogénico de stem cells. Fase terminal: poco sensible al
tratamiento. Previamente a la introducción del
imatinib en el 2001, los síntomas de LMC, se controlaban con agentes como la hidroxiurea.
Terapia actual para la LMC
Transplante de células madre (SCT) alogénico.
Infusión de linfocitos de donante (DLI).
Tratamientos con IFN- combinado con Ara-C.
Quimioterapia con hidroxiurea, busulfán.
Imatinib (anteriormente STI571) de Primera linea.
Dasatinib ( refractarios o intolerantes a Imatinib).
Imatinib
Inhibidor de la tirosina-quinasa. Induce remisión hematológica completa
en más del 95% (LMC en fase crónica). Remisión citogenética completa en más
del 70%. La inducción de remisiones en pacientes
que presentan una crisis blástica es de corta duración, y la gran mayoría de pacientes tratados en fase avanzada desarrollan resistencia al Imatinib.
Mecanismo de acción de Imatinib
Transplante de médula ósea
Considerar TMO en pacientes < 60 años con un donador compatible en HLA.
Más éxito en la fase crónica. Curación en 60%.
Vida normal, dos años post-tratamiento. Enfermedad injerto contra huésped :
con riesgo más bajo de recaída. El transplante de células madre
alogénico, está asociado a tasas de morbimortalidad muy elevadas.