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Neuroprotectores
¿Está justificado su uso en el tratamiento del
glaucoma?
Dr. Pedro C Fernández Vila
Complexo Hospitalario de Pontevedra
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Definición de neuroprotección
La neuroprotección es un paradigma terapéutico
cuyo objetivo es:
Preservar o reducir la pérdida de las células
neuronales (CGR) y de sus axones ( fibras del NO) y
Mantener la función fisiológica (visual)
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Neuroprotectores. ¿Está justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?
CONCLUSIONES
Declaración de intenciones
En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presión intraocular baja
(inferior a 12 -14 mmHg según el estadío evolutivo).
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Apoptosis de las CGR
Las CGR mueren por apoptosis en diferentes
modelos
- Lesión aguda del NO (axotomia y aplastamiento)
- Glaucoma experimental
- Glaucoma humano
Se ha podido visualizar in vivo y en tiempo real la
muerte por apoptosis de las CGR en ojos de rata
con hipertensión ocular
El proceso de apoptosis puede ser
desencadenado por muy diferentes estímulos e
implica diferentes vías intrínsecas y extrínsecas
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Interrupción del flujo Excitotoxicidad
axoplásmico inducida
(Factores neurotróficos) por glutamato
Radicales libres Oxido nítrico
Apoptosis/Necrosis
neuronal
Ca2+ Autoinmunidad
Perfusión Factor de necrosis
adecuada tumoral TNF
Factores
neurotróficos
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Apoptosis de las CGR. Vía intrínseca y extrínseca
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Base molecular de la muerte de las CGR en glaucoma
Fracaso del transporte axonal
Deprivación del factor neurotrófico
Proneurotrofinas tóxicas
Activación de señales de apoptosis intrínsecas y
extrínsecas
Disfunción mitocondrial
Excitotoxicidad
Stress oxidativo
Glía reactiva
Pérdida de conectividad sináptica
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Señales de activación
Pro y antiapoptoticas
ANTIAPOPTOTICAS
Factores neurotróficos
- BDNF ( factor neurotrófico derivado del cerebro)
- CNTF (factor neurotrófico ciliar)
- GDNF (factor neurotrófico derivado de la glía)
PROAPOPTOTICAS
Proteínas BAD : proteínas de muerte antagonistas de BCL -2
Proteínas BID agonista del dominio de muerte que interactúa con BH3
Proteínas (BAX) asociada a BCL-2
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Dianas en Neuroprotección
Neurotrofinas. BDNF. CNTF
La administración de BDNF induce un incremento de
la supervivencia de las CGR
CNTF es una proteína citoplásmica, que no es
secretada y se postula que actúa como un factor
activado por la agresión bajo condiciones
patológicas.
El CNTF estimula el crecimiento axonal (en
contraposición al BDNF)
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Implante intravitreo modificado para producir CNTF
Histología. Células NTC – 201 Implante extraido a los 6 meses
Histología. Células NTC – 201 Implante control
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Dianas en Neuroprotección CNTF
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Factor de crecimiento neural . Colirio Lambiase et al : PNAS August 11, 2009
Lambiase et al : PNAS August 11, 2009 vol. 106 no. 32 13469–13474
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Factor de crecimiento neural . Colirio Lambiase et al : PNAS August 11, 2009
Lambiase et al : PNAS August 11, 2009 vol. 106 no. 32 13469–13474
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Fármacos neuroprotectores en ensayos clínicos
Fármacos Laboratorio Descripción y
mecanismo de acción
Indicación
(Fase clínica) Identificador
Ensayo clínico
AL-8309B
Alcon
Agonista selectivo 5-HT1A.
Neuroprotector frente al daño por excitotoxicidad
Atrofia geográfica
(Fase III) NCT00890097 (completado)
Brimonidina (implante
intravítreo)
Allergan
Agonista del receptor α-2. Promueve la producción de factores neurotróficos como CNTF
Atrofia geográfica
(Fase II) NCT00658619
RN6G
Pfizer Anticuerpo monoclonal. Evita el acúmulo de amiloide-β40 y amiloide-β42 con lo que previene el daño a la retina
DMAE (Fase I) NCT01003691
CNTF
Neurotech
Factor neurotrófico. Protege a los fotoreceptores de la degeneración enlenteciendo la progresión de la perdida visual
Atrofia geográfica
(Fase II) NCT01408472
Memantina
Allergan
Antagonista del recptor NMDA. Protege a las CGR y a sus sinapsis a nivel del NGL
Glaucoma primario de ángulo abierto
(Fase III)
NCT00168350 (completado)
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Neuroprotection for treatment of glaucoma in adults. Sena DF, Lindsley K. The Cochrane Library 2013.
Objectives : The objective of this review was to systematically examine the
evidence regarding the effectiveness of neuroprotective agents for slowing the
progression of OAG in adults.
Selection criteria: We included randomized controlled trials (RCTs) in which
topical or oral treatments were used for neuroprotection in adults with OAG.
Minimum follow up time was four years.
Data collection and analysis: One trial was identified for this review, thus we
performed no meta-analysis. Two studies comparing memantine to placebo are
currently awaiting classification until additional study details are provided. We
documented reasons for excluding studies from the review.
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LoGTS. Timolol vs Brimonidina
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LoGTS. Timolol vs Brimonidina
A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function
Krupin T et al. Low-Pressure Glaucoma Study Group.
Am J Ophthalmol. 2011 Apr;151(4):671-81.
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LoGTS. Timolol vs Brimonidina
A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function
Krupin T et al. Low-Pressure GlaucomaStudy Group.
Am J Ophthalmol. 2011 Apr;151(4):671-81.
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LoGTS. Timolol vs Brimonidina
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Neuroprotection for treatment of glaucoma in adults.
Sena DF, Lindsley K. The Cochrane Library 2013.
Authors’ conclusions : Although neuroprotective agents are intended to act as
pharmacological antagonists to prevent cell death, this trial did not provide
evidence that they are effective in preventing retinal ganglion cell death, and
thus preserving vision in people with OAG.
Further clinical research is needed to determine whether neuroprotective
agents may be beneficial for individuals with OAG.
Such research should focus outcomes important to patients, such as preservation
of vision, and how these outcomes relate to cell death and optic nerve damage.
RCTs designed to measure the effectiveness of neuroprotective agents would
require long-term follow up (more than four years) in order to detect clinically
meaningful effects
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Neuroprotectores. ¿Está justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?
CONCLUSIONES
En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presión intraocular baja (inferior a
12 -14 mmHg según el estadío evolutivo)
At present, there is not enough evidence to show whether medicines used to protect the
optic nerve and optic cells work. (Cochrane, 2013)
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Fármacos hipotensores tópicos con potencial efecto neuroprotector
Agonistas α2 :
- Apraclonidina
- Brimonidina
β Bloqueantes :
- Betaxolol
- Levobetaxolol
Derivados prostaglandínicos :
- Bimatoprost
- Latanoprost
- Tafluprost
- Travoprost
Inhibidores de la anhidrasa carbónica :
- Apraclonidina
- Brimonidina
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Dianas en Neuroprotección
Fármacos hipotensores. Bimonidina
Se ha descrito protección de CGR en múltiples
modelos animales:
- Isquemia/reperfusión
- Trauma mecánico de nervio óptico
- HTO por cauterización epiescleral
- Fototoxicidad
Se han observado receptores α-2 en CGR
Buena penetración con administración tópica
La brimonidina ha sido formulada como un
implante intravitreo que libera brimonidina al
tejido retiniano durante un periodo de 3 meses
2A
RGC
IPL
INL
PR
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Neuroprotección mediada por Brimonidina
Posibles mecanismos de acción
Incrementa la expresión de distintos factores
prosupervivencia :
- BDNF endógeno en CGR de rata
- Proteina bFGF de la membrana basal vascular
- Factores antiapoptóticos Bcl-2 and Bcl-xl
- ERKs (extracellular signal-regulated kinases)
- PI3K/Akt
Se ha sugerido un efecto a nivel de los
receptores NMDA
Secondary neuroprotective effects of hypotensive drugs and potential mechanisms of action
Grace C Shih and David J Calkins
Expert Rev Ophthalmol. 2012 April ; 7(2): 161–175
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Neuroprotección mediada por betabloqueantes
Potenciales acciones neuroprotectoras
Reduce la activación de los receptores
NMDA .
Incrementa la expresión de BDNF
(Levobunolol)
Incrementa la velocidad del flujo
vascular en el nervio óptico
(Betaxolol)
Secondary neuroprotective effects of hypotensive drugs and potential mechanisms of action
Grace C Shih and David J Calkins
Expert Rev Ophthalmol. 2012 April ; 7(2): 161–175
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Neuroprotección mediada por derivados prostaglandínicos
Acciones potenciales sobre las CGR
Mecanismo de feedback negativo
sobre la activación COX-2
Incrementa el flujo sanguineo en
retina y nervio óptico
Secondary neuroprotective effects of hypotensive drugs and potential mechanisms of action
Grace C Shih and David J Calkins
Expert Rev Ophthalmol. 2012 April ; 7(2): 161–175
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Neuroprotección mediada por inhibidores de la anhidrasa carbónica
Acciones potenciales
Incrementa la velocidad del flujo sanguineo en retina
Reducen los efectos nocivos de productos derivados de la glicación y
posiblemente stress oxidativo
Efecto sobre el pH extracelular y modula la actividad de la AC ligada a la
membrana celular
Secondary neuroprotective effects of hypotensive drugs and potential mechanisms of action
Grace C Shih and David J Calkins
Expert Rev Ophthalmol. 2012 April ; 7(2): 161–175
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Neuroprotectores. ¿Está justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?
CONCLUSIONES
En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presión intraocular baja (inferior a
12 -14 mmHg según el estadío evolutivo)
At present, there is not enough evidence to show whether medicines used to protect the
optic nerve and optic cells work. (Cochrane, 2013)
Some topical medications (α2-agonists, β-antagonists, prostaglandin analogs and carbonic
anhydrase inhibitors) exhibit secondary neuroprotective effects independent of their effect
on IOP. (Grace C Shih, David J Calkins, 2012)
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Dianas en Neuroprotección
Estrés oxidativo. Gingko biloba
Mejora el flujo sanguíneo y tiene flavonas terpenos
que actúan como antioxidantes.
Efecto neuroprotector en modelos de isquemia y de
hipertensión intraocular
Se ha observado mejoría del campo visual en
pacientes con glaucoma normotensivo
En su formulación actual se absorbe menos de un 35%
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Dianas en Neuroprotección
Estrés oxidativo. Gingko biloba
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Dianas en Neuroprotección
Estrés oxidativo. Gingko biloba
Estabilización del potencial de membrana mitocondrial Efecto del extracto de gingko (Egb761) sobre el
número/pérdida de CGR de rata
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Dianas en Neuroprotección
Estrés oxidativo. Gingko biloba
Mejoría del CV previo en pacientes con GTN después del tratamiento con Gingko
CGR en un modelo de glaucoma crónico en rata A) Control B) Gingko, 5 meses y C) Placebo
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Dianas en Neuroprotección
Estrés oxidativo. Gingko biloba
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Neuroprotectores. ¿Está justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?
CONCLUSIONES
En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presión intraocular baja (inferior a
12 -14 mmHg según el estadío evolutivo)
At present, there is not enough evidence to show whether medicines used to protect the
optic nerve and optic cells work. (Cochrane, 2013)
Some topical medications (α2-agonists, β-antagonists, prostaglandin analogs and carbonic
anhydrase inhibitors) exhibit secondary neuroprotective effects independent of their effect
on IOP. (Grace C Shih, David J Calkins, 2012)
The date based on a) the pharmacological properties of ginkgo, b) in vitro-studies, c) animal
studies and d) clinical studies provide cumulating evidence of the beneficial effect of
Ginkgo for the above mentioned condition. (A.K. Cybulska-Heinrich et al., 2012)
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Dianas en Neuroprotección
Fosfolípidos de membrana. Citicolina
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Estimula la formación de fosfatidilcolina
(Lopez Coviella, 1995; Wang, 2000)
Inhibe la activación de fosfolipasa A2 y previene la acumulación de ácidos
grasos libres (Rao, 2001)
Reduce la excitotoxicidad por glutamato in vitro
(Mir, 2003)
Incrementa el flujo sanguineo (Yilmaz, 2006)
Principales vías de muerte neuronal en isquemia cerebral
Fracaso producción energía
mitocondrial
transición de permeabilidad
Citocromo C
Activación Caspasas
Expresion génica alterada
radicales libres
fracaso Energía (pérdida ATP)
Muerte celular aguda
Muerte celular aplazada
Activacion de proteasas, nucleasas
Daño Membrana
Fracaso bomba ION
Ca2+ Perdida ATP
Despolarizacion
Na+
Na+
Glutamato
receptores AMPA
Edema H2O
Glutamato
receptores NMDA
Na+-glutamato co-transporter
Glutamato
NOS
ON
Daño a otras células
O2/Ausencia de sustrato
Citicolina: Revisión de estudios clave
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Citicolina
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Citicolina. Estudio electrofisiológico y del CV. V Parisi et al. Progress in Brain Research. 2013
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Citicolina . Estudio del CV. Ottobelli et al. Ophthalmologica. 2013
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Citicolina . Estudio del CV. Ottobelli et al. Ophthalmologica. 2013
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Neuroprotectores. ¿Está justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?
CONCLUSIONES
En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presión intraocular baja (inferior a
12 -14 mmHg según el estadío evolutivo)
At present, there is not enough evidence to show whether medicines used to protect the
optic nerve and optic cells work. (Cochrane, 2013)
Some topical medications (α2-agonists, β-antagonists, prostaglandin analogs and carbonic
anhydrase inhibitors) exhibit secondary neuroprotective effects independent of their effect
on IOP. (Grace C Shih, David J Calkins, 2012)
The date based on a) the pharmacological properties of ginkgo, b) in vitro-studies, c) animal
studies and d) clinical studies provide cumulating evidence of the beneficial effect of
Ginkgo for the above mentioned condition. (A.K. Cybulska-Heinrich et al., 2012)
The supplementation with citicoline might significantly slow down glaucomatous rates of
progression. (Ottobelli et al, 2013)