Medicamentos Biologicos Sem Int Dr Jose Josan Parte I
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José Josan Aguilar MD, MBA• Miembro del Consejo Consultivo de la
Fundación Instituto Hipólito Unanue (FIHU)
• Secretario General Electo de la Sociedad Peruana de Inmunología (SPI)
• Especialista no académico en el área de Dolor, Inmunología y Oncología
• Miembro de la Asociación Peruana para el Estudio del Dolor (ASPED) - Capíitulo Peruano de la International Association for the Study of Pain (IASP)
• Consultor senior de Gestión en Salud
• Ex Director Médico Regional Laboratorios Grünenthal – Oficina Regional Ecuador
• Ex Director Médico Grünenthal Peruana
• Ex Director Médico Roche Peru
• Ex Country Head Peru Investigación Clínica Roche
• Medico Cirujano UNMSM
• Epidemiólogo
• MBA en UPC / Universidad Católica de Chile, mención en Marketing y Administración Estratégica de Compañías
• PhD candidate en Maastricht School of Management (Netherlands) – CENTRUM Católica del Perú
• Coach Profesional Sistémico en proceso de certificación por la International Coach Federation
• Docente de la UPCH: Diplomado en Derecho Farmacéutico y Propiedad Intelectual.
• Docente Escuela de post Grado Universidad Peruana de Ciencias (UPC)
• Docente Escuela Pre Grado UPC, Facultad de ciencias de la salud. Escuela de nutrición
• Speaker Internacional en el área de Medicamentos Biológicos
• Miembro de la Asociación Americana de Fisiología
Seminario internacional:La Biotecnología y la salud: Retos y
Desafios”Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) – Universidad Autónoma
de México (UNAM)
Generalidades del Sistema Nacional de Salud en Perúy la Regulación en materia de Biotecnología
Parte IDr. José Josánwww.josejosan.comwww.medicamentosbiologicos.com
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Medicina Biológica Donde estamos hoy?
•250 medicamentos biotecnológicos aprobados – 380 indicaciones
•Más de 900 productos biotecnológicos en ensayos clínicos– Más de 100 enfermedades severas
3
Phrma, 2011 Report
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Medicinas Biotecnológicas en Desarrollo
Phrma, 2011 Report
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Datos Importantes
Investigación y Desarrollo
Tiempo para desarrollar una droga = 10 a 15 años
I&D Costos
2010 $ 67.4 bill2011 $ 65.9 bill2008 $ 63.7 bill
Valor de las medicinas
• Cáncer: Desde 1980, la expectativa de vida para pacientes con cáncer se incrementado en 3 años, y 83% de esto es atribuido a nuevos medicamentos.
• Enfermedades cardiovasculares: De acuerdo a las estadísticas de 2010 la Asociación Americana del Corazón (AHA), los ratios de muerte por enfermedad cardiovascular han caído en 28% entre 1997 y 2007
• HIV/SIDA: Desde la aprobación de los tratamientos antiretrovirales de 1995, las muertes por SIDA en EE UU han caído en mas del 75%
Medicinas en Desarrollo
2010 = 3050 compuestos2001 = 2040 compuestos
Fuente: Pharma Profile 2013
Costo Desarrollo una molecula
$ 1.2 billones
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Proceso de Investigación y Desarrollo
Fuente: Pharma Profile 2011
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Inversión Global en Investigación y Desarrollo
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Tipos de Fármacos: Químicos
• Fármacos Químicos– Hecos por síntesis química – Pequeños, simples de bajo
peso molecular– Faciles de caracterizar y
purificar– Rígidos y de estructura
estable
Example shown: Valium
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Tipos de Fármacos: Medicamentos Biológicos
• Medicamentos Biológicos– Síntesis biológica usando
segmentos de DNA de líneas celulares humanas, de bacterias o animales
– Moleculas grandes, heterogéneas de alto peso molecular
– Estructura flexible y muy labil– Dificiles de caracterizar y
prurificar– Proceso de manufactura muy
complejo– Ejemplos: rituximab,
trastuzumab, bevacizumab
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La célula – Generador de vida macroscópica
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Aspirin
Estructura 3D entre un Quimico y un Anticuerpo Monoclonal
Adapted from: Steven Kozlowski, Director OBP, FDA
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LOS PRODUCTOS BIOLÓGICOS
Son proteínas terapéuticas.
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Proteinas Estructura Básica
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ESPECIFICIDAD
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1. ADCC – Citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo
2. CDC – Citotoxicidad dependiente de complemento
3. Apoptosis
C1q
FcgR
NK, MoPMN
CR3
iC3bIL-10
CD20 receptor
Rituximab- Mecanismo de acción – 3 principales vía
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Biotecnologia aplicada
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Biotecnología aplicada: Anticuerpos monoclonales
• La medicina biológica a través de los anticuerpos monoclonales está cambiando la historia natural de enfermedades catastróficas, como el cáncer.
• Los anticuerpos monoclonales cumplirán 30 años desde su invención
• Cesar Milstein y otros colaboradores ganaron el Premio Nobel en Fisiología y Medicina en 1984 por este concepto.
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No más hibridomas
Gen
Humano Vector
ADN
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Microheterogenicidad de la proteina
Molecula pequeña Medicamentos biológico
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Complejidad de los Productos Biológicos:
Un ejemplo que muestra algunas modificaciones
Adaptado desde: Steven Kozlowski; FDA(9.600)2 ≈ 108
variantes potenciales
K
piro-E
G
D
O
D
G
OD
piro-E • Piro-Glu (2)
K
• Término C Lys (2)
D
D
D • Deamidación (3 x 2)
O
O • Oxidación de Metionina (2 x 2)
G
G• Glicación (2 x 2)
• Manosa Alta, G0, G1, G1, G2 (5)
• Sialilación (5)
• 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9.600
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Carter PJ. Nature Reviews Immunology 2006; 6: 343–357
Glicosilación: Importante modificación de anticuerpos
Pareja deunión
Impacto potencial de la Interacción modificante
Afinidad o especificidad alteradade unión
Menor o mayor actividadADCC o CDC
Farmacocinética alterada
Antígeno
ComplementoFcgR
FcRn
Antígeno
Antígeno
Interacción antígeno–anticuerpo
Fab
RegiónFc
VL
VH
CH1
CL
CH2
N-acetilglucosamino bisectraio
Glicosilacióon
Ácido SiálicoGalactosa
N-acetilglucosamino
Mannose
Fucosa
CH3
Asn297
NúcleoVariable
VHVL
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Un Pequeño Cambio Puede Hacer una Gran DiferenciaEjemplo: función efectora de la inmunidad de una molécula de anticuerpo
GlcNAc
Man
Gal NeuAc/Gc
Man
ManGlcNAc
GlcNAc
GlcNAc
NeuAc/Gc
Gal
Asn(297)
4 41 1
1 1
11 4
42
2
2
23,6
3,6
1 GlcNAc
Man
GalGal NeuAc/GcNeu
Ac/GcMan
ManGlcNAc
GlcNAc
GlcNAc
NeuAc/GcNeu
Ac/GcGalGal
Asn(297)
4 41 1
1 1
11 4
42
2
2
23,6
3,6
1Presencia o ausencia de un residuo de azúcar puede afectar la actividad
biológica (destruir las células blanco)
Los cambios en la función efectora de la imunidad puede influir sobre la potencia,
pero también afecta la seguridad del medicamento
Adaptado desde M. Clark
http://www-immuno.path.cam.ac.uk/~mrc7/ (ingresado, julio 2010)
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El proceso de producción es altamente complejo
El proceso es el producto
Cada etapa de proceso de producción confiere propiedades únicas que dan como resultado el producto biotecnológico
esperado
Fermentación
Producción de grandes
cantidades
Procesos de purificación
Formulación
Establecimiento de células por ingeniería genética que produzcan el producto deseado
Clonar el DNA delvector
Transfer intohost cell
Celulas bacterianas o
mamiferas que producen proteinas
DNA
vector
Human
gene
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Caso de Estudio: Imprevisibilidad: ¿Por qué se necesitan estudios clínicos?
• La Experiencia Raptiva® (Efalizumab) (1/3)• Raptiva® (Efalizumab) fue originalmente
elaborado por XOMA y empleó estudios Fase I/II y Fase III
• La elaboración se transfirió de XOMA a Genentech• Se realizaron cambios significativos en la
elaboración con la intención de conservar la distribución de las formas moleculares
• Se observaron diferencias analíticas que se esperaba que fueran inconsecuentes
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Experiencia Raptiva® (Efalizumab) (2/3)
• En un estudio de bioequivalencia, se observaron algunas diferencias en los parámetros de farmacocinética (FC):
XOMA GenentechRelación
(G:X)
AUCinf 27,9 36,9 1,324
AUCt 26,9 35,6 1,324
Cmax 3,59 4,22 1,175
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Prueba Clínica de Psoriasis: Menor respuesta PASI a Raptiva® (Efalizumab) a pesar de las mayores concentraciones periféricas de medicamento
2,4%
38,9%
26,6%
05
1015
2025
3035
4045
Placebo (n=170) 1,0 mg/kg/wk XOMAmaterial (n=162)
1,0 mg/kg/wk GNEmaterial (n=369)
Indiv
iduos (%
)
≥ 75% mejorado
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Productos Biológicos: ELEVADA COMPLEJIDAD
Complejidad Inherente• Tamaño• Estructura• Físico-química• Heterogeneidad
Complejidad Adicional• Proceso de Manufacturación• Formulación• Manipulación• Vía de Administración
• La complejidad de los Productos Biológicos hace imposible la elaboración de copias idénticas