Nefropatía Diabética Dr. Antonio González Chávez Jefe del Servicio de Medicina Interna, Hospital...
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Nefropatía DiabéticaDr. Antonio González Chávez
Jefe del Servicio de Medicina Interna, Hospital General de México.OD. Dr. Eduardo Liceaga.
NEFROPATÍA DIABÉTICA
Nefropatía Diabética
• Definición-Epidemiología
• Fisiopatología-Proteinuria
• Historia Natural
• Clasificación y Estadios
• Definición operativa de micro y macroalbuminuria
• Detección y Diagnóstico
• Factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la nefropatía diabética
• Diagnóstico diferencial
• Prevención y Tratamiento
Nefropatía Diabética
• Es un síndrome caracterizado por la presencia de microalbuminuria, caída persistente de la Tasa de filtración glomerular y elevación de la presión arterial en la mayoría de los casos.
Nefropatía Diabética
DEFINICIÓN
Complicación microvascularrenal caracterizado por:
ALBUMINURIA
DISMINUCIÓN DE LA FUNCIÓN GLOMERULAR
HIPERTENSIÓN ARTERIAL SECUNDARIA
Epidemiología
• La nefropatía diabética (ND) constituye la causa mas frecuente de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), a nivel mundial y en México, afectando al 40% de los pacientes con DM
• Es una de las complicaciones más severas de la diabetes en términos de morbilidad y mortalidad, ya que la persona que la desarrolla tiene un incremento en el riesgo de muerte por causa cardiovascular además una vez que desarrollan IRCT la sobrevida a 5 años es de menos del 50%.
Es la causa más frecuente de enfermedad renal crónica
El número de personas que empiezan tratamiento para IRC atribuíble a diabetes aumenta en mayores de 75 años de edad.
DIFERENCIAS ENTRE 1984 Y 2001
1984 2001
12,000
10,800
9,600
8,400
7,200
6,000
4,800
3,600
2,400
1,200
0
Num
ber s
<35
35-44
45-54
55-64
65-74
75+
Age groups
Fisiopatología
• Alteraciones metabólicas
• Alteraciones hemodinámicas
• Alteraciones anatómicas.
• La secuencia es que ante la presencia de hiperglucemia, falta de actividad de la insulina, se desencadenan alteraciones hemodinámicas y estructurales con alteraciones anatómicas finales.
Vías que conducen a Insuficiencia Renal Progresiva
Activación de
citoquinas y factor de
crecimiento
Fibrogénesis
Hipertensiónsistémica
Progresiva Pérdida de Filtración del área de
superficie
No. NefronasGFR
HIPERGLUCEMIA
A II y ROS,DAÑO MEMBRANA BASAL
Hipertensión glomerular
Fibrosis Renal
Hiperlipidemia
⇑ Filtración de proteínas del plasma
(Proteinuria)
Reabsorción proteínastúbulo proximal.DAÑO TUBULAR
Daño microvascular renal
Influjo de monocitos Y
macrófagos
Transdiferenciación de células
renales a fenotipo
fibroblasto
Brenner BM, Keane WF. 2001.
Ang II
Incrementopresión
glomerular
Ang II
Proteína urinariaGlucosa
AGEs
Glico-oxidación
Constricción arteriolar eferente
= receptor angiotensina AT1
FISIOPATOLOGÍA DE DAÑO RENAL GLOMERULAR Y PROTEINURIA
Consecuencias de la reducción de masa nefronal y sus mecanismos
adaptativos
National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis.
2002, 39: S1-S6.
Daño renal
Reducción de masa de nefronas
Hipertensión capilar glomerular
Incremento de la filtración de proteínas plasmáticas
PROTEINURIA
AlbúminaTransferrina
lgGFactores del complement
o
TGF-bIGF-1
Angiotensina II
National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis. 2002,
39: S1-S6.
Mecanismos activados por el tráfico tubular de proteínas que conducen a la esclerosis
renal.Excesiva reabsorción tubular de proteínas
Señales nucleares para genes dependientes de NF-kB
Liberación de sustancias vasoactivas e inflamatorias en el intersticio
Reclutamiento de células inflamatorias en el intersticio
Liberación de citoquinas y factores de crecimiento
Proliferación de fibroblastos
Fibrogénesis
Esclerosis renal
Incremento del colágeno tipo IV
Hipertrofia de células tubulares
↑Síntesis tubular TGF-β
Trans-diferenciación de células tubulares a
miofibroblastos
PENTOSIDINA
• Favorece el estrés oxidativo• Disfunción de células endoteliales• Favorece la formación de factor de crecimiento
vascular endotelial.• Su eliminación es renal, por lo tanto la
enfermedad renal se encuentra relacionada con niveles altos.
Cambios renales: •Pérdida y disfunción de células mesangiales•Glomeruloesclerosis •Fibrosis tubulointersticial
Kerkeni M, Saidi A, et al. Pentosidine as a biomarker for microvascular complications in type 2 diabetic patients. Diabetes and Vascular Disease Research,
2012:1-7.
GLOMERULOESCLEROSIS NODULAR:
Lesión Kimmelsteil Wilson
Historia Natural de la Nefropatía Diabética (MOGENSEN).
La Historia natural sigue un patrón con etapas o estadios bien definidos:
Estadio I:•Hipertrofia e hiperfunción renal temprana•Aumento de volumen renal, incremento en la velocidad de filtración glomerular. Puede ser reversible con el control de la glucemia.
Estadio II:•Enfermedad glomerular temprana sin enfermedad clínica, normoalbuminuria•Puede durar varios años, algunos pacientes presentan microalbuminuria reversible con stress, descontrol metabólico o ejercicio extenuante
Estadio III:
•Nefropatía diabética incipiente o fase microalbuminúrica•Microalbuminuria constante y creciente•El tratamiento antihipertensivo previene y retarda su aparición
Estadio IV:
•Nefropatía diabética franca o evidente•Se inicia 5 años después de aparecer la microalbuminuria, hay macroalbuminuria, descenso de la FG•Síndrome nefrótico, elevación de creatinina
Estadio V:
•Insuficiencia renal crónica terminal•Aparece 5 años después de la etapa IV
0 2 5 11-23 13-25 15-27
Cambios funcionales
• Aumento de la TFG
• Albuminuria reversible
• Nefromegalia
HTA• Nefropatía inicial
• Microalbuminuria
• Elevación de la presión arterial.
Historia natural de la nefropatía diabética
Inicio de la proteinuria
elevación de la
creatinina sérica
Inicio de la diabetes
Nefropatia
Terminal
Cambios estructurales
•Engrosamiento de la membrana basal glomerular
•Expansión mesangial
4
3
2
1
0
Excre
ción d
e P
rote
inas
(g/d
ía)
0 5 10 15 20Años posteriores al inicio de Diabetes Mellitus
Nefropatía pre-clínica NefropatíaIncipiente
MicroalbuminuriaPersistente
Proteinuria
NefropatíaManifiesta
Aspectos clave de la Nefropatía diabética
Evolución de la Nefropatía Diabética
4
3
2
1
00 5 10 15 20Años de inicio de Diabetes Mellitus
0
20
40
60
80
100
120
140
160
GFR
/m
l/m
in)
Excre
ción d
e P
rote
inas (g
/día
)
GFR
Proteinuria
Microalbuminuriapersistente
Nefropatía pre-clínicaNefropatíaIncipiente
NefropatíaManifiesta
CORRELACIÓN ENTRE PROTEINURIA Y DISMINUCIÓN DE LA TASA DE
FILTRACIÓN GLOMERULAR
Clasificación de la Nefropatía Diabética
CLASIFICACIÓN DE MOGENSEN (1983)
ESTADIO II
ESTADIO III
ESTADIO IV
ESTADIO V
Hiperfunción e hipertrofia renal
Lesiones glomerulares sin enfermedad clínica
Nefropatía incipiente
Nefropatía diabética establecida
Insuficiencia renal terminal
ESTADIO I
DEFINICIÓN DE ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
1.Daño renal por más de 3 meses por anormalidades estructurales o funcionales del riñón, con o sin disminución de la tasa de filtración glomerular, manifestado por:
• Anormalidades anatómicas o histopatológicas o • Marcadores de daño renal, incluyendo
anormalidades sanguíneas o urinarias, o anormalidades en exámenes imagenológicas
2.Tasa de filtración glomerular <60 ml/min/1.73 m2 por mas de 3 meses, con o sin daño renal
National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, clasification and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39 (suppl
1) S1-S266
K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation
ESTADIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
Estadio Descripción FG (ml/min/1.73 m)
--- Riesgo aumentado de E.R.C ≥60 con factores de riesgo
1 Daño renal con filtrado glomerular normal.
≥90
2 Daño renal con filtrado levemente disminuído
60-89
3 FG moderadamente disminuído 30-59
4 FG gravemente disminuído 15_29
5 Fallo renal <15 o diálisis
FG (Filtrado glomerular)
Definición de albuminuria
• La microalbuminuria se define por los siguientes puntos:
• 20 a 200 µg/min/1.73 m2 SC o 30 a 300 mg en orina de 24 hrs.
• Relación albumina-creatinina de 30-300 mg/g.
• MACROALBUMINURIA mayor de 300 en ambos índices.
Parámetro Normal Micro-albuminuria Macro-albuminuria
Cifra de eliminación de albúmina en Orina (μg/min)
< 20 20 - 200 >200
Cifra de eliminación de albúmina en Orina
(mg/24h)< 30 30 - 300 >300
DEFINICIÓN DE MICROALBUMINURIA Y MACROALBUMINURIA
Microalbuminuria: indicador clínico más temprano de la nefropatía diabética en DM1 y
DM2.
• La presencia de albúmina en orina es predictivo del desarrollo y progresión clínica de la nefropatía diabética.
• El sistema renina-angiotensina tiene un papel importante en la progresión de la nefropatía diabética
• La expresión del angiotensinógeno en riñones esta incrementada en pacientes diabéticos
Urinary Angiotensinogen as a Novel Early Biomarker of Intrarenal Renin–Angiotensin System Activation in Experimental Type 1 Diabetes. J Pharmacol
Sci, 2012: 314-323.
Detección y Diagnóstico
• Evaluación clínica integral-retinopatía.
• Búsqueda de microalbuminuria desde el inicio del diagnóstico en DM2 y al año en DM1.
• El Angiotensinógeno urinario (AGTU) es un biomacador temprano de incremento del sistema renina-angiotensina en pacientes con DM1
• Su excreción es mayor en pacientes con DM1.
• En estudios experimentales la excreción urinaria de AGT se presentó antes de la albuminuria, con mayor sensibilidad para detectar nefropatía diabética
Urinary Angiotensinogen as a Novel Early Biomarker of Intrarenal Renin–Angiotensin System Activation in Experimental Type 1 Diabetes. J Pharmacol Sci,
2012: 314-323.
• Debido a la variabilidad en el método, todos los valores anormales deben ser corroborados con 2 ó 3 muestras en un lapso de 3 a 6 meses
• Eliminando condiciones como ejercicio vigoroso dentro de las 24 horas previas, IVU, Fiebre, hematuria, hiperglucemia reciente, o hipertensión descontrolada
Detección y Diagnóstico
• Independientemente del grado de excreción de albumina en orina, el Filtrado Glomerular debe ser solicitado.
Detección y Diagnóstico
• El índice de filtrado glomerular (IFG), permite detectar tempranamente el deterioro en la función renal
< 60 mL/min/1.73m2
Simple Cystatin C Formula for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Overweight Patients with Diabetes Mellitus Type 2 and Chronic Kidney Disease. Experimental Diabetes Research. 2012: 1-8.
• El Filtrado Glomerular puede ser medido o calculado.
• Calculo del FG: Ecuación de Cockroft-Gault
• Depuración de creatinina (mL/min) =140-edad en años X peso en Kg
Creat serica X 72 X Factor corrección
H/M
• Factor correción M=0.85 y Hombre 1• Valores normales: 75 a 115 mL/min en mujeres 95 a 145 mL/min en hombres
Detección y Diagnóstico
Ecuaciones para calcular el IFG
SENSIBILDAD ESPECIFICIDAD
Cockcroft-Gault 93 81.5
MDRD 96.3 83.7
CKD EPI fórmula* 83.7 96.3
CKD- EPI creatinina y cistatina
92.6 96.5
Cistatina C 84.9 100
MDRD: Modification of diet in Renal Disease; CKD EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Colaboration equiation.
* Mas exacta que MDRD
Simple Cystatin C Formula for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Overweight Patients with Diabetes Mellitus Type 2 and Chronic Kidney Disease. Experimental
Diabetes Research. 2012: 1-8.
• La cistatina C sérica:– Se filtra a través de la membrana
glomerular y reabsorbe y metaboliza en el túbulo proximal
– Marcador endógeno del IFG– Mejor indicador que la creatinina sérica
Lesión de médula espinal•Cirrosis hepática•Diabetes•Deterioro renal leve a moderado•Pacientes ancianos
CISTATINA C SIMPLEHerramienta útil para la
evaluación de la función renal de pacientes con sobrepeso con
diabetes mellitus tipo 2
Simple Cystatin C Formula for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Overweight Patients with Diabetes Mellitus Type 2 and Chronic Kidney Disease. Experimental
Diabetes Research. 2012: 1-8.
• El nivel de pentosidina esta elevado en hiperglucemia y con el aumento del estrés oxidativo.
• Involucrada en el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares.
• La pentosidina es un biomarcador de complicaciones microvasculares en pacientes diabéticos.
Kerkeni M, Saidi A, et al. Pentosidine as a biomarker for microvascular complications in type 2 diabetic patients. Diabetes and Vascular Disease
Research, 2012:1-7.
Manejo clínico de la enfermedad renal crónica: National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney
Dis. 2002, 39: S1-S6
Detección y DX
Normal Riesgo aumentad
o
Daño ↓VFG Insuficiencia renal
ERC muerte
Screening para factores de riesgo de ERC
Reducción del riesgo de ERC, screening de ERC (diabéticos e hipertensos constituyen el mayor grupo de riesgo)
Diagnóstico y tratamiento, tratar condiciones comórbidas, enlentecer la progresión
Estimar la velocidad de progresión, tratar las complicaciones, preparar para tratamiento de sustitución renal.
Sustitución renal por diálisis y trasplante.
Prevención primaria
Prevención secundaria
Factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la
nefropatía diabética
• Hiperglucemia
• Hipertensión arterial
• Dieta alta en proteínas
• Factores genéticos
• Factores raciales
• Otros, obesidad, tabaquismo, dislipidemia, hiperuricemia.
Diagnóstico Diferencial
• Se basa en HC, laboratorio e imagen renal.
• La biopsia se recomienda en situaciones especiales.
• Obstruccción, infección, litiasis renal, riñones poliquísticos, estudios radiológicos con medio de contraste.
Prevención y Tratamiento
• Intervención multifactorial.
• Optimizar el control glucémico con logro de metas (HbA1c ≤ 7%) para reducir el riesgo o retardar la progresión de la nefropatía (Nivel evidencia A)
• Optimizar el control de la presión arterial, para detener el descenso del FG, ≤130/80 para reducir el riesgo o retardar la progresión de la nefropatía (Nivel evidencia A)
• Intervenciones no farmacológicas: ejercicio y plan de nutrición para reducir el consumo de proteínas a 0.8 g/kg/día y el sodio a no mas de 4gms diarios.
• Peso ideal.
RetinopatíaNefropatíaNeuropatía
Benéfico con el control estricto de glucemia A1C 7% comparado con el tratamiento convencional 7.9%
Reducción en el 25%
Por cada 1% en reducción en la A1c
Reducción en 35% en el riesgo de complicaciones
Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care.2002;25 suppl1
UKPDS
PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES EN DIABETES MELLITUS
ESTRICTO CONTROL GLUCÉMICO
RetinopatíaNefropatíaNeuropatía
Benéfico con el control estricto de glucemia A1C 7% comparado con el tratamiento convencional 7.9%
Por cada 1% en reducción en la A1c
Reducción en 35% en el riesgo de complicaciones
PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES EN DIABETES
MELLITUS
ESTRICTO CONTROL GLUCÉMICO
Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care.2002;25 suppl1
Reducción en el 25%
UKPDS
Estudio Kumamoto
T.INTENSIVA T.CONVENCIONAL
P
Retinopatía 15.4% 48% P= 0.022
Progresión 24% 56% P=0.023
Nefropatía 11.5% 43.5% P=0.029
Progresión 16% 40% P=0.043
COMPLICACIÓN TRATAMIENTO INTENSIVO
TRATAMIENTO ESTANDAR
p
Nefropatía 8% 19% P=0.01
Progresión de retinopatía
19% 33% P= 0.04
Neuropatía autonómica 8% 22% p=0.01
Neuropatía periférica 21% 26% P=0.5
Estudio STENO 2
Gaede P,Vedel P, Parving H, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. The Lancet, 1999:353; 617 -
621
Diabetes Care 23 (Suppl. 2):B21–B29, 2000
ADVANCE collaborative group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med .
2008:358;24 2560-2572
intensivo control p
Nefropatía 4.1% 5.2% P=0.006
Microalbuinuria 23.7% 27.7% P=0.02
Macroalbuminuria
2.9% 4.1% p=<0.001
Reemplazo renal
0.4% 0.6% P=0.09
Hipoglucemia 2.7% 1.5% P=<0.001
ADVANCE
EVIDENCIA demuestra que la prevención y progresión de complicaciones microvasculares se logra con:
ADECUADO CONTROL GLUCÉMICO
Prevención y Tratamiento
• Tratar la microalbuminuria y la macroalbuminuria con IECAS o ARA II excepto en embarazo
• Tratar factores de riesgo agregados: evitar el tabaquismo, tener como metas niveles de trigliceridos ≤150mg/dl, LDL ≤100 mg/dl, ácido úrico menor a 5mg/dl
Manejo de la micro/albuminuria
• Una vez que aparezca la microalbuminuria e incluso cuando se detecta hiperfiltracion, la piedra angular del tratamiento sera el bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona, además del control de los factores de riesgo-progresión del daño renal.
Prevención y Tratamiento
• EL bloqueo del SRA con los IECAS o ARA II confieren una protección adicional a la función renal.
• Este efecto es independiente de la reducción de la presión arterial.
• Estos medicamentos disminuyen el índice de progresión de la microalbuminuria.
• Se ha demostrado que los IECAS (Inhibidores de la Enzima Convertasa de Angiotensina) reducen los eventos cardiovasculares, lo que respalda su uso en pacientes con microalbuminuria, los IECAS también retrasan la progresión de nefropatía en cualquier grado de albuminuria.
Prevención y Tratamiento
• Los ARA (antagonistas del receptor de la angiotensina) reducen el ritmo de progresión de la microalbuminuria y la macroalbuminuria, así como de la hipertensión y la progresión a insuficiencia renal
Prevención y Tratamiento
ANTAGONISTA DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
• Tiene efecto nefroprotector
• Suprime el nivel intrarenal del angiotensinógeno en pacientes con DM2
– El angiotensinógeno urinario es útil como marcador temprano de la activación del sistema renina-aldosterona intrarenal en pacientes con diabetes.
Urinary Angiotensinogen as a Novel Early Biomarker of Intrarenal Renin–Angiotensin System Activation in Experimental Type 1 Diabetes. J Pharmacol Sci, 2012: 314-
323.
DIABETES 2DESDE EL DX
DM 1 A LOS5 AÑOS DE DX
BUSQUEDA DE MICROALBUMINURIA
CONFIRMAR EN AL MENOS EN 2 OCASIONES
AUSENTE
PRESENTE
REPETIR ANUAL
OPTIMIZAR CONTROL DE LA GLUCEMIA,SUSPENDER TABAQUISMOCOLESTEROL LDL ≤ 100 0 70 MG/dlTG ≤ 150 MG/DL Y CONTROL HIPERURICEMIA
COMBINAR TERAPIA: IECA +ARA II Y/O BLOQUEO DE ALDOSTERONA
NO
SI,INICIO IECA
SE LOGRA CONTROL DE HIPERTENSION Y MICRO/MACROALBUMINURIA
HAY HIPERTENSIÓN O PERSISTE LA MICRO/MACROALBUMINURIA
ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA
NO
CONTROL FACTORES DE RIESGO. MONITOREO C/3 O 6 MESES
GENERALIDADES DE MANEJO
META DE PRESIÓN ARTERIAL: < 130/85mmHg
FÁRMACO RECOMENDADO DE PRIMERA LÍNEA •Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, además disminuyen proteinuria
•Si no se logra meta de tensión arterial se agrega diurético seguido de calcio antagonista o de beta bloqueador
• Si hay macroalbuminuria y disminución de filtración glomerular se puede agregar antagonistas de receptores de angiotensina
K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation
Restricción protéica 0.6mg/Kg/día
Importante determinar cuando se requiere tratamiento por el
nefrólogo:
• Tasa de filtración glomerular < 50 ml/minuto
• Creatinina sérica >2mg/dL
• Hipercalemia
TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DE LA FUNCIÓN RENALFiltrado Glomerular entre 10 Y 15 ml/minFiltrado Glomerular entre 10 Y 15 ml/min
K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation
Pronóstico de Transplante renal en DM
• DM y Transplante renal igual sobrevida que en pacientes sin DM.
GRACIAS