L A S A L U D E S P R I M E R O

MONOGRAFÍADARISEC

Para vivir sin interrupciones

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Introducción

Esta monografía esta concebida fundamentalmente para el médico general y de atención primaria. Los especialistas urólogos y ginecólogos, desde luego, tienen conocimientos más profundos sobre el tema.

Sin embargo, su revisión y comentarios serán bienvenidos.

Anatomía y fisiología de la micción

La orina llega por los uréteres a la vejiga. Las con-tracciones rítmicas de la musculatura lisa de los cálices renales, expulsan la orina hacia los uréteres, cuyos movimientos peristálticos la impulsan rítmi-camente hasta la vejiga.

La vejiga es un reservorio cuyas paredes tienen musculatura lisa dispuesta en 3 capas superpuestas, que forman alrededor del orificio uretral un anillo muscular que constituye el esfínter interno (Fig. 1). En condiciones normales su capacidad es de 500-600 ml. Desde la vejiga la orina llega al exterior a través de la uretra. En el hombre existe además un esfínter externo, de musculatura estriada, ubicado alrededor de la uretra, inmediatamente por debajo de la vejiga.

Fig. 1. Estructura anatómica de la vejiga urinaria

Es importante mencionar que la vejiga no es un simple receptáculo, ya que es capaz de absorber tanto agua como ciertos solutos. Su musculatura conserva cierto grado de tono aun cuando esté va-cía. Este tono depende de impulsos generados en el músculo liso mismo (tono miogeno), pero la mic-ción está regulada por un centro medular. Especial-mente importante es señalar que la vejiga se adapta continuamente, mediante cambios del tono de su musculatura, a los cambios de su contenido. Así, la presión intravesical sólo aumenta en grado insigni-ficante al incrementarse su contenido. La presión se incrementa, sin embargo, durante la micción, lo que facilita el paso de la orina a la uretra y luego al exterior (Fig. 2).

D A R I F E N A C I N A ( D A R I S E C ® )

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La contracción de la vejiga se produce por mecanis-mos nerviosos reflejos inducidos por la distensión de sus paredes. La contracción se acompaña de rela-jación refleja del esfínter interno. El esfínter externo, controlado por la voluntad, se relaja y la orina fluye por la uretra hacia el exterior. El esfínter externo, en condiciones normales, puede contraerse voluntaria y simultáneamente con la contracción de la muscu-latura vesical y con la relajación del esfínter interno, e impedir, dentro de ciertos límites, el vaciamiento. El vaciamiento de la vejiga es, por lo tanto, en últi-mo término, un fenómeno voluntario que se inicia con la contracción refleja de su musculatura y rela-jación del esfínter interno; luego aumenta la presión intra-abdominal, por contracción de los músculos del abdomen, y se relaja voluntariamente el esfínter externo.

Fig. 2. Esquema de las fases de llenado y vaciamiento vesicales.

La vejiga tiene doble inervación, simpática y para-simpática, cuyas fibras se distribuyen profusamente en la musculatura vesical. El sistema parasimpático, representado por los nervios pélvicos, formados por fibras parasimpáticas sacras, produce la contrac-ción de la musculatura de la pared vesical y relaja-ción del esfínter interno. El simpático, por su parte, disminuye el tono de la musculatura de la vejiga e incrementa el tono del esfínter interno. El esfínter externo está inervado por fibras nerviosas motoras somáticas, provenientes de la médula sacral.

Por lo tanto, el vago estimula y el simpático inhibe el vaciamiento de la vejiga. La influencia del simpático es de escasa importancia.

El centro nervioso que controla el vaciamiento vesi-cal está ubicado en la médula sacra (Fig. 3).

En condiciones fisiológicas el vaciamiento no se ini-cia por el aumento de la presión intravesical, sino por la distensión de sus paredes, la que estimula receptores allí ubicados. Estos receptores emiten impulsos hacia el centro medular, desde el cual se transmiten impulsos por las vías eferentes simpática y parasimpática, que van a producir el vaciamien-

to. A pesar de que al evacuarse la orina disminuye la distensión vesical, no cesa el vaciamiento, lo que se debe a la estimulación, por el flujo de orina, de receptores situados en la uretra. Estos receptores mantienen, por vía refleja, la contracción de la mus-culatura de la vejiga y la relajación de los esfínteres tanto interno como externo.

La destrucción del centro reflejo sacral produce re-tención de orina y aumento de la presión intravesi-cal. En esta condición la vejiga no se distiende, por no producirse la disminución del tono que, como ya se ha señalado, ocurre normalmente al aumentar su contenido. En este caso el vaciamiento se hace por rebalse y en el momento en que la presión in-travesical vence la resistencia ofrecida por el esfínter externo (incontinencia pasiva). Al prolongarse esta situación, la elevada presión intravesical repercute

Fig. 3. Inervación autonómica de la vejiga y uretra.

sobre los uréteres, la pelvis renal y el riñón mismo, produciendo hidronefrosis que altera el funciona-miento renal.

Si se seccionan las raíces posteriores sacrales, inte-rrumpiéndose así las fibras aferentes que transmi-ten los impulsos generados por la distensión de la vejiga y que van hacia el centro sacral, desaparece el vaciamiento reflejo, pero se conserva el volunta-rio. En este caso la micción puede realizarse, aunque con gran dificultad inicial, dificultad que disminuye progresiva y substancialmente con el tiempo.

Conjuntamente con el centro medular sacral, ciertos centros superiores, situados principalmente en la re-gión bulbo-protuberancial, ejercen influencia sobre el vaciamiento vesical (1).

Vejiga hiperactiva

La vejiga hiperactiva o hiperreactiva idiopática es definida por la Sociedad Internacional de Continen-cia como un síndrome caracterizado por la asocia-

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ción de los síntomas de urgencia, mayor frecuencia miccional y nocturia, con o sin incontinencia de ur-gencia (2).

La prevalencia se ha reportado en un 17 %; sin em-bargo, se sabe que se incrementa con la edad afec-tando hasta el 25% de las mujeres mayores de 65 años y hasta el 80% en ancianos (3).

Más del 90 % de los casos no tiene causa aparente (Fig. 4).

Incontinencia urinaria

Es la pérdida involuntaria de orina que puede ser demostrada objetivamente y que constituye un problema social o higiénico para el paciente

Su diagnóstico es predominantemente clínico y se basará en una buena anamnesis.

Las preguntas que debemos hacer al o la paciente orientarán el diagnóstico:

Existe pérdida de orina ante un golpe de tos, estornudo, risa? (incontinencia de esfuerzo)

¿Alguna vez tiene la necesidad tan fuerte de orinar que si no llega al baño tiene escape de orina? (urgencia).

Si la respuesta a la pregunta anterior es positiva

¿Alguna vez pierde orina antes de llegar al baño? (incontinencia de urgencia)

Otras preguntas importantes son:

¿Cuántas veces durante el día orina? (frecuencia normal entre 8)

¿Cuántas veces orina de noche? (si es 2 o más = nocturia)

¿Tuvo algún episodio de orinarse en la cama durante el último año? (enuresis)

¿Siente alguna vez urgencia para orinar cuando está nerviosa, bajo estrés, apurada o llega a casa?

¿Tiene escape de orina durante las relaciones sexuales, ya sea durante el coito o con el orgasmo?

Parte complementaria a esta preguntas será cono-cer la repercusión de los síntomas y signos en la ca-lidad de vida del/a paciente.

¿Cuánto afecta el síntoma?; ¿cuánto hace que lo padece?; ¿cuánto le preocupa? (Fig. 5).

Otros datos de la historia clínica serán también de mucho valor como buscar otras co-morbilidades, estado general de salud y la expectativa de vida se-gún otros factores de riesgo.

Fig. 4. Castre D et al. Prevalencia de vejiga hiperactiva (España) Arch Especial Urol: 2006,

58 pp, 231-239.

Fig. 5. Síntomas y prevalencia según edad.

Calidad de vida del/a paciente

Como antes anotamos, la vejiga hiperactiva incluye urgencia urinaria con o sin incontinencia, aumento de la frecuencia urinaria y nocturia.

Estudios epidemiológicos, especialmente en el gru-po etario de adultos mayores han demostrado que la incontinencia urinaria junto con la pérdida de la visión la osteoartritis y la demencia, son los desór-denes que más deterioran la calidad de vida de los pacientes (4).

La vejiga hiperactiva se asocia con un mayor riesgo de infecciones de las vías urinarias, infecciones cu-táneas, caídas y posibles fracturas que conllevan hospitalizaciones largas. También los trastornos de-presivos son mayores.

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Según Brown, (5) las caídas (26 %) y las fracturas (36%) tiene una asociación muy fuerte con la noc-turia y la frecuencia.

A pesar de su importancia para la salud, lamenta-blemente la incontinencia urinaria es sub-diagnos-ticada y su tratamiento por ende es deficitario. A ello contribuyen tanto médicos como pacientes.

Lo dramático, según autores como Stewart, (6) es la baja perseverancia en el tratamiento. Este inves-tigador estudió una cohorte de un poco más de 35 millones de sujetos con vejiga hiperactiva. Apenas un 21% consultó al médico por este problema. De estos un 25% regresó a una segunda consulta. En definitiva, solamente un 2,5 % de esta población persistió en el tratamiento; un porcentaje muy bajo y desalentador.

Aparte del diagnóstico clínico basado en la anam-nesis, será importante también realizar un examen del sedimento urinario, un eventual urocultivo y se pedirá al paciente llevar un diario urinario.

Si el caso amerita tendrá que hacerse una evalua-ción de segundo nivel, a cargo del especialista. En-tre los estudios preconizados citaremos: estudio del flujo urinario y residuo post-micción. Estudios uro-dinámicos: cistometría, estudios de presión de flujo, video urodinamia. Imágenes: urografía, TAC.

Otro estudio puede ser la fibrocistoscopía que pue-de aportar datos importantes sobre la presencia de un cáncer de vejiga, litiasis urinaria, malformacio-nes congénitas, características de la pared vesical, características del llenado vesical. Factores de riesgo

El sexo femenino tiene una prevalencia dos veces superior que la del varón, para presentar tanto veji-ga hiperactiva como incontinencia urinaria. Esto es debido a ciertos factores anatómicos, el embarazo y la paridad, el prolapso de órganos pélvicos, la ciru-gía ginecológica anterior, menopausia y el hipoes-trogenismo.

Otros factores de riesgo, no suficientemente apre-ciados son: ciertas enfermedades neurológicas, infecciosas, metabólicas, el estrés, tabaquismo, se-dentarismo, alcoholismo.

Tratamiento de la vejiga hiperactiva

Siempre deberá buscarse y eliminar la causa de base, aunque ya hemos dicho que en una mayoría de los casos la causa es desconocida.

El tratamiento médico puede ser no farmacológico y farmacológico.

Aunque el manejo no farmacológico de la vejiga hiperactiva escapa del objetivo de esta monografía diremos que el reentrenamiento y reeducación ve-sical son importantes (7).

La reducción de la ingesta de líquidos especialmen-te en horas cercanas a la de ir a dormir contribuirán a bajar la nocturia. Igualmente se recomendará al paciente la reducción de peso programada (si hay sobrepeso u obesidad), la ingesta de alimentos con-siderados como irritantes vesicales, tales como al-cohol, café, chocolate, así como el cigarrillo.

Tratamiento farmacológico

El tratamiento farmacológico se basa en el empleo de dos grupos principales de medicamentos: los es-trógenos y los agentes anticolinérgicos.

Los estrógenos pueden mejorar la incontinencia urinaria, pero la evidencia sugiere que hay un mejor efecto en la incontinencia de urgencia antes que en la de esfuerzo. La combinación con progesterona más bien disminuye la posibilidad de mejoría.

Los expertos aconsejan el uso de estrógenos locales como el estriol, antes que los estrógenos sistémicos, y preferiblemente asociados con anticolinérgicos. Es harto conocido que la terapia estrogénica local, sobre todo en la mujer post-menopáusica, alivia los signos y los síntomas de la atrofia vaginal, atrofia que puede involucrar a estructuras urinarias como la uretra (8).

Agentes anticolinérgicos

Dado que los síntomas de la vejiga hiperactiva se-rían el resultado de la hiperactividad del músculo detrusor de la vejiga mediada por la estimulación de la acetilcolina sobre los receptores muscarínicos se puede colegir el rol que cumplen los agentes an-ticolinérgicos en esta entidad nosológica.

Los medicamentos anticolinérgicos más emplea-dos hasta la fecha han sido: oxibutinina, toltero-dina, trospio, solifenacina, darifenacina y toxina botulínica. Su aparición cronológica se demuestra en la Fig. 6.

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Fig. 6. Opciones de tratamiento anticolinérgico.

Mecanismo de acción de los anticolinérgicos

Se denomina un agente anticolinérgico aquel que tiene la capacidad de bloquear uno o más recepto-res de la acetilcolina. Los receptores de la acetil coli-na peden ser muscarínicos o nicotínicos.

Los receptores muscarínicos en el sistema nervio-so periférico se encuentran sobre células efectoras autonómicas inervadas por nervios parasimpáticos pot-gangliónicos, tales como células musculares de las vísceras huecas.

También se los encuentra en células endoteliales de los vasos sanguíneos. Dentro del sistema ner-vioso central el hipocampo, la corteza cerebral y el tálamo presentan una alta densidad de receptores muscarínicos .

Receptores muscarínicos y sus efectos

Mediante estudios de clonación de receptores se han reconocido cinco subtipos de receptores mus-carínicos: M1-M5 tanto en animales como en el ser humano. Los M3 son los receptores primarios de la contractilidad vesical. Los M2 son los receptores que predominan en la vejiga (9, 10, 11).

La Fig. 7 muestra la distribución de los diferentes re-ceptores en el organismo y los efectos farmacológi-cos de su antagonismo, especialmente en el adulto mayor (9-10)

El músculo detrusor de varias especies incluido el ser humano contiene receptores M2 y M3, aunque los M2 predominan aproximadamente 2:1 en el hu-mano. Pero la contracción del detrusor se debe a la activación de los M3 vía hidrólisis del fosfoinositol, es decir son los responsables del fenómeno de la micción normal (9).

Fig. 7. Distribución de los receptores y potenciales efectos de su antagonismo.

Los receptores M2 pueden adquirir relevancia en la contracción del detrusor en ciertas patologías como la vejiga neurogénica.

Los receptores M1 no se han demostrado en la veji-ga del ser humano.

Los estudios animales muestran que no existe un cambio sustancial en la relación de estos receptores con la edad avanzada.

La mayor parte de los medicamentos anticolinér-gicos, derivados de la atropina o sintéticos, tienen poca selectividad para los M3, lo que conduce a la presentación de efectos adversos por el bloqueo no selectivo.

Efectos adversos de los anticolinérgicos

Los efectos adversos más frecuentes ocasionados por los anticolinérgicos son conocidos e incluyen: sequedad de la boca, constipación, visión borrosa, deterioro cognitivo, somnolencia, alteraciones de la frecuencia cardíaca.

Se debe recalcar que la mayoría de los pacientes con vejiga hiperactiva, son pacientes adultos mayores en los que cualquier tratamiento que ocasione alteraciones de la visión o alteraciones de la esfera cognitiva puede aumentar peligrosamente el riesgo de caídas, y fracturas. Tampoco debemos olvidar que los tratamientos farmaco-lógicos serán a largo plazo.

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DARIFENACINAFarmacología

Darifenacina (DARISEC ®) es un medicamento an-tagonista del receptor muscarínico M3, altamente específico (12).

Estudios biomoleculares han demostrado su alta especificidad para bloquear los receptores M3 tal como lo demuestran las Tablas 1 y 2 y la Fig. 7.

Tabla 1. Afinidad (pKi) de compuestos antimuscarínicos para los subtipos de receptores

M1 M2 M3 M4 M5

Darifenacina 8,2 7,4 9,1 7,3 8,0Oxibutinina 8,7 7,8 8,9 8,0 7,4Tolterodina 8,8 8,0 8,5 7,7 8,0Propiverina 8,6 5,4 6,4 6,0 6,5Trospio 9,1 9,2 9,3 9,0 8,6

Tabla 2. Comparación de selectividad M3:M1 de compuestos antimuscarínicos

M3 versus M1 P

Darifenacina 9,3 <0,001Tolterodina 0,6 <0,05Oxibutinina 1,5 <0,05Propiverina 0,6 <0,05Trospio 1,5 NS

Fig. 8. Selectividad.

Efectos in vivo

En modelos animales (ratas) tanto para ver la fun-ción de la vejiga como la salivación del animal, dari-fenacina fue comparada con oxibutinina. Se midie-ron tanto el volumen de la micción como el pico de presión, antes y después de la administración de las sustancias de prueba (darifenacina 0,1-0,3 mg/kg ; oxibutinina 0,1-3,0 mg/kg)

En ambas pruebas se demostró un decremento de los parámetros de la micción dosis-dependiente. Pero este decremento fue significativamente mayor con darifenacina que con oxibutinina (p<0,05); aun-que el efecto sobre la salivación fue equipotente (13).

Efectos sobre el sistema nervioso central

Los efectos de cualquier antimuscarínico sobre el sistema nervioso central (como la atropina, la esco-polamina) son bien conocidos y producen justifica-da aprensión en el médico.

Los efectos adversos tales como la somnolencia y alteraciones de la esfera cognitiva son el resultado del bloqueo de los receptores M1 en el cerebro. El rol de los receptores M1 en las funciones cognitivas el algo bien establecido y constituye la base del tra-tamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Los adultos mayores son más sensibles a los efec-tos adversos cognitivos que provocan los agentes antimuscarínicos no-específicos lo que explica el porqué, tanto médicos como pacientes, prefieren no usar estos agentes.

A fin de evaluar los efectos de la darifenacina y la oxibutinina sobre la función cognitiva, particular-mente la memoria, 150 pacientes de edad prome-dio de 60 años fueron aleatorizados en un ensayo doble ciego- cruzado, controlado por placebo, en tres grupos paralelos. El estudio tuvo tres semanas de duración. Las dosis administradas fueron: oxibu-tinina (liberación retardada) 10 mg una vez al día la que se iba incrementando durante las sucesivas semanas hasta los 15 mg. Darifenacina se inició con 7,5 mg aumentando hasta 15 mg.

A la tercera semana se hizo una valoración cognitiva de acuerdo al Name-Face Association Test (delayed recall).

La darifenacina no mostró efectos significativos so-bre la memoria, en comparación con el placebo; la oxibutinina causó un deterioro significativo de la memoria (14).

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Estudios similares en poblaciones jóvenes sobre la función cognitiva a dosis de 7,5 -15 mg no mostró ningún efecto con relación al placebo.

El muy poco efecto de la darifenacina sobre la esfera cognitiva se debe al escaso bloqueo sobre los recep-tores M1 lo que le hace un agente sumamente atrac-tivo para ser empleado en la población adulta (Fig. 8).

Fig. 9. Evidencia de “Discapacidad” a nivel de SNC y Medicación para VHA.

Efectos sobre el sistema cardiovascular y el electrocardiograma

Un estudio realizado en perros Beagle anestesiados evaluó la potencia de la darifenacina, tolterodina, oxibutinina y propiverina sobre las contracciones vesicales provocadas por la estimulación del nervio pélvico, la salivación provocada por estimulación del trigémino y la frecuencia cardiaca. Darifenacina no incrementó la frecuencia cardiaca de los anima-les a las dosis inhibitorias máximas de la contractili-dad vesical (100 mcg/kg), en cambio la tolterodina si incrementó la frecuencia cardiaca a dosis necesa-rias para inhibir la contractilidad vesical (15).

Otro estudio conducido por Nichols y colaborado-res (16) darifenacina (7,5 -15 mg día) no ejerció un efecto significativo sobre la frecuencia cardiaca ni mostró variabilidad en la frecuencia, mientras que la diciclomina (dicicloverina) redujo la frecuencia en forma significativa (- 4, 7 latidos por minuto, p = 0,003) e incrementó la variabilidad (12 %, p = 0,005) comparado con placebo.

En el ECG no se vieron cambios con la darifenacina. La prolongación del espacio QT, se sabe que es un buen predictor que indica si un medicamento tiene o no la potencialidad de provocar una taquiarrit-mia, a veces fatal. Serra y colaboradores (17) encon-traron que no hubo un cambio en el espacio QT con la administración de darifenacina comparado con el placebo.

Farmacocinética

Darifenacina es bien absorbida por el tracto gas-trointestinal. Su presencia en forma activa, es pe-queña en las heces, debido a su buena absorción. Las preparaciones de liberación prolongada mos-traron una mayor biodisponibilidad que las presen-taciones de liberación inmediata probablemente debido a la actividad de mecanismos metabólicos del tracto intestinal bajo. La comida no tuvo efecto sobre la absorción (18).

La darifenacina se une a las proteínas plasmáticas en alta proporción (> 98 % en el humano). Su volumen de distribución es igualmente elevado (12 L/kg).

Darifenacina tiene un eficiente metabolismo que se demuestra en los valores del aclaramiento plasmá-tico. Esto hace que la sustancia tenga un tiempo de vida medio corto. Son tres los mecanismos de me-tabolización: monohidroxilación de una parte de su molécula; apertura del anillo dihidrobenzofurano y n –dealquilación.

El principal metabolito es formado primariamente por hidroxilación donde interviene la subfamilia de enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Este metabolito es 50 veces menos activo que la sustancia madre. Existe, como es sabido, un gran polimorfismo ge-nético en CYP2D6. Quiere decir que hay sujetos metabolizadores rápidos y otros metabolizadores pobres. Estos últimos pueden presentar niveles más altos de la sustancia en plasma. No existen, sin embargo, diferencias raciales o étnicas.

La biotransformación por el citocro-mo P450 ( parte del cual son la CYP3A4 y CYP2D6) es impor-tante en lo atinente al meta-bolismo de varias sustan-cias medicamentosas. Hay que tener en cuenta una posible interacción entre ellas, cuando se adminis-tran concomitantemente

Las mujeres tienen un 30% de menor índi-ce de aclaramiento plasmático de la dar i fenacina que el varón.

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Interacciones medicamentosas

Existen escasos datos de posibles interacciones medicamentosas de relevancia clínica de la darife-nacina. Kerbusch (19) reportó que el ketoconazol (un inhibidor de la enzima CYP3A4) redujo el acla-ramiento plasmático de la darifenacina en un 68%. La eritromicina (otro inhibidor CYP3A4) no mostró efecto sobre el aclaramiento de la darifenacina pero incrementó su biodisponibilidad en un 97%. Todo esto nos indica que hay que tener la precau-ción debida cuando se administre darifenacina jun-to con medicamentos CYP3A4 inhibidores.

Estudios de eficacia

Darifenacina ha sido un medicamento bastante es-tudiado. Un análisis multicéntrico con más de 1059 pacientes (85% fueron mujeres) con un rango de edad entre los 19-88 años y con al menos una his-toria de 6 meses de hiperactvidad vesical fueron estudiados. A todos los pacientes se les dio un pe-riodo de lavado (wah out) de dos semanas seguidas de dos semanas de placebo antes de comenzar la medicación.. A los pacientes se les dividió en gru-pos: el primero con darifenacina 7,5 mg comparado contra placebo, el segundo con darifenacina 15 mg, comparado contra placebo. Las tabletas fueron de liberación controlada. Los datos se coleccionaron usando un diario electrónico (20).

Ambas dosis de darifenacina fueron significativa-mente superiores al placebo en aliviar los síntomas asociados con vejiga hiperactiva como lo demues-tra la Tabla 3.

Tabla 3 Resultados comparando darifenacina contra placebo tras 12 semanas de tratamiento (Chapple et al, 2005)

Darifenacina (%) Placebo (%) Darifenacina (%)Placebo (%)

7,5 mg/dia 15 mg/día

Episodios de incontinencia / semana -68,4 -53 -76,8 -58,3

Episosdios de incontinencia/cambio pañal -77,1 -47,7 -76,8 -55,1

Frecuencia /urgencia/día -16,6 -9,1 -17,4 -9,9

Capacidad vesical: ml 9,6 4,9 17,5 3,9

Severidad de la urgencia -14,2 -7,8 -16,1 -8

Nota: los resultados son expresados como los cambios promedio de los datos basales, en la semana 12 ; p< 0,01 ( Prueba de Wilcoxon).

Darifenacina (15 mg de liberación controlada) ha sido también comparada con oxibutinina (5 mg tid) y controlado con placebo (Zinner et al 2005). Seten-ta y seis pacientes (93% mujeres) con hiperactividad del detrusor de la vejiga (verificado por puebas uro-dinámicas) y con > 4 episodios de incontinencia uri-naria por semana y una frecuencia de > de 8 miccio-nes por día fueron aleatorizados en grupos. Luego se hizo un periodo de lavado de dos semanas antes de iniciar al periodo de tratamiento de dos sema-nas. Los resultados se anotaron diariamente (21).

Los resultados revelaron una eficacia comparativa entre las dos sustancias (ver Tabla 4) en términos de mejoramiento de los mayores síntomas, compara-dos con el placebo.

Tabla 4. Comparación de 2 semanas de tratamiento entre darifenacina, oxibutinina y placebo (Zinner et al 2005)

Darifenacina Oxibutinina Placebo ( n=58) (n=58) (n= 58) 15 mg/día 5 mg/ tid

Micciones/día 9,33 9,24 9,62Episodios de incontinencia/Semana 10,93 9,45 14,64Episodios de urgencia/dí 7,95 8,12 8,71Severidad de la urgencia 1,93 * 1,89 2,03

Nota: * 1 = leve; 2 = moderada, 3 = severa

La rapidez con que se ven los efectos terapéuticos de la darifenacina ha sido bien estudiada por Habb et al. En más de 561 pacientes, el autor demostró un claro beneficio a la segunda semana de tratamien-to, beneficio que fue evolucionando por más de 12 semanas (22).

Los beneficios de la darifenacina no solamente se han medido en términos de mejoramiento de los síntomas sino en términos de mejoramiento de la calidad de vida de los pacientes. Esto se demostró mediante la prueba de King´s Health Questionnaire (Chaple 2006).

Algo muy relevante y que tiene incidencia clínica es la baja tasa de efectos adversos en la esfera cog-nitiva de los pacientes. Esta circunstancia reviste capital importancia en la población adulta mayor.

La eficacia en la población de la tercera edad ha sido también estudiada y los parámetros de eficacia son comparables con los de otras poblaciones de pa-cientes.

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Seguridad y tolerabilidad

Darifenacina a las dosis aconsejadas de 7, 5 mg – 15 mg/día han demostrado seguridad y buena tolerabi-lidad (Kirwin 2006). Los efectos colaterales y secunda-rios generalmente mostraron ser leves a moderados y dosis-dependientes (23).

Chapple y colaboradores (2005) reportaron que los efectos secundarios más comunes fueron:

• Sequedad de la boca con 7,5 mg : 20%; con 15 mg: 35%; con placebo 8%

• Constipación: 15%; con placebo 6%.

Estos efectos tuvieron una baja incidencia en la dis-continuación del tratamiento: 7,5 mg 0,6%; 15 mg 2,1%; placebo 0,3%.

Por otro parte, los efectos sobre el sistema nervioso central y sobre el sistema cardiovascular fueron com-parables con los del placebo. El medicamento no alte-ró la patente electrocardiográfica.

En pacientes con insuficiencia hepática debería ajus-tarse la dosis ya que se ha demostrado que los niveles plasmáticos pueden elevarse hasta cuatro veces.

Colofón

La incontinencia urinaria contribuye a elevar las com-plicaciones y el costo económico del paciente con ve-jiga hiperactiva o hiperreactiva.

La incontinencia urinaria y los síntomas de urgencia y la nocturia aumentan el riesgo de caídas y fracturas que pueden representar el principio del fin de la vida de un adulto mayor.

Muchos pacientes con vejiga hiperactiva no visitan al médico en busca de tratamiento ya sea por vergüen-za o por temor a una cirugía o por la idea errónea de que su problema es intratable y que es un aspecto más bien normal e inevitable de la ancianidad.

Existen terapias no farmacológicas tendientes a ree-ducar la vejiga, modificar el estilo de vida a fin de pre-venir la pérdida urinaria indeseada. Lamentablemente estos tratamientos requieren de un compromiso serio por parte del paciente y del médico o terapista físico y toma tiempo y paciencia.

Sin embargo, resultados óptimos pueden obtenerse combinando estas estrategias conductuales y físicas con estrategias farmaco-terapéuticas.

Pero hay que tomar en cuenta varias consideraciones especialmente cuando vamos a tratar pacientes de la tercera edad. Esto incluye la tolerabilidad al medica-mento, el evitar un deterioro cognitivo, ausencia de interacciones medicamentosas y la posibilidad de per-sonalizar la dosis de cada paciente.

Como hemos demostrado en esta revisión, la darife-nacina cumple con estos requisitos terapéuticos re-duciendo la sintomatología de una vejiga hiperactiva y mejorando la calidad de vida del paciente.

Hay que recalcar que darifenacina no altera la cogni-ción, no deteriora la memoria ni provoca depósito de placas de amiloide, lo que si se ve con otros anticoli-nérgicos como tolterodina y oxibutinina. Esto se debe a su alta selectividad por el antagonismo de los recep-tores M3.

Su buena tolerabilidad brinda una alta adherencia al tratamiento y bajos índices de abandono del trata-miento.

Otros medicamentos ensayados

En el tratamiento de la vejiga hiperactiva y de la incon-tinencia urinaria se han ensayado varios otros tipos de medicamentos entre los que podemos citar los anti-depresivos tricíclicos, la duloxetina, la propantelina , el flavoxato.

La mayoría de expertos concuerdan en que estos agentes no son recomendados en la incontinencia uri-naria de mujeres (24). Estudios con flavoxato han mostrado datos contradic-torios. En animales de experimentación ha mostra-do un efecto anticolinérgico débil lo que ha llevado a pensar que su posible efecto relajante del músculo liso es debido a un calcioantagonismo. Pero tampoco existen datos concluyentes de que ejerza una acción calcioantagonista relevante en la musculatura lisa de la vejiga, a pesar de que algunos promotores del me-dicamento así lo preconizan, indicando además un efecto anestésico local.

Briggs y colaboradores (25) en un estudio demostra-ron que flavoxato no produjo ningún cambio en la in-continencia urinaria a dosis de 200 mg cuatro veces al día.

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Referencias bibliográficas

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DESCRIPCIÓN

Darisec ® es un comprimido de acción prolongada que con-tiene 7,5 mg de darifenacina como sal bromhidrato.

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Darisec® es un antagonista muscarínico con especial afini-dad para los receptores M3. Por lo tanto disminuye la presión intravesical, incrementa la capacidad de la vejiga y reduce la frecuencia de sus contracciones logrando un incremento de la capacidad vesical.

INDICACIONES Y USO

Los comprimidos de acción prolongada de Darisec® (dari-fenacina) están indicados en el tratamiento de la vejiga hi-peractiva con síntomas de incontinencia urinaria urgente, síndrome de urgencia y frecuencia urinaria.

FARMACOCINÉTICA

Las concentraciones plasmáticas máximas de darifenacina se alcanzan aproximadamente a las siete horas después de la dosis múltiple y las concentraciones de estado estable son alcanzadas al sexto día.

Con la comida no hay alteración de la farmacocinética.

Darifenacina se metaboliza en el hígado por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4.

El 40% de darifenacina se elimina por la orina y un 40% por las heces. Solamente un 3% de darifenacina se elimina sin cambios.

No se necesita ajuste de dosis en adultos mayores.

No se recomienda ajuste de dosis en la indeficiencia renal

En la insuficiencia hepática se recomienda no sobrepasar la dosis de 7,5 mg al día.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

La dosis inicial recomendada de Darisec® (darifenacina) es de un comprimido de acción prolongada de 7,5 mg al día. La dosis puede incrementarse a 15 mg/día, si el caso lo requie-re, después de dos semanas de haber comenzado la terapia.

Los comprimidos se toman con un poco de agua, una vez al día, con o sin comida, se deben tragar enteros y no ser masticados ni partidos o pulverizados.

CONTRAINDICACIONES

Darisec®, está contraindicado en pacientes con retención urinaria, retención gástrica o glaucoma no controlado de ángulo estrecho y en pacientes que están en riesgo de pa-decer estas condiciones. También está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la darifenacina.

PRECAUCIONES

Se debe tener precaución con los pacientes con obstrucción del flujo proveniente de la vejiga por el riesgo de retención urinaria; en la gastroparesia, en el glaucoma.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos indeseables y reacciones adversas más frecuen-tes son sequedad de la boca y constipación. Otros efectos adversos menos frecuentes fueron: visión anormal y borro-sa, dolor de espalda, sequedad de la piel, síndrome gripal, hipertensión, edema periférico, vómitos, artralgia, rinitis, rash, prurito, desorden del tracto urinario, vaginitis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Los inductores o inhibidores de CYP2A6 y CYP3A4 pueden alterar la farmacocinética la darifenacina.

El uso concomitante con antidepresivos tricíclicos o con otros anticolinérgicos puede aumentar la frecuencia o seve-ridad de los efectos anticolinérgicos.

La sobredosis con agentes antimuscarínicos puede resultar en efectos antimuscarínicos severos. En esta eventualidad hay que concurrir a un hospital o un centro toxicológico.

Darifenacina está en la categoría C en el embarazo, pero no hay evidencia de algún efecto sobre la fertilidad y no fue te-ratogénica en animales de experimentación.

Darifenacina es excretada en la leche en ratas pero no se co-noce si se excreta en la leche humana.

La seguridad y efectividad de la darifenacina en pacientes pediátricos no ha sido establecida.

PRESENTACIÓN

Darisec® (darifenacina) de 7,5 mg viene en la forma de com-primidos de acción prolongada. Cada envase contiene 30 comprimidos recubiertos.

Para mayor información comunicarse con: Laboratorios EurostagaTeléfono: 2221-701

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