Mdulo 1

Epidemiologa de la diabetes

La diabetes mellitus es una enfermedad sistmica que causa alteracin de varios procesos metablicos, estacaracterizada por hiperglucemia derivada de un defecto en la secrecin y/o accin de la insulina, altera la microcirculacin de diferentes rganos resultando en la disfuncin severa de la retina, nervios perifrico y rin, tambin causaalteraciones macro vasculares como coronariopata, enfermedad vascular perifrica, o cerebro vascular.

En los ltimos aos la nefropata diabtica constituye la primera causa de ingreso a tratamiento sustitutivo renal en lospases desarrollados. En Europa, el Japn y los Estados Unidos la incidencia es del 25 - 42%, en los pasesLatinoamericanos representa una incidencia diferente segn cada pas. Aunque todava en la Argentina pas no se hanpublicado los datos del ao 2001, dicha incidencia ha continuado aumentando. Los datos preliminares parecen mostrarcifras cercanas a 36% y una prevalencia de alrededor de 28%.

Morbimortalidad de la diabetes

El aumento de la morbimortalidad de la diabetes y las altsimas erogaciones econmica que causan los tratamientossustitutivos a jerarquizado su inclusin como tema de suma importancia en la problemtica de la salud y determina laimportancia de implementar medidas preventivas precoces.

Los pacientes con diabetes tipo 1 desarrollan luego de 15 a 20 aos de iniciada la enfermedad, insuficiencia renal crnicaen un 30 a 40%. La nefropata diabtica es la causa fundamental de morbimortalidad en este grupo de pacientes. Lospacientes con diabetes tipo 2 la desarrollan en un 5 a 10%, sin embargo este grupo constituye el grupo mayoritario en loscentros de tratamiento sustitutivo.

Esto se debe a que la prevalencia en la poblacin de pacientes con diabetes (que representaba aproximadamente un7,4% de la poblacin general en 1995 y se estima que aumentar aproximadamente a un 9% en 2025), est conformadaaproximadamente en un 90% por pacientes con diabetes tipo 2. Se debe considerar tambin que en la actualidad un altoporcentaje de estos pacientes (aproximadamente un 50%) ignora que padece la enfermedad.

Para que un paciente con diabetes mellitus presente insuficiencia renal, existe un interjuego entre factores genticos,hemodinmicos y metablicos que colaboran en su desarrollo.

Analizaremos los factores que sugieren una predisposicin gentica en el desarrollo de la nefropata diabtica sinembargo no vamos a analizar con detenimiento este aspecto, solo jerarquizaremos algunos conceptos.

Los primeros estudios que avalaron la influencia de factores genticos son estudios de familias en las que se determinoque hermanos de pacientes con nefropata tenan una prevalencia de 82% de enfermedad renal en cambio slo lapresentaban un 17% de los que tenan hermanos sin patologa.

Chowdhurry TA y col. apoyaron estos hallazgos pues observaron que el riesgo de desarrollar nefropata en hermanos depacientes con esta patologa era de 4,9 veces mayor del que no la tena.

Los tejidos ms susceptibles a las complicaciones de la diabetes son los que no utilizan insulina para que la glucosaintervenga en su metabolismo como nervios, ojos, rin, clula sanguneas, epiteliales y endoteliales. El metabolismo dela glucosa sufre en estos tejidos alteraciones a travs de mecanismos como va de los polioles o glicacin no enzimticade las protenas, etc. En este contexto se ha realizado en estos ltimos aos grandes esfuerzos para identificar genesque modulan el riesgo de aparicin de la nefropata.

Los estudios ms importantes, han relacionados los test genticos en relacin a las alteraciones vasculares (hipertensin,o factores de riesgo cardiovasculares) los ms estudiado son los relacionados al sistema renina- angiotensina. Estesistema regula la circulacin sistmica, la hemodinamia local y la regulacin del crecimiento celular.

El polimorfismo de la insercin/delecin en el intron 16 del gen de la angiotensina ha establecido un paradigma parafuturos estudios genticos de la nefropata, pues no todos los estudios realizados hasta la fecha coinciden en estoshallazgos.

El alelo D esta asociado a un aumento de la concentracin de la enzima de conversin circulante (aproximadamente 60%

veces ms en los DD homocigota que en los II homocigota y 30% ms que en el ID heterocigota). Esta enzima actasobre la transformacin de la angiotensina I en II, el aumento de la conversin de angiotensina I a II se ha asociado a lapresencia de nefropata tanto en paciente diabticos tipo 1 como en el 2

Se han estudiado otros marcadores (renina, kalicreina, cido ntrico sintetasa, protena core heparan sulfato, lipoprotenalipasa, apoprotena E) como potenciales candidatos de susceptibilidad de la nefropata, pero no existen resultadosconcluyente con ninguno de ellos.

La predisposicin gentica, junto a los trastornos metablicos y hemodinmicos como mencionamos anteriormente,determinan el desarrollo de la nefropata diabtica. Se puede observar en el desarrollo de la nefropata diabtica elprogresivo aumento de albuminuria y la modificaciones de la funcin renal). (FG filtrado glomerular).

En algunos estudios aparecieron evidencias de agrupamiento familiar del riesgo vascular, por ejemplo la prevalencia depatologa cardiovascular es dos veces mayor en familias diabticas con nefropata que en las sin enfermedad renal,tambin se hall mayor prevalencia de hipertensin en parientes de pacientes diabticos con enfermedad renal.

Estos y otros estudios posteriores sugirieron que la susceptibilidad aumentada a la enfermedad cardiovascularaumentaba el riesgo a la nefropata.

Un estudio que abarco ms de 5.000 enfermos diabticos, pudieron confirmar la relacin entre la presencia de DDhomocigota y la nefropata diabtica. En este estudio la asociacin del genotipo fue significativa para ambos grupos depacientes diabticos (tipo1 y tipo2).

Otros estudios demuestra que pacientes con DD mostraron un riesgo dos veces mayor en desarrollar nefropata. Elgenotipo DD fue asociado por otros con la velocidad de la cada del filtrado, estableciendo que podra ser ms unmarcador de progresin que de iniciacin de la insuficiencia renal.

Algunos estudios le atribuyeron a los diferentes genotipos un efecto sobre la respuesta teraputica a los inhibidores de laenzima de conversin de la angiotensina.

En el estudio EURODIAB se observ que con lisinopril los pacientes con II tenan una disminucin de la proteinuria a losdos aos de 51,3% comparado con una reduccin de 14,8% de los ID y de 7,7% de los DD.

Otros relacionan la nefropata con genes que codifican la membrana basal o la proliferacin mesangial o matrizextracelular. Los pacientes que alteran la sntesis o la sulfatacin del heparan sulfato proteoglicano de la membranaparecen tener mayor susceptibilidad a progresar a la glomeruloesclerosis (hiptesis de Steno), esto sucede tanto con losgenes que codifican el colgeno IV o la deacetilasa, enzima que interviene en la sntesis del heparansulfatoproteoglicano.

Historia natural de la nefropata diabtica

La historia natural de la nefropata diabtica en los pacientes con diabetes tipo 1 a sido extensamente estudiada porMogensen C. E. Dicho sndrome clnico se describe con albuminuria persistente, presin arterial elevada, declinacin delfiltrado glomerular y alto riesgo de morbimortalidad cardiovascular.

En los primeros 5 aos del diagnstico de la diabetes el rin puede mostrar algunos cambios funcionales especialmentedurante las descompensaciones o luego de ejercicio violento, pero en general es silente, es en este perodo donde sedebe jerarquizar los antecedentes familiares para identificar a los pacientes que tienen ms riesgo de desarrollar en unfuturo esta patologa.

Los antecedentes familiares que se debera interrogar en funcin de sospechar mayor riesgo de desarrollar nefropata enel paciente teniendo en cuenta los factores genticos antes mencionados son: tener familiares con enfermedadcardiovascular, hipertensiva y/o renal pues esos son los pacientes con probable mayor susceptibilidad a desarrollarla.

Etapas segn Morgensen:

Mogensen clasific los cinco primeros aos en dos etapas:

Primera etapa: caracterizada por hiperfiltracin e hipertrofia.

Se considera hiperfiltracin a filtrado glomerular cuando es mayor de 150 ml/ min. Este hallazgo es frecuente en losdiabticos tipo1. El hallazgo de la hiperfiltracin en este perodo en los pacientes con diabetes tipo2 mostr ciertaconfusin, pues algunos autores hallaron que el filtrado estaba preservado, sin embargo fue determinado posteriormente,que estos pacientes tambin presentan hiperfiltracin si se los aparea con poblacin general segn peso y edad.

La hiperfiltracin puede estar presente durante aproximadamente 10 aos, y se acompaa la mayora de las veces dehipertrofia, su significado como factor de riesgo en el desarrollo de la nefropata ha resultado conflictivo especialmente enlos pacientes con diabetes tipo 2. .

Mediadores para la hiperfiltracin:

1. Alteracin de sustancias vasoactivas

Aumento de las prostaglandinas vasodilatadoras. Alteracin de la respuesta al tromboxano Aumento de la produccin de kalicreina Alteracin de la respuesta a la noradrenalina Aumento de la hormona natiurtico atrial Anormalidades de sistemas renina angiotensina Alteracin del xido ntrico

2. Insulinopenia y alteraciones del metabolismo clcico

3. Aumento del metabolismo de los polioles 4. Hiperglucemia 5. Expansin del volumen extracelular 6. Hormona de crecimiento, glucagon 7. Alteracin del contratransporte sodio litio

Se han propuesto muchos mediadores para la hiperfiltracin.

La nefromegalia ha sido relaciona con controles de glucemia alterados. Cuando esta situacin est presente hay mayorriesgo de desarrollar la nefropata. Se debe considerar que en general se acompaa de hiperfiltracin y de aumento de lapresin intrarenal (hecho descripto por Brenner como clave central para explicar la patogenia de esta complicacin).

Entre Primera y Segunda etapa: Perodo de normoalbuminuria con normo o hiperfiltrado donde se observan claramentealgunas modificaciones estructurales de engrosamiento de la membrana basal.

Clnicamente este perodo tambin es silente, puede sin embargo, en situaciones especiales, como ejercicio violento otrastornos metablicos, aparecer microalbuminuria. Estas alteraciones por lo general es transitoria no teniendo valorpronstico en el desarrollo de la nefropata. El buen control glucmico en esa etapa reduce el hiperfiltrado y la hipertrofia.

Segunda etapa: Nefropata incipiente

Se asocia al mal control glucmico, a alteraciones de la presin arterial con modificacin del ritmo circadiano (disminucinde la cada de la presin nocturna), a niveles de normoalbuminuria elevados o a fumar. Un 2-4% de casos ingresan a esteestadio por ao. A partir del quinto ao en algunos pacientes se presenta la nefropata incipiente caracterizada poralgunos cambios morfolgicos que se expresa desde el punto de vista clnico: por la prdida de pequeas cantidades dealbmina (microalbuminuria) y filtrado glomerular normal o elevado.

Microalbuminuria

La importancia de la microalbuminuria se debe a que constituye un marcador de riesgo de nefropata clnica y predictorde enfermedad cardiovascular y mortalidad tanto en pacientes con diabetes tipo1 como tipo2.

La microalbuminuria sin embargo ya seala la presencia de lesin renal incipiente.

La microalbuminuria es un valor de albuminuria por encima de lo normal pero no puede ser detectado por los mtodos

habituales para proteinuria.

La deteccin para screening de la microalbuminuria puede realizarse con tiras reactivas especiales, las tiras pueden serutilizadas para el dosaje de microalbuminuria o el de la relacin albuminuria / creatininuria, en caso de ser positiva puedeconfirmarse por mtodos como radioinmunoanlisis, inmunoturbidimtrico o inmunonefelomtrico, etc que son losmtodos utilizados en la actualidad para su medicin.

Nefropata diabtica incipiente

e define cuando responde a los siguientes parmetros:

Microalbuminuria en valores antes mencionados (2 de tres positiva )Existe hiperfiltrado o filtrado normalSe asocia a aumento de retinopataPuede existir alteracin del ritmo circadiano de la presin con disminucin de la cada nocturna ohipertensin

En el paciente con diabetes tipo 1, a partir de los 5 aos de padecer esta enfermedad se deber diagnosticar lamicroalbuminuria. Si el examen da positivo deber repetirse 2 veces ms durante los 3 meses siguientes para reconfirmarla. Si se confirma con dos resultados positivos se deber diagnosticar Nefropata Incipiente.

Si el examen de microalbuminuria da negativo, deber repetirse una vez al ao para mayor seguridad del paciente.

En el paciente con diabetes tipo2 el algoritmo diagnstico de nefropata diabtica es diferente esto se debe:

a) La historia natural de las diferentes etapas de la nefropata no ha sido descripta tan claramente, esto se debe a que ladiabetes tipo 2 es generalmente a sintomtica por lo que el 50 % de los pacientes con diabetes tipo 2 ignora que padecede diabetes.

b) La mayora desconoce el momento del inicio de la enfermedad.

c ) Algunos pacientes diagnosticados como diabticos tipo 2 en realidad son pacientes con diabetes tipo 1 de la nuevaclasificacin.

d) Presentan otros factores de riesgo desde el momento del diagnstico de la diabetes como hipertensin y/o dislipemiaque modifican la evolucin.

e) Presentan alta prevalencia de otras patologa renales como estenosis de las arterias renales o otras glomerulopata (enalgunos estudios la prevalencia alcanza el 28% o ms)

Esto determina la necesidad de solicitar el estudio de microalbuminuria desde el momento del diagnstico (que puede noser el real de inicio de la enfermedad).

Por lo tanto, a partir del diagnstico de la diabetes tipo dos se deber descartar la proteinuria. Si la misma da negativa,realizar el examen de microalbuminuria para descartar la nefropata incipiente. Si la proteinuria da positiva, diagnosticar lanefropata clnica.

Sin embargo, antes de solicitar la microalbuminuria en estos pacientes se debe descartar la presencia de proteinuria portratarse de un estudio menos costoso, si este es negativo se debe realizar la microalbuminuria para luego continuar conel mismo algoritmo que en el paciente con diabetes tipo1.

Prevalencia de microalbuminuria en diferentes poblaciones

En la poblacin general, los valores de albuminuria son 1,5 -20 mg / min segn los diferentes estudios.

No puede dejar de mencionarse que tambin la microalbuminuria constituye un predictor de enfermedad cardiovascular ymortalidad en personas sin diabetes.

Un hecho a tener en cuenta es que los pacientes con diabetes tipo 2 presentan con mayor frecuencia otrascomplicaciones renales diferentes de la nefropata diabtica, como hipertensin arterial secundaria o glomerulopatasprimarias, las debe sospechar:

Ante la presencia de nefropata sin retinopata.Disminucin brusca del filtrado glomerular sin el curso habitual de las diferentes etapas de la nefropatadiabtica cuya disminucin habitual es de12ml/ min/ aoHematuria sin proteinuriaProteinuria al inicio de la enfermedad

Insuficiencia renal sin proteinuria

En todas estas circunstancias se puede plantear realizar diagnstico diferencial con estudios complementario y/o biopsiarenal de acuerdo a la sospecha clnica.

En pacientes con diabetes tipo2 la microalbuminuria constituye un factor de riesgo de evento cardiovascular y no tantodesarrollo de nefropata, tambin es claro que si los pacientes mejoran la evolucin de los eventos cardiovasculares y susobrevida aumenta, aumentar la incidencia de nefropata.

Adems de los valores de albuminuria, se debe evaluar la funcin renal, en todo paciente con diabetes.

En esta etapa de nefropata incipiente, no existe deterioro significativo de la funcin renal que se halla conservada y aunpuede observarse con hiperfiltracin.

A pesar que no desarrollaremos en detalle la fisiopatologa de la nefropata hemos considerado necesario hacer unapequea sntesis de la interrelacin entre los factores hemodinmicos y metablicos pues comprender esta interrelacinjerarquiza la importancia del tratamiento intensificado de los aspectos que intervienen en el desarrollo de la misma.

El rin del paciente con diabetes presenta tempranamente alteraciones morfolgicas caracterizadas, engrosamiento dela membrana basal (glomerular- tubular) e hipertrofia glomerulares y tubulares.

La hiperglucemia lesiona a travs de varios mecanismos: enzimticos, de glicacin no enzimtica, y/o aumento del stressoxidativo, estos fenmenos determinan en el mesangio disbalance entre las sustancias vasodilatadoras yvasoconstrictoras renales que producen a su vez modificaciones hemodinmicas y la produccin alterada de citoquinas,factores de crecimiento, etc .

El TGFb (factor transformador de crecimiento) es uno de los factor estimulado por las alteraciones metablicos y/ohemodinmicas que parece ser importante en al desarrollo de la nefropata diabtica.

Al alterarse el equilibrio de las diferentes sustancias metablicas y/o hemodinmicas, comienzan los cambios antesmencionados que luego de varios aos determinan el cuadro de glomeruloesclerosis diabtica, pues este factor decrecimiento el TGFB acta aumentando la matriz mesangial y disminuyendo su degradacin.

El desarrollo progresivo de la insuficiencia renal resulta de la acumulacin de la matriz extracelular que finalmente obliteralos capilares y disminuye el filtrado glomerular. La fibrosis tubulointersticial y la arterioloesclerosis renal aparece con laprogresin y se correlaciona tambin con la severidad de la falla renal.

Se debe considerar tambin cules son los factores que aceleran la progresin de la nefropata:

Hipertensin arterial Mal control glucmico Tabaquismo Dislipidemias Uropata obstructiva Deplecin severa de volumen Frmacos (AINE, aminoglucsidos, etc.)Sustancia de contraste

La hipertensin arterial es el principal factor de riesgo en la progresin de la insuficiencia renal.

En el paciente con diabetes tipo1 la alteracin del ritmo circadiano o el aumento de las cifras tensionales se observaluego del desarrollo de la microalbuminuria, lo que determina que la presin arterial sea considerada en relacin a lapresencia de alteraciones renales.

La nefropata diabtica en el paciente con diabetes tipo1 es la causante de la hipertensin arterial. En el pacientediabtico tipo 2 se detecta hipertensin arterial aun antes del inicio de la diabetes, su prevalencia es muy elevada en elmomento del diagnstico (40%) an en pacientes sin compromiso renal. La prevalencia de la hipertensin vaprogresando a medida que progresa la insuficiencia renal, en la etapa urmica se hallan niveles significativos dehipertensin en el 85% aproximadamente de los pacientes de ambos grupos. El paciente diabtico tipo 2 adems depresentar alta prevalencia de hipertensin antes de la aparicin de la nefropata tambin puede presentar dislipemia quetampoco se relaciona con la patologa renal como en los pacientes con diabetes tipo 1. La progresin de la nefropataincipiente determina la evolucin de la microalbuminuria a macroproteinuria (aproximadamente en 5 a 10 aos).

Inicindose la etapa de nefropata clnica. El rango de albuminuria en esta etapa es 300 mg / 24 horas correspondeaproximadamente a 500 mg /24 horas de proteinuria. Durante este periodo se observa aumento de las cifras de presinarterial y se inicia el deterioro de la funcin renal. La proteinuria puede aumentar por encima de 3.5 gr / 24 horasdesarrollando el cuadro clnico que corresponde al sndrome nefrtico caracterizado por edemas, dislipemia,hipoalbuminemia y un progresiva disminucin del filtrado glomerular de aproximadamente 12 ml/min/ao si no se realizatratamiento.

Diagnstico de la Nefropata Diabtica

Se define a la nefropata diabtica clnica con los siguientes parmetros:

1. Proteinuria persistente de 500 mg/24 hs., correspondiendo a la excrecin aproximada de 300 mg/ 24 hs. de albmina(no existe correlacin entre estos valores).2. Dicha excrecin puede alcanzar rango nefrtico (proteinuria > 3.5 g/24 hs.).3. Se asocia generalmente con retinopata.4. Presin arterial alterada

5. Puede cursar con filtrado glomerular normal pero generalmente se halla disminuido6. A partir de aqu, la nefropata evoluciona a la insuficiencia renal ,12 ml/min/ao de progresin, si no se realizatratamiento adecuado.

El perodo urmico se desarrolla en el transcurso de 3 a 5 aos aproximadamente, presentan deterioro severo de lafuncin renal y necesidad de tratamiento sustitutivo.

El tratamiento sustitutivo renal al que puede acceder hoy los pacientes diabticos son los mismos que los pacientes nodiabticos: hemodilisis, dilisis peritoneal o transplante.

Para evitar la elevada morbimortalidad en los ltimos aos se ha considerado la necesidad de una incorporacin precoz adicho tratamiento, lo que evita el progresivo mal estado general y la desnutricin que es un importante marcador de malaevolucin .

Con un filtrado de 20 ml/min debe confeccionarse los accesos para iniciar tratamiento sustitutivo el mismo se iniciaraproximadamente con 15 ml/min en caso de haberse decidido iniciar tratamiento de hemodilisis.

Si la eleccin es la dilisis peritoneal se debe iniciar el entrenamiento con el paciente para programar luego la colocacindel catter peritoneal.

Siempre se debe considerar que ms que un ingreso temprano se debe instaurar un tratamiento optimo en el periodoanterior al ingreso a dilisis que permita mantener un estado nutricional adecuado y el ingreso programado. La derivacinal nefrlogo debe realizarse en forma temprana para que estos objetivos se cumplan (creatinina > 1.5 mg/dl).

Existe varios trabajos que determinan que el buen control glucmico es del control de la hipertensin, en los ltimos

meses del tratamiento conservador modifican la evolucin posterior en dilisis.

En esta etapa la funcin renal debe ser evaluada por lo menos en forma trimestral.

Si consideramos que el mejor tratamiento sustitutivo del paciente con diabetes es que pueda acceder al transplante renalo renopancretico se debe implementar adems de su ingreso precoz tratamiento intensivo que permitan el acceso almismo con la menor cantidad de complicaciones micro y macrovasculares.

Resumiendo se puede analizar para el tratamiento mdico tres etapas:

1. Nefropata diabtica incipiente.2. Nefropata diabtica clnica.3. Nefropata diabtica en etapa de insuficiencia renal avanzada.

Tratamiento de la nefropata diabtica

El tratamiento considerado para la nefropata diabtica debe basarse en:

Control metablicoPlan alimentario: protenas, hidratos, grasas ,sodioControl lipdicoControl de la presin arterialControl de la proteinuriaControl del tabaquismo

En esta clase nos ocuparemos del control metablico, dejando el resto de los puntos para las clases siguientes.

Control metablico

El DCCT fue el estudio ms importante multicntrico realizado en 1441 pacientes con diabetes tipo 1 que finaliz en1993.

Los grupos se diferenciaron claramente por sus valores de glucemias capilares y la HbA1c que fue de 7,2% en elintensificado vs 9,4 % en el convencional respectivamente.

Los grupos fueron subdivididos segn la antigedad de la diabetes y la presencia de retinopata y microalbuminuria endos poblaciones:

a) Prevencin primaria (n = 726), con antigedad de su diabetes de 1 a 5 aos sin patologa en la retina y albuminuriacon valor menor de 28 ug/ min (que corresponde a 40 mg/ 24 horas)

b) Prevencin secundaria ( n = 715) cuya antigedad de la diabetes era de 1 a 15 aos con presencia de retinopata noproliferativa mnima o moderada y microalbuminuria menor de 139 ug/ min 200 mg/ 24horas.

Los grupos fueron randomizado para realizar:

a) Tratamiento convencional: su objetivo era que el paciente no presentara sntomas, eran tratados con 2 dosis deinsulina diarias con un control de glucosuria o en glucosa en sangre por da.

b) Tratamiento intensificado: tratamiento cuyo objetivo era la normalizacin de los valores glucmicos, para alcanzarestos objetivos se realizaba ajuste de la dosis segn automonitoreo por lo menos cuatro veces al da.

El seguimiento medio de ambos grupos fue de 6.5 aos.

Lo ms interesante a destacar es que a pesar de que todo el grupo no obtuvo en forma persistente valores normales lascomplicaciones microvasculares (la retinopata, la nefropata y/o la neuropata) disminuyeron aproximadamente en un60%; las complicaciones macrovasculares (infarto, etc.) disminuyeron pero la diferencia no fue significativa.

Los beneficios se observaron tanto en la aparicin como en la progresin de las complicaciones, en todas las edades,sexo y antigedad de la diabetes.

Luego de los resultados del estudio DCCT, los objetivos de tratamiento para disminuir la progresin y/o aparicin de lanefropata fueron establecidos por la ADA.

Sin embargo, el tratamiento intensificado aument tres veces el riesgo de hipoglucemia, de acuerdo al criterio clnico enalgunos pacientes expuestos a frecuentes o graves episodios de hipoglucemia (nios, ancianos y/o pacientes concomplicaciones severas) se debe evaluar para modificar estos objetivos, se debe adems considerar los factores quepredisponen a los paciente a presentar hipoglucemias.

Factores que favorecen la hipoglucemia

Pobre educacin diabtica. Sexo masculino. Ms de 2 aos de evolucin de la diabetes. < 7 aos de edad.Irregularidad en horarios de ingesta y actividad fsica. Alta dosis de insulina (dosis/Kg/da). Alta dosis de insulina de accin rpida precena.Alta dosis de insulina de accin intermedia por la maana.Hipoglucemias previas. Labilidad Glucmica en las dos ltimas semanas 2 episodios de < 50 mg/dl. Glucemia acostarse < 110 mg/dl (80% chance de hipoglucemia).

En pacientes con complicaciones se debe jerarquizar que la presencia de alteracin del mecanismo de contraregulacin(disminucin de la respuesta del glucagon y la epinefrina a la hipoglucemia), aumenta el riesgo de hipoglucemia severa.

El mtodo para alcanzar los objetivos glucmicos mencionados incluye la necesidad de:

a) Automonitoreo b) Inyeccin diaria mltiple de insulina o bomba de insulina

Se debe educar al paciente para que se automonitoreo. El automonitoreo permite realizar el diagnstico de la glucemia.

Esta metodologa debe ser jerarquizada pues existe en la glucemia diarias gran variabilidad y la nica manera de poderdetectarlas es a travs del control mltiple diario (3 o ms veces diarias).

Factores que modifican los valores de glucemia

Los Factores que modifican los valores de glucemia colaboran en su variabilidad y deben ser considerados para eltratamiento:

1. Factores que dependen de la calidad y/o cantidad de los alimentos:

a) Cantidad de hidratos b) Tipo de azucares (glucosa, fructosa, lactosa), c) Almidones (amilosa, amilopectina, almidones resistentes) d) Procesamiento y coccin de los alimentos (tamao y forma) e) Otros contenidos en los alimentos grasas, lectinas, fitatos, combinacin de almidones-lpidos o almidones - protenas f) Concentracin de glucosa preprandial

En la actualidad se debe jerarquiza la cantidad de hidratos ingerido sobre el tipo de hidratos( azcar, almidn, fibra) pararealizar el plan de alimentacin de los pacientes con diabetes.

2. Factores que afectan el vaciado gstrico: niveles de glucemia (hiper o hipo glucemia), neuropata autonmica,alteracin de algunas hormonas gstricas (motilin, gastrin), drogas, alteraciones hormonales (hipotiroidismo, etc.), etc.

3. Factores que dependen de las insulinas: diferencia en la absorcin, vida media, etc.,sensibilidad a las mismas pormodificaciones por la realizacin de ejercicio, situaciones de stress, cambios hormonales (pubertad, ciclo menstrual,embarazo) enfermedades, viajes o cambios en la rutina.

En general se necesita insulina de accin intermedia ms insulina rpida o accin ultrarrpida para alcanzar los objetivosantes mencionados en los pacientes con diabetes tipo1.

La insulina basal corresponde a las de accin intermedia (NPH, LENTA, ULTRALENTA). Debe ser evaluada en formaindividual para cada paciente, la dosis depende de la sensibilidad individual, el valor de requerimiento es aproximado de0.2 a 1 U/ kg/ da, en pacientes obesos este requerimiento puede alcanzar valores de 2U/ kg/ da.

La indicacin de las correcciones que se realiza con las insulinas rpidas y/o ultra rpida tambin deben ser evaluadasindividualmente, en este caso debe tenerse en cuenta: el momento de la aplicacin que depende de los niveles deglucemia, de la ingesta, de la realizacin o no de ejercicio, etc.

El tratamiento con insulina rpidas se realiza de acuerdo con los controles de glucemia sangunea preprandial, siempreconsiderar que esto es individual y se determina realizando en alguna ocasin monitoreos pre y post prandial a las doshoras para interpreta la algoritmo de correccin del paciente (ejemplo: 1 unidad de insulina aproximadamente disminuye40 - 50 mg/dl la glucemia) .

El paciente adems de inyectarse insulina preprandial de acorde a los niveles de glucemia obtenidos en el automonitoreo,puede por otro lado si ha sido educado para ello, inyectarse de acorde a la ingesta, en este caso por cada 10 15gramos de hidratos contenidos en la alimentacin se debe agregar aproximadamente 1 unidad de insulina rpida o ultrarpida antes de cada comida, esto facilita el control y disminuye la variabilidad de las glucemias adems de dar mayorlibertad en la seleccin de alimentos.

Hemos analizado el control metablico en el paciente tipo 1 pero la gran mayora de los pacientes atendidos por ustedesson pacientes con diabetes tipo 2.

Qu se sabe en la actualidad de los objetivos metablicos en este grupo de pacientes?

El estudio ms importante en los pacientes con diabetes tipo 2 fue el United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS) que finaliz en 1997.

Tratamiento diabetes tipo 2 reduccin riesgo(seguimiento media 10 aos)

Intensificado HbA1c 7,0 % Vs. Convencional HbA1c 7,9 %

12% complicacin diabetes p = 0,029

25% complicacin microvascular p = 0,009916% infarto de miocardio p = 0,05224% extraccion de cataratas p = 0,04621% retinopata 12 aos p = 0,01523% albuminuria 12 aos p = 0,000054

El tratamiento intensificado (incluy el uso de hipoglucemiantes orales y/o insulina) obtuvo una HbA1c de 7 % comparadocon el tratamiento convencional cuya media fue de 7,9 %, las complicaciones microvasculares en general disminuyeronen un 25 %.

a) La nefropata, la retinopata y posiblemente la neuropata se beneficio con tratamiento intensificado.

b) Las complicaciones cardiovasculares (infarto fatal , no fatal y muerte sbita) disminuyeron (16%) sin embargo, estadisminucin no fue significativa.

c) Se confirm tambin en este trabajo la relacin entre la hiperglucemia y la presencia de complicaciones, demostr quepor cada grado de disminucin de la HbA1c (ejemplo de 9 a 8 %) las complicaciones se reducan aproximadamente en35.

d) Otro hecho importante es que las complicaciones no presentan ningn umbral para la disminucin de lascomplicaciones por encima del umbral de normalidad que es de HbA1c de 6.2% o sea cuanto mas cercano el valor a lanormalidad menos complicaciones.

e) La incidencia de hipoglucemia severa fue de 2,3 % por paciente por ao en los tratados con insulina

f) Se necesitaron combinar drogas de diferentes mecanismos de accin para alcanzar los objetivos.

g) La mayora de los pacientes tuvo que incluir insulina en algn momento del tratamiento para alcanzar los objetivos

h) Estableci que la diabetes tipo 2 es una enfermedad seria con deterioro progresivo en la secrecin del pncreas.

El UKPDS tambin estudi el efecto de tratamiento antihipertensivo en dos grupos uno con objetivos convencional menosestrictos y otro ms intensivo cuyas medias fueron 154 - 87 mmHg y 144- 82 mmHg respectivamente, adems decomparar el efecto de diferentes antihipertensivos (inhibidores de la enzima de conversin vs los beta bloqueantes).

a) La disminucin de la presin a valores de 144-82 mmHg (grupo intensivo) redujo los accidentes cerebrovasculares, lamuerte relacionada con diabetes, la insuficiencia cardiaca y las complicaciones microvasculares y visuales.

b) No se obtuvo diferencias con los diferentes antihipertensivos.

Es interesante destacar las conclusiones del UKPDS.

La diabetes tipo2 es una enfermedad seria y progresiva con deterioro y eventual falla de la clulabeta. La intervencin precoz e intensiva de la glucemia puede reducir las complicaciones crnicas.Se pueden utilizar todas las medicaciones: En general se necesita combinar agentes con diferentesmecanismos de accin. Gran cantidad de pacientes necesitan insulina. Es necesario un equipo para

obtener los objetivos glucmicos deseados.

Al finalizar este estudio se corrobor la importancia del control glucmico estricto igual que en los pacientes con diabetestipo1 y se confirmaron los objetivos de la ADA para los diabticos tipo 2.

Hipoglucemiantes

a) Sulfonilureas: glibencamida, glimepirida, glipicida, glicacida, etc. (actan aumentando la secrecin de insulina)

b) Derrivados de acido benzoico o meglitinidas: repaglinide, natiglinide (actan aumentando la secrecin de insulina)

Antihiperglucemiantes

a) Biguanidas: metformina acta disminuyendo la resistencia perifrica, acta por efecto postreceptor, esta contraindicadaen pacientes hombres con creatinina >1.5 mg/dl; mujeres de 1.3mg/dl, pues puede producir acidosis lctica.

b) Glitazonas: actan disminuyendo la resistencia perifrica (receptor PPAR g)

c) Inhibidores de la alpha glucosidasa: actan enlenteciendo la absorcin de los hidratos de carbono pues compiten conla a glucosidasa intestinal .Comprelo con el grfico de algoritmo.

Tratamiento. Plan alimentario

El plan alimentario para los pacientes diabtico, tanto tipo 1 como tipo 2, debe basarse en:

Valor calrico totalProtenasHidratos de carbonoGrasasSodioMicronutrientes

Comencemos a desarrollar cada uno de estos puntos.

a) Valor calrico total

Se define como peso razonable aqul en el cual no existen trastornos de salud asociados al dficit ni al exceso de peso yque es considerado por el paciente y el profesional tratante factible de ser alcanzado y mantenido a corto y largo plazo.

Este concepto contrasta con el tradicional de peso ideal o terico, calculado a partir de tablas en relacin a la talla yestructura corporal. Todos conocemos la importancia de la disminucin del peso en el paciente con diabetes tipo 2. Se hademostrado que la prdida de peso esta asociada a disminucin de la resistencia a la insulina, a mejoras en el controlmetablico, lipdico y reduccin en la tensin arterial. Hemos analizado solamente las primeras etapas de la nefropata,en las cuales el sobrepeso y mantenerse en un peso estable son las mayores dificultades que presentan los pacientes.Sin embargo, no podemos dejar de mencionar la importancia que existe en las etapas ms avanzadas de prevenir ladesnutricin, tanto calrica como proteica pues aumenta el riesgo de morbimortalidad. Reducir el peso en pacientes condiabetes tipo2, mejora la insulinoresistentes y el control metablico.

Con reducciones del 5 al 7% del peso ya puede observarse este efecto.La reduccin del 5-7% se puede alcanzar con educacin, disminucin de la ingesta grasa a < 30% de laenerga diaria, actividad fsica y contactos regulares con el equipo profesional.El ejercicio y la modificacin de los hbitos son estrategias tiles para mantener la disminucin del pesoSe necesitan en general planes intensivos para modificar el estilo de vida, alcanzar y mantener los objetivosdel peso

Las caloras deben ser consideradas segn la condicin individual de cada paciente, su indicacin debera considerarpara su implementacin los conceptos mencionados.

b) Protenas

Las protenas de la ingesta no aumentan la glucemia, concepto importante considerar en los pacientes con diabetes. Elmetabolismo de las protenas se halla menos afectado que el del metabolismo de la glucosa en los pacientes condiabetes, sin embargo durante la hiperglucemia su recambio puede estar alterado. A pesar de estas observaciones laingesta de protenas en los pacientes con diabetes debera ser aproximadamente del 15 al 20% de la energa diaria total,igual que la ingesta habitual del resto de la poblacin. El aporte deben ser de alto valor biolgico en un 50%.

Existen algunos trabajos que parecen sugerir que la ingesta de pescado o pollo en reemplazo de carne roja disminuye elhiperfiltrado en pacientes con diabetes tipo1 con normoalbuminuria.Trabajos realizados en pacientes con diabetes tipo 2parecen confirmar este hallazgo. Sin embargo los estudios no son concluyentes con respecto a este tema ni a lainfluencia de la ingesta de protenas vegetales a largo plazo.

Adems de analizar la calidad de las protenas, otro tema que ha sido de inters es la necesidad o no de reduccin de lasmismas para retardar la progresin de la nefropata. En la nefropata incipiente el aporte proteico deber ser de 0.8 - 1 gr/ kg / da, normoproteica ( pues no existen ensayo clnicos que demuestre mejor evolucin en la progresin de lanefropata con restriccin de las mismas).

Sin embargo la dieta habitual en la poblacin parece estar por encima de estos niveles por lo que se sugiere educar alpaciente en lo que podra llamarse dieta proteica controlada o normoproteica con un aporte proteico de 0.8 -1 gr/ kg/ da.

En la nefropata clnica durante el sndrome nefrtico comienza una etapa en la que se teme por un lado incrementar laingesta proteica, pues puede resultar en un aumento de la proteinuria y de la progresin de la insuficiencia renal orestringir la misma e inducir a la desnutricin, en funcin de establecer un equilibrio se sugiere mantener los niveles deprotena de la dieta en valores de 0.8 gr /kg /da si la funcin renal se halla conservada.

Con la aparicin de la insuficiencia renal y la uremia: los niveles pueden ser disminuidos a valores de 0.6 gr /kg / dasiempre que esto no lleve a la desnutricin. La ADA sin embargo no recomienda valores inferiores a 0.80gr/ kg/ da enninguna de las etapas de la nefropata.

c) Hidratos

Los hidratos deben cubrir aproximadamente el 50-60% de las caloras diarias, se recomienda incluir en el plan dealimentacin sustancias de grano entero, frutas , vegetales y leche descremada. Sin embargo la ADA parece sugerir queel 60-70% debe estar cubierto por carbohidratos y grasa monoinsaturadas.

Este plan alimentario puede favorecer el riesgo de elevar los niveles de triglicridos postprandiales y el aumento de peso,lo que puede constituir una limitacin especialmente en los pacientes con diabetes tipo2, por lo que no es recomendadopor otros.

Ms que el tipo de hidratos lo que se debe jerarquizar es su cantidad. Tan importante como la cantidad total/ da es ladistribucin horaria de los hidratos de carbono segn actividad, tipo de medicacin, hipoglucemiantes orales y/o insulina(tipo y dosis).

Los pacientes con diabetes tipo 1 deben corrigen su glucemia preprandial de acorde a la ingesta de hidratos, adems elautomonitoreo, lo que permitir alcanzar con mayor facilidad los valores de HbA1c normales establecidos como objetivos.Los pacientes que reciben dosis de insulina fijas deberan no tener grandes oscilaciones diarias en la ingesta decarbohidratos. Los paciente con diabetes pueden presentar gastroparesia entre un 30-50%, sin embargo es importantediferenciar este proceso del retardo evacuatorio, hecho aun ms frecuente en estos pacientes. El retardo evacuatoriogstrico es producidos por cambios agudos en los niveles de glucemia, la hipoglucemia acelera y la hiperglucemia retardala motilidad produciendo retencin alimentaria en el estmago. Esta alteracin observada tanto en pacientes con diabetestipo 1 como 2 se corrige con el buen control metablico; se debe recalcar que tambin se observan modificaciones en lamotilidad del el esfago, intestino, vescula, recto, ano.

Si bien no esta claro la causa que produce el retardo evacuatorio gstrico parece intervenir adems del control glucmico,alteraciones en la actividad eferente vagal, as como los niveles de hormonas gastrointestinales como motilina, gastrina,la neuropata autonmica, el uso de drogas( metocropramida, dromperidona) etc.

El contenido de fibra tambin influye en la glucemia postprandial. No podemos dejar de mencionar que igual que en lapoblacin general se alienta el aumento de la ingesta de fibra >30gramos diarios. Los alimentos sugeridos son granosenteros, frutas y vegetales que adems aportan vitaminas y minerales para alcanzar una dieta equilibrada. A pesar de lasnormativas mencionadas, la evaluacin del contenido de carbohidratos en el plan alimentario debe ser elaborado deacorde a los requerimientos individuales.

d) Grasa

El primer objetivo, en estos pacientes, es reducir las grasas saturadas y la ingesta de colesterol.

La ingesta de grasa saturada debe ser < 10% de las caloras totales diarias, si el colesterol- LDL se hallapor encima de 100mg/dl debe indicarse una disminucin de la misma a < 7% de las caloras totales.El colesterol diario no debe superar los 300mg, si el colesterol-LDL esta elevado este debe disminuirse a

La restriccin moderada de sodio en pacientes con hipertensin disminuye la presin sistlica en aproximadamente 5mmHg y la diastlica en 2 mmHg; en los normotensos la disminuye en 3 mmHg y 1 mmHg respectivamente. Con menoringesta de sodio menor cifras tensionales en ambos grupos.

En la nefropata incipiente se sugiere indicar 3.000 mg de sodio, en otras situaciones regular de acorde a las cifrastensionales, ante la presencia de sobre carga de volumen se debe restringir a valores de 2.400 mg de sodio 6.000mgde cloruro de sodio .

f) Micronutrientes

Los pacientes deben ser educados para jerarquizar la importancia de adquirir los nutrientes como vitaminas y mineralescon alimentos naturales, adems de comprender los riesgos de la ingesta de megadosis de los mismos. No existentrabajos que demuestren en forma evidente los beneficios de los suplementos de vitaminas y/o minerales en diabticos sino hay dficit de los mismos.

S se ha demostrado que es beneficioso administrar cido flico en la mujeres embarazadas para evitar malformaciones,se debe indicar 400 -1000mg/ da. Tambin an sin patologa renal parece ser beneficioso indicar calcio 1000 mg/ da enpacientes con diabetes de de 50 aos par evitar su deplecin.

No hay evidencias en que exista beneficio en la indicacin de antioxidantes. Poblaciones en situaciones especiales comoembarazo, lactancia, vegetarianos estrictos, ancianos, son los nicos que pueden beneficiarse por suplementos multivitamnicos.

Protenas

Las protenas de la ingesta no aumentan la glucemia, concepto importante considerar en los pacientes con diabetes. Elmetabolismo de las protenas se halla menos afectado que el del metabolismo de la glucosa en los pacientes condiabetes, sin embargo durante la hiperglucemia su recambio puede estar alterado. A pesar de estas observaciones laingesta de protenas en los pacientes con diabetes debera ser aproximadamente del 15 al 20% de la energa diaria total,igual que la ingesta habitual del resto de la poblacin. El aporte deben ser de alto valor biolgico en un 50%.

Existen algunos trabajos que parecen sugerir que la ingesta de pescado o pollo en reemplazo de carne roja disminuye elhiperfiltrado en pacientes con diabetes tipo1 con normoalbuminuria.Trabajos realizados en pacientes con diabetes tipo 2parecen confirmar este hallazgo. Sin embargo los estudios no son concluyentes con respecto a este tema ni a lainfluencia de la ingesta de protenas vegetales a largo plazo.

Adems de analizar la calidad de las protenas, otro tema que ha sido de inters es la necesidad o no de reduccin de lasmismas para retardar la progresin de la nefropata. En la nefropata incipiente el aporte proteico deber ser de 0.8 - 1 gr/ kg / da, normoproteica ( pues no existen ensayo clnicos que demuestre mejor evolucin en la progresin de lanefropata con restriccin de las mismas).

Sin embargo la dieta habitual en la poblacin parece estar por encima de estos niveles por lo que se sugiere educar alpaciente en lo que podra llamarse dieta proteica controlada o normoproteica con un aporte proteico de 0.8 -1 gr/ kg/ da.

En la nefropata clnica durante el sndrome nefrtico comienza una etapa en la que se teme por un lado incrementar laingesta proteica, pues puede resultar en un aumento de la proteinuria y de la progresin de la insuficiencia renal orestringir la misma e inducir a la desnutricin, en funcin de establecer un equilibrio se sugiere mantener los niveles deprotena de la dieta en valores de 0.8 gr /kg /da si la funcin renal se halla conservada.

Con la aparicin de la insuficiencia renal y la uremia: los niveles pueden ser disminuidos a valores de 0.6 gr /kg / dasiempre que esto no lleve a la desnutricin. La ADA sin embargo no recomienda valores inferiores a 0.80gr/ kg/ da enninguna de las etapas de la nefropata.

Hidratos

Los hidratos deben cubrir aproximadamente el 50-60% de las caloras diarias, se recomienda incluir en el plan dealimentacin sustancias de grano entero, frutas , vegetales y leche descremada. Sin embargo la ADA parece sugerir que

el 60-70% debe estar cubierto por carbohidratos y grasa monoinsaturadas.

Este plan alimentario puede favorecer el riesgo de elevar los niveles de triglicridos postprandiales y el aumento de peso,lo que puede constituir una limitacin especialmente en los pacientes con diabetes tipo2, por lo que no es recomendadopor otros.

Ms que el tipo de hidratos lo que se debe jerarquizar es su cantidad. Tan importante como la cantidad total/ da es ladistribucin horaria de los hidratos de carbono segn actividad, tipo de medicacin, hipoglucemiantes orales y/o insulina(tipo y dosis).

Los pacientes con diabetes tipo 1 deben corrigen su glucemia preprandial de acorde a la ingesta de hidratos, adems elautomonitoreo, lo que permitir alcanzar con mayor facilidad los valores de HbA1c normales establecidos como objetivos.Los pacientes que reciben dosis de insulina fijas deberan no tener grandes oscilaciones diarias en la ingesta decarbohidratos. Los paciente con diabetes pueden presentar gastroparesia entre un 30-50%, sin embargo es importantediferenciar este proceso del retardo evacuatorio, hecho aun ms frecuente en estos pacientes. El retardo evacuatoriogstrico es producidos por cambios agudos en los niveles de glucemia, la hipoglucemia acelera y la hiperglucemia retardala motilidad produciendo retencin alimentaria en el estmago. Esta alteracin observada tanto en pacientes con diabetestipo 1 como 2 se corrige con el buen control metablico; se debe recalcar que tambin se observan modificaciones en lamotilidad del el esfago, intestino, vescula, recto, ano.

Si bien no esta claro la causa que produce el retardo evacuatorio gstrico parece intervenir adems del control glucmico,alteraciones en la actividad eferente vagal, as como los niveles de hormonas gastrointestinales como motilina, gastrina,la neuropata autonmica, el uso de drogas( metocropramida, dromperidona) etc.

El contenido de fibra tambin influye en la glucemia postprandial. No podemos dejar de mencionar que igual que en lapoblacin general se alienta el aumento de la ingesta de fibra >30gramos diarios. Los alimentos sugeridos son granosenteros, frutas y vegetales que adems aportan vitaminas y minerales para alcanzar una dieta equilibrada. A pesar de lasnormativas mencionadas, la evaluacin del contenido de carbohidratos en el plan alimentario debe ser elaborado deacorde a los requerimientos individuales.

Grasa

El primer objetivo, en estos pacientes, es reducir las grasas saturadas y la ingesta de colesterol.

La ingesta de grasa saturada debe ser < 10% de las caloras totales diarias, si el colesterol- LDL se halla por encima de100mg/dl debe indicarse una disminucin de la misma a < 7% de las caloras totales. El colesterol diario no debe superar los 300mg, si el colesterol-LDL esta elevado este debe disminuirse a

Los pacientes deben ser educados para jerarquizar la importancia de adquirir los nutrientes como vitaminas y mineralescon alimentos naturales, adems de comprender los riesgos de la ingesta de megadosis de los mismos. No existentrabajos que demuestren en forma evidente los beneficios de los suplementos de vitaminas y/o minerales en diabticos sino hay dficit de los mismos.

S se ha demostrado que es beneficioso administrar cido flico en la mujeres embarazadas para evitar malformaciones,se debe indicar 400 -1000mg/ da. Tambin an sin patologa renal parece ser beneficioso indicar calcio 1000 mg/ da enpacientes con diabetes de de 50 aos par evitar su deplecin.

No hay evidencias en que exista beneficio en la indicacin de antioxidantes. Poblaciones en situaciones especiales comoembarazo, lactancia, vegetarianos estrictos, ancianos, son los nicos que pueden beneficiarse por suplementos multivitamnicos.

Tratamiento. Control lipdico

La prevalencia de alteraciones lipdicas es mayor en los pacientes diabticos que en la poblacin general.

El 80 % de los pacientes con diabetes mueren por enfermedad cardiovascular.

Dislipemia

La caracterstica de la dislipemia que presentan estos enfermos es:La concentracin de colesterol total y de colesterol- LDL es normalEl colesterol- LDL no esta elevada pero corresponde a una LDL pequea y densa.Existe aumento de los triglicridos. La HDL colesterol esta disminuida.El colesterol no HDL que corresponde a VLDL - IDL- LDLcolesterol (colesterol total -colesterol HDL) estaelevado.

Un dato a destacar en los pacientes con diabetes es que para un mismo nivel de colesterol el riesgo de enfermedadcoronaria es dos a cuatro veces mayor que en las personas sin diabetes, esto parece ser favorecido por lasmodificaciones cualitativas que alteran a la LDL, que no slo son ms pequea y densa sino que se glican y resultan msoxidable, todos factores que favorecen su aterogenicidad an con niveles cuantitativos normales.

El incremento de lpidos plasmticos aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, tambin parece que los lpidosconstituyen un factor de riesgo en la evolucin de la complicacin renal.

Sin embargo, la mayora de los estudios realizados en estos pacientes estn dirigidos al efecto de la disminucin de losmismos sobre el efecto cardiovascular ejemplos de estos estudios son:

En el Scandinavian Simvastatin Study (4S) (solo el 5% de la poblacin eran diabticos) se observ con simvastatina, lareduccin de la incidencia y mortalidad total en diabticos con colesterol alto y enfermedad cardiaca previa.

El Cholesterol and Recurrent Events (CARE) tambin en prevencin secundaria demostr disminucin de la incidencia deeventos coronarios en diabticos con niveles de colesterol medio, la statina utilizada en este estudio fue la pravastatina.

El DAIS es un estudio realizado en pacientes con diabetes con fenofibrato microlizado que observ una disminucin del40-42 % de la progresin del dimetro de la luz y del porcentaje de estenosis, la estenosis segmental que se redujo en un25 %, otros estudios con fibratos tambin mostraron disminucin de los eventos coronarios.

En el consenso reciente de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults seconsider que la presencia de diabetes es un riesgo equivalente a haber tenido enfermedad coronaria previa, lo quedetermina objetivos estrictos en el tratamiento de estos pacientes.

El primer objetivo en pacientes con diabetes debe ser alcanzar valores de LDL

Control del peso

Sin embargo, estas medidas muchas veces no son suficientes para su normalizacin, debiendo usarse hipolipemiante silos niveles de colesterol LDL 130mg/dl (en valores de colesterol de LDL de 100-129mg/dl el uso de drogas para algunoses opcional).

Se debe considerar que las statinas son las drogas de eleccin para disminuir el colesterol LDL.

Las statinas han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular por varios mecanismos.

La reduccin de los niveles de colesterol es sin duda la ms importante, se produce por la inhibicin de la enzima 3hidroxi 3 metilglutaril CoA que interviene a travs de la va del mevalonato en su sntesis, la disminucin del colesterolintracelular determina el aumento de la expresin de los receptores de colesterol LDL, que aumentan la captacin delmismo del plasma.

La reduccin del colesterol plasmtico reduce la progresin de la arterioesclerosis y puede producir la regresin de laslesiones preexistentes. Se debe destacar que las statinas tienen algunas propiedades no relacionadas directamente conla disminucin del colesterol que han sido descriptos en los ltimos aos. La proteinuria en rango nefrtico generamodificaciones sobre el perfil lpidico del enfermo con diabetes se observa un aumento del colesterol total y del colesterolLDL. La HDL puede hallarse normal o baja, pero la relacin LDL/ HDL siempre est elevada. Los cuadros muy severospueden acompaarse de incremento de VLDL e IDL.

La bibliografa demuestra que el tratamiento diettico aislado no es suficiente para normalizar las alteraciones lipdicas,entonces debe tambin recurrirse al uso de drogas hipolipemiantes. En general, se sugiere el uso de los inhibidores deHMG COA a dosis adaptadas segn funcin renal, pues debe considerarse la mayor susceptibilidad de estos pacientes, alos efectos colaterales de las mismas.

El aumento de las transaminasas se presenta en un 1% y es dosis dependiente, la miopata se presenta en el 1de cada1.000 en niveles 10 veces mayores a lo normal. Estos efectos colaterales determinan la necesidad de controlar lasenzimas hepticas y la CPK en forma regular y suspender su administracin en caso de la elevacin de las mismas. Losvalores retornan a los valores normales aproximadamente en dos a tres meses.

Si los triglicridos estn 200 mg/dl y se ha alcanzado el objetivo con el colesterol LDL se debe plantear el segundoobjetivo que es un no- HDL colesterol de 130mg/dl (el no-HDL colesterol es colesterol total-colesterol-HDL), se puedepara alcanzar estos objetivos intensificando el tratamiento con drogas que disminuyen la LDL colesterol o agrega fibratos.

Si el nivel de no-HDL- colesterol esta 500mg/dl el primer objetivo debe ser evitar la pancreatitis(debe indicarse dieta con70 mmHg aumenta la progresin de la retinopata, es ms dificultoso observar la relacin de la presin con laneuropata, sin embargo algunos estudios epidemiolgicos avalan esta relacin.

El valor considerado diagnstico de hipertensin en estos pacientes es > 130 - 80 mmHg obtenida en dos ocasiones conuna semana de intervalo entre ambas mediciones. Se han establecido estos valores pues se observ en estudiosepidemiolgicos que valores de 120-70 mmHg estn asociados a mayor eventos y muerte cardiovascular en las personascon diabetes.

Medidas no farmacolgicas: en pacientes con hipertensin

Plan alimentario: restriccin sodio, alcohol

El primer objetivo es alcanzar las cifras mencionadas anteriormente. Desarrollaremos en forma rpida algunos conceptosde las drogas.

a) Inhibidores de la angiotensina y bloqueante de los receptores AT1:

En la nefropata incipiente, la presencia de microalbuminuria an sin hipertensin es indicacin de administrar inhibidoresde la angiotensina para mejorar las alteraciones hemodinmicos y disminuir la proteinuria, lo que retarda como ustedessaben la progresin de la insuficiencia renal.

Se deben utilizar inicialmente dosis bajas para evitar los efectos colaterales especialmente en los pacientes con severaneuropata: 2.5 mg enalapril por da, 12.5 de captopril da o equivalente (lisinopril, perindopril, etc).

Es interesante mencionar que son drogas que no producen alteraciones metablicas de hecho pueden incrementar lasensibilidad a la insulina. Tambin se debe destacar que han demostrado un cierto efecto beneficioso sobre la retinopata.

Contraindicaciones: embarazo, hiperkalemia, enfermedad renovascular.

Antes de iniciar tratamiento evaluar funcin renal y kalemia, luego de iniciado el tratamiento se debe repetir a la semana,si la creatinina aumento mas de 1mg % o la kalemia presenta niveles mayores de 5.5 meq/ lt se debe suspender. Se debetener en cuenta que los pacientes con diabetes pueden presentar con mayor frecuencia hipoaldosteronismohiporeninmico.

El efecto antiproteinurico es de comienzo lento y se evidencia luego de varias semanas de iniciado el tratamiento, por lotanto la respuesta de la microalbuminuria debe ser evaluada luego de 2 a 3 meses antes de aumentar la medicacin.

En la nefropata clnica sin hipertensin deben ser consideradas para disminuir la proteinuria, dado que la mismaconstituye un factor de riesgo de progresin.

Todas las drogas antihipertensivas son capaces de enlentecer la progresin de la insuficiencia renal, si se alcanzar elvalor planteado en los objetivos

Los pacientes hipertensos sin contraindicaciones para los inhibidores de la angiotensina deben ser medicados con ellos,pues son los frmacos de primera eleccin por sus efectos sobre la hemodinamia renal , la proteinuria y su bajo costo.

Uno de los primeros trabajos Collaborative Study Group Trial demostr una cada de la funcin renal del 11% por ao concaptopril y el 17% por ao en el grupo placebo, la muerte por insuficiencia renal o duplicacin de la creatinina disminuy50% en el grupo tratado con captopril. Estas observaciones fueron constatadas en muchos trabajos posteriores, el Hopedemostr que el tratamiento con ramipril redujo 24% la muerte por infarto, accidente cerebrovascular, el 17% la necesidadde dilisis, 24% la nefropata diabtico, 31% de nuevos casos de diabetes en relacin al grupo placebo

Los pacientes que presentan contraindicaciones o intolerancia a los inhibidores de la enzima de conversin y sonhipertensos deben ser medicados con antagonistas AT1 ( bloqueantes de los receptores de la angiotensina).

Estas drogas tienen algunos efectos interesantes: no producen modificaciones metablicas ni sobre la glucemia ni loslpidos, tienen escasos efectos colaterales, adems de ser ms efectivas en el bloqueo del sistema renina angiotensina.

Existen en la actualidad varios trabajos que demostraron su utilidad en las diferentes etapas de las nefropata diabtica,Parving estudio durante dos aos, 590 pacientes con diabetes e hipertensos que presentaban microalbuminuria, losdividi en tres grupos irbesartan en dosis de 150 o 300 mg y grupo placebo. Se observ que el aumento de lamicroalbuminuria a valores > 200mg /min o el aumento de ms del 30% del nivel basal fue de 5.2% en el grupo de 300mgde irbesartan ( p

Las acciones ms importantes de los inhibidores de la enzima de conversin y de los receptores son:

Enlentecen la progresin de la nefropata diabtica, independientemente del efecto antihipertensivo.Disminuyen la microalbuminuria y la macroproteinuria.Enlentecen la tasa de declinacin del filtrado glomerularAumentan la sensibilidad a la insulina (ms estudiado con el captopril).No modifican el metabolismo lipdico.Disminuyen la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con HTA

Se acepta actualmente que para alcanzar las cifras mencionadas se debe actuar en forma intensiva y para lograrlo sedebe en general utilizar varios antihipertensivos asociados.

En el UKPDS, ms del 60 % de los pacientes utilizaron ms de una droga, en el grupo intensivo se redujo 32% lasmuertes por causa relacionada con la diabetes, 37% la nefropata y retinopata, 29% la aparicin a 6 aos de laalbuminuria y no demostr diferencias con los diferentes antihipertensivos.

El beneficio de bloquear completamente el sistema renina angiotensina esta bien demostrado en los pacientes condiabetes, es probable que actualmente resulte muy beneficioso considerar la asociacin de los inhibidores de la enzimade conversin y de los AT1.

El primer trabajo realizado en diabticos con dicha asociacin candesartan y lisinopril (Calm) demostr beneficios clarosde la asociacin sobre el uso de cada droga aislada, en otro trabajo posterior Parving HH confirmo los hallazgos. Elestudio fue doble ciego, se realiz en pacientes tipo 2 con proteinuria de ms de 1000mg/da e hipertensin 130-85mmHg que fueron medicados con 10mg de enalapril o lisinopril o 100 mg de captopril diarios, luego randomizado ycruzado con candesartan cilexetil 8mg y placebo durante 8 semanas respectivamente. La asociacin del AT1 produjodisminucin de la albuminuria en un 25% , 35% en la excrecin fraccional de albuminuria , reduccin de la presinsistlica de 10 mmHg. Sern necesario ms estudios para confirmar estos hallazgos.

b) Diurticos:

Son drogas natiurticas y vasodilatadoras, han demostrado su utilidad en la hipertensin arterial reduciendo los eventoscardiovasculares y cerebrovascular.

Sus efectos sobre la glucemia por disminucin de la secrecin y sensibilidad de insulina, aumento de la liberacin deglucagon y de gluconeogenesis hpatica, as como el incremento que producen sobre el colesterol, triglicridos ydescenso de HDL a determinado su menor uso en los pacientes con diabetes.

Las tiazidas como hidroclorotiazidas en dosis de 12,5 a 25 mg/ da o 2,5mg/da de indapamida deben ser utilizados enalgunas situaciones en las que con otras drogas no se pudo alcanzar la normotensin y no han mostrado alteracionesimportantes metablicas.

El uso teraputico de los diurticos en el estadio de la nefropata diabtica clnica merece un apartado especial. Lapresencia de sndrome nefrtico puede traer aparejadas descompensaciones a causa de la gran retencin de sodio yagua, haciendo casi imposible la prescindencia del uso de estas drogas. Los diurticos aconsejados son los de asa(furosemida y torasemida). No existe dificultad en el uso de otros diurticos como los distales y los ahorradores depotasio, siempre que se tenga en cuenta la funcin renal y el peligro de la aparicin de hiperkalemia. La hiperkalemiapuede presentarse en el enfermo diabtico an sin insuficiencia renal, por la presencia del cuadro de hipoaldosteronismohiporreninmico.

Debe controlarse la glucemia, lpidos, rico y kalemia peridicamente con el uso de diurticos.

c) Antagonistas del calcio:

Su efecto es de vasodilatacin perifrica.

El estudio Hot mostr que la felodipina disminuy los eventos cardiovasculares, sin embargo existe algunas divergenciasen ese sentido por otros estudios en pacientes con diabetes que no mostraron beneficios.

Con respecto a sus efectos sobre la proteinuria, tambin los datos son controvertidos ya que algunos trabajos mostrarondisminucin de la misma para el diltiazem , verapamilo, amlopdipina etc. o aumento de la misma con la nifedipina por lo

que se sugiere preferentemente el uso de los primeros para el tratamiento de los pacientes hipertensos con nefropata.

Son drogas que no producen alteraciones metablicas, ni sobre la glucemia ni los lpidos, sus efectos colaterales sonedema maleolar, rubor facial, cefalea, alteraciones cardiacas taquicardia o retardo de la conduccin aurculo-ventricularsegn a que grupo pertenezcan.

d) Bloqueantes alfa: (prazocin, doxazozina)

Se ha estudiado poco el efecto de estas drogas sobre la modificacin de la proteinuria en la nefropata diabtica.

Algunos estudios mostraron que mejoraran de la sensibilidad a la insulina. Pueden disminuir el colesterol total (5 a 8 %),aumentar discretamente el colesterol HDL y disminuir levemente los triglicridos. Tienen un efecto beneficioso sobre lahipertrofia prosttica.

Puede presentar severa hipotensin postural (sobre todo con la primera dosis) o aumentar la frecuencia cardiacaocasionalmente, tambin presentar impotencia sexual.

e) Beta bloqueantes

El UKPDS no mostr diferencias en el efecto beneficiosos de estas drogas con el captopril sin embargo esto no fueconfirmados en otros estudios donde se evalu el efecto sobre la proteinuria.

Esta drogas son de eleccin en los pacientes diabticos con angor pectoris, pacientes con IAM reciente(donde reduce el50% de su mortalidad) y prevencin de segundo IAM.

Frente a la eleccin de este grupo se debe sugerir los selectivos como atenolol, metoprolol, etc.

Sus efectos colaterales son disminuyen la liberacin y la sensibilidad perifrica a la insulina, pueden aumentar lostriglicridos y disminuir el col-HDL. Se debe adems ser cauto pues pueden disminuir el reconocimiento de los sntomasde hipoglucemia y la tolerancia al ejercicio, ocasionar broncoespasmo en pacientes con EPOC, disfuncin sexual,disminuyen el flujo vascular perifrico e hiperkalemia.

f) Agonista centrales alfa adrenrgicos

Tanto la alfametildopa como la clonidina son drogas de segunda lnea para los pacientes con diabetes. No producenmodificacin en el metabolismo de los glcidos ni de los lpidos. No alteran la funcin renal. La alfa metildopa estaindicada en el embarazo. La clonidina mejora en algunos pacientes la hipotensin ortosttica, el dolor neuroptico y laenteropata diabtica.

Sin embargo son drogas con varios efectos colaterales sedacin, disfuncin sexual, sequedad bucal y constipacin quedebe ser consideradas.

Proteinuria

Se debe reducir la proteinuria para disminuir la progresin de la nefropata diabtica.

En el tratamiento de la nefropata uno de los objetivos principales, para disminuir su progresin, es reducir la proteinuria.

En el paciente diabtico normotenso con microalbuminuria o macroalbuminuria, se le deben suministrar inhibidores de laenzima de conversin. Iniciar con dosis bajas, por ejemplo: Enalapril 2,5 mg/da, Captropil 12,5 mg/da o Perindopril 2mg/da

En los pacientes hipertensos con presin arterial < a 130-80 mmHg (miligramos de mercurio) o < a 125-75 mmHg(miligramos de mercurio), suministrar inhibidores de la enzima de conversin. Si presenta intolerancia y/o respuestainsuficiente, se pueden suministrar inhibidores AT 1 - antagonistas de calcio, otros antihipertensivos o diurticos.

Supresin del Hbito de fumar

El tabaquismo es un factor de riesgo importante en la progresin de la nefropata diabtica.

Se debe sugerir suspender el hbito de fumar.

Hemos concluido una leve revisin de los aspectos que se deben considerar para disminuir la progresin de lanefropata:el control glucmico, hipertensivo, lipdico, plan alimentario, modificacin de hbitos.

Sin embargo, puede ocurrir que el paciente se halle en insuficiencia renal, en esta etapa se debe jerarquizar la necesidadde realizar una interconsulta para programar el tratamiento futuro de dicha complicacin

El paciente debe ser derivado al nefrlogo con 1.5 mg/dl, para continuar su atencin.

Diabetes tipo 2 e insulino-resistencia

Prof. Dr. Maximino Ruiz

La diabetes tipo 2 es la forma clnica ms frecuente de la Diabetes Mellitus.

En pases como la Argentina, la prevalencia es del 7 %, es decir que existen alrededor de 2 millones de personas condiabetes, de las cuales un milln y medio tienen hecho el diagnstico, pero 500 mil personas tienen diabetes y no se lesha diagnosticado. De acuerdo con estudios prospectivos realizados por el Profesor Paul Zimmet, en los prximos 10 aosse duplicar el nmero de pacientes, con lo que aumentar el costo sanitario de la atencin de estos.

Se present en Europa un trabajo denominado UKPDS, realizado en Inglaterra, donde se demuestra que lascomplicaciones crnicas de la diabetes tipo 2 se pueden prevenir con un tratamiento intensivo de la misma, a travs deun plan de alimentacin adecuado, actividad fsica en todos los casos que sea posible e hipogluemiantes orales.

Desde el punto de vista patognico, la diabetes tipo 2 se caracteriza por un fenmeno de insulino-resistencia, que impideque la glucosa ingrese a los tejidos perifricos, especficamente el hgado, el msculo y el tejido adiposo, por lo que seproduce hiperglucemia, cuando se agrega la claudicacin de la clula beta.

Es decir, que para que aparezca la diabetes tipo 2, deben estar presentes dos mecanismos patognicos: insulino-resistencia y disminucin de la dinmica de la secrecin de la insulina. Ambas alteraciones se producen por mecanismoshereditarios.

Insulina

La insulina acta en los tejidos perifricos unindose a los receptores perifricos especficos. Estos estn constituidos pordos cadenas, alfa y beta. Al unirse la insulina al receptor, se producen reacciones de fosforilacin en la cadena beta, conlo que el mensaje es transmitido a una sustancia intracelular denominada IRS (Insulin Receptor Sustance), de las cualesse han descripto cuatro tipos diferentes. Al activar el IRS se producen transmisiones intracelulares que estimulan elmetabolismo intermedio, como sntesis de lpidos y glucgenos, sntesis proteica y crecimiento celular, adems deltransporte de glucosa.

Este ltimo mecanismo es fundamental para comprender el ingreso de la glucosa en las clulas. En el interior de lasclulas blancas existen los transportadores de glucosa (Glut), que son polipptidos que se traslocan a la superficie celularante la activacin mencionada. Al alcanzar la superficie, captan las molculas de glucosa del ambiente extracelular, lasincorporan al interior de las superficies, captan las molculas de glucosa del ambiente extracelular, las incorporan alinterior de las superficies, captan las molculas de glucosa del ambiente extracelular, las incorporan al interior de lasclulas, dejndolas en libertad para que continen los distintos mecanismos metablicos.

Existe otro mecanismo celular que involucra a enzimas intracelulares denominadas receptores activadores de laproliferacin de los peroxisomas (PPAR), que favorecen la accin de la insulina, por estimulacin de un mecanismo detranscripcin.

Mecanismos de insulino-resistencia

En los seres humanos, se ha demostrado que la insulino-resistencia se produce por diferentes mecanismos

1- Disminucin de la fosforilacin de la cadena beta del receptor de la insulina,

2- Enlentecimiento de la velocidad de traslocacin de los transportadores de glucosa y

3- Disminucin de la activacin de las receptores PPAR.

Existen nuevas drogas del grupo de la Tiazolidinedionas, entre las que se incluye a la Rosiglitazone, que actuaranactivando al PPAR, con lo cual disminuira francamente la insulino-resistencia, favoreciendo un mejor control metablico,con lo que se podran prevenir las complicaciones crnicas.

Gentica Molecular de la Diabetes Tipo 2

La diabetes mellitus es una enfermedad metablica frecuente, cuya prevalencia difiere en las diferentes poblaciones, esde alrededor del 7 % en poblaciones de origen caucsico, contabilizndose frecuencias ms altas en los negrosamericanos o los grupos hispanos que viven en EE.UU., hasta poblaciones indgenas que representan grupos cerradoscon una marcada endogamia, en las cuales la prevalencia es muy alta llegando al 50 % de la poblacin.

La enfermedad puede ser clasificada desde un punto de vista clnico en dos tipos: una que requiere terapia con insulina laforma denominada insulinodependiente o diabetes tipo 1. Un segundo tipo que se controla con dieta o hipoglucemiantesorales, es la diabetes no insulinodependiente o diabetes tipo 2. Dentro de este mismo tipo de diabetes, se hallaclasificada una forma de diabetes denominada Maturity Onset Diabetes in the Young (MODY), es un tipo de diabetes tipo2 que se presenta en individuos menores de 25 aos, tiene una forma de herencia autosmica dominante y se controlacon dieta o con hipoglucemiantes orales al igual que aquellos que desarrollan la enfermedad en la edad adulta y recibenel mismo tipo de tratamiento.

Factores intervinientes en el desarrollo de la diabetes

La diabetes es una enfermedad heterognea causada por la interaccin de factores genticos y ambientales, siendonecesario la presencia de ambos factores desencadenantes para que la enfermedad se desarrolle. Se transmite en lasfamilias, aunque el tipo de herencia no est bien esclarecido, se sugiere un tipo de herencia autosmica dominante.

Est claramente establecido que se trata de una enfermedad polignica, en la cual el componente gentico produce unasusceptibilidad o predisposicin a padecer la enfermedad y cuando se dan los factores ambientales apropiados sedesencadena el inicio de la diabetes.

Las enfermedades polignicas (tambin denominadas complejas o multifactoriales) estn determinadas por alteracionesen una cierta cantidad de genes que predisponen al desarrollo de estas patologas; siendo los factores ambientales, losdesencadenantes de ellas (1).

Est claro que es necesaria la interaccin entre el factor gentico (de susceptibilidad) y el ambiental (desencadenante)para que la enfermedad se desarrolle (2).

En general, este tipo de patologas tienen una considerable agregacin familiar. El riesgo de contraer una enfermedadpolignica en los familiares de primer grado es del orden del 5 al 15 %, dependiendo este porcentaje del tipo deenfermedad en cuestin.

Entre las enfermedades polignicas se pueden mencionar: diabetes, esquizofrenia, enfermedad tiroidea, hipertensin,dislipemia, cardiopata coronaria, obesidad, etc. (3).

Adems, el riesgo de contraer una enfermedad multifactorial vara de una familia a otra, dependiendo este riesgo de lagravedad de la alteracin gentica, del nmero de individuos afectados en esa familia y de la contribucin de los factoresambientales.

Las enfermedades complejas no siguen, en la mayora de los casos, un modo de herencia mendeliano simple, comoocurre en las enfermedades hereditarias monognicas, sin embargo, en ciertas formas clnicas de las enfermedadesmultifactoriales, con patrones fenotpicos especficos, se ha especificado la alteracin de un solo gen, las que constituyenformas monognicas dentro de las enfermedades polignicas como por ejemplo en diabetes de tipo MODY,hipercolesterolemia familiar, defecto familiar de Apo B 100, etc. (4).

El tipo de herencia de las enfermedades polignicas no est completamente establecido, y se desconoce si la causagentica de ellas est determinada por un locus principal que en conjuncin con LOCI menores, ocasiona la mayora delos casos o si, por el contrario, son varios LOCI menores determinantes de un porcentaje pequeo de casos, los quedeterminarn una importante dispersin entre las diferentes alteraciones genticas (5).

Se debe tener presente el importante nmero de enzimas, receptores, transportadores, reguladores de la actividadenzimtica, reguladores de la expresin de genes que intervienen en el metabolismo para mantener normales lasconcentraciones de glucosa, colesterol, triglicridos, o las cifras de presin arterial, cuyos desequilibrios sern lamanifestacin fenotpica de las enfermedades polignicas ms comunes.

Caminos estratgicos en la determinacin de causas genticas

Uno de los caminos estratgicos que se ha seguido para determinar las causas genticas de las enfermedadescomplejas, es el anlisis de ligamiento de polimorfismos con la enfermedad, es decir establecer la relacin de laenfermedad con un marcador gentico (polimorfismo) cercano al cual se encontrar el gen afectado (6).

Los polimorfismos constituyen el fundamento de la diversidad gentica humana, que incluye la capacidad del hombrepara hacer frente a los desafos del medio ambiente.

Es probable que la frecuencia haya aumentado debido a una seleccin positiva que acta sobre las variables queconfieren una ventaja evolutiva.

Las variantes polimrficas que confieren susceptibilidad a las enfermedades hereditarias polignicas tienen,indudablemente, una alta prevalencia en la poblacin y se constituyen actualmente en marcadores de significacin quepueden ser perfectamente determinados a travs del desarrollo tecnolgico que ha obtenido la gentica molecular.

En general, los polimorfismos no representan alteraciones funcionales en los genes, pero pueden estar estrechamenteligados a una variacin gentica que determine un cambio en el fenotipo.

Esta asociacin est determinada por el desequilibrio de ligamiento entre el polimorfismo y la mutacin presente en undeterminado gen. Se dice que existe desequilibrio de ligamiento cuando dos marcadores se encuentran asociados en unapoblacin con una frecuencia mayor a la que se esperara slo por azar.

Esto significa que ambos polimorfismos estn estrechamente ligados y cercanos en el mismo cromosoma y co-segreganen los estudios familiares (7).

El hallazgo de una asociacin entre una enfermedad y un polimorfismo implica que la eleccin natural ha aumentado lafrecuencia del alelo portador del polimorfismo marcador y la mutacin causal, en una determinada familia o poblacin.

Para que esto ocurra, debe haber habido una consanguinidad significativa en la poblacin en la que se produjo lamutacin causal y durante un perodo de tiempo haberse producido una estabilidad poblacional, tras la aparicin conjuntade la mutacin gentica y el polimorfismo marcador.

Se han hallado polimorfismos marcadores asociados a mutaciones en genes que codifican protenas importantes en ladeterminacin de la concentracin de lipoprotenas, la glucemia y la presin arterial. Estas alteraciones genticasproducen diferentes fenotipos dentro de patologas como las dislipemias, la diabetes y la hipertensin arterial (8).

El otro camino estratgico es la bsqueda de mutaciones en genes candidatos biolgicos, se utiliza el trmino"candidato", cuando por razones funcionales, un gen al expresar una mutacin en la protena que codifica, tiene ampliasprobabilidades de causar una determinada patologa por tratarse de protenas involucradas en una va metablica, seanprotenas transportadoras, receptores, reguladores de vas metablicas o incluso protenas reguladoras relacionadas conla expresin de genes (9).

Las mutaciones en genes candidatos constituyen el sustrato de las enfermedades genticas mendelianas, es muyprobable que, en las enfermedades polignicas, sea necesario el efecto acumulativo de alteraciones genticas endiversos loci para que la enfermedad multifactorial se desarrolle, como por ejemplo en el caso de la diabetes tipo 2 en laque es necesario la conjuncin de mutaciones en genes relacionados con la secrecin de insulina y con la accinperifrica de ella.

Las alteraciones genticas en los diferentes genes candidatos deben ser confirmadas por asociacin con la enfermedaden diferentes poblaciones de pacientes con diabetes tipo 2 y compararlo con individuos sanos y tambin puede serconfirmada por ligamiento del defecto gentico con la enfermedad en diferentes familias.(10)

Esta estrategia ha sido til en el caso de Sndromes con resistencia extrema a la insulina, o la diabetes tipo 2 decomienzo temprano (diabetes tipo MODY).Las formas mas comunes de diabetes tipo 2, denominada de aparicin tarda,probablemente resulten de la interaccin de dos o ms defectos genticos entre si con la influencia de factoresambientales.

Determinaciones genticas actuales

Hoy se estn separando en forma razonable a las estrategias de bsqueda de genes relacionadas a diabetes tipo 2 deacuerdo al fenotipo de la enfermedad en aquellas correspondientes a la hiposecrecin de insulina (generalmenteindividuos delgados) y aquellos correspondientes a la insulino-resistencia (generalmente individuos obesos), a pesar quetambin conocemos de la influencia del dficit en la secrecin de insulina en esta ltima forma de insulino-resistencia,para que la diabetes tipo 2 se desarrolle.(11).

Las estrategias para el estudio de genes asociados con susceptibilidad a diabetes tipo 2 deben tener en cuenta estecomplejo y heterogneo background gentico.

Por ltimo, los estudios de expresin de esas mutaciones en sistemas in vitro o in vivo permitir establecer la relacin dela mutacin con la diabetes tipo 2 y aclarar de esta manera las bases moleculares de la enfermedad.

As, se podr utilizar la deteccin de estas mutaciones en el diagnstico precoz de la diabetes tipo 2, y poder actuar sobrelos factores ambientales desencadenantes o favorecer el desarrollo de frmacos que corrijan la alteracin metablicacausada por el defecto molecular.

Debido a que la diabetes tipo 2 est fisiopatolgicamente determinada por una secrecin de insulina disminuida o por unaresistencia perifrica a la accin de la hormona, los genes cuyas alteraciones contribuirn a la herencia de la enfermedadson los genes de insulina, receptor de insulina, transportadores de glucosa, glucoquinasa u otros genes de las enzimasde la va oxidativa de la glucosa o de la sntesis de glucgeno, as como aquellos genes que codifican los diferentesfactores proteicos relacionados con la seal biolgica intracelular de la insulina.

Las bases genticas de la diabetes tipo 2, estn sustentadas en las siguientes comprobaciones:

La alta concordancia en cuanto a la presencia de la enfermedad en gemelos idnticos, la cual supera el 80 % y puedellegar al 95 % segn diferentes trabajos realizados. Tambin es alta la concordancia cuando se evala la misma enmellizos dicigticos. Si lo que analizamos es la incidencia en hijos con dos padres con diabetes tipo 2, la probabilidad dedesarrollar la enfermedad en individuos con estos antecedentes se encuentra entre el 70 % y el 80 %. Al mismo tiempoes alta la incidencia de diabetes en familiares de primer grado con diabetes tipo 2. Por otro lado, algunas de lasalteraciones fisiopatolgicas de la enfermedad tambin han sido demostradas en familiares de pacientes con diabetestipo 2 como por ejemplo la presencia de insulino-resistencia en familiares de primer grado de pacientes, un factorpatognico mayor en el desarrollo de diabetes tipo 2. Tambin en familiares de primer grado se ha hallado una alteracindel primer pico de secrecin de insulina, tambin implicada en la patognesis de la diabetes tipo 2.

Otro grupo de trabajos ha determinado una disminuida accin de la insulina y/o disminuida secrecin de la insulina enfamilias de diabticos tipo 2.(12) A pesar de varias dcadas de investigacin, la fisiopatologa de la diabetes tipo 2 a nivelmolecular contina siendo uno de los grandes misterios de la Medicina. Bajo circunstancias normales, la homeostasis dela glucosa es un balance entre la produccin de glucosa por el hgado y la metabolizacin de la glucosa por los tejidosperifricos, fundamentalmente el msculo. Este sistema es regulado por la clula del pncreas productora de insulina.La liberacin de insulina entonces, responde a los cambios producidos en el nivel de la glucosa plasmtica, de estamanera la liberacin de insulina est constantemente ajustada a los cambios en la produccin y el clearence de laglucosa para mantener la normoglucemia.(13)

Lneas de investigacin

Hay varias preguntas que han guiado el sentido de las diferentes lneas de investigacin en los aos recientes, ante lacerteza previa que la diabetes tipo 2 es una enfermedad polignica, se demostr la etiologa de la diabetes a partir deformas genticas con componente monognico, como por ejemplo la diabetes tipo MODY.

Cabe entonces preguntarse si en la diabetes tipo 2 de aparicin tarda no se presentarn tambin formas monognicasque expliquen las bases moleculares de la enfermedad por s mismas.

Si nos remitimos a las formas polignicas, cabe preguntarse: Cuantos locus hay? Dnde se encuentran ubicados en elgenoma? Cmo es la interaccin de estos genes entre s para contribuir al desarrollo de la enfermedad? Por otro lado, laenfermedad presenta algunas caractersticas particulares, como por ejemplo la situacin que la mitad de los enfermosque la padecen desconocen el diagnstico por un perodo prolongado de tiempo. La complejidad para determinar losfenotipos se debe a que la diabetes es una enfermedad polignica con un fenotipo heterogneo, en la cual es difcilestablecer la alteracin biolgica precisa y existe una amplia diversidad de mutaciones en las diferentes poblaciones.

No obstante, en la medida que se aclare la fisiopatologa de la enfermedad a travs de los componentes genticos, seabrir una nueva alternativa para la utilizacin de drogas que actuarn sobre la alteracin biolgica determinante de ladiabetes tipo 2, ya que actualmente el tratamiento de la diabetes tipo 2 est enfocado a tratar las consecuencias de laenfermedad como es la hiperglucemia, originada por una compleja y an mal determinada fisiopatologa.

Por otra parte, el continuo avance del proyecto genoma humano aportar en los prximos aos una importante cantidadde informacin que acrecentar los conocimientos relativos a la gentica molecular de la diabetes tipo 2. Un interscreciente ha despertado la forma de interaccin de los diferentes genes con los factores ambientales desencadenantes.Esta diferencia en la prevalencia de la enfermedad ante factores ambientales similares, est demostrando la diferentepenetrancia de los genes en los distintos grupos tnicos.(16)

Hay establecidos ejemplos donde los genes interaccionan con los factores ambientales para producir diabetes tipo 2,como es el caso de las poblaciones originarias de Asia y que migran a Europa, en las cules se produce un marcadoincremento en la incidencia de diabetes tipo 2 cuando estos individuos son expuestos al estilo de vida de los pasesoccidentales.

Con la contribucin de la tecnologa y metodologa con que cuenta la Biologa Molecular se han podido estudiar losaspectos estructurales y funcionales de los genes, lo cual aplicado al estudio de la gentica de la Diabetes Mellituscontribuir a develar los defectos bsicos de esta enfermedad metablica.

De esta manera, queda bien establecido que los factores genticos estn indudablemente involucrados en la etiologa dela diabetes tipo 2, aunque actualmente es escaso el conocimiento de los genes relacionados a la enfermedad. A estoltimo contribuye la compleja fisiopatologa de la enfermedad , y por lo tanto la dificultad en establecer adecuadamente unfenotipo determinado de manera concluyente, haciendo laboriosos, de esta manera, los estudios a nivel gentico, conuna inadecuada relacin fenotipo-genotipo.

Est hoy aceptado que la identificacin de los genes asociados con la susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 2, noslo permitir un mejor entendimiento de la fisiopatologa, si no que permitir un mayor avance en la prevencin y untratamiento ms racional de esta compleja patologa.

Indudablemente el mapeo de los genes involucrados determinar una redefinicin de la clasificacin, aunque estosestudios sobre genes relacionados son sumamente laboriosos, su desarrollo representa la mejor ruta para mejorar elconocimiento de la enfermedad.

Historia Natural de la Diabetes tipo 2

Actualmente se puede describir la historia natural de la diabetes tipo 2 a travs de diferentes etapas.

En primera instancia, y teniendo en cuenta la susceptibilidad gentica, se presenta un estado de insulino-resistencia, conhiperinsulinemia. Estos pacientes tienen generalmente sobrepeso o son obesos y este estadio puede ser denominado

como de prediabetes.

En esta primera etapa es reconocida la asociacin de la insulino-resistencia con alteraciones en el metabolismo de loslpidos, fundamentalmente aumento de los triglicridos de VLDL, disminucin en el colesterol de HDL y cambios en lacomposicin y la estructura de la LDL. Este disturbio en el metabolismo de los lpidos se correlaciona con un incrementoen la liplisis y por lo tanto un aumento de Acidos Grasos No Esterificados (AGNE) circulantes que favorecen por un ladoel aumento en la sntesis de triglicridos de VLDL y por otro lado inhiben la entrada de glucosa al tejido muscular, con locual contribuyen indudablemente al desarrollo de insulino-resistencia.

La presencia de hiperlipemia favorece la instalacin de ateroesclerosis y la posterior enfermedad cardiovascularconsecuencia de la misma. Es ms discutida la relacin de la insulino-resistencia con hipertensin arterial y staasociacin sera diferente segn los distintos grupos poblacionales estudiados.

Se ha determinado a travs de mltiples trabajos que estos individuos tienen una alta relacin de proinsulina/insulina yesto ltimo puede servir como marcador precoz de la disfuncin de la clula del pncreas, y de alguna manera predecirel comienzo de la etapa siguiente que corresponde al de intolerancia oral a la glucosa (IOG), lo cual representara unpaso ineludible para llegar al desarrollo de diabetes tipo 2. En esta etapa de IOG la insulinemia contina siendo elevada,y empeora la sensibilidad perifrica a la insulina, demostrado esto ltimo por la alteracin de la tolerancia oral a laglucosa. Por ltimo, se produce el comienzo de la diabetes tipo 2 cuando la insulina circulante es incapaz de vencer laresistencia a la insulina, se deteriora la funcin de la clula b y las cifras de glucemia estn elevadas en ayunas.

Gentica Molecular de la Diabetes tipo 1

La diabetes insulinodependiente e