Liberación Modificada-2

“El boletín INFAC es una publicación mensual que sedistribuye gratuitamente a los profesionales sanitarios de laCAPV. El objetivo de este boletín es la promoción del usoracional del medicamento para obtener un mejor estado desalud de la población”.

InfacSumario

ESKUALDEKO FARMAKOTERAPI INFORMAZIOAINFORMACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE LA COMARCA

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■ EDITORIALVIEJAS MOLÉCULAS BAJONUEVA APARIENCIA, ¿QUÉ HAYDE NUEVO?

FORMAS FARMACÉUTICASDE LIBERACIÓN

MODIFICADA (FLM)

■ ¿EN QUÉ SITUACIONES SERÍAVENTAJOSO PRESCRIBIR UNAFORMA DE LIBERACIÓNMODIFICADA?

■ FÁRMACOS QUE PRESENTANVENTAJAS AL SERFORMULADOS COMO FLM

ESTEREOISÓMEROS

■ EJEMPLOS DEESTEREOISÓMEROS SIMPLES(…QUE NO APORTAN NADANUEVO)

■ BIBLIOGRAFÍA

11 LIBURUKIA - 8 ZK / 2003KO IRAILA

VOLUMEN 11 - Nº 8 / SEPTIEMBRE 2003

E n los últimos años estamos asistiendo a unaumento espectacular en la comercializaciónde "formas modificadas" de medicamentos

sobradamente conocidos. Dentro de este conceptose incluyen las formas farmacéuticas de liberaciónmodificada (FLM), los estereoisómeros, los metabo-litos activos, etc., cuyos niveles de prescripción estánalcanzando cuotas bastante importantes. Deberíamos plantearnos si estas "formas modifica-das", que son más caras que las formas tradiciona-les, suponen una novedad clínicamente beneficiosapara el paciente o se trata simplemente de una meraestrategia comercial cuando los laboratorios farma-céuticos sienten la "amenaza" de que caduca lapatente de un determinado medicamento y puedeempezar a comercializarse como especialidad far-macéutica genérica. En realidad, parece que muchoslaboratorios lo único que persiguen con estas "estra-tegias" es seguir manteniendo su "trozo de tarta"dentro del mercado farmacéutico.Es un hecho demostrado que en la mayoríade las ocasiones no hay ensayos clínicoscomparativos entre medicamentoscon "formulación modificada" y losmedicamentos de referencia o con"formulación tradicional". Ade-más, actualmente el 25% de lasautorizaciones de comerciali-zación de nuevos fármacos seaprueban por parte de lasagencias reguladoras sin exigircomparación con el tratamientode referencia, aunque el mismoesté disponible. La Declaración de Helsinkisubraya que "las ventajas, losriesgos, las contraindicaciones, yla eficacia de un nuevo métododeben ser evaluados por compara-ción con los mejores métodos diagnós-ticos, terapéuticos o de prevención dispo-nibles". Pero, actualmente, las autoridadessanitarias no exigen la condición de "progreso tera-péutico" para autorizar la comercialización de unnuevo medicamento. Al contrario, minimizando sumisión de proteger la salud y orientar el mercadohacia la búsqueda de mejores tratamientos, se con-forman con verificar muchas veces que el nuevomedicamento simplemente es "más eficaz que elplacebo", en el marco de una visión ultraliberal delmercado farmacéutico. De esta forma, la existenciade grandes Agencias del Medicamento, como laeuropea o la americana, no permite actualmente alos profesionales sanitarios distinguir los verdaderosprogresos terapéuticos útiles para los pacientes.En este boletín nos vamos a centrar fundamen-talmente en las formas de liberación modificada(FLM) y en los estereoisómeros. No se abordarán nilos metabolitos activos, ni los análogos o medi-camentos "me-too", de los cuales hay claros ejem-plos de reciente comercialización (desloratadina,fexofenadina, rupatadina, manidipino…), que ten-drán que demostrar sus potenciales ventajas enforma de beneficios clínicamente significativos.

A zken urte hauetan izugarrizko gorakada ari dagertatzen sobera ezagunak ditugun medi-kamentu askoren "forma aldatuak" direlakoen

komertzializazioan. Kontzeptu honen barruan sartzendira liberazio aldatuko forma farmazeutikoak (LAF),esteroisomeroak, metabolito aktiboak, etab., etahorien preskripzio kopuruak maila garrantzitsuetaraari dira iristen. Planteatu behar genuke ea "forma aldatu" horiek, tra-dizionalak baino garestiagoak direnak, pazientearent-zat klinikoki onuragarria den berrikuntzarik badakartenala, alderantziz, estrategia komertzial bat besterik ezden, farmazi laborategiak "mehatxaturik" sentitzendirelako, medikamentu jakin baten patentea iraungit-zear dagoenean eta farmazi espezialitate generikogisa komertzializatzen has daitekeenean. Egia esan,badirudi laborategi askok "estrategia" hauekin lortunahi duten gauza bakarra, farmazi merkatuarenbarruan euren "tarta zatia" mantentzen jarraitzea dela.

Esan beharra dago kasu gehienetan ez dagoe-la "formulazio aldatuko" eta erreferentziako

medikamentu edo "medikamentu tradi-zionalen" arteko entseiu konparatibo-

rik. Gainera, gaur egun, farmakoberriak komertzializatzeko baime-nen %25 onartzen dira agentziaerregulatzaileen aldetik erre-ferentziako tratamenduarekikokonparaketarik exijitu gabe, hauerabilgarri badago ere.Helsinkiko Deklarazioan azpi-marratzen denez, "edozeinmetodo berriren abantaila,arrisku, kontraindikazio eta era-

gingarritasuna ebaluatu eginbehar da erabilgarri dauden

metodo diagnostiko, terapeutikoeta prebentibo onenekin konpara-

tuz". Baina, gaur egun, agintari sanita-rioek ez dute exijitzen "aurrerakuntza tera-

peutikoaren" baldintza medikamentu berribaten komertzializazioa baimentzeko. Alderantziz,

osasuna babesteko eta merkatua tratamendu one-nen bilaketara bideratzeko daukaten eginkizunari iajaramonik egin gabe, askotan, medikamentu berria"plazeboa baino eraginkorragoa" dela egiaztatze hut-sarekin konformatzen dira, merkatu farmazeutikoarenikuspegi ultraliberal baten markoan.Honela, medikamentu-agentzia handien existentziak,adibidez europarra eta amerikarra, eragotzi egiten diegaur egun osasuneko profesionalei eta publikoaripazienteentzat onuragarriak diren benetako aurrera-kuntza terapeutikoak bereiztea. Buletin honetan, batez ere Liberazio Aldatuko For-mez (LAF) eta estereoisomeroez jardungo dugu,nahiz eta badauden oraindik orain komertzializaturikobeste kasu nabarmen batzuk ere: metabolito aktibo-ak (adib. desloratadina, fexofenadina) eta antzekoakedo me-too medikamentuak (adib. rupatadina, mani-dipino). Denek ere frogatu egin beharko dituzte berenabantaila potentzialak klinikoki esanguratsuak direnonurak aurkeztuz.

EDITORIAL Viejas moléculas bajo nueva apariencia,

¿qué hay de nuevo?

En laselección de una

especialidadfarmacéutica debeprimar la seleccióndel principio activo

frente a suformulación.



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FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA (FLM)

El término liberación modificada define a las especialidadesfarmacéuticas que se han diseñado de tal forma que se hamodificado el lugar o la velocidad a la que es liberado elprincipio activo. Habitualmente, se utiliza la expresión "for-mas retard" para englobar diferentes sistemas de liberación,aunque estrictamente estas formas solamente corresponden alas de liberación retardada.

Bajo la denominación liberación modificada se agrupan dife-rentes sistemas (1,2):

1. Liberación retardada: el fármaco es liberado en unmomento distinto al de la administración, pero no se pro-longa el efecto terapéutico. Son las formas con cubiertaentérica, en las que el principio activo se libera en un lugarconcreto del intestino delgado (ej. AINE, omeprazol).

2. Liberación controlada: el fármaco se libera gradualmenteen el tiempo a una velocidad limitada por el sistema de libe-ración, alargándose el efecto terapéutico. Estas formasincluyen:

■ Formas de liberación sostenida: estos sistemas consi-guen que el fármaco se libere a una velocidad constan-te, disminuyendo la fluctuación de los niveles plasmáti-cos de medicamento.

TIPO DE FORMULACIÓN:

Bombas osmóticas (sistema OROS): el fármaco y unagente osmótico se introducen en una membrana semi-permeable. Cuando penetra el agua, el principio activodisuelto es liberado de forma controlada a través deun pequeño orificio realizado con láser (ej. AdalatOROS®).

■ Formas de liberación prolongada: el principioactivo se libera inicialmente en proporción sufi-ciente para producir su efecto, y después demanera lenta, no necesariamente constante,manteniendo la concentración eficaz durantemás tiempo.

TIPO DE FORMULACIONES:

• Matrices insolubles: dispersiones de fárma-cos en una matriz porosa insoluble. Cuando elfluido entra en su interior, el fármaco se disuelvey difunde al exterior lentamente.

• Matrices de disolución: el fármaco se dispersa enuna matriz soluble. Cuando la matriz se disuelve el fár-maco se libera lentamente (ej. MST Continus®).

• Microcápsulas, microesferas o microgránulos: lasbolitas de principio activo se recubren por una capade gelatina u otro material polimérico de disoluciónlenta. Las bolitas pueden comprimirse (ej. Selokenretard®) o introducirse en una cápsula (ej. Unilong®,Skenan®).

• Formas obtenidas por modificación farmacéutica:la velocidad de liberación del fármaco se puede redu-cir aumentando el tamaño de partícula o mediante laformación de cristales insolubles (ej. Adalat retard®).

3. Liberación acelerada: el fármaco se disuelve instantánea-mente en la cavidad bucal sin necesidad de la administra-ción de agua o líquidos (3).

TIPO DE FORMULACIONES:

• Comprimidos efervescentes en contacto con la saliva(ej. Efferalgan odis®).

• Tabletas liofilizadas o liotabs. Son matrices de trans-porte formadas por una serie de excipientes inertes queforman la trama de sostén en la que está disperso el prin-cipio activo. En contacto con cualquier solución acuosaeste soporte se disuelve instantáneamente, liberando elprincipio activo que contiene (ej. Feldene flas®, Zyprexavelotab®, Rexer Flas®).

¿En qué situaciones sería ventajoso prescribir unaforma de liberación modificada? (1,2,3,4)

1. Para controlar el lugar de liberación del fármaco en eltracto gastrointestinal. Por ejemplo, las formas con cubier-ta entérica, están diseñadas para liberar el fármaco directa-mente en el intestino delgado. Esto permite proteger al estó-mago de la acción del fármaco o proteger al fármaco de laacción del medio gástrico (1,2) (ej, omeprazol, AINE).

2. Para reducir las fluctuaciones de las concentracionesplasmáticas y así disminuir los efectos adversos rela-cionados con la concentración. Las FLM pretenden pro-porcionar concentraciones plasmáticas casi constantes en

periodos de tiempo prolongados, disminuyendo la veloci-dad de absorción del fármaco (2). Así en fármacos que

se absorben rápidamente, como nifedipino, se pue-den reducir los elevados picos plasmáticos que sehan asociado a grandes oscilaciones de la presiónarterial, taquicardia refleja, y a otros eventos car-diovasculares (1,2). Otros antagonistas del calcio,como diltiazem y verapamilo, también presentanmenos efectos adversos cuando se formulan comoFLM. Además precisan de menos tomas diarias, loque hace que el cumplimiento terapéutico mejore,

teniendo en cuenta que suelen ser fármacos utiliza-dos en tratamientos crónicos (1).

Las FLM se utilizan preferentemente para fárma-cos con estrecho margen terapéutico, ya que se consi-

gue mantener las concentraciones plasmáticas entre loslímites de efectividad y toxicidad (ej. teofilina o litio) (2).

En sentido contrario, debido a que las FLM contienen aveces cantidades elevadas de fármaco, una manipulacióninadecuada de las mismas, por ejemplo abrir, masticar,partir o triturar preparados que están diseñados paraser tragados enteros, puede provocar la liberacióninmediata de cantidades tóxicas del medicamentoaumentando la probabilidad de aparición de efectosadversos (2,4). También el hecho de formular un principioactivo de vida media prolongada (ej. piroxicam) como FLMpuede aumentar la frecuencia de aparición de efectosadversos relacionados con la propia semivida de elimina-ción (efectos adversos renales con piroxicam) (1).

La incorrectamanipulaciónde las FLM

puede dar lugara efectosadversos

importantes.

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ESTEREOISÓMEROS

3. Para reducir la frecuencia de administración y así mejo-rar el cumplimiento. Los fármacos que tienen una semivi-da de eliminación corta se pueden administrar con menosfrecuencia cuando se formulan como FLM (ej. morfina, car-bamacepina). En el caso de alprazolam (benzodiacepinade semivida de eliminación corta), no tiene mucho sentidoelegir una forma "retard" para disminuir la frecuencia deadministración, sino seleccionar otra benzodiacepina devida media más larga (1).

Generalmente se acepta que el cumplimiento mejora amedida que disminuye el número de dosis/día; sin embar-go numerosos estudios concluyen que no hay diferenciassignificativas en el cumplimiento observado entre pau-tas de 1 ó 2 administraciones diarias, y que ambas ofre-cen mejores resultados que las pautas de 3 o más dosis(2,5). La creencia de que una vez al día o incluso una veza la semana "es mejor" está siendo promocionada por laindustria farmacéutica sin tener en cuenta las posibles des-ventajas como pueden ser: • Sobredosificación, por repetición de la administración.• Pérdida de dosis que, en estos casos, puede ser espe-

cialmente problemática ya que se pueden dar nivelesinfraterapéuticos de manera más prolongada (1,2).

Es el caso por ejemplo, de claritromicina unidía que sim-plemente es una forma de liberación prolongada, cuyaúnica ventaja teórica es pasar de 2 a 1 toma diaria.

Sin que haya pruebas de que esto sea así, no tiene senti-do formular como FLM fármacos con una duración deacción prolongada, ya que no precisan una administraciónfrecuente, por ejemplo:• fenofibrato: la frecuencia de administración de las formas

retard es la misma que las de las formulaciones de libe-ración inmediata (1).

• fluoxetina: la forma farmacéutica de administraciónsemanal es simplemente una cápsula con cubierta enté-

rica que reúne el contenido de cuatro cápsulas y mediade liberación inmediata, no una forma de liberación pro-longada en el tiempo. Esta forma de administraciónsemanal no ha demostrado claramente presentar lamisma eficacia que fluoxetina 20 mg/día, ni una mejoraen el cumplimiento terapéutico (6).

4. Para asegurar la administración del medicamento y asítambién mejorar el cumplimiento. Las formas de liberaciónacelerada pueden ser de especial utilidad en personas quetienen dificultad para tragar las formas sólidas, por ejemploancianos y niños (3). También en ciertas patologías comoesquizofrenia o depresión en las que el paciente se puedenegar a tomar la medicación (ej. mirtazapina y olanzapinade liberación acelerada).

FÁRMACOS QUE PRESENTAN VENTAJAS AL SER FORMULADOS COMO FLM (1)

■ Fármacos con estrecho margen terapéutico (ej. teo-filina).

■ Fármacos de absorción rápida y con efectos adver-sos directamente relacionados con las concentra-ciones plasmáticas (ej. nifedipino, verapamilo, dil-tiazem).

■ Fármacos de corta duración de acción y que preci-sen varias administraciones diarias (ej. morfina).

■ Fármacos que se degradan en medio ácido (ej.inhibidores de la bomba de protones).

■ Fármacos para patologías concretas en las que elgrado de cumplimiento puede ser especialmentebajo (ej. mirtazapina y olanzapina de liberaciónacelerada).

Son aquellas moléculas que pueden presentarse en diferen-tes disposiciones espaciales teniendo la misma fórmula quí-mica (7).

Los enantiómeros se definen como pares de estereoisómeros,que se caracterizan por ser imágenes especulares no superpo-nibles. Se denominan “S” o “R” dependiendo de la disposiciónespacial de los átomos y “dextro” (d) o “levo” (l) depen-diendo hacia donde se produce la rotación de la luzpolarizada (actividad óptica). Los compuestos que tie-nen igual proporción de cada enantiómero simple sedenominan mezclas racémicas (que a su vez sonópticamente inactivas) (7,8). Muchos de los fárma-cos comercializados obtenidos de síntesis quími-ca son mezclas racémicas (ej. omeprazol, fluoxe-tina, citalopram, atenolol, ibuprofeno) (8,9).

En la práctica clínica, los enantiómeros de unamezcla racémica generalmente participan en lamisma proporción en los efectos beneficiosos y enlos efectos adversos, por lo que en estos casos nopresenta ventajas administrar un enantiómero simple.Asimismo, en los casos en que uno de los enantiómeros

no tiene ningún efecto clínico (ni beneficioso ni adverso),administrar únicamente la forma activa tampoco tiene ningúninterés (7).

La comercialización y administración de un enantiómerosimple podría ser preferible solamente en las siguientessituaciones (7):

■ Si el enantiómero desprovisto de efectos beneficio-sos participa en los efectos adversos de forma dosis-

dependiente, ej. dextrotiroxina es menos eficaz quelevotiroxina y con más efectos adversos a nivelcardiaco.

■ Si los dos enantiómeros tienen efectos benefi-ciosos diferentes con los mismos efectos adver-sos, ej. quinina y quinidina.

■ Si uno de los enantiómeros es el único res-ponsable de un efecto adverso en particular (ej.

la granulocitopenia está relacionada con el isó-mero d de la levodopa).

■ Si es la única forma de disminuir el tamaño de laforma farmacéutica.

La comercialización de

estereoisómerossimples, en general,

no presentaventajas y su coste

es superior.

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OSASUN SAILA

DEPARTAMENTO DE SANIDAD

Galdera, iradokizun edo parte-hartze lanak nori zuzendu / Para consultas, suge-rencias y aportaciones dirigirse a: zure komarkako farmazilaria / el farmacéutico de sucomarca o CEVIME/MIEZ - Tel. 945 01 92 66 - E-mail: [email protected]

Idazkuntza Batzordea / Consejo de Redacción: José Ramón Agirrezabala, Iñigo Aizpurua, Iciar Alfonso,Izaskun Aranzegi, María Armendáriz, Maite Callén, Arritxu Etxeberria, Julia Fernández, Susana Fernández,Iñaki García, Anabel Giménez, Juan José Iglesias, Josune Iribar, Jesús Iturralde, Nekane Jaio, ItsasneLekue, Javier Martínez, Javier Meana, Carmela Mozo, Elena Olloquiegui, Elena Ruiz de Velasco, Rita Sainzde Rozas, Elena Valverde.

ISSN: 1575054-XD.L.: BI-587-99

Fecha revisión bibliográfica: Agosto 2003

BIBLIOGRAFÍA1. Sastre I. Especialidades farmacéuticas orales de liberación

modificada. Boletín de Información Terapéutica de Asturias2002;4(3):1-8.

2. Modified-release preparations. Merec Bulletin 2000;11(4):13-16.

3. Lastres JL. Nuevos sistemas orales de liberación modificada.Schironia 2002;1:63-71.

4. Sansom LN. Oral extended-release products. Australian Prescri-ber 1999;22(4):88-90.

5. Mejorar el cumplimiento terapéutico: ¿es siempre mejor con unadosis diaria? INFAC 2000;8(4):19-22.

6. Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos. Fluoxetinasemanal. Nuevo Medicamento a Examen Nº69-2002.

7. Ne pas confondre sélection d´un isomère et progrès therapeuti-que. Rev Presc 2001;21(215):171.

8. Do single stereoisomer drugs provide value? Therapeutics LetterJune-September 2002.

9. Tucker GT. Chiral switches. Lancet 2000;355:1085-7.

10. Brea Corral JM. Esomeprazol. Hoja de evaluación terapéutica.Atención primaria de Asturias 2003;5(1).

11. Esomeprazol. Ficha de Novedad Terapéutica CADIME Nº 4-2002.

12. Dexibuprofeno. Ficha de Evaluación Terapéutica. Servicio Nava-rro de Salud 2001;6:1-2.

13. Dexketoprofeno. Ficha de Novedad Terapéutica CADIME Nº 4-1996.

14. Ficha técnica de Xazal®, UCB Pharma.

COSTE DE ALGUNOS ESTEREOISÓMEROS SIMPLES YMEZCLAS RACÉMICAS

Omeprazol (EFG) 20 mg 0,32 - 0,46 *

Esomeprazol (Axiago®, Nexium Mups®) 20 mg 1,48

Ibuprofeno (EFG) 1.200 mg 0,22

Dexibuprofeno (Atriscal®, Seractil®) 800 mg 0,63

Ketoprofeno (Arcental®, Fastum®, Ketoprofeno Ratiopharm®, Ketosolan®, Orudis®) 150 mg 0,25

Dexketoprofeno (Adolquir®, Enantyum®, Ketesse®, Quiralam®) 75 mg 1,09

Cetirizina (EFG) 10 mg 0,29

Levocetirizina (Xazal®) 5 mg 0,56

FÁRMACODDD ó PRECIO

DOSIS HABITUAL DE LA DDDDIARIA (€)

* Rango de precios entre la especialidad más barata y la más cara.

En realidad, la mayoría de los enantiómeros simples comer-cializados recientemente no han demostrado ajustarse a nin-guna de las anteriores situaciones, no suponiendo avancesclínicos reales. No son más que argucias de los laboratorios(que algunas veces son los mismos que comercializan lamezcla racémica) para seguir teniendo una posición fuerte enel mercado en el momento en que vence la patente de lamezcla racémica (7).

Ejemplos de estereoisómeros simples (…que no aportan nada nuevo)

■ Esomeprazol: es el enantiómero S del omeprazol (mezclaracémica de los isómeros S y R).

Según los estudios realizados, esomeprazol a dosis de 40 mgpresenta una eficacia superior a omeprazol a dosis de 20 mg,si bien a igualdad de dosis, la eficacia y seguridad de ambosfármacos son similares pero con un perfil coste-efectividadmás desfavorable en el caso de esomeprazol. No es de extra-ñar que haya autores que opinen que la comercialización deesomeprazol no es más que una simple operación comercialde reemplazo del omeprazol, cuando ha caducado su paten-te (10,11).

■ Dexibuprofeno: es el enantiómero S y forma clínicamenteactiva del ibuprofeno (mezcla racémica). Ha demostrado serigual de eficaz y tener el mismo perfil de toxicidad que ibu-profeno, por lo que no aporta ninguna ventaja sobre este últi-mo, y se puede decir que es el mismo medicamento pero conmayor coste (12).

■ Dexketoprofeno: es el enantiómero S del ketoprofeno(mezcla racémica), y en mayor medida responsable de la

acción farmacológica de ketoprofeno. No hay suficientesensayos clínicos bien realizados que permitan establecer lassupuestas ventajas sobre ketoprofeno, las cuales están másbasadas en fundamentos teóricos que en fundamentos detipo clínico (13).

■ Levocetirizina: es el enantiómero R de la cetirizina (mez-cla racémica). No hay ensayos clínicos publicados parapoder valorar la eficacia y seguridad frente a cetirizina (14).

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