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NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS 1

2 NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS


NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICASEN EL TRATAMIENTO DE LAS ADICCIONES


SECRETARÍA DE SALUD

Dr. Julio Frenk MoraSECRETARIO DE SALUD

Dr. Enrique Ruelas BarajasSUBSECRETARIO DE INNOVACIÓN Y CALIDAD

Dr. Roberto Tapia ConyerSUBSECRETARIO DE PREVENCIÓN Y PROTECCIÓN DE LA SALUD

Dr. Roberto Castañón RomoSUBSECRETARIO DE RELACIONES INSTITUCIONALES

Lic. María Eugenia de León-MaySUBSECRETARIA DE ADMINISTRACIÓN Y FINANZAS

Dr. Guido BelsassoCOMISIONADO DEL CONSEJO NACIONAL CONTRA LAS ADICCIONES

Dr. Misael Uribe EsquivelCOORDINADOR GENERAL DE LOS INSTITUTOS NACIONALES DE SALUD

Dr. Eduardo González PierCOORDINADOR GENERAL DE PLANEACIÓN ESTRATÉGICA

Lic. Gustavo Lomelín CornejoDIRECTOR GENERAL DE COMUNICACIÓN SOCIAL


NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICASEN EL TRATAMIENTO DE LAS ADICCIONES

GUIDO BELSASSO

BRUNO ESTAÑOL

HUMBERTO JUÁREZ


Primera edición, 2002

Edición no venal y limitada a 200 ejemplares

Prohibida su venta

Impreso en México

www.ssa.gob.mx/unidades/conadic


Investigators do not march straight totheir goal with ease and directness…Obstacles and difficulties are sure to beencountered. The search for under-standing is an adventure, or more com-monly, a series of adventures.

WALTER B. CANNON, 1945


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PRÓLOGO

EL USO DE LOS CONOCIMIENTOS EN NEUROCIENCIAS

COMO ESTRATEGIA EN LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

DE LAS ADICCIONES Y SU USO EN POLÍTICAS DE SALUD PÚBLICA

En los últimos años se han puesto en marcha varias estrategias para eltratamiento y prevención de las adicciones. Las diversas políticas desalud pública han intentado disminuir el tráfico, la disponibilidad y elconsumo de drogas y educar a jóvenes y niños sobre los riesgos del usoy abuso de las sustancias adictivas. A pesar de estas medidas, las adic-ciones se han convertido en un problema emergente y prioritario de sa-lud pública en la mayoría de los países, y la tendencia permite predecirsu crecimiento. Es evidente la necesidad de implementar nuevas prácti-cas en este campo para que complementen las políticas de salud ya exis-tentes.

En la reunión de la Comisión de estupefacientes de la Organizaciónde las Naciones Unidas, que se llevó a cabo en Austria en el año 2001,México propuso la utilización del conocimiento científico que las neuro-ciencias han desarrollado en los últimos años para aplicarlo en la luchacontra las adicciones. Esta estrategia no es, desde luego, la única, peroes esencial en el combate contra este mal. Sin duda los avances en lacomprensión del fenómeno adictivo desde el punto de vista biológicodeben formar parte de las políticas de salud pública en el tratamiento,prevención y rehabilitación de quienes padecen las adicciones. Se hanidentificado varias áreas del conocimiento en las que estos avances pue-den ser útiles:

1) Ha habido un incremento notable en el conocimiento de los neu-rotransmisores y receptores cerebrales que intervienen en los procesosadictivos, gracias a los avances en neuroquímica y neurofisiología. Se hanidentificado diversos receptores que incluyen el opiáceo, el dopaminér-gico y el serotoninérgico. El año pasado se otorgó el premio Nobel a ArvidCarlsson y a Paul Greengard, quienes inicialmente descubrieron que en


la enfermedad de Parkinson hay una deficiencia de dopamina cerebral.La dopamina y sus receptores son esenciales en la producción de lossíntomas disfóricos que los pacientes adictos buscan con tanta avidez.

2) El proyecto del genoma humano ha dado nuevos ímpetus a la in-vestigación de los trastornos mentales. Existe la expectativa de que coneste conocimiento emergente aparezcan terapias novedosas.

3) Como consecuencia del conocimiento del mapa genético humanohan aparecido dos nuevas ciencias: la terapia génica y la farmacogenó-mica.

La terapia génica es el intento de modificar genes defectuosos. Actual-mente se encuentra en fase experimental en animales. Se ha utilizadotambién en seres humanos, pero es una ciencia en fase de desarrollo.

La terapia génica puede ser in vivo o ex vivo. La terapia in vivo requiereque se inyecte el gen con un vector para que llegue a su destino. Losvectores pueden ser virales o no virales, los más utilizados son los pri-meros.

Los virus más utilizados son los retrovirus. La terapia ex vivo impli-ca sacar células del organismo y modificarlas genéticamente en el la-boratorio, para después volverlas a inyectar en el organismo. Para elestudio de esta terapia han aparecido nuevos modelos experimentalesen plantas y animales, como los animales transgénicos que tienen ADN

de otras especies, y el modelo knock out. A estos animales se les ha su-primido un gen de manera experimental del que su efecto en el organis-mo se conoce; luego se intenta corregir el gen eliminado mediante tera-pia génica.

La farmacogenómica es una nueva farmacología más racional y basadaen el defecto genético. En general, si se conoce el defecto enzimático oproteínico que ocasiona el trastorno, se intenta corregirlo de manera espe-cífica. Se ha pensado que la nueva disciplinia podría crear medicamen-tos “a la medida”, aunque es difícil saber cuál es su situación actual. Esposible que la farmacogenómica se desarrolle con mayor rapidez que laterapia génica, ya que los laboratorios comerciales están muy interesa-dos en su desarrollo.

En el área de los padecimientos neurológicos y psiquiátricos se haavanzado con bastante rapidez en el mapeo de algunos de estos trastor-nos, pero falta mucho por hacer. La identificación del gen o de los genesque intervienen en las adicciones (en el alcoholismo, por ejemplo) estáen investigación en diversos países del mundo.


4) Es cada vez más clara la necesidad de identificar a las personas vul-nerables a las adicciones. Posiblemente los niños con déficit de atenciónestén bajo un riesgo mayor de desarrollar adicción a la nicotina y a otrasdrogas, así como aquellos que tienen una historia familiar de alcoholismoson más susceptibles de hacerse adictos al alcohol. Existe la necesidadurgente de desarrollar escalas clínicas para la detección de individuosvulnerables, conocimiento fundamental para la prevención primaria. En elfuturo se tendrá que investigar a los grupos vulnerables tanto desde el pun-to biológico como social y analizar la interacción entre ambos aspectos.

5) Actualmente están en desarrollo diversas vacunas para el tratamien-to de las adicciones. Las sustancias adictivas son moléculas pequeñasque no generan anticuerpos por sí solas; sin embargo, si se combinancon una proteína transportadora, generan anticuerpos que bloquean alas sustancias en la sangre antes de acceder al sistema nervioso central.Por lo menos dos vacunas van por buen camino: una es contra la nico-tina (NicVax), que ya está en pruebas clínicas y que, probablemente,pronto estará en el mercado. La otra es contra la adicción a la cocaína,que se ensaya en por lo menos tres centros extranjeros. En nuestro paísel grupo de Antón y Leff está trabajando en este campo.

6) Una estrategia importante es el bloqueo de los receptores del cere-bro en los pacientes adictos. El receptor nicotínico puede ser bloqueadocon bupropión; el opiáceo, con metadona, naltrexona y buprenorfina; ylos diversos receptores involucrados en el alcoholismo con acamprosa-te y naltrexona, un bloqueador del receptor opiáceo de larga acción querecientemente ha sido puesto a la venta en nuestro país (ReVia). Esnecesario destacar el gran avance en el área de los receptores opiáceosy que hay un gran optimismo para que en el futuro se desarrolle máseste tipo de intervención terapéutica.

Así pues, existe un conocimiento creciente en el área de las neuro-ciencias que ha ayudado a la comprensión del fenómeno adictivo, so-bre todo de los neurotransmisores y receptores, y como consecuencianuevos tratamientos farmacológicos han aparecido. En el futuro es po-sible que la terapia génica, la farmacogenómica, el mapeo genético y laidentificación de grupos vulnerables a través de marcadores biológicossean de gran ayuda en la prevención y tratamiento de las adicciones.

Doctor JULIO FRENK MORA

Secretario de Salud


PROLOGUE

THE USE OF NEUROSCIENCE AS A STRATEGY

IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF ADDICTIONS

In the last forty years several strategies have been used in the preventionand treatment of the addictions. Public policies include the attempts todecrease the traffic, the consumption and the availability of the drugsand to educate the youth and the children to protect them from the risksof using drugs. Despite all these measures the problem of addiction as apublic health problem has increased and it is likely than will continueto grow in the future. It is clear that there is a need to implement newmeasures of prevention, treatment and rehabilitation of the addictivedisorders to complement and supplement these public policies.

At the meeting of the UN on Drugs that took place in Austria, in theyear 2001, Mexico, proposed that the scientific knowledge that neuro-science has provided in the last few years, should be used to fight drugaddiction. This is clearly not the total answer to the problem but it is anessential part of the strategy to fight drug addiction. Without any doubt,the advances in the comprehension of the drug addictive phenomenonshould be part of the public health policies for prevention, treatmentand rehabilitation of the afflicted by addictions. We have been able toidentify several areas where the scientific advances have shown to beuseful.

1) There has been an increasing knowledge in neurotransmitters andreceptors involved in the various addictions and, in general, there hasbeen a vast knowledge in the basic neurochemistry and physiology ofthese molecules. These include the opiate receptor, the dopamine re-ceptor, the serotonine receptor, GABA receptor and others. Last yearthe Nobel Prize was awarded to Paul Greengard and Arvid Carlssonwho initially discovered that dopamine is deficient in patients with Par-kinson’s disease. The dopamine and the dopamine receptors are essentialin the production of the euphoric symptoms that addicts seek so avidly.

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2) There has been a new knowledge of the human Genoma. There ishope that with this emergent knowledge some new forms of therapy willemerge. These include Genetic therapy and Pharmacogenomics. Theyare likely to be of great importance for the future treatment and preven-tion of addiction. The identification of the gene or genes that are involvedin addictions (e.g. alcoholism) is under research in several parts of theworld. We now know that several mental disorders including manicdepressive illness and schizophrenia have an important genetic basis.

3) It has become increasingly clear that there is need to identify peo-ple who are vulnerable to addictions. It is likely that children withattention deficit disorder are under increased risk of developing addictionto nicotine and perhaps to other drugs. Children with a family history ofalcoholism are also more susceptible of developing alcoholism. Thereis an urgent need of clinical scales for early detection of vulnerableindividuals that may develop, later in life, alcoholism and tobacco addic-tion. This knowledge is of prime importance for the development ofprimary prevention. Future research is needed to identify these groupsfrom the biological and social viewpoints. It is also important to analyzethe interaction between the biological and the social aspects.

4) Some vaccines have been developed in the treatment of addictions.The antibodies block the addictive substances in the blood and therebyavoid the entry of the substances into the central nervous system. Twovaccines, at least, have been developed. One is the vaccine against ni-cotine that in the near future will be available in the U.S. market (NicVax). There has been a great advance in the development of a vaccineagainst cocaine addiction. These vaccines will be very useful in thetreatment and rehabilitation of many patients.

5) One of the most important strategies is the blocking of receptorsat the brain. Thus, the nicotine receptor can be blocked with Bupropion(Wellbutrin), the opiate receptor with Methadone, Naltrexone and Bu-prenorphin and the diverse alcohol receptors with Acamprosate, andothers such as Naltrexone a long acting opiate receptor blockade hasbeen recently released for the treatment of alcoholism (ReVia). It isimportant to emphasize that there has been a great advance in the areaof receptor blockade. There is optimism for the future in this type ofresearch.

In summary there is an increasing knowledge in the area of neuro-science that has aided in the comprehension of the addictive phenomenon


and several new therapies have appeared in the treatment and rehabili-tation of these patients. In the future it is likely that genetic therapy,pharmacogenetics, the identification of genes, the identification of vul-nerable people through biologic markers and more knowledge of neuro-transmitters and receptors will help in the prevention and treatment ofaddictions area of opiate receptors and there is much optimism that inthe future more of this kind of therapeutic interventions will be de-veloped.

In summary there is an increasing knowledge in neuroscience wichhas contributed to the understanding of the phenomenon of addictions,above all in receptors and neurotransmitters. As a result, new pharma-cological treatments have emerged. In the future it will be possible thatgenetic therapy, pharmacogenomics, genetic mapping and the identifyingof vulnerable groups through biological markers will become a greathelp in the prevention and treatment of addictions.

Doctor JULIO FRENK MORA

Secretary of Health


I. DE LA SALUD A LA ADICCIÓN:EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LAS ADICCIONES

EL USO DE DIVERSAS DROGAS tiene una historia ancestral y su conocimientose documenta ya en escritos romanos y griegos. La mayor parte se em-pleó tanto para producir efectos de bienestar como para el tratamientode las enfermedades. El desarrollo de técnicas modernas en la elabora-ción o en procesos de refinamiento llevó a la industrialización de varia-dos compuestos y a su consumo masivo por el ser humano. El abuso desustancias adictivas no se hizo común sino hasta eras más recientes; engran medida debido al tráfico intenso para el consumo en todo el mun-do. Los griegos y los romanos conocían ya sus aspectos benéficos y re-currían sobre todo al alcohol, dado que el opio, a pesar de conocer susefectos, sólo lo aplicaron con fines curativos. Los conceptos de depen-dencia y abuso no se acuñaban aún en esa época, y el comsumo decannabis, por ejemplo, sólo fue propiciado en Asia menor entre los asirios.

En la actualidad, el uso, abuso y dependencia de drogas es un problemade salud pública mundial, y es importante conocer la historia de las sus-tancias a las que más se recurre por su efecto en la sociedad y en lasdiversas culturas —como el uso de la hoja de coca en los países andinos.

OPIÁCEOS

El opio proviene de la planta conocida como Papavera somniferum.Extraído de la amapola como alcaloide, el opio es una potente sustan-cia analgésica. Fue introducido en China y la India por los árabes, y sesabe que los primeros usos (700-800 d.C.) fueron medicinales, median-te bebidas e infusiones que rápidamente se propagaron, sobre todo enChina, donde fue muy común entre la población (1000 d.C). En la In-dia, por el contrario, fue utilizada como sustancia para producir euforiao valor entre los soldados en las batallas. Durante los siglos siguientesse extiende el uso medicinal del opio, pero el llamado “recreacional”aún permanece limitado.

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Aproximadamente en el siglo XVI, en la India, el opio comienza a serfuente significativa de ingresos, ya que buena parte de la población lobebe y lo come en pequeñas cantidades. Para el siglo XVII su distribu-ción había alcanzado áreas distantes de su lugar de origen. ThomasSydenham escribía en esa época: “Entre los remedios que Dios todopo-deroso tuvo el placer de dar al hombre para aliviar sus sufrimientos,ninguno es tan universal y tan eficaz como el opio”. Este pequeño frag-mento nos hace reflexionar acerca de los efectos que se obtenían cuan-do se recurría a él como medicina. Sin embargo, en el siglo XVIII, ya seempiezan a observar las consecuencias nocivas de la ingesta crónica deopio, aunque también hay un incremento en sus usos terapéuticos. Lasmezclas de opio y tabaco surgen como parte de la propagación de lasustancia y China empieza a tener problemas serios por su uso indiscri-minado.

Hacia 1770 aparece en la literatura una obra denominada The Myste-ries of Opium Reveal’d, en la que John Jones declara que el opio tiene lacualidad de curar los síntomas de muchas enfermedades. Esta publica-ción favoreció el aumento de su producción y su introducción en diver-sos países de manera devastadora, principalmente en la India, donde elgobierno británico recaudó mucho dinero. Lo mismo se intentó haceren el imperio chino sin obtener respuesta por parte de éste, lo que pro-pició una separación entre los dos gobiernos; no obstante, para finalesdel siglo XVIII el opio inhalado ganó terreno en Pekín.

A principios del siglo XIX se logra aislar la morfina, principal alcaloi-de del opio. En ese tiempo el gran escritor inglés Thomas de Quinceyescribe Confessions of an English Opium Eater, con el que se inicianlos enfoques producidos por la adicción al opio. Surgen entonces sus-tancias como el láudano, el elíxir paregórico y otro tipo de preparacio-nes cuya base principal era el opio. Los esfuerzos del gobierno británi-co por difundir el consumo de opio en China terminan en una declara-ción de guerra entre los dos países y en una política por parte del go-bierno chino que incluía una campaña contra el empleo de los deriva-dos del opio, clausura de centros de consumo y pena de muerte paraquien fuese encontrado culpable de posesión o consumo. A mediadosdel XIX las consecuencias nefastas del uso indiscriminado de los opiáceoscomienza a ser notado por los gobiernos británico y estadunidense de-bido a los siguientes hechos:


• Surgimiento de la morfina.• Desarrollo de jeringas hipodérmicas, con lo que la introducción directa

en la circulación sanguínea se hace posible.• Incremento en la prescripción y producción en masa de derivados del

opio.• Introducción del uso del opio inhalado.• Aumento en el consumo de cocaína.• Avances en la identificación y efectos de la droga y en el conocimiento

de los fenómenos de habituación.• Reforma moral establecida por el gobierno estadunidense.• Problemas originados por el uso de opio en Filipinas.• Descubrimiento de otros analgésicos y anestésicos no relacionados

con el opio.• Atención generada por el debate sobre la fabricación y distribución

generalizada del opio.

Para el año 1874 se logra sintetizar la heroína y, erróneamente, se leconsidera como el más potente analgésico hasta ese momento, pero me-nos peligroso y adictivo en comparación con la morfina. Su uso se propa-ga con gran rapidez, convirtiéndose en uno de los principales problemasque enfrentó el gobierno estadunidense durante la Guerra de Vietnam.

Comentario

En la actualidad el uso de opiáceos tiene una extensión importante entodo el mundo. El desarrollo farmacológico e industrial ha permitidonuevos derivados sintéticos que tienen los mismos efectos que el opio.El descubrimiento en las últimas décadas de los receptores cerebrales—a través de los cuales ejercen su acción estas sustancias—, permiteconocer la actividad agonista, antagonista o mixta de los diversos com-puestos. La adicción a opiáceos es una de las más temibles a las que seenfrenta la sociedad en todos los estratos socioeconómicos. Los efec-tos de placer o recompensa que producen son los que hacen entrar alconsumidor en un círculo en el que la adicción es el principal regidor.La lucha contra su uso no es nueva; sin embargo los esfuerzos conjun-tos de diferentes gobiernos hacen que la guerra contra el opio sea decla-rada como una de las más importantes a la cual se haya enfrentado elhombre.


ALCOHOL

Una de las sustancias de abuso más antiguas es el alcohol. Los prime-ros datos que se conocen los registraron griegos y romanos, quienesverdaderamente sufrieron las consecuencias de su consumo exagerado.Durante el primer milenio de esta era no había técnicas de destilaciónque hicieran posible obtener un derivado más puro del alcohol. Hacia elaño 1250 d.C. dichas técnicas comienzan a ser conocidas en Europa,con lo que se obtienen bebidas más puras y potentes en relación con sucontenido de alcohol. Sin embargo, su alto costo hizo que sólo se utili-zaran con fines medicinales, lo que le ganó el nombre de aqua vitae,“agua de la vida”. Durante los siguientes siglos, las mejoras en las téc-nicas de destilación permitieron la elaboración de otras bebidas, y es enInglaterra donde inicialmente se observan los efectos relacionados consu uso excesivo. Las primeras menciones referentes al alto consumo dealcohol considerado como un crimen, se atribuyen a Isabel de Inglate-rra, de quien se cree que también abusaba de bebidas destiladas. Su em-pleo frecuente en Inglaterra y Estados Unidos trajo aparejada la prolife-ración de las tabernas, lo que repercutió grandemente en los índices demortalidad y violencia. La aparición de la ginebra tuvo gran repercu-sión en la sociedad inglesa. Debido a su alto contenido de alcohol, lasborracheras eran más frecuentes y prolongadas, lo que ocasionaba pro-blemas serios en las comunidades. La lucha en contra de esta bebida enespecial no fue ganada por el gobierno.

Para el siglo XVIII hacen su aparición nuevos destilados, como el rony el whisky. Estas bebidas, obtenidas de fuentes diferentes a las delvino, generaron un fuerte impacto entre los consumidores, y su distri-bución por los gobiernos mercantes permitió su propagación en pocotiempo.

Las leyes contra el uso de bebidas alcohólicas se emitieron en diver-sos países, como Finlandia, Estados Unidos e Inglaterra. La más impor-tante, empero, fue la impuesta por el gobierno estadunidense durante elperiodo de la ley seca, tiempo durante el cual el tráfico ilegal de alcoholse intensificó, la violencia aumentó sus índices, y el uso de otras sus-tancias, como los derivados opiáceos, se hizo más evidente.


Comentario

Desde los tiempos de griegos y romanos el alcoholismo ha sido un pro-blema de salud pública. Hoy en día es el de mayor importancia en todoel mundo. El uso indiscriminado de bebidas alcohólicas y el consumodesde edades tempranas, en conjunto con otras sustancias adictivas, re-presenta un verdadero problema social. En los últimos años el conoci-miento de los cambios en los neurotransmisores relacionados con laingesta aguda y crónica del alcohol se ha profundizado. Las manifestacio-nes del síndrome de abstinencia y de avidez que origina la supresiónde su consumo hacen que los tratamientos encaminados a su alivio sean devital importancia. El alcohol es una droga impura (estimula receptoresmúltiples), por lo que no existe un tratamiento específico para su adic-ción. Sin embargo, el bloqueo de receptores que participan en los me-canismos de recompensa es el procedimiento que más promete hoy endía. Se requiere de más ensayos para observar los cambios en esta adic-ción tan antigua como la civilización.

COCAÍNA

Desde el imperio inca (1200-1553 d.C.) el uso de las hojas de cocamasticadas era parte de los rituales religiosos y sociales. Los efectoseuforizantes producidos por su ingesta eran vistos como un regalo desu dios el Sol. Con la conquista española y la destrucción del imperiopor Pizarro, estas costumbres pierden su sentido y su uso común se pro-paga a las clases inferiores. La introducción a Europa de la coca se leatribuye a Nicolás Monardes hacia el año de 1580; sin embargo, las ho-jas traídas por éste no generaron los síntomas deseados, posiblementepor que perdían parte de su efecto durante el traslado en los medios detransporte de ese tiempo. Durante los siguientes siglos el uso de la cocano ejerció gran influencia en las comunidades, excepto en los paísesandinos, donde la seguían utilizando. Para 1859 se aísla el principal al-caloide de la coca y se le da el nombre de cocaína. A partir de entoncesse empieza a incrementar su consumo debido a los efectos que tienesobre la fatiga y a su poder para mejorar la fuerza, elevar el espíritu yaumentar el deseo y la potencia sexual, según lo expresado por el doc-tor Pablo Mantegazzo. En 1863 se fabrica una mezcla de vino y cocaína


conocida como Vin Mariani, que tiene un gran éxito por sus efectos, algrado de que el papa León XIII otorga un reconocimiento a su creador.Entre 1884 y 1887, un consumidor afamado de nuestra época, SigmundFreud, describe una de las principales reacciones del uso de la cocaína:es una “droga mágica” y podría utilizarse en medicina, principalmentecomo anestésico local y para el tratamiento de la adicción a los opiáceos.Esta teoría es avalada por Carl Koller para su uso en la cirugía ocular,pero otras personalidades lo reprueban y se refieren a la cocaína comomás peligrosa y adictiva que la heroína. En Estados Unidos su uso confines médicos fue común, y regularmente se incluía en diversos tónicosy bebidas, entre ellas la Coca-Cola. Sin embargo, la rápida propagaciónpermitió conocer sus efectos adictivos, por lo que se comenzó a legislarcontra su utilización.

A inicios del siglo XX la presión ejercida por gran parte de la pobla-ción y por las leyes federales hace que la cocaína desaparezca de lasfórmulas de las bebidas y que los opiáceos dejen de venderse libremen-te. Para 1901 la Coca-Cola abandona la cocaína como elemento en sufabricación. En los siguientes años sólo se detecta entre la gente de es-casos recursos, los delincuentes y los marginados.

Comentario

Durante las siguientes décadas, el tráfico y uso de la cocaína se extien-de a todo el mundo y pasa a ser una de las principales drogas de consu-mo en todos los estratos socioeconómicos. El abuso de esta sustanciaha generado grandes ganancias a productores, traficantes, vendedores ydistribuidores. Su consumo se inicia cada vez a menor edad y muchasacciones de violencia y muerte están relacionadas con su uso. El cere-bro no tiene receptores específicos para la cocaína y su acción la ejercea través de la liberación excesiva y rápida de neurotransmisores comola dopamina y la noradrenalina. Esta liberación se produce por un intensoy rápido bloqueo de la recaptura de estos neurotransmisores debido a lainhibición del transportador de dopamina. Los desarrollos en la investi-gación para el manejo de la adicción a la cocaína y sus derivados hansido una prioridad en el siglo pasado y en los inicios del presente.


TABACO

Nicotiana tabacum es el nombre científico de la planta del tabaco. Ori-ginaria del continente americano, se esparció por todo el mundo a partirdel descubrimiento de la nueva tierra por Colón. Su introducción enEuropa fue en los inicios como planta medicinal y con este propósitofue enviada a la corte francesa por Jean Nicot (de aquí el nombre de ni-cotina). A Inglaterra llegó en 1565, pero su uso como inhalable se pro-pagó a partir de que sir Walter Raleigh (1570) lo fumara en la corteinglesa. A finales del siglo XVI los usos del tabaco eran prácticamentemedicinales y Nicolás Monardes escribe en su libro Plantas del NuevoMundo un capítulo dedicado exclusivamente a los remedios elaboradoscon esta planta, lo que le ganó el nombre de herba panacea. El consu-mo del tabaco con estos fines se extiende a diversos países a través delos comercios marítimos, pero su uso inhalable no era tan importante.Así, se tienen datos de su utilización en China, Italia, Inglaterra, Japóny Turquía entre otros. En el siglo XVII se inicia su cultivo y la forma in-halable de consumo. Es utilizado en contra de la malaria, el resfriado yel cólera, y en Inglaterra se fuma como medida contra la plaga. Duranteeste siglo el empleo de tabaco varía según los diferentes países; en Ingla-terra se trata de impedirlo porque le encuentran más efectos placenterosque curativos. La imposición de altas tasas de impuestos frena el consumo.En Japón, Francia, Italia y Rusia es importante, y en Turquía su uso ini-cial rápidamente es abatido por el Corán. En algunas comunidades italia-nas se establecen los primeros monopolios en la fabricación de tabaco. Serevocan leyes contra su prohibición en China, y en otras partes se emi-ten leyes prohibiendo su uso y castigando a los infractores con la penade muerte, como en Rusia. Los cambios en los siguientes siglos fueronpaulatinos, y no fue sino hasta finales del siglo XIX, cuando la mercado-tecnia, basada en una propaganda masiva, propicia el consumo de tabacoy genera gran cantidad de adictos. En el siglo XX esta gran estrategia ha-ce que surjan leyes prohibitivas en cuanto a su consumo, aunque tienenpocas repercusiones en cuanto a las ventas generadas. Desde la centuriapasada se conocen las alteraciones relacionadas con el uso crónico deltabaco y su relación con la capacidad de generar enfermedades pulmo-nares y cáncer. Sin embargo, la nicotina, principal sustancia contenida enel tabaco, también estimula receptores nicotínicos de ciertas áreas cerebra-les que tienen que ver con los procesos de atención y aprendizaje y, por en-


de, de la memoria. Los mecanismos de adicción son plenamente entendi-dos y las acciones sobre el sistema nervioso central han permitido en la ac-tualidad contar con medicamentos que bloquean específicamente este tipode receptores. A pesar de los años y de las prohibiciones a las que el taba-co se ha enfrentado, hoy en día es una de las adicciones más importantesde la humanidad.

MARIHUANA

El origen de la palabra marihuana se desconoce, aunque existen dosversiones acerca de sus raíces: la variante mexicana la deriva de “MaríaJuana”, y la otra, de origen portugués, de “marigu-ano” que significa“intoxicado”. Es una de las plantas de la que mayor tiempo ha usado yabusado la humanidad.

Proviene del Cannabis species, del que existen muchas variedadesdistribuidas en todo el mundo. A partir del cannabis se han producidodos grandes derivados: la marihuana propiamente dicha y el hachís,que se obtiene como resina. El empleo del cannabis se conoce desdeaproximadamente 3000 años a.C. Los chinos la utilizaban como com-plemento alimenticio, y durante los siguientes siglos el cáñamo fue uti-lizado para la elaboración de textiles y finas prendas.

La aplicación del cannabis con propósitos medicinales apareció porprimera vez en la farmacopea china alrededor del año 2727 a.C. Desdeesa fecha y hasta la actualidad se han realizado numerosos trabajos quedescriben sus efectos en el tratamiento de diversos padecimientos. Suspropiedades curativas se reseñan en los textos sagrados hindúes delAtharvaveda, en los que se le considera como hierba sagrada y es usadoen los rituales dedicados al dios Shiva.

Entre los años 700 y 600 a.C., la marihuana se consideraba como unbuen narcótico, y así fue registrado en los textos persas del Zoroastris-mo Zend-Avesta. En los siguientes siglos los escitas asocian el cannabiscon la muerte y entierran a sus muertos con bolsas de cuero y semillasde la planta. Este ritual fue descubierto en una tumba a finales de 1940en las montañas de Tien Shan (actualmente Kazajistán). Por esas mis-mas fechas llegó a Europa, donde se propagó su uso en los siguientessiglos a través de toda la región.

Para el año 430 a.C. Herodoto hace descripciones de su uso recreati-vo y ritual entre los escitas, y en el año 100 a.C. sus propiedades psico-


trópicas reaparecen en los textos de herbolaria china. Durante los dosprimeros siglos de la era cristiana el cannabis fue utilizado en Romacomo medicamento. Galeno hacía alusión a su efecto psicoactivo, y loutiliza como parte del arsenal farmacológico de esa era.

En los siglos siguientes y hasta el año 1000, el uso del cannabis y delhachís se difundió por Europa y Asia, y su consumo se incrementó a talpunto que los sabios debatían acerca de los beneficios y perjuicios quela planta podía ocasionar. Hasta esa fecha el cannabis y el hachís secomían.

Los efectos tóxicos que produce el hachís son descritos en Persia,lugar donde se decía que Hasan Ibn al-Sabbah, el Viejo de la montaña,reclutaba a sus seguidores para cometer delitos, relato que años mástarde recogió Marco Polo durante sus viajes por la región.

A Egipto llegó el cannabis durante el siglo XII y rápidamente se ex-tendió entre la población. Cuando las fuerzas napoleónicas (1798) in-vadieron este país, Napoleón Bonaparte descubrió el uso indiscrimina-do que se hacía del hachís, por lo que prohibió su uso; lamentablementegran parte de sus tropas regresaron a Francia con este hábito. Diversasadicciones surgen por toda Europa y Asia: alcohol, opio y hachís sonlas principales sustancias utilizadas, y el tema sirve para que Mohammedebn Soleiman escriba el poema épico Benk u Bode (mediados del sigloXVI), en el que narra alegóricamente la batalla entre el vino y el hachís.Desde el siglo XII el hachís fumado pasó a ser la forma más frecuente enque se empleaba. Con el paso del tiempo se iniciaron los lugares desti-nados a su consumo, como ciertos clubes en Francia, donde se fumabao comía. Asimismo, a partir de esas fechas la propagación del cannabisfue impresionante y logró llegar a toda Asia, Europa y África. Su apari-ción en América data de 1840, aunque es posible que se conociera des-de antes, debido a los intensos viajes que ya se realizaban entre amboscontinentes, y a la gran variedad de cannabis que hay en todo el mundo.

El gobierno británico le impone impuestos dentro de sus territoriosen la India. Sin embargo, el comercio clandestino prospera y no se im-pide su comercialización ni su importación en grandes cantidades, porlo que a inicios del siglo XX el hachís fumado se populariza en todo elOriente Medio. Gran Bretaña prohíbe su uso definitivamente en 1926.Las leyes que penalizaban su uso recreativo habían sido emitidas en Es-tados Unidos en los años previos y, para 1937, el cannabis es considera-do federalmente ilegal en ese país.


En el transcurso del siglo XX las enormes producciones de hachís enLíbano, Grecia y Marruecos invaden toda Europa. La de Afganistán sedestaca y su calidad compite fuertemente con la de otros lugares, consi-derándose hoy en día como una de las variedades más potentes.

El compuesto principal del cannabis es el tetrahidrocanabinol. Losreceptores cerebrales de estas sustancias son identificados y surgen nue-vas alternativas que llevan al principio médico de mejorar algunas en-fermedades. El dronabinol, compuesto sintético con propiedades de tipocanabinoide, se utiliza con fines médicos, pero la Drug EnforcementAdministration lo coloca en la clase II: sustancias con potencial paragenerar adicción entre los consumidores. Sin duda es una de las drogasancestrales a la que más se ha recurrido durante generaciones con di-versos fines. El empleo de marihuana y hachís es hoy una de las trage-dias que padece el ser humano en su historia. Los grupos dedicados adefender sus propiedades médicas luchan con el único fin de conseguirsu uso legal, argumentando que es útil para el tratamiento de enferme-dades, como el cáncer y el glaucoma, y ciertos síntomas, como la náu-sea y la falta de apetito, entre otras. Sin embargo, no hay evidencia quelo demuestre claramente y, por el momento, sigue considerándose comosustancia ilegal que debe continuar bajo control.

ALUCINÓGENOS

Los alucinógenos, también conocidos como drogas de los visionarios,son diversos compuestos que comparten propiedades similares de ac-ción. El efecto que producen sobre el sistema serotoninérgico es el prin-cipio de su acción y las alucinaciones sus manifestaciones clínicas.

Los alucinógenos, como la psilocibina (contenida en algunos hon-gos), la mescalina (presente en cactus como el peyote), el LSD (dietilamidadel ácido lisérgico, un compuesto sintético) y el MDMA (metilendioxi-metanfetamina o éxtasis; droga de diseño), son los principales represen-tantes de este tipo de drogas.

Desde el año 1000 al 500 a.C. los pueblos de Sudamérica edificabantemplos y hacían esculturas dedicadas a los diversos dioses de los hon-gos. En la cultura mixteca, Piltzintecuhtli era el principal de siete dio-ses que también recibían veneración como divinidades vegetales. Entrelos aztecas se le rendía culto a Xochipilli, considerada la diosa de las


flores, mediante una variedad de plantas, entre las que se encontrabanel tabaco y los hongos. Su uso permitía a los chamanes entrar en trancesalucinatorios como parte de los rituales de comunicación con los dioses.

A su llegada a América, los europeos tuvieron acceso a los hongosde manera secreta, pero los efectos que provocaban hicieron que rápi-damente se prohibiera su uso. Durante esta época también se decía queel peyote era consumido desde aproximadamente el año 300 a.C.

Las propiedades alucinatorias de las sustancias contenidas en estasplantas se mantuvieron en las culturas prehispánicas como parte de losrituales en que participaban los chamanes. Los efectos duraderos en al-gunos de ellos permitían concentrar las fuerzas de la naturaleza comoun regalo de los dioses. La llegada de los españoles disminuyó el consu-mo con la imposición del cristianismo y la disminución de los ritos enhonor de los antiguos dioses. Sin embargo, en la actualidad quedan pe-queñas comunidades indígenas cuyas fiestas giran en torno al consumode peyote, como los huicholes de Nayarit.

El interés en las propiedades del peyote llevó, en el año de 1897, a queel químico alemán Arthur Heffter aislara la mescalina, y que en 1919fuera sintetizada en un laboratorio por Ernst Spath, lo que permitió cono-cer más acerca de sus características, información que publicó en DerMeskalinrausch (The mescaline High). Estos conocimientos fueronexplotados por los alemanes durante la segunda Guerra Mundial y exis-ten registros de su aplicación en los campos de concentración nazis.

En 1912, Merck sintetiza la molécula denominada MDMA. En 1914 lapatenta y luego queda en la oscuridad durante los siguientes años.

En forma paralela, en 1938, el interés respecto a los hongos crece ypermite que Schultes y Reko viajen a México y recolecten diversidadde especies que son llevadas a la Universidad de Harvard para su estu-dio. En Suiza, Albert Hofmann sintetiza el LSD-25 como un estimulantesanguíneo, quedando su investigación frenada en los siguientes años yreanudándose en 1943, cuando de manera accidental ingiere una pe-queña dosis del compuesto y sufre sus poderes alucinatorios.

Los estudios clínicos sobre la mescalina tienen su lugar en la histo-ria. En el año de 1947 la armada de Estados Unidos inicia sus investiga-ciones bajo los auspicios del “Project Chatter” y se publica el primerartículo sobre los efectos mentales producidos por el LSD. Estos estu-dios fueron realizados por Werner Stoll. En 1949, el doctor Max Rinkellleva el LSD a Estados Unidos para iniciar las investigaciones en la ciu-


dad de Boston, dando paso a que se publiquen cientos de trabajos en elsiguiente año acerca de las cualidades y experiencias sobre su uso. En1952 el doctor Humphrey Osmond, trabajando con alucinógenos en elhospital de Saskatchewan (Canadá), reconoce la similitud entre la mo-lécula de la mescalina y la de la adrenalina. Al año siguiente, el grannovelista inglés Aldous Huxley ingiere por primera vez la mescalinabajo la supervisión y cuidado del doctor Osmond y luego escribe susexperiencias con el título The Doors of Perception (1953).

Hacia 1951 la CIA comienza a mostrar interés en el LSD pensando quepodría ser utilizado por los servicios secretos enemigos con la finalidadde producir ansiedad y terror indistinguibles de la psicosis.

En 1953 el Centro de Química de la Armada de Estados Unidos ini-cia las pruebas sobre la toxicidad producida por el MDMA en ratones, mo-nos y perros y, en ese mismo año, Charles Savage publica los primerosresultados relacionados con el LSD en el tratamiento de la depresión.Aldous Huxley toma por primera vez LSD y publica un trabajo que deno-mina Heaven and Hell.

También en ese año, el conocimiento acerca de los hongos se incre-mentó y R. Ordon Wasson (banquero internacional y micólogo aficio-nado) viajó a Huautla de Jiménez, en el estado de Oaxaca, a pasar unanoche en compañía de uno de los personajes más importantes de lacultura mexicana de los hongos: María Sabina. Chamán, gran conoce-dora de las propiedades alucinatorias de diversos hongos, se hizo famo-sa por este aspecto. Dentro de la cultura mazateca ella era respetada yvenerada como la persona que dirigía los caminos de su comunidad. Loque se sabía de la actividad psicoactiva de los hongos permitió queWasson los mostrara a la luz pública a través de la revista Life en 1957.

Para 1960 se concentran ya gran cantidad de conocimientos históri-cos sobre estos alucinógenos; Timothy Leary establece en la Universi-dad de Harvard el conocido proyecto de investigación psicodélica y, ala vez, Sandoz sintetiza la psilocibina. En ese año, Albert Hofmannrealiza un viaje a la ciudad de Huautla para compartir con María Sabinala psilocibina sintética.

La década de 1960 trae hechos importantes en la difusión de este tipode drogas. En 1963 el LSD aparece en las calles y se difunde rápidamen-te; en 1967 surgen los primeros cargamentos secretos de MDMA sinteti-zado y se inicia la prohibición del LSD y la psilocibina, mientras que enla década de 1970 son declaradas ilegales la mescalina y el MDMA. A


finales de los años setenta, Albert Hofmann escribe el libro tituladoLSD: My Problem Child, donde relata los problemas relacionados coneste alucinógeno.

En las dos últimas décadas los alucinógenos siguen presentes; el másutilizado por los jóvenes en la actualidad es el MDMA, también conocidocomo éxtasis. Tienen múltiples presentaciones y la calidad es variable,lo que las hace drogas de alto riesgo para quienes la consumen debido asus impurezas.

Hoy en día el uso de hongos y mescalina persiste en ciertas comuni-dades rurales o indígenas como parte de su cultura.

En conclusión, podemos decir que lo que se consideró un regalo delos dioses es en verdad un regalo del demonio.


II. LOS SISTEMAS DE RECOMPENSAEN EL CEREBRO

MUCHO SE HA HABLADO acerca de los mecanismos que permiten que losindividuos desarrollen adicciones. No ha sido sino hasta fechas recien-tes, sin embargo, cuando su fisiopatología, así como la participación delos diversos neurotransmisores en su generación, han sido mejor estu-diados (1, 2, 3).

Los sistemas de recompensa son centros en el sistema nervioso cen-tral que obedecen a estímulos específicos y naturales. Regulados porneurotransmisores, permiten que el individuo desarrolle conductasaprendidas que responden a hechos placenteros o de desagrado (1).

El área tegmental ventral y sus proyecciones dopaminérgicas haciael núcleo accumbens es la región principal que posibilita el desarrollode estas conductas. Se conoce como la vía de recompensa cerebral meso-accumbens (1, 2, 5). Esta vía natural es un circuito emocional que estápresente en todos los mamíferos y motiva las conductas aprendidas parala sobrevivencia y la reproducción (5). El área tegmental ventral contienecélulas que sintetizan dopamina, y que a su vez están controladas porinterneuronas inhibitorias que presentan en su superficie receptores detipo µ del grupo de los opiáceos que, al ser estimulados por la presenciade uno de ellos, liberan dopamina (1, 5). Esta liberación también estáregulada por la facilitación del sistema glutamaérgico y GABAérgico (5).Las proyecciones dopaminérgicas del área tegmental ventral están diri-gidas hacia el núcleo accumbens y es importante notar que estas neuronasno solamente se estimulan ante la presencia de dopamina, sino que tam-bién hay células que responden a proyecciones de tipo serotoninérgicoprovenientes del rafe, así como neuronas de tipo glutamaérgicas prove-nientes de la corteza cerebral y del tálamo (5). La acción directa de lasdiferentes sustancias sobre los centros de recompensa puede ser muyespecífica, como en el caso de opiáceos que estimulan receptores corres-pondientes a opioides internos; la respuesta a sustancias como la cocaí-na, que produce inhibición en la recaptura del neurotransmisor; o el al-cohol, que activa varios tipos de neurotransmisores y receptores (1).

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Los estímulos producen recompensas como las que inducen las sustan-cias exógenas que se administran a un individuo. El ser humano tieneconductas que aprende de manera natural, como la adaptación del reciénnacido a la presencia de alimento, al calor y a los cuidados que la madrele proporciona en sus periodos de nutrición. Si la actividad es placente-ra, los sistemas de recompensa la agregarán a los mecanismos o reperto-rios conductuales. Por otro lado, los efectos obtenidos por el uso de unadroga pueden estimular intensamente estos centros de placer y desarro-llar una dependencia. Con el paso del tiempo y el uso continuo se producela habituación y la dependencia física del individuo (5).

La adicción es un fenómeno del ser humano en su contexto social;sin embargo, también se produce en animales de experimentación. Es-tos modelos nos han ayudado a entender los fenómenos de formación ymantenimiento de la adicción, entre ellos el reforzamiento positivo queejerce una sustancia al ser autoadministrada y los efectos placenterosque produce. Los modelos han sido estudiados según las teorías deThorndike y de Skinner con base en los modelos de Pavlov (5). Losfenómenos de condicionamiento pueden tener refuerzos positivos onegativos; en la forma positiva la búsqueda de la sustancia se hace paraobtener placer, incrementar el talante, la euforia, etc., mientras que enla negativa se hace para aliviar el dolor, la depresión, el aislamiento so-cial, etc. Las dos teorías se aplican al ser humano en las conductas debúsqueda, tolerancia y avidez, así como en las recaídas ante la persis-tencia de un ambiente nocivo para el individuo en el que haya aprendi-do este tipo de conducta.

Ambas teorías han llevado a ampliar el conocimiento de los centrosde recompensa. El estudio neuroquímico de lo que ocurre en presencia deuna sustancia ha llevado a identificar el papel de las monoaminas en eldesarrollo de los fenómenos de recompensa (1, 2, 3). El sistema meso-límbico funciona de manera directa con la liberación de dopamina. Laspruebas efectuadas con agonistas de catecolaminas, como la anfetamina,muestran que se incrementan los mecanismos de liberación de dopamina,mientras que los antagonistas de catecolaminas los disminuyen (5). Losantagonistas selectivos de la dopamina bloquean los mecanismos de re-compensa, lo que ha dado la pauta para una línea de investigación pro-misoria en la búsqueda de nuevos fármacos para el tratamiento de lasadicciones. Este sistema es el principal regulador de la respuesta de re-compensa ante una sustancia de tipo adictivo. Los fenómenos resultan-


tes de la estimulación del sistema mesolímbico y de otras partes del ce-rebro conduce a un estado denominado de neuroadaptación (4). Esto serefiere a los cambios producidos en el sistema nervioso central desde elpunto de vista de la regulación de los receptores, cambios en los cana-les de calcio dependientes del voltaje, segundos mensajeros, expresióngénica, y otros, que culminan en una nueva adaptación. La teoría de losprocesos opuestos es la que se desprende de la abstinencia o de la neu-roadaptación opuesta que se genera ante la falta de la sustancia, la cualconduce al sistema nervioso a un nuevo nivel de adaptación. La teoríade la neuroadaptación fue inicialmente descrita por Himmelsbach (4) yse aplicó a la habituación y tolerancia que producían los opiáceos, perotambién ha sido aplicada a los efectos del alcohol durante su consumocrónico.

La estimulación directa del área tegmental ventral, del núcleoaccumbens y del sistema mesolímbico ha permitido conocer aún más lasrespuestas ante estímulos tanto de agonistas como de antagonistas (5).La identificación de receptores específicos en cada una de estas áreasha evidenciado los efectos de cada sustancia y el funcionamiento nor-mal de cada zona. Por ejemplo, se sabe que los receptores del área me-solímbica responden a través de la estimulación de receptores nicotínicosde acetilcolina, y que esta estimulación permite su participación en losprocesos de la memoria (1, 5).

Finalmente, los procesos de recompensa pueden intensificarse por elconsumo de dos o más sustancias adictivas a la vez, por ejemplo: elcannabis por sí solo incrementa el placer por la música y el sexo, perocuando se mezcla con el alcohol también lo hace por la comida; la mez-cla de alcohol y cafeína incrementa el gusto por la nicotina (5). Es co-mún, por lo tanto, que se presente la ingesta de por lo menos dos sus-tancias adictivas en los individuos.

Todavía hay mucho que descifrar en la compleja adaptación neurobio-lógica de las adicciones. Sin duda las teorías planteadas inicialmentepor Pavlov —de los reflejos de condicionamiento— han servido comobase para su aplicación a otro tipo de modelos que nos han permitidoelaborar diferentes hipótesis sobre el mecanismo de las adicciones.

Es necesario fomentar esta área de investigación y buscar la manerade modificar los sistemas de recompensa sin alterar su función normaldentro del sistema nervioso y su adaptación al medio externo.


III. LA IMAGEN DE LA ADICCIÓN

EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL depende de un aporte continuo de glucosay oxígeno. Mediante las mediciones del flujo sanguíneo cerebral y lastasas de metabolismo de glucosa y oxígeno conocemos actualmentemucho de los fenómenos que ocurren en el cerebro en estado basal, endiversas enfermedades neuropsiquiátricas y, más recientemente, en lasadicciones. El desarrollo tecnológico de la imagen mediante la tomo-grafía por emisión de positrones (PET, Positron Emission Tomography),la tomografía por emisión de fotón único (SPECT, Single Photon EmissionComputed Tomography) y la resonancia magnética funcional (FMRI,Functional Magnetic Resonance Imaging) nos permiten evaluar la acti-vidad farmacocinética y farmacodinámica de varias sustancias que pue-den ser marcadas específicamente y seguidas en su metabolismo cerebralen la actividad de neurotransmisores, transportadores, actividad enzi-mática y unión a receptores (6, 7). La asociación de las conductas bio-lógicas ejercidas por diversas sustancias deja conocer más la relaciónde la investigación farmacológica asociada con la clínica.

Con estos métodos es posible investigar los efectos de las drogas enel metabolismo cerebral de la glucosa, del flujo sanguíneo, y su unión areceptores, determinando las áreas más sensibles y estableciendo la aso-ciación entre el metabolismo y los cambios de la conducta (7).

Muchos de los efectos de las drogas se ejercen en el metabolismo dela glucosa, que es frecuentemente reducida en su consumo y en varia-ciones en el flujo sanguíneo cerebral, el cual disminuye o se incrementade acuerdo con la sustancia en estudio. Es importante anotar que haydrogas que además tienen efectos dañinos sobre los vasos sanguíneos,lo que contribuye a las manifestaciones que se presentan durante su uso(por ejemplo, la cocaína) (7).

El estudio de diversas sustancias se ha realizado mediante el marcajede cada una: 11C además del 18F y del 131I. Las técnicas de reconocimien-to son específicas de cada prueba que se lleva a cabo.

Los cambios que ejercen las sustancias adictivas en la cantidad dedopamina sináptica puede ser medido mediante PET y SPECT (7, 8). Estos

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estudios de imagen nos permiten conocer el grado de ocupación de losreceptores y evaluar el efecto euforizante de ciertas drogas en la res-puesta primaria de ocupación y los comportamientos que se presentanante una segunda dosis (7, 8); dichas pruebas se han enfocado más aluso de cocaína y de anfetaminas por la facilidad para evaluar los trans-portadores de dopamina. Es necesario evaluar también mediante estastécnicas los sistemas de neurotransmisores duales que existen en lainteracción de los neurotransmisores, como en el caso dopamina-GABA,dopamina-acetilcolina, dopamina-serotonina y dopamina-opioides (1,2, 4, 7, 10). Estas relaciones son de vital importancia, ya que cada unase relaciona con adicciones específicas, pero con una vía final común:los sistemas de recompensa generados por la dopamina. Este conoci-miento nos permitirá investigar fármacos que, además de tener acciónsobre la dopamina, puedan tener efecto sobre el sistema GABAérgico, deacetilcolina, de serotonina y de opioides (7). La medicación no es dual,sino que se trata de ofrecer un tipo de terapéutica que sea llevada através de los mecanismos que intervienen en la adicción.

La toxicidad es otro mecanismo que puede ser evaluado en los estu-dios de imagen funcional. Las anormalidades en el flujo sanguíneo ce-rebral ocurren por el efecto directo ejercido en la pared arterial por lacocaína, además de incrementar la agregación plaquetaria que induce(7). Las anormalidades locales llevan a alteraciones regionales en elflujo sanguíneo, y la reducción de éste es frecuentemente informada enestudios de PET de pacientes con adicción a la cocaína (4); el problemamejora con la administración de buprenorfina . La capacidad de marcarlos receptores específicos ha permitido conocer las variaciones que ocu-rren en los cerebros de los adictos (1).

Las áreas que con mayor frecuencia presentan reducción del flujosanguíneo son los núcleos de la base y la corteza frontal (7). En esto ra-dican probablemente los comportamientos anormales de los pacientes.En los alcohólicos, por ejemplo, el metabolismo frontal se encuentradisminuido y es muy posible que esto contribuya a los efectos psicoac-tivos del mismo (9). Durante la ingesta aguda de alcohol, el metabolis-mo de glucosa sufre una importante disminución y el flujo sanguíneocerebral muestra un incremento. Sin embargo, los alcohólicos crónicospresentan gran respuesta metabólica con poca respuesta subjetivaconductual, lo que se traduce en cambios de neuroadaptación o toleran-cia que ocurren en su cerebro (7, 9).


Uno de los aspectos importantes que se observan gracias a estos ti-pos de imagen, son los que miden las concentraciones de la monoamino-xidasa (MAO) A y B en pacientes con uso crónico de tabaco. En los que laadicción es reciente, se ha demostrado un decremento en las concentra-ciones de MAO B que se ha relacionado con estados afectivos, principal-mente depresión (3, 5). Estos hallazgos tratan de explicar también lamenor incidencia de enfermedad de Parkinson en pacientes fumadores.

El mapeo de estas funciones del cerebro nos permite ahondar en losaspectos funcionales que ejercen las drogas en el tejido cerebral. Se re-quiere conocer aún más a fondo el efecto directo de las mismas en lasfunciones cognoscitivas de los pacientes que sufren de adicciones. Enlos últimos años las neurociencias se han enfocado hacia este proble-ma, pero es necesario elaborar otro tipo de abordaje para mejorar losprogramas de tratamiento mediante la identificación de los efectos delos medicamentos en los sistemas de transporte de dopamina y, porconsiguiente, de los mecanismos de recompensa que se desarrollan du-rante el periodo de adicción crónica.

Estudios de imagen más precisos y de menor costo podrán en unfuturo evaluar de manera más general a los pacientes con intoxicaciónaguda y crónica, así como las respuestas terapéuticas como parte de losprogramas de tratamiento. Hoy la evaluación de los estados metabólicosdel cerebro ha demostrado su validez, por lo que día a día se tendrá quereforzar.


IV. NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTOFARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO

NICOTINA, RECEPTORES Y SISTEMAS DE RECOMPENSA

EL USO DEL TABACO INHALADO surge en América y se extiende luego atodo el mundo. Los antecedentes históricos datan aproximadamente de600 años d.C., pero su uso extensivo y cultivo se inicia desde el sigloXVI, a partir de su exportación a Europa. Se considera una de lasadicciones más graves a las que se ha enfrentado la humanidad, ya queel potencial adictivo de la nicotina parece ser similar en intensidad a laque genera el uso de la cocaína. La Organización Mundial de la Saludestima en alrededor de 1 100 millones las personas afectadas actual-mente de tabaquismo en el mundo, y las tasas de muerte para el año2020, relacionadas con enfermedades derivadas de su uso, son de casi10 millones (5). El consumo de tabaco se inicia a edades cada vez mástempranas, no así su abandono. Muchos jóvenes que recurren al tabacotienen, con regular frecuencia, síntomas de depresión o problemas deaprendizaje. Se ha demostrado que otras sustancias que contiene el ta-baco, y que no están relacionadas con la nicotina, producen inhibiciónde la monoaminoxidasa A y B, con lo que se obtiene un efecto antide-presivo secundario. El tabaquismo conduce a padecimientos como laenfermedad pulmonar obstructiva crónica, el cáncer de pulmón y devejiga, la cardiopatía isquémica y la enfermedad vascular cerebral, en-tre otros. Las causas relacionadas con males producidos por el tabacoresiden en los derivados de éste y no necesariamente en la nicotina,pero es ésta la sustancia responsable de la adicción (9).

La nicotina es un alcaloide natural derivado de la hoja del tabaco,Nicotiana tabacum, que ejerce acciones complejas tanto en el sistemanervioso central como en el periférico. El tabaco inhalado es la principalvía de administración de nicotina. Después de consumir un cigarrillo(el cual contiene de 0.5 a 1 mg de nicotina), alrededor de 25% de estasustancia llega al cerebro en los siguientes 15 segundos, se somete ametabolismo hepático y tiene una vida media de dos horas aproximada-

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mente (9). La nicotina circulante ejerce su acción con rapidez. La es-timulación de los ganglios autonómicos del sistema nervioso periféricoinduce respuestas tanto estimulantes como depresoras. Su principalmecanismo de acción se activa a través de receptores de tipo nicotínicoubicados en diversas partes del sistema nervioso central y periférico.En la actualidad se conocen 16 variantes de receptores nicotínicos deacetilcolina, pero su principal expresión dentro del cerebro son las sub-unidades alfa 4, beta 2, alfa 7 (7, 10). Se sabe que en este tipo de recep-tores la nicotina ejerce su principal papel en el fenómeno de la adicción.

Como en otros casos, los centros cerebrales (el sistema límbico y elnúcleo accumbens) conducen a un estado de recompensa y de placer(reward system), estimulan sus receptores y ocurre la liberación de neu-rotransmisores que condicionan estos efectos.

La estimulación de la subunidad beta 2 induce la liberación dedopamina (14). El sistema límbico posee gran cantidad de receptorescombinados, como la subunidad alfa 4, beta 2, la cual expresa su efectoen presencia de nicotina circulante (7, 14). Otros sitios cerebrales res-ponden de igual manera durante el proceso de adicción y se encuentranen los núcleos del rafe y en el área tegmental ventral (14). Los mecanis-mos exactos no se conocen, pero su relación con la liberación de otrasaminas, incluyendo la dopamina, es la más frecuentemente descrita comoresponsable de los mecanismos de placer y recompensa.

La nicotina también libera otras sustancias, como la adrenalina, lavasopresina, betaendorfinas, ACTH y cortisol (9). Su acción es breve, porlo que requiere de exposición frecuente (14). Después de su inhalación,la nicotina accede rápidamente al sistema nervioso central brindando elefecto de placer y recompensa característico. Debido a que los recepto-res nicotínicos se ubican mayoritariamente en la región mesolímbica,hay cierta evidencia de que la memoria y trastornos de la atención me-joran en parte en pacientes expuestos a la nicotina. Estos resultados soncontroversiales y deben evaluarse más a fondo como alternativas detratamiento para dichos problemas (15, 16).

TRATAMIENTO

Se han publicado múltiples ensayos terapéuticos acerca del taba-quismo. El bloqueo de receptores es el más frecuentemente utilizado,


pero hay nuevas alternativas en pro del tratamiento de este tipo deadicción.

Clonidina

Este antagonista alfa-adrenérgico ha sido utilizado en el tratamiento ypreparación de pacientes con adicción al tabaco. Su efecto sobre el sis-tema simpático ayuda a atenuar la actividad asociada a la abstinencia yla avidez. Las dosis son variables y los resultados también. Su utilidadha sido aceptada, pero deben considerarse los efectos colaterales queinducen, particularmente la hipotensión arterial (4, 8, 11) y el síncope.

Acetato de plata

Sustancia de uso local que, al entrar en contacto en la boca con el humodel tabaco, produce un sabor desagradable. Ha sido utilizado en diver-sos estudios con resultados muy variables y poca validación de los mis-mos. Su eficacia reside en el apego del paciente a su uso y requiere,además, de terapia de apoyo como medida de tratamiento (1).

Terapia sustitutiva de nicotina

Tiene gran aceptación en los programas de tratamiento del tabaquismo.La aportación de la nicotina en diversas formas, ya sea a través de gomamasticable o de parches, ha sido validada en el tratamiento de este tipode adicción, ya que al reducir lo inhalado se induce al paciente a dejarel hábito al evitar la abstinencia y la avidez durante esta fase.

Las presentaciones en parches cuentan con un sistema de liberacióntransdérmica controlada en una superficie medida en centímetros cua-drados. La cantidad de nicotina liberada cambia según las presentacio-nes en el mercado y debe tenerse en cuenta cuando se suministren. Lasdosis oscilan desde 17.5 hasta 114 mg de nicotina, con un aporte mayorde 21 mg a través de la vía transdérmica. En la forma masticable, varía deacuerdo con la técnica de masticación de la goma. Las concentracionesen esta presentación van de 2 a 4 mg de nicotina por tableta, y se prescri-ben según la cantidad de tabaco consumido por día (por ejemplo: me-nos de 25 cigarrillos al día requieren de dosis de 2 mg). Uno de los in-convenientes de este tipo de terapia es la frecuencia con la que se debenadministrar las dosis, que en promedio son cada dos horas. Los efectos


adversos más frecuentes son la naúsea y el vómito, aunque tambiénpueden inducir insomnio. La mayor parte de estos síntomas están másrelacionados con la abstinencia del tabaco (2,1).

Lobelina

La lobelina es un alcaloide natural obtenido en forma cristalina de laLobelia inflata (tabaco hindú). Sus propiedades farmacológicas son si-milares a las de la nicotina, pero menos potentes (agonista débil), loque ha permitido que sea utilizada en el tratamiento del tabaquismo.Sin embargo, los estudios realizados hasta la fecha han aportado resul-tados poco favorecedores (3, 11).

Bupropión (anfebutamona)

Antidepresivo inhibidor de la recaptura de dopamina y noradrenalina. Losmecanismos de acción en el tratamiento del tabaquismo son diferentes alos de sus propiedades como antidepresivo. El bupropión bloquea la ac-tivación de receptores nicotínicos (3β2, 4β2) (7, 13), con lo que se obtie-ne respuesta en pacientes con dependencia de la nicotina y, por lo tanto, esefectivo en el tratamiento de la avidez (12, 17). La dosis recomendadaes de 300 mg al día fraccionada en dos tomas. Los efectos secundariosson de importancia y deben tomarse en cuenta: sequedad de boca, hipo-tensión postural, ictericia, crisis convulsivas (en pacientes con anteceden-tes de las mismas), parestesias y broncoespasmo, entre otras (11, 13).

Deben vigilarse las interacciones con otros fármacos que se utilizan, yaque el bupropión es metabolizado por el citocromo p450 y los medica-mentos que comparten esta vía de metabolismo presentan interaccionesimportantes y de alto riesgo (como la imipramina, levodopa, moclobe-mide, fenelzina y selegilina, entre otros). Frecuentemente utilizado demanera conjunta con terapia sustitutiva de nicotina. Es indispensable lasupervisión médica especializada con el uso del medicamento.

Vacuna

No hace mucho ha sido generada una vacuna conocida comercialmen-te como NicVax, cuya fase experimental en animales se ha completadoy su aplicación clínica se encuentra en desarrollo. Su mecanismo de


acción es bloquear la nicotina circulante, con lo que accede al cerebroen menor cantidad. Esta forma de tratamiento es muy prometedora y seesperan buenos resultados en el futuro (6).

Terapia conductual y psicoterapia cognitiva

Han sido útiles para apoyar o reforzar el tratamiento del tabaquismo.Sin embargo, los resultados han sido variables y deben ser considera-dos como elementos de apoyo al tratamiento farmacológico.

Comentario

El tratamiento del tabaquismo es complejo. Pese a las campañas desalud en el mundo, la población de fumadores es elevada. La búsquedade fármacos que ayuden contra la adicción a la nicotina ha sido unameta para muchos investigadores. Los frutos se ven actualmente al te-ner la posibilidad de contar con terapias sustitutivas y de bloqueo dereceptores. Se requiere mejorar la calidad de los tratamientos y comple-mentarlos con nuevas estrategias farmacológicas, como las vacunas.

Resumen

La adicción a la nicotina es uno de los problemas de salud pública másimportantes en todos los países del mundo. Se piensa que su potencialadictivo es similar en intensidad al que genera la cocaína. La tasa espe-rada de muertes relacionadas con el uso del tabaco para el año 2020 esaproximadamente de 10 millones de personas. Las estrategias farmaco-lógicas actuales para el tratamiento del tabaquismo incluyen la terapiasustitutiva por vías no inhalables, el bloqueo de los receptores nicotínicosy el desarrollo de una vacuna. Se ha demostrado que el bupropión es unantagonista de los receptores de la nicotina. En los próximos años setendrá una vacuna para uso clínico (Nic Vax) que bloquea la nicotinacirculante antes que acceda al sistema nervioso central.

Summary

Nicotine addiction is one of the most important public health problemsin all countries of the world. It has been thought that the addictive po-


tential of the nicotine is similar in intensity to that of cocaine. The ex-pected death rates related to the use of tobacco for the year 2020 will beof 10 million people approximately. The pharmacologic strategies thatare currently used for the treatment of nicotine addiction include: subs-titution therapy, receptor blockade and the development of a vaccine. Ithas been demonstrated that the antidepressant bupropion is a nicotinereceptor antagonist. It is expected that in the next few years a vaccine(NicVax) that blocks the circulating nicotine before it reaches the cen-tral nervous system will be available.


V. NEUROADAPTACIÓN, NEUROTRANSMISORES Y NUEVOSFÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL ALCOHOLISMO

NEUROADAPTACIÓN, NEUROTRANSMISORES Y RECEPTORES

LA BÚSQUEDA DE NUEVOS FÁRMACOS para el tratamiento de las adiccionesha mostrado la complejidad de las reacciones del cerebro ante diversassustancias adictivas, entre ellas, el alcohol.

En el proceso por mantener una homeostasis permanente en el organis-mo, múltiples sistemas fisiológicos tratan de compensar los cambiosinducidos por las sustancias adictivas. Esta homeostasis, paradójica-mente, también es responsable de conducir a la tolerancia y a las mani-festaciones del síndrome de abstinencia en las diferentes adicciones, yse le conoce en la actualidad como neuroadaptación (7, 10).

En el alcoholismo estos mecanismos se desarrollan a la par en víasexcitatorias e inhibitorias neuronales, y los neurotransmisores y sus re-ceptores desempeñan un papel principal (10, 20), así como tambiéndiversas áreas cerebrales determinadas que participan en lo que se co-noce como sistemas de recompensa.

Antes de la ingesta de alcohol, el cerebro se encuentra en un estadode equilibrio u homeostasis fisiológica. Con la ingesta crónica, muestracambios en los neurotransmisores y en el número de receptores con elfin de conseguir una neuroadaptación o una nueva homeostasis para lacondición ocasionada por la presencia crónica del alcohol. Los siste-mas glutamaérgicos, gabaérgicos y dopaminérgicos, así como los opiá-ceos y de serotonina, presentan cambios ante el nuevo estado para man-tener sus efectos de recompensa. El alcohol debe considerarse comodroga impura, ya que estimula múltiples receptores y produce cambiosen todos estos sistemas. La presencia continua de alcohol lleva a unestado denominado tolerancia o neuroadaptación (10).

El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema ner-vioso central. El alcohol estimula al complejo de estos receptores in-crementando su efecto inhibitorio y produciendo en el individuo unarelajación inicial seguida de intoxicación y anestesia. Con la exposi-

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ción crónica, el número de receptores gabaérgicos presentes en la mem-brana celular disminuye (receptores a la baja), en particular la subunidadalfa 1 (11), con el fin de tratar de compensar los efectos del alcoholsobre el sistema nervioso central, lo que conduce al fenómeno denomi-nado tolerancia. Diversos estudios han demostrado la producción, porparte de la neuronas, de nuevas moléculas de tipo GABAA que respondencon menor intensidad a la presencia del alcohol, lo que en forma con-junta refuerza los mecanismos de adaptación (10, 20, 11, 19).

Durante la fase de abstinencia, estos mecanismos de reorganizaciónen los receptores GABAA sufren alteraciones que producen aumento enel número y efectividad del GABA (regulación a la alta) y cambios en lafunción del receptor, con la consecuente generación de síntomas deri-vados de este sistema (10).

En contraste, y de manera opuesta al GABA, el glutamato es el princi-pal neurotrasmisor excitatorio del sistema nervioso central. Su efectose produce a través de varios tipos de receptores glutamaérgicos, prin-cipalmente de tipo NMDA (N-Metil-D-Aspartato), que parece ser el mássensible al alcohol. Debido a que éste inhibe los receptores NMDA, larespuesta del cerebro es incrementar el número de receptores de estetipo (regulación a la alta) mediante la expresión génica ejercida en eldel núcleo neuronal (10). Sin embargo, en los alcohólicos estos recep-tores se adaptan y responden en menor proporción durante los periodosde ingesta. Durante la abstinencia, el incremento de receptores conducea presentar las manifestaciones correspondientes a este sistema deneurotransmisores (crisis convulsivas, alucinaciones, temblor, hiperac-tividad simpática, hipertensión, confusión y disforia) (10).

La activación celular a través de la estimulación de los receptoresabre canales de potasio, calcio, sodio, etc. Muchos neurotransmisoresejercen su mecanismo de acción permitiendo la entrada de calcio, comolos receptores de tipo NMDA, lo que incrementa la liberación del neuro-transmisor determinado. Estos receptores se denominan ionotrópicos.

Al activarse otro tipo de receptores, conocidos como metabotrópicos,desencadenan la activación del segundo mensajero (AMPC) y proteínkinasa A (PKA), y se genera proteína de elementos de unión (CREB, res-ponse element binding protein), lo que inicia cambios, algunas vecesperdurables, en la expresión génica de la célula, incluyendo a los mis-mos receptores. La activación de éstos ocurre principalmente en el nú-cleo accumbens y en el área tegmental ventral, lo que provoca activa-


ción y liberación de dopamina y se traduce como efecto de recompensa.La exposición crónica al alcohol induce un incremento en la actividadde la tirosina hidroxilasa de estas estructuras que se evidencia por loscambios presentados en la cantidad de dopamina liberada por esteestímulo. Estos cambios moleculares probablemente subyacen a todaslas adicciones (12), pero en el caso del alcohol está plenamente demos-trado.

El etanol facilita la acción del GABA a través del receptor GABAA (uncomplejo heteromérico), acción similar a la que ejercen las benzodiaze-pinas. Sin embargo, el etanol también tiene un potente efecto en el recep-tor glutamaérgico de tipo NMDA e inhibe el funcionamiento de este re-ceptor, no por bloqueo del sitio de unión sino a través de un complejoalostérico que resulta en una disminución neta del influjo de sodio ycalcio a través del ionóforo de la membrana. El antagonismo del alco-hol sobre el receptor NMDA parece contribuir a los efectos intoxicantesdel alcohol y, tal vez, a los disociativos en niveles sanguíneos altos. Nose sabe si el bloqueo del receptor NMDA refuerza el consumo del alco-hol. En altas dosis, el alcohol ejerce efectos inhibitorios en los canalesde sodio y calcio dependientes del voltaje al reducir la entrada del últi-mo a la célula, lo que puede contribuir a la depresión respiratoria y alcoma cuando los niveles de alcohol son elevados (Nestler, 1999). Lapresencia crónica de alcohol conlleva a un incremento en la cantidad dereceptores de calcio dependientes del voltaje que tratan de compensarlos efectos inhibitorios inducidos por aquél (10).

Así, durante el desarrollo de la tolerancia se incrementa el número decanales de calcio y de receptores de tipo NMDA en el tejido cerebral ytambién se altera el número y expresión de los receptores de tipo GABAA.Estos cambios son los que se manifiestan principalmente durante lafase de abstinencia y responsables del incremento generalizado de laexcitabilidad neuronal que se observa en la clínica durante el síndromede abstinencia (10).

La exposición crónica al alcohol produce cambios, principalmenteen el núcleo accumbens, lo que ha llevado a que éste sea definido comoel centro de recompensa para el alcohol y otras drogas. Las proyeccionesde las neuronas ubicadas en el núcleo accumbens alcanzan la región dela amígdala y la corteza frontal. La amígdala, a su vez, presenta cone-xiones con otras regiones cerebrales que controlan las emociones (siste-ma límbico) y desempeña un papel importante en la modulación del


estrés y del estado de ánimo. Por otro lado, la corteza frontal integra lainformación sensitiva adquirida a través del gusto y el olfato, entre otros,permitiendo la asociación entre la información obtenida y los mecanis-mos de recompensa (10, 1) que, en forma conjunta, son los responsablesde las manifestaciones que se producen durante la fase de abstinencia yavidez (7, 10, 20) (véanse cuadros 1 y 2).

Paralelamente, también hay cambios en otros tipos de neuro-transmisores y receptores que se activan durante la ingesta de alcohol.La activación específica de receptores de serotonina influye en el con-sumo de alcohol (5HT1), en el síndrome de abstinencia (5HT2) y en laliberación de la dopamina (5HT3). Estas influencias ya conocidas hanservido como base para el manejo farmacológico del alcoholismo connaltrexona, así como con ondansetrón, entre otros. Por otro lado, sesabe que la estimulación de receptores de opioides endógenos, princi-palmente en vías del núcleo accumbens, contribuye al refuerzo del con-sumo de alcohol, probablemente por su interacción con la liberación dedopamina y el efecto placentero que produce.

MODELOS DE NEUROADAPTACIÓN EN EL ALCOHOLISMO CRÓNICO

Como resultado de estos conocimientos han surgido varios modelosexperimentales que tratan de explicar el craving o avidez y las siguien-tes hipótesis que justifican diversos modelos de tratamiento.

Hipótesis glutamaérgica. El glutamato es el principal neurotransmisorexcitatorio del sistema nervioso central. Su liberación excesiva ha de-mostrado ser letal para ciertos grupos neuronales, dependiendo de lacircunstancia en la cual se dé. Los efectos asociados con la ingesta dealcohol están en relación con la somnolencia producida y con sus efec-tos excitatorios desinhibidores en el síndrome de abstinencia. La libe-ración de glutamato en la abstinencia es la responsable de algunas ma-nifestaciones clínicas, como la excitación y las crisis convulsivas, entreotras (2, 20).

Hipótesis serotoninérgica. Derivada del triptófano, la serotonina tie-ne su base de producción alta en el locus coeruleus, situado en la partealta del tallo cerebral. Las proyecciones ascendentes de este núcleo sondifusas y se extienden hacia la región hipocampal y hacia los núcleos de


la base. Las neuronas del locus coeruleus inducen a la modulación de laingesta de alcohol en los pacientes crónicos a través de un incrementode la motivación (2, 20).

Hipótesis opiácea. Es conocida la activación de opiodes endógenosen el alcoholismo y se ha demostrado la interacción de los receptoresopiáceos en las diversas adicciones. En la ingesta crónica de alcohol, laestimulación de estos receptores ejerce una acción indirecta en los cir-cuitos de dopamina, por lo que se activan los mecanismos de reforza-miento o de recompensa a través del núcleo accumbens (2, 20).

Hipótesis dopaminérgica. La dopamina es liberada en las neuronasde la sustancia nigra del mesencéfalo, así como en el área tegmentalventral. Sus principales funciones relacionadas con la ingesta de alco-hol son las de regulación de la motivación del individuo y las de mediarel reforzamiento del consumo; esto significa que brinda el efecto de re-compensa durante la ingesta crónica. El manejo selectivo sobre recepto-res de dopamina ha sido estudiado extensamente, y no hay que olvidarque prevalece más la acción antagonista de receptores de tipo dopami-nérgico y que los pacientes pueden desarrollar manifestaciones de blo-queo de receptores, como ocurre en el parkinsonismo. Sin embargo, ladopamina es la sustancia que más se ha relacionado con los efectos derecompensa que presentan las diversas adicciones, entre las que el al-cohol ha prevalecido como la principal (2, 10, 20).

TRATAMIENTO

Las bases farmacológicas para el manejo del paciente alcohólico se fun-damentan sobre todo en la neuroadaptación que ocurre para diversosneurotransmisores y en sus receptores cerebrales.

Desde el punto de vista farmacológico, las acciones de los neuro-transmisores y sus efectos sobre sus receptores son las principales víasa través de las cuales se puede modificar la conducta del alcohólico.

Dos son los sustentos básicos del tratamiento: el manejo de los pa-cientes con síndrome de abstinencia (10) o con síndrome de avidez(20). En esta revisión nos centraremos en los fármacos para el tratamientode la segunda.


Fármacos

Los que a continuación se mencionan son los mejor estudiados en elmanejo del paciente con alcoholismo crónico. Su efectividad es va-riable, y en muchos de ellos la terapéutica no es única, sino que serequiere apoyo psicológico y psicosocial.

El acamprosate tiene una estructura química similar a la del GABA yestimula receptores glutamaérgicos de tipo NMDA, con lo que se obtieneuna modulación selectiva del glutamato que ayuda a restaurar el balan-ce excitatorio-inhibitorio en el núcleo accumbens, disminuyendo a suvez el influjo de calcio (3, 16, 22). El acamprosate es absorbido por víaparacelular en el tracto digestivo, aunque de manera incompleta. Tienepoca distribución en líquidos. No presenta unión con proteínas y suexcreción es a través de la vía renal y biliar (16). La farmacocinética delmedicamento no se modifica en pacientes con cirrosis hepática ni enlos alcohólicos crónicos. Diversos estudios han demostrado su utilidadtanto en el manejo de estos pacientes como en la prevención de recaí-das (3, 5, 2, 13, 20, 4, 15, 21). Ha sido estudiado principalmente enEuropa y la tolerancia al mismo es aceptable. La dosis es de dos table-tas de 333 mg, tres veces al día. El efecto colateral más frecuente es ladiarrea al inicio del tratamiento.

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina

Son un grupo de fármacos que ejercen su principal acción aumentandola oferta de serotonina sobre los receptores serotoninérgicos. Su ampliavariedad les permite actuar de manera más selectiva. No todos los fár-macos que pertenecen a este grupo han mostrado utilidad en el manejodel alcohólico, por lo que es indispensable establecer guías de tratamien-to. El citalopram es el que mejores efectos ha demostrado en el manejode pacientes con alcoholismo crónico asociado a ansiedad (5, 2, 20, 4).

Los ensayos con antagonistas selectivos de los receptores 5HT3, comoel ondansetrón (2-4 mg diarios), han permitido resultados favorablesen jóvenes con adicción al alcohol (5, 8, 9 ,2, 20 ,4). También se hautilizado como medicamento contra el vómito en pacientes que recibenquimioterapia.

La naltrexona es un antagonista de los receptores opiáceos tipo µ. Sumecanismo de acción es el bloqueo de receptores opiáceos que se en-


cuentran en el sistema límbico, además de los del núcleo accumbens,con lo que regulan la acción de la dopamina de manera indirecta (5, 2,14, 20, 4).

La naltrexona es un derivado de la naloxona sin efecto agonista. Seadministra por vía oral y las dosis son de 50 mg al día. Ha demostradosu utilidad en el manejo del paciente con alcoholismo (6, 13, 15, 17,18), pues evita que presente avidez y disminuye la cantidad de alcoholque se ingiere. Es indispensable que se le tenga en cuenta dentro de losprogramas de alcoholismo en nuestro país.

Antagonistas de receptores dopaminérgicos

Actualmente las dos únicas sustancias que brindan más alta selectivi-dad son el tiapride y la olanzapina, ambas de tipo neuroléptico y con elinconveniente de inducir manifestaciones extrapiramidales; deben es-tar bajo control médico en su prescripción. El tiapride es un medica-mento que sólo se encuentra en Europa, pero cuyos resultados han sidoprometedores en el tratamiento del alcoholismo crónico.

En terapia coadyuvante, los antagonistas de receptores dopaminér-gicos tienen efecto sinérgico en el tratamiento del alcoholismo y debenser considerados en los programas para erradicarlo (2, 20).

El manejo de los pacientes con síndrome de abstinencia alcohólicadescansa todavía en el uso de benzodiazepinas que ocupan el receptorGABA y de los bloqueadores beta adrenérgicos.

Resumen

En los últimos años ha habido una mejor comprensión de los mecanis-mos moleculares que subyacen a las adicciones y en particular al alco-holismo crónico. Estos conocimientos se desarrollaron en un principioen estudios experimentales en animales, y sólo recientemente en el serhumano mediante técnicas de imagen funcional. Los cambios en losdiversos neurotransmisores y receptores en el tejido cerebral ante lapresencia continua de alcohol se han denominado neuroadaptación, quese desarrolla tras a un periodo de ingestión crónica. El alcohol estimulalos sistemas de recompensa y, después de un periodo en presencia con-tinua de alcohol, los receptores de recompensa (dopamina, glutamato yopiáceos) se autorregulan a la baja (down regulation) como respuesta a


la estimulación repetitiva. Durante la fase de abstinencia y avidez, es-tos neurotransmisores y receptores se autorregulan a la alta (upregulation) como consecuencia de la falta de estimulación. La expre-sión de un número mayor de receptores o su mayor sensibilidad son losresponsables de las manifestaciones observadas durante la fase de abs-tinencia. Actualmente varios medicamentos bloquean dichos recepto-res, lo que constituye un campo promisorio en el tratamiento far-macológico del alcoholismo crónico. Los tratamientos se basan en loshipótesis glutamaérgica, dopaminérgica, serotoninérgica y opiácea. Encada una de estas teorías, un neurotransmisor y un receptor son los res-ponsables, en parte, de la neuroadaptación, la abstinencia y la avidez,así como de los mecanismos de recompensa. Entre los fármacos másutilizados en la actualidad se encuentran el acamprosate, la naltrexona,el ondansetrón y la olanzapina, como representantes de cada una de lasdiferentes teorías antes señaladas. Es necesario continuar la investiga-ción de receptores y neurotransmisores para ofrecer nuevas alternativas.

Summary

Over the last few years a better understanding of the molecular mecha-nisms that underlie addictions and, in particular, chronic alcoholismhas been achieved. Neurotransmitters and receptor changes in the brainto the continuous presence of alcohol has been termed neuroadaptation.This knowledge came originally from experimental studies in animals,but it has been recently possible to be carried out in humans with imagetechniques. Alcohol stimulates the reward systems, after some time ofchronic stimulation of the reward receptors, dopamine, glutamate andopiates are self-regulated in a downward fashion (down regulation).During the abstinence phase and craving neurotransmitters and receptorsare self-regulated in an upward fashion (up regulation). There is probablyan increase in the expression of the receptors or an increase of its sensi-tiveness. These are the probable mechanisms of the manifestations ob-served during the abstinence phase. At the present time there are severalmedications that block these receptors and represent new therapies highlypromising in the treatment of chronic alcoholism. These therapies arebased in the following hypotheses: glutamaergic, dopaminergic, seroto-ninergic and opiate. For each of these theories there is a neurotransmitterand receptor responsible in part of the neuroadaptation and, therefore,


of the craving and abstinence. The drugs currently for alcoholism are:Acamprosate, Naltrexone, Ondansetron, and Olanzapine.

Further studies are nevertheless necessary in the receptors andneurotransmitters changes in chronic alcoholism.


VI. NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICASEN EL TRATAMIENTO DE LAS ADICCIONES: TERAPIA

SUSTITUTIVA, BLOQUEO DE RECEPTORES Y VACUNAS

LAS DIVERSAS ADICCIONES son un problema emergente de salud pública yde alta prioridad en el mundo. El gran consumo de drogas lícitas, comotabaco y alcohol, y de las ilícitas, como cocaína, morfina y heroína,entre otras, ocasiona un enorme gasto económico, social y moral entodas las comunidades. Si bien es cierto que hay muchos grupos deapoyo, clínicas de detoxificación y programas en contra de las adiccio-nes, los resultados no son tan alentadores como se quisiera.

El sistema nervioso central desempeña un importante papel en el desa-rrollo de las diversas adicciones. La estimulación de receptores neurona-les por dichas sustancias genera mecanismos de adaptación y respuesta (6).

En la sinapsis, vía de comunicación entre las neuronas, el impulsoeléctrico se convierte en una mediación química originada por la libe-ración de sustancias de las terminales nerviosas conocidos como neuro-transmisores. No obstante, éste es también el sitio blanco de acción denumerosos fármacos que evocan una respuesta parecida al neurotrans-misor. La respuesta originada por la acción del neurotransmisor, o porla sustancia sobre el receptor, puede ser de tipo inhibitoria o excitatoria,de acuerdo con los cambios ejercidos en el potencial de membrana o delos canales iónicos. En la actualidad se conocen infinidad de sustanciasque reúnen las características de un neurotransmisor dentro del sistemanervioso central, como el GABA, el glutamato, la noradrenalina, ladopamina, la serotonina y los péptidos —como las endorfinas.

Cierto número de estos últimos fueron en un principio probados ex-tracerebralmente, pero ahora se ha determinado su acción en el sistemanervioso central. Cada uno actúa sobre un receptor específico y estándistribuidos de manera definida en todo el sistema nervioso. Han sidoclasificados gracias a su clonación y a la respuesta específica a diversassustancias (véase el cuadro 1).

Una sustancia adictiva tiene el potencial, según su estructura quími-ca, de producir la liberación de una sustancia particular, de estimular

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receptores determinados, de inhibir los mecanismos de transporte delneurotransmisor o de estimular múltiples receptores. Estas característi-cas son las que han propiciado la investigación farmacológica en buscade tratamientos específicos para las diversas adicciones.

Desde el punto de vista neurofisiológico es necesario conocer condetalle las características de cada neurotransmisor, para así correlacio-narlas con los principios adictivos a través de la neuroquímica aplicadaal entendimiento del fenómeno.

Muchas de las sustancias ejercen, además, acción sobre vías dopami-nérgicas, que son las responsables de los mecanismos de recompensa y,por consiguiente, de los cambios que provocan la búsqueda y el com-portamiento del individuo en el proceso adictivo.

GABA

El ácido gama aminobutírico (GABA) es uno de los principales neuro-transmisores inhibitorios del sistema nervioso central. Sus concentracio-nes en las diversas regiones cerebrales son dependientes del aporte con-tinuo de su precursor. La síntesis proviene de la transaminación del alfacetoglutarato, originada durante del ciclo de Krebs, en ácido glutámico.En este sitio la acción de la descarboxilasa del ácido glutámico produceGABA, y al parecer únicamente ocurre en células que utilizan la sustan-

CUADRO 1. Clasificación de los neurotransmisores

Aminoácidos Aminas Péptidos

GABA Acetilcolina ColecistoquininaGlutamato Dopamina DinorfinasGlicina Epinefrina Encefalinas

Norepinefrina Péptido YHistamina SomatostatinaSerotonina Sustancia P

TRHPéptido intestinal

vasoactivo


cia como neurotransmisor. La despolarización de las terminales nervio-sas permite la salida del GABA a la hendidura sináptica y su difusiónpara actuar en los diversos tipos de receptores conocidos. La recapturadel GABA se hace en la terminal presináptica, así como en células de laglía adyacentes, manteniendo niveles constantes a través de su reutili-zación. Los mecanismos de recaptura lo realizan por sistemas de trans-porte de membranas, que son dependientes de la temperatura y iónico-dependientes y están regulados por concentraciones de sodio y cloro. Enla glía no existe la enzima descarboxilasa, por lo que el GABA recapturadoes convertido en glutamina y nuevamente devuelto a la neurona paraconvertirlo en GABA mediante una glutaminasa.

La acción del GABA en los receptores A y B ha sido ampliamenteestudiada. El complejo del receptor de tipo A está formado por cincosubunidades sobre las que actúan diversas sustancias, como los anesté-sicos, las benzodiazepinas, la bicuculina y, posiblemente, el alcohol. Laactivación de este tipo de receptores induce cambios que llevan a lainhibición en las neuronas, a través de la cual ejercen su acción. Estoscambios son dependientes de las concentraciones de cloro y de aperturade los canales de calcio dependientes del voltaje. La activación de losreceptores de tipo B, por su parte, está acoplada indirectamente con los ca-nales de potasio. Cuando se activan, disminuyen la conductancia al cal-cio e inhiben la producción de cAMP a través de mecanismos intrace-lulares mediados por proteínas G.

La clonación y determinación de fármacos específicos ha permitidoconocer más a fondo estos receptores y se ha podido identificar un ter-cero, conocido como de tipo C, aunque la función del mismo no estáaún completamente definida.

La acción de fármacos y sustancias como el alcohol tiene influenciaen la estimulación tanto de tipo excitatorio como inhibitorio de estosreceptores. Por ejemplo, las acciones depresoras del alcohol sobre elsistema nervioso residen en la estimulación de estos (10). Por otra lado,la acción de medicamentos antiepiléticos que modulan el GABA ha sidoestudiada durante décadas para el manejo de estos pacientes. Principioque al parecer comparten la gabapentina y el valproato, pero que aúnrequieren de futuros ensayos que definan su verdadera utilidad.


ACETILCOLINA

Es un éster derivado de la colina. Su producción es primordialmenteintraneuronal y requiere de la acción de la colín acetiltransferasa parasu síntesis (2). La principal fuente de la colina proviene de la circula-ción sanguínea o bien de los fosfolípidos neuronales, aunque es sabidoque la colina tiene poca penetración a través de la barrera hematoen-cefálica. Se ha considerado como uno de los principales neurotransmi-sores del sistema nervioso central y periférico con acciones tanto inhi-bitorias como excitatorias, según el sitio de acción del mismo y el tipode receptor estimulado dentro del sistema nervioso central y en relacióndirecta con el núcleo basal de Meynert. La acetilcolina desempeña unpapel primordial en los procesos de memoria a través de las vías co-linérgicas de la región hipocampal y parahipocampal.

Los receptores de acetilcolina han sido divididos en dos tipos: mus-carínicos y nicotínicos. De los primeros se conocen cinco variedades:m1 a m5 (18), y 16 de los segundos: α1-α9, β2-β4 y γ, δ y ε (8). Algu-nos receptores nicotínicos tienen su principal distribución dentro delsistema nervioso central (en las regiones hipocampales y parahipocam-pales). Su activación produce cambios importantes en los mecanismosde memoria y aprendizaje, así como en la conducta. La estimulación dealgunos complejos de receptores específicos de nicotina, por la propianicotina proveniente del tabaco, la realiza en los primeros segundosdespués de que se encuentra en la circulación y lleva a un incrementoen los grados de atención y modulación de la conducta, además de ex-citar vías alternas relacionadas con los sistemas dopaminérgicos, lo queproduce los efectos de recompensa. Este conocimiento ha sido la basepara el tratamiento con terapia sustitutiva de nicotina en el tabaquismocrónico, el déficit de atención y en algunos ensayos sobre demencia, yaque la estimulación de los receptores nicotínicos ubicados en la regiónhipocampal mejora los procesos de aprendizaje y memoria (11, 12).

NORADRENALINA

Neurotransmisor clásico. Es un derivado de la fenilalanina y de la tiro-sina. Durante su síntesis metabólica produce dopamina y adrenalina.Su principal acción la ejerce a través de receptores α y β(α1, β2 y β1,


β2 y β3) adrenérgicos distribuidos tanto en el sistema nervioso centralcomo en el autonómico periférico (2). Se produce dentro del sistemanervioso central, en el locus ceruleous y el hipotálamo. Sus proyeccio-nes ascendentes estimulan áreas como la región hipocampal y la delprosencéfalo basal (2). Sus acciones más importantes las ejerce a travésdel sistema nervioso autónomo en las diferentes vísceras y tiene unaestrecha relación con el control de la presión arterial y otras funcionesautonómicas. Se piensa que produce las manifestaciones vegetativasque se presentan en el síndrome de abstinencia (sudoración, taquicardia,nerviosismo, temblor, etc.) (10), pero no desempeña un papel destaca-do en el mecanismo de adicción. Los medicamentos bloqueadores de larespuesta adrenérgica pueden mostrar especificidad en ocasiones en eltratamiento de las adicciones, como en el caso de la clonidina (3, 13) enel manejo farmacológico del tabaquismo. Sin embargo, las benzo-diacepinas son las sustancias más frecuentemente utilizadas para blo-quear las manifestaciones dependientes de este tipo de neurotransmisor.

SEROTONINA

Neurotransmisor que en los últimos años ha despertado gran interéspor sus amplias repercusiones en diversas patologías del sistema nerviosocentral. Derivado del triptófano, es una sustancia que tiene una síntesispredominantemente intraneuronal, aunque existe también en células en-terocromafines del tracto digestivo (2) . Requiere de un aporte constan-te de su precursor. Las principales proyecciones de las neuronas seroto-ninérgicas provenientes de los núcleos del rafe son hacia la corteza ce-rebral, la región del estriado y del giro dentado. Su principal acción larealizan a través de receptores específicos, los cuales han sido designa-dos de la siguiente manera:

• Receptores 5HT1, de los que existen las siguientes variedades (A, B,C, Dα, Dβ, E y F).

• Receptores 5HT2, 2F.• Receptores 5HT3.• Receptores 5HT4.• Receptores 5HT5, 5β.


Estos pueden tener funciones antagonistas o agonistas. Existen múl-tiples fármacos con especificidad para cada tipo de receptores serotoni-nérgicos: los antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina,el ondansetrón, la fenelzina y el LSD, entre otros (2). En las adicciones,la serotonina tiene el papel principal en el fenómeno de la motivación,pero también se ha demostrado que interviene en el síndrome de absti-nencia, en la modulación de ingesta de sustancias y en la liberación dedopamina, esta última dentro de los centros de recompensa (rewardssystem) (2, 10). Es posible que la serotonina esté implicada en otrasacciones relacionadas con los fenómenos de adicción, sin embargo, aúndebe esperarse un tiempo para determinar otros mecanismos. En la ac-tualidad algunos inhibidores de la recaptura de serotonina y elondansetrón han demostrado ser útiles en el tratamiento del alcoholis-mo como un ejemplo específico de este sistema (14).

DOPAMINA

Derivada de la fenilalanina, la dopamina tiene su principal síntesis enlas neuronas de la sustancia nigra del mesencéfalo. Las proyeccio-nes de éstas son principalmente hacia la región de los núcleos basales,pero también tienen una relación muy estrecha con los centros de re-compensa (rewards system), como el núcleo accumbens, a través de lasproyecciones que se originan en el área tegmental basal y con célu-las que realizan síntesis de dopamina (2). Hay cuatro sistemas dopami-nérgicos en el sistema nervioso central: el nigroestriado, el mesolímbico,el mesocortical y el tuberohipofisario, cada uno con funciones altamenteespecíficas. El sistema dopaminérgico mesolímbico es el que, de acuerdocon estudios minuciosamente realizados, presenta la principal activi-dad relacionada con los estados de recompensa (2, 7). La dopami-na en las adicciones desempeña el papel primordial de producir losestados placenteros relacionados con la ingesta de diversas sustanciasy la coloca como el neurotransmisor más importante en los meca-nismos de adicción (2, 6, 7). Ejerce su acción a través de receptores es-pecíficos (D1 a D5), los cuales pueden mostrar actividad agonista oantagonista ante diversas sustancias. Su manejo requiere compuestoscon alta especificidad, ya que el bloqueo inespecífico de los recepto-res con frecuencia conduce a efectos secundarios como el parkinso-


nismo. El uso de sustancias que bloquean la respuesta dopaminérgicaha sido la base para el manejo de diversas adicciones. Sin embargo,los agonistas dopaminérgicos (pergolida, pramipaxole) se encuen-tran en fase de ensayos clínicos. Son necesarios futuros estudios eneste tipo de manejo con el fin de regular las respuestas originadaspor la dopamina como principal neurotransmisor relacionado conlos sistemas de recompensa.

GLUTAMATO

Es un aminoácido no esencial que no atraviesa la barrera hematoence-fálica y cuya síntesis realiza a través del metabolismo de la glucosadentro de las neuronas y en las células de la glía. Su función excitatoriaestá relacionada con diversas vías neuronales y su almacenamiento envesículas sinápticas ocurre gracias a mecanismos dependientes de Mg2/ATP. La liberación del glutamato en la hendidura sináptica produce efec-tos excitatorios sobre las neuronas que estimula. Es bien sabido que lamodulación o función del glutamato está en relación directa con la can-tidad liberada. En bajas concentraciones el efecto es excitatorio, mien-tras que en altas induce neurotoxicidad, lo que lleva a la muerte neuronal.El glutamato es removido de la hendidura sináptica a través de dossistemas de transportadores de bomba: el primero es presináptico y elsegundo se localiza en las células de la glía. El glutamato actúa sobretodo en receptores localizados en la membrana postsináptica, conoci-dos como receptores de glutamato, de los que existen tres variedades:el NMDA (N-metil-d-aspartato), el AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5metil-4-izoxazol-propiónico) y el kainato. Además, se ha demostradola presencia de receptores de tipo metabotrópico que efectúan las res-puestas a largo plazo por la estimulación de los mismos a través deproteínas G.

Diversas sustancias, como el alcohol, ejercen una influencia especí-fica sobre este tipo de receptores y conducen a estados iniciales de in-toxicación, anestesia y amnesia (10). Por otro lado, también se hacorroborado que los efectos de la fenciclidina provienen de la inhibi-ción de estos receptores.

La estimulación constante de los receptores glutamaérgicos en la in-gesta crónica de alcohol los lleva a un estado de down regulation (véa-


se la figura 1), siendo los responsables de las respuestas observadasdurante la fase de abstinencia, en la que se desarrolla la fase de upregulation (véase la figura 2). Estos cambios son responsables de ma-nifestaciones clínicas como la disforia, el estado confusional y las cri-sis convulsivas. El uso de fármacos específicos ha sido estudiado y enla actualidad el más utilizado es el acamprosate en el manejo de lospacientes con alcoholismo (14).

OPIOIDES

Los opioides endógenos provienen de precursores específicos como laproopiomelanocortina, la proencefalina y las prodinorfinas (2, 5), cadauno de los cuales da origen a sustancias que actúan naturalmente endiversas partes del organismo a través de receptores específicos cono-cidos como receptores opiáceos, entre los cuales se catalogan µ1 y µ2,δ1, δ2, κ1, κ2, κ3 (5). Su distribución es amplia, pero la principal (dealgunos derivados de proencefalinas) se encuentra en sitios relaciona-dos con la percepción del dolor, como en la médula espinal, el núcleoespinal del trigémino y en la sustancia gris periacueductal; en la regula-ción de la conducta afectiva está en relación con el sistema mesolímbicoy con la corteza cerebral (2, 5). Sustancias adictivas como el opio y susderivados estimulan estos receptores, principalmente los de tipo µ, quetienen un efecto sobre las vías dopaminérgicas de los centros de recom-pensa, con lo que las respuestas obtenidas son las de producir placer yeuforia.

El uso de agonistas y antagonistas de los receptores de opiáceos, comola naltrexona, la buprenorfina y la metadona, han sido recomendadospara el manejo de los pacientes con adicción a los derivados del opio,así como en el tratamiento del alcoholismo.

SISTEMAS DE RECOMPENSA

Los efectos placenteros o de recompensa ocasionados por la ingestade diversas sustancias se expresan de manera independiente de laestimulación específica de cada receptor en especial (véase los cuadros2 y 3). Los cambios que se originan evocan respuestas determinadas


FIGURA 2. Efecto sobre los receptores durantela abstinencia (up regulation).

FIGURA 1. Efecto sobre los receptores durantela estimulación crónica (down regulation).


CUADRO 2. Sustancias y sus receptores

Sustancia Receptor primario

Morfina Receptor µCocaína Transporte de monoaminasDelta 9 tetrahidrocanabinol CB 1 canabinoideNicotina Receptor nicotínico de AchDietilamina de ácido lisérgico (LSD) Receptor de serotoninaEtanol Canales iónicos, múltiples receptores

CUADRO 3. Relación entre drogas, neurotransmisoresy región anatómica estimulada

Sustancia Neurotransmisor Sitio neuroanatómico

Cocaína y Dopamina Núcleoanfetaminas Serotonina accumbens

Amígdala

Opiáceos Dopamina Área tegmentalPéptidos ventral

opioides Núcleoaccumbens

Nicotina Dopamina Área tegmentalPéptidos ventral

opioides Núcleoaccumbens

Amígdala

Tetrahidrocanabinoides Dopamina Área tegmentalPéptidos ventral

opioides

Alcohol Dopamina Área tegmentalPéptidos ventral

opioides NúcleoSerotonina accumbensGABA AmígdalaGlutamato


que se manifiestan en alteraciones celulares, de síntesis de proteínas y,por consiguiente, de la transmisión neuronal.

Es sabido que diversas acciones, como la ingesta de sustancias,alimentos y actividad sexual, pueden evocar estas respuestas placen-teras y de recompensa, sistemas que se refieren a centros neurológi-cos específicos como el área tegmental ventral, el núcleo accumbens, lacorteza frontal, la región hipocampal y la amígdala (2, 7) (véase la fi-gura 3).

Los diversos tipos de adicciones ejercen acción a través de variosreceptores para reforzar la ingesta de sustancias y obtener los efectosde placer producidas por ellas. El principal neurotransmisor dentro delnúcleo accumbens es el glutamato (7), que tiene la capacidad de regularla liberación de dopamina como parte de su papel dentro de los estadosde recompensa (2, 7). La región mesolímbica y la corteza frontal tam-bién tienen relación con la expresión de estas vías de recompensa y conla producción de los efectos placenteros y de asociación provocadospor las diferentes sustancias adictivas (2). Aunque la sustancia por símisma genera efectos de placer, la dopamina desempeña un papelimportante en la regulación de la retroalimentación de los mecanis-mos de placer. El área tegmental ventral determina estos cambios en es-trecha relación con el núcleo accumbens, y sus proyecciones a áreasespecíficas marcan los cambios conductuales ante la presencia de lasustancia adictiva (2, 7, 10). En animales de experimentación la mu-tación genómica de la expresión de receptores µ, por ejemplo, ocasio-na la pérdida del sistema de autoadministración de la droga. Estasimplicaciones han motivado el estudio de fármacos que puedan tenereste mecanismo de competencia y bloqueo de receptores para dis-minuir el consumo en pacientes con diversas adicciones y evitar así suadministración crónica.

TRATAMIENTO

Diversos estudios se han dedicado al tratamiento de las adicciones. Elconocimiento adquirido en los últimos años ha permitido evaluar grancantidad de fármacos que, por sus acciones sobre los diversos recepto-res, han sido utilizados en el manejo de la abstinencia y del estado deavidez. Las principales vías de agrupación de fármacos serán descritas


tomando en cuenta lo anterior y su potencial actual de respuesta en eltratamiento de los pacientes con adicción.

TERAPIAS DE SUSTITUCIÓN

Opiáceos

El opio es un derivado de la Papavera somniferum que se extrae dela corola de la planta, de la que se obtiene un jugo lechoso. Amplia-mente difundido en el Oriente por sus efectos euforizantes, es utilizadoen medicina por sus propiedades analgésicas, reconocidas ya porParacelso con el uso del láudano. El opio tiene una gran cantidad dealcaloides. El primero que se aisló fue la morfina, de la que se obtienela heroína, una de las drogas actuales cuyo potencial adictivo es enor-me (3). Otros derivados morfínicos han sido sintetizados en la búsque-da de medicamentos que proporcionen alivio para el dolor con menorefecto adictivo. Existen múltiples sustancias con propiedades agonistas,antagonistas y mixtas, muchas de las cuales comparten ambos efectos,incluyendo las endorfinas endógenas (cuadro 4).

FIGURA 3. Vías y centros de recompensa.


Las terapias de sustitución se han utilizado en el tratamiento de di-versas adicciones (3). Medicaciones específicas permiten remplazar laacción de la droga por la de un fármaco. Aunque estos elementos tam-bién son adictivos, producen menos daño a la salud y a la sociedad alprescribirse bajo un régimen de vigilancia y administración (cuadro 4).

Metadona

Derivado sintético agonista de receptores µ desarrollado para emplear-se como analgésico en pacientes con dolor. La metadona comparte pro-piedades muy parecidas a las de la morfina, incluyendo su potenciaadictiva, aunque la tolerancia se desarrolla en un tiempo mayor (3).Debido a eso, la metadona ha sido utilizada en el tratamiento sustitutivode los pacientes con adicción a opiáceos, principalmente a la heroína.Posee también la propiedad de estimular el sistema nervioso parasim-pático y, por consiguiente, produce los mismos efectos. Los objetivosprimarios de los programas de detoxificación son los de aliviar los sín-tomas de abstinencia, avidez y búsqueda compulsiva de la droga. Lametadona no ofrece efectos sedantes ni de intoxicación en las dosisproporcionadas por los programas. Tiene un tiempo promedio de libe-

CUADRO 4. Opiáceos y sus receptores

Droga Tipo de receptor

µ δ κl κ3Morfina +++ + +Metadona +++Fentanyl +++Buprenofina Parcial NA Antagonista NANaloxona Antagonista Antagonista Antagonista AntagonistaNaltrexona Antagonista Antagonista Antagonista AntagonistaMetencefalina + +++Leuencefalinabeta endorfina +++ +++Dinorfina A ++ +++ NADinorfina B + + +++ NA


ración de los síntomas de abstinencia hasta de 36 horas, con lo quetambién alivia la avidez (3).

Buprenorfina

Es un derivado semisintético derivado de la tebaína con una potenciamayor a la de la morfina (3). Es agonista parcial de los receptores µ,pero posee actividades tanto agonistas como antagonistas. Fue sintetiza-do como fármaco para el alivio del dolor. Sus propiedades actualmenteson utilizadas para el tratamiento del paciente con adicción a la heroí-na. Su absorción por el tracto digestivo y por la mucosa sublingual sonapropiados y obtienen niveles séricos adecuados dentro de las dos pri-meras horas después de haber sido administrada. Las dosis para el ma-nejo de la adicción a la heroína son elevadas, y en algunos pacientespuede ser de 8 a 16 mg al día. Los programas que tienen a la buprenorfinacomo medicación sustitutiva han demostrado un índice menor de recaí-das con este sistema.

Nicotina

La nicotina administrada en parches por vía cutánea ha sido utilizadaen el manejo de la adicción al tabaco. Los parches proporcionan demanera continua las cantidades de nicotina requeridas de acuerdo conel hábito del paciente. Aunque el aporte puede ser sustitutivo de la for-ma inhalada, es necesario contar con otras alternativas de manejo eneste tipo de adicción. Los parches muestran un rango amplio de efica-cia y seguridad, pero las recaídas son frecuentes.

BLOQUEO DE RECEPTORES

El bloqueo de receptores se ha utilizado en el manejo de algunos tiposde adicción (alcohol y nicotina). Su beneficio reside en obstruir los si-tios de acción de las sustancias adictivas. Las drogas más usadas son lanaltrexona contra la adicción al alcohol y el bupropión en el pacientecon dependencia del tabaco.


Naltrexona

Antagonista puro de los receptores µ, desprovisto de actividad agonistay con características similares a los de la naloxona (3). Su absorciónpor vía oral es adecuada y se obtienen niveles útiles dentro de la prime-ra hora de su administración. Las concentraciones en el sistema nervio-so central inhiben la acción de los opiáceos endógenos liberados duran-te el proceso del alcoholismo. El medicamento es bien tolerado y sumetabolismo es principalmente hepático con una baja unión a proteí-nas. Las interacciones farmacológicas por desplazamiento de la naltre-xona son bajas. La dosis recomendada es de 50 mg al día y disminuyela avidez, el consumo y la recaída en pacientes con alcoholismo (14).

Bupropión (anfebutamona)

Aunque desarrollado como un antidepresivo con propiedades inhibidorasde la recaptura de dopamina y de noradrenalina, el bupropión tambiénbloquea la activación de receptores nicotínicos de tipo 3β2, α4β2 y α7(1, 7), con lo que se obtiene una respuesta apropiada en pacientes condependencia de la nicotina y, por lo tanto, es efectivo en el tratamientode la avidez. La dosis es de 300 mg al día fraccionados en dos tomas.Deben cuidarse los efectos secundarios producidos por este fármaco:sequedad de boca, hipotensión postural, ictericia, crisis convulsivas(descritas en pacientes con antecedentes de las mismas), parestesias ybroncoespasmo, entre otras.

Las interacciones farmacológicas con otros medicamentos que sonmetabolizados por el citocromo CYP450 deben ser conocidas, ya queel bupropión utiliza la misma vía del citocromo; las interacciones im-portantes y de alto riesgo son el uso concomitante de imipramina, levo-dopa, moclobemide, fenelzina y selegilina, entre otros, que pueden te-ner consecuencias fatales.

Se usa de manera conjunta con terapia sustitutiva de nicotina y esuna de las formas más frecuentemente utilizada que requiere vigilanciamédica especializada (15).


VACUNAS

El desarrollo de la ingeniería genética ha permitido conocer más a fon-do la cantidad y variaciones de los múltiples receptores que tiene elsistema nervioso. El bloqueo de las sustancias en la periferia ha dadoorigen a diversos ensayos clínicos con el uso de vacunas que median larespuesta a través del sistema inmune por medio de la acción deanticuerpos y son dirigidas en un intento de bloquear la sustancia en lasangre periférica y evitar su llegada al sistema nervioso central. Másadelante se darán detalles de estos avances.

Resumen

Las adicciones representan un grave problema de salud pública en elmundo y el consumo de diversas drogas va en aumento. Numerososneurotransmisores participan en la neuroadaptación con el uso crónicode sustancias adictivas que estimulan el sistema nervioso. Los recepto-res de dopamina, glutamato y opiáceos desempeñan un papel importan-te en la generación de los estados de recompensa en presencia de diver-sos químicos. Los centros de recompensa son estructuras cerebralesrelacionadas con la generación de dopamina y de respuestas anticipa-das por la asociación que existe entre ellas. La estimulación de los recep-tores de glutamato, por ejemplo, induce la producción de dopamina. Lasáreas de recompensa son el área tegmental ventral y el núcleo accumbens.Múltiples tratamientos farmacológicos han surgido como respuesta ainvestigaciones en el área de neurotransmisores y receptores. En la ac-tualidad hay tres tipos de tratamiento biológico: la terapia sustitutiva, elbloqueo de receptores y las vacunas.

Summary

Drug addictions represent a serious public health problems throughoutthe world. The consumption of drugs are on the rise despite all themeasures to decrease the traffic and availability of the various addictivesubstances. Several neurotransmitters and receptors are involved in theneuroadaptation that develops with the chronic use of addictive subs-tances. The reward system involves activation of glutamate, dopamineand opiate receptors. Dopamine activation plays and important role in


the generation of the dysphoric symptoms induced by the various subs-tances.

The reward systems generates anticipated responses with dopamineactivation. The reward systems are mainly located in the ventral teg-mental area and in the accumbens nucleus. As a consequence of theknowledge of the neurotransmitters, receptors, reward systems and theconcept of neuroadaptation, new treatment strategies have evolved.Currently there are three pharmacological approaches to the problem ofaddiction: 1) substitution therapy with medication; 2) receptor blockade;3) vaccines. All these strategies are at the present time under intensiveresearch. The diverse strategies are not mutually exclusive. Substitutiontherapies and receptor blockade are already in use for the treatment ofopiate, nicotine and alcohol addiction. A vaccine for nicotine addictionis investigated in clinical trials. Vaccines against cocaine addiction andopiates are being developed. There is a great hope that these newtherapies may benefit a great number of afflicted persons.


VII. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICODE LA ADICCIÓN A LA COCAÍNA

¿FRUSTACIÓN O ESPERANZA?

SE CONSIDERA A LA COCAÍNA la droga de abuso más temible. El incrementoen su consumo es evidente en los últimos años y las perspectivas detratamiento farmacológico son muy limitadas, por lo que se requiereninvestigaciones que den resultados a corto plazo.

Bases de la adicción

La cocaína es un potente estimulante del sistema nervioso central. Des-pués de su administración por cualquier vía, llega al cerebro y activadirectamente los centros de recompensa y sus efectos pueden durar deminutos a varias horas. El blanco de la cocaína, así como de otras dro-gas de consumo ilícito, se encuentra en la sinapsis. La estimulación larealiza a través de la inhibición del transportador de la dopamina en loscircuitos dopaminérgicos localizados en el área tegmental ventral, elnúcleo accumbens y la corteza prefrontal (sistemas de recompensa) (17).La ocupación del receptor de dopamina está relacionada con la mayordosis, es decir, a mayor dosis mayor porcentaje del transportador inhi-bido (12). Esta inhibición lleva a una rápida y muy marcada elevaciónde las cantidades de dopamina en la hendidura sináptica de dichos cen-tros, modificando el metabolismo de las neuronas, principalmente de laglucosa, como se ha demostrado en estudios de metabolismo realiza-dos con tomografía por emisión de positrones (8) en adictos crónicos.También se ha comprobado que en la región postsináptica induce laproducción de AMPc y modifica la síntesis proteínica, lo que eleva lasfrecuencias de los impulsos nerviosos en estos sitios (21). La adminis-tración crónica de cocaína conduce a depleción de los niveles de dopa-mina y disminución de su síntesis en las neuronas dopaminérgicas. Estadisrupción neuroquímica probablemente explica las bases físicas de abs-tinencia más que las psíquicas, hecho que ha modificado los conoci-

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mientos en los aspectos neurobiológicos de la adicción (5). A la fechano existe un receptor específico reconocido en el que actúe la cocaína.Esta manera de activar los centros de recompensa lleva al reforzamiento,que sirve de base para generar la tolerancia y el abuso en su consumo.Mediante estudios de tomografía por emisión de positrones, los pacienteshan sido evaluados en relación con receptores de tipo D1, D2 y D3, ylas alteraciones que presentan los que están en detoxificación puedenpersistir por tiempos mayores a los tres meses, lo que explica la fre-cuente recaída en muchos de ellos (8). La principal expresión de losreceptores de tipo D2 se encuentra en la corteza frontal, en la órbito-frontal y en el giro del cíngulo, lo que aclara el mecanismo de reforza-miento a que da lugar en la adicción en las conductas repetitivas eimpulsivas. Las proyecciones dopaminérgicas desde las áreas de recom-pensa también tienen su expresión a través de las vías dopaminérgicas,como la mesolímbica. En este aspecto se ha demostrado que la amígdaladesempeña un papel importante en los mecanismos del comportamien-to de la adicción (19, 7).

Por otro lado, se ha estudiado en ratones con deficiencia genética deltransportador de dopamina (knockout mice) que la ausencia de éste con-duce a concentraciones elevadas de dicha sustancia en la hendidurasináptica, pero no bloquea la autoadministración de cocaína (25). Elmapeo de sitios de distribución de cocaína en el cerebro ha demostradola activación de otras áreas de tipo serotoninérgico en estos ratones, porlo que la participación de la serotonina también puede estar implicadaen los mecanismos de autoadmnistración (25).

Recientemente se ha demostrado que el uso crónico de cocaína pro-duce liberación del ácido gama amino butírico y de glutamato en elnúcleo dorsolateral septal de la rata, lo que se ve reflejado en los cam-bios de actividad neuronal y mayormente expresado en receptores GABAB,acción que debe servir como base para explicar algunos aspectos de laadicción, así como de diversos tratamientos (28). Asimismo, la admi-nistración de antagonistas de receptores NMDA ha demostrado que dis-minuyen la actividad motora estereotipada en animales de experimen-tación (18).

La cocaína puede ser inhalada, ingerida o inyectada. En su formapura de base libre o también en la variedad conocida como crack puedeser fumada. Sin embargo, el polvo es lo que más se utiliza por su rápidaabsorción a través de diversas mucosas. Sus efectos inmediatos produ-


cen euforia, incremento de la energía y una sensación descrita comohigh y que dura de 20 a 30 minutos, por lo que el consumo repetido esnecesario para mantener el nivel. La vida media de la cocaína es de 50minutos y su presencia en el sistema nervioso central produce libera-ción de dopamina, aunque se ha demostrado que también los niveles denoradrenalina y de serotonina se incrementan. Estos cambios son losresponsables de las respuestas simpáticas observadas durante la fase deintoxicación: euforia, incremento de la temperatura corporal, vasocons-tricción, elevación de la presión arterial, temblor, pérdida del apetito,pérdida de peso e insomnio. En dosis altas aparecen taquiarritmias (yaque actúa como anestésico local bloqueando los canales de sodio y pota-sio), crisis hipertensivas y daño vascular (por las propiedades procoa-gulantes a que induce la cocaína), la vasoconstricción y la hipertensiónarterial, así como crisis convulsivas (2, 26, 31, 17, 13). Sin embargo,otros autores piensan que la respuesta presora vista durante la ingestade cocaína es derivada de los mecanismos dopaminérgicos (32).

Avidez

La avidez o craving es una de las manifestaciones más importantes delos pacientes con adicción a la cocaína. Los efectos de la sustancia en elsistema nerviosos central y la vida media de la misma hacen que lospacientes busquen el nivel high para mantenerse en ese estado constan-temente (17). El reforzamiento y el papel de los centros de recompensaen la liberación de dopamina y la estimulación sobre receptoresdopaminérgicos, principalmente de tipo D3, son los responsables deeste tipo de conducta. La inhibición selectiva de estos receptores puedemejorar el fenómeno (23), del que actualmente se sabe que no sólo apa-rece en la fase de abstinencia, sino que puede desarrollarse aún mesesdespués de haber suspendido el consumo, lo que dificulta de maneraimportante las estrategias de manejo (8) y explica las frecuentes recaí-das. Mediante estudios efectuados con tomografía por emisión de fotónúnico (SPECT), en los que se mide la cantidad de transportador de do-pamina, se ha demostrado su incremento durante la fase de abstinencia,por lo que su expresión puede determinar la búsqueda de la droga paraobtener la recompensa deseada (20). En fechas recientes se han inicia-do estudios prototipo sobre la acción de diversas drogas en el tejido ce-rebral evaluados con resonancia magnética funcional. Esto indudable-


mente aportará nuevos conocimientos acerca de los mecanismosfisiopatológicos de la adicción (30).

TRATAMIENTO

El tratamiento del abuso de cocaína es problemático. La ausencia de unreceptor específico hace difícil ofrecer alternativas de bloqueo o de te-rapia sustitutiva. Los diversos receptores dopaminérgicos estimuladospor la presencia de grandes cantidades de dopamina en la hendidura si-náptica han sido estudiados en la búsqueda de estrategias de tratamien-to, principalmente los D2 de dopamina, aunque algunos ensayos clíni-cos han probado con agonistas de receptores del tipo D3. El tratamientode la etapa de detoxificación regularmente no exige grandes alternati-vas farmacológicas, y los estados depresivos asociados no requieren,en general, de administración de antidepresivos para su manejo.

Terapia conductual y psicoterapia cognitiva

Estas formas de tratamiento apoyan o refuerzan el estado libre de co-caína. Numerosos estudios se han efectuado con resultados variables ysiempre deben ser considerados como elementos de apoyo al tratamientofarmacológico, debido a que los procesos de reforzamiento y búsquedapueden ser muy perdurables (22) .

Bloqueo de receptores y terapia sustitutiva

Numerosos intentos con fármacos que actúan sobre los receptores dedopamina han sido llevados a cabo principalmente con neurolépticos,antidepresivos tricíclicos y agonistas dopaminérgicos. La base de estostratamientos se apoya en investigaciones acerca de los centros de re-compensa y del principal neurotransmisor que participa en su expre-sión: la dopamina. Se han usado fármacos que bloquean la recaptura demonoaminas, como la desipramina, pero los resultados no han sido cla-ramente convincentes, tal vez debido a que este medicamento actúamás sobre la norepinefrina (14, 22). La amantadina tiene uso antiviral yla capacidad de aumentar la liberación de dopamina de las terminalesnerviosas dopaminérgicas, lo que permite una mejor oferta del neuro-


transmisor en las vías respectivas. Su uso en el tratamiento de la adiccióna la cocaína ha sido útil para desintoxicar a algunos pacientes; su princi-pal inconveniente es la vida corta que tiene, por lo que las respuestas alargo plazo no son tan efectivas (1).

Los diversos receptores conocidos hasta la fecha permiten planearuna estrategia de bloqueo de receptores, como los D1, D2 y D3 dedopamina. Los resultados con flupentixol han sido variables, pues el me-canismo de acción bloquea el receptor (D1 y D2), pero no inhibe eltransportador, sitio donde actúa la cocaína; sin embargo, reduce la ingestade la droga así como la tasa de recaída (29).

La bromocriptina es un agonista de los receptores D2 de dopaminaque parece disminuir la avidez y la abstinencia, según estudios contro-lados (6, 16).

Otras pruebas que han tenido como fin modular la respuesta ga-baérgica han resultado promisorias con el uso de baclofen. Su acción serealiza a través de la estimulación de receptores GABAB y se ha demos-trado una reducción importante en la autoadministración de cocaína,por lo que su uso debe ser tomado en cuenta dentro de los programas detratamiento (3, 24).

Otro fármaco en investigación, como el BP 897, con una acción se-lectiva de agonista parcial de receptores D3, ha sido investigado conresultados favorables en cuanto a abatir la conducta de búsqueda enadictos (23). Esto es prometedor, ya que una de las causas de recaída delos pacientes es precisamente el fenómeno de la avidez y búsqueda pro-longada.

Recientemente se han sintetizado bloqueadores de la recaptura de mo-noaminas, cuyo principal efecto es actuar como prodroga y que sus me-tabolitos se asemejen a la molécula adictiva con poca o nula actividad.Su base de acción lenta y de duración prolongada se basa en prevenir elabuso de este tipo de bloqueadores de los transportadores (11). Por otrolado, la investigación en inhibidores del transportador de dopamina hatomado gran interés en la búsqueda de una alternativa de manejo paraeste tipo de adicción. Basados en la acción directa sobre los receptoresde dopamina, se han desarrollado análogos que simulan la acción de lacocaína; su limitante es el riesgo potencial de abuso, por lo que al igualque los inhibidores de monoaminas deben poseer las características deacción lenta y duración prolongada (15).


VACUNAS

La ausencia de un receptor específico para la cocaína ha animado agrupos de investigadores a buscar nuevas estrategias de bloqueo perifé-rico con anticuerpos específicos a la cocaína. Cuando se une la cocaínaa un transportador o antígeno proteínico se ha podido inducir una res-puesta inmune en animales de experimentación (4). Los resultados hansido prometedores, ya que la producción de anticuerpos específicos detipo Ab2beta han sido obtenidos en ratas, lo que ha permitido bloquearla cocaína en la sangre periférica e impedir su ingreso al sistema ner-vioso central. Asimismo, esta vacuna disminuye la autoadministraciónde la droga (9,10, 27), lo que promete ser una gran posibilidad terapéu-tica en un futuro próximo. Se requiere de más estudios clínicos antes dedisponer de este tipo de tratamiento.

CONCLUSIONES

La adicción a la cocaína es un problema de salud pública mundial. Elbloqueo del transportador de dopamina como mecanismo de acción,desencadena una respuesta aguda al incrementar los niveles de dopaminaen la hendidura sináptica y, por consiguiente, en su respuesta sobre losreceptores de los sistemas dopaminérgicos. La ausencia de un receptorespecífico para la cocaína es lo que ha hecho difícil obtener un fármacodefinido para su tratamiento, sin embargo existen numerosos estudiosque han tratado de mediar las respuestas a través de agonistas o antago-nistas de tipo dopaminérgico. Otros neurotransmisores han sido detec-tados en las respuestas inducidas por la cocaína, y esto ha abierto líneasde investigación para ensayos terapéuticos futuros. Quizá lo más pro-metedor es el desarrollo de anticuerpos a través de una vacuna que blo-quee a la cocaína antes de su penetración al sistema nervioso central.Por el momento, la lucha por mejorar los tratamientos contra la adiccióna la cocaína debe continuar.

Resumen

No existe en la actualidad una terapia farmacológica bien comprobadapara el tratamiento de la adicción a la cocaína. La principal razón es


que su mecanismo de acción no está completamente entendido. La co-caína bloquea en forma aguda al transportador de dopamina y, median-te este sistema inhibidor de la retoma, aumenta en forma rápida la can-tidad de dopamina en la unión sináptica. La dopamina acumulada seune al receptor de la dopamina postsináptica. El incremento agudo deesta sustancia en el núcleo accumbens presumiblemente produce lossíntomas eufóricos, lo que equivale a postular que la dopamina en símisma es adictiva. Sin embargo, esta hipótesis presenta varias dificul-tades. Los ratones knock out que carecen del gen del transportador de ladopamina se autoadministran cocaína y pueden hacerse adictos. El blo-queo del transportador de la dopamina no anula completamente la avi-dez, aunque sí la disminuye. El bloqueo crónico de los receptoresdopaminérgicos con neurolépticos ha producido resultados contradic-torios. Como la cocaína no estimula directamente ningún receptor post-sináptico, es difícil pensar en alguna forma de terapia sustitutiva o debloqueo de receptores. La mejor opción parece ser la vacuna. Los an-ticuerpos pueden unirse a la droga e impedir que acceda al sistema ner-vioso central. Tal vez se requiera de una terapia combinada de medica-mentos y vacuna. La terapia génica y la farmacogenómica pueden seropciones para el futuro. En el momento actual es importante educar ala población acerca de los peligros de la adicción a la cocaína y de lacarencia de un tratamiento farmacológico efectivo.

Summary

There is no proven pharmacological therapy for cocaine addiction. Themain reason is that the mechanism of addiction for cocaine is far fromunderstood. Cocaine acutely blocks the dopamine transporter and therebyincrease rapidly the amount of dopamine at the synaptic junction due tothe lack of uptake. The accumulated dopamine then binds to the postsy-naptic dopamine receptor. The acute increase of dopamine at the accum-bens nucleus presumably produces the euphoric symptoms of the drug.The reinforcement is highly important with this drug. This is equivalentto postulate that dopamine itself is addictive. However, there are severaldifficulties with this hypothesis. Knock out mice who lack the dopaminetransporter gen self administer cocaine and may become addicted. Bloc-kade of the dopamine transporter does not completely abolish the cravingfor cocaine although it improves it. Chronic neuroleptic blockade of


the dopamine receptor has produced contradictory results. Given thefact that cocaine does not directly stimulate a postsynaptic receptor it isdifficult to use substitution therapy or a blockade receptor strategy. Acocaine vaccine may be the best strategy for the future. The antibodymay bind the drug in the blood before it enters to the central nervoussystem. A combined strategy may be needed. Genetic therapy and phar-macogenomic therapies may have to be developed in the future. In themeantime it is important to educate the population of the dangers ofthe addiction and the lack of an effective pharmacological treatment.


VIII. ¿ÉXTASIS O AGONÍA?LA TRAGEDIA DE LAS METANFETAMINAS

LAS METANFETAMINAS, y en particular el llamado “éxtasis”, se han conver-tido en drogas de abuso episódico y explosivo, sobre todo en los jóve-nes. Se utilizan particularmente en las discotecas y en los raves o “en-cerronas”. Existe la errónea percepción de que al usar y abusar de estassustancias no se corre ningún riesgo para la salud física y mental. Esnecesario dar un mentís rotundo a estas ideas e informar a la población,y sobre todo a los jóvenes, de que estas drogas causan daño cerebral ypsíquico graves. Las “drogas recreacionales” no existen. Todas conlle-van un riesgo aunque el individuo no sea adicto a ellas. Su uso ocasio-nal es sumamente peligroso y ni qué decir del recurrente o prolongado.El “éxtasis” es la 3,4-metilendioximetanfetamina, una anfetamina conpropiedades alucinogénicas similares a la mescalina. Cuando se tomapor vía oral, sus efectos duran entre tres y seis horas. Sin embargo, al-gunos pueden durar varias semanas, como depresión, confusión, tras-tornos del sueño, atención y memoria, así como síntomas paranoides.Sus efectos inmediatos son de excitación psicomotora y una sensaciónde euforia, aunque la respuesta al “éxtasis” puede ser impredecible. Lapersona puede estar violenta y las alucinaciones ser de carácter terro-rífico. Algunos creen, en forma errónea, que es un afrodisiaco. Aumen-ta la frecuencia cardiaca y la presión arterial y la utilizan para bailarhasta caer exhaustos. Se ha informado que puede ocurrir deshidratacióngrave, así como hipertermia maligna y daño muscular. Su uso incrementala conducta sexual de alto riesgo (2, 3). En 1980 se informó que alrede-dor de 0.5 a 3% de la población adulta en Europa había usado esta dro-ga. Para 1998 ya era entre 3 y 5%. Este incremento ha hecho que seconsidere una amenaza para la salud pública en los países europeos (1).Estudios recientes de la Universidad de Harvard, reseñados por el inves-tigador mexicano doctor Alonso G. Montoya, han mostrado que el usoocasional y no sólo crónico de esta sustancia puede dañar de manerasignificativa al cerebro (1). Al observar que los efectos psíquicos nega-tivos pueden durar varias semanas, los investigadores estudiaron el ce-

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rebro con diversas técnicas, incluyendo la resonancia magnética y la to-mografía de emisión de positrones. Se encontró que después de unasola dosis, el flujo sanguíneo de los lóbulos frontales disminuye y quehay daño al sistema de la serotonina (3). La reducción de la serotoninapredispone a trastornos depresivos en el futuro (1, 3). Los estudios enratas han mostrado que una sola dosis puede resultar en daño neuronal,posiblemente permanente. Otros hallazgos neuropatológicos incluyenla trombosis venosa cerebral, vasculitis cerebral y leucoencefalopatíatóxica. El electroencefalograma muestra un entorpecimiento generali-zado con actividad teta-intermitente. También se ha informado de he-morragia cerebral e infartos cerebrales en estos pacientes (1). No hayduda de que el éxtasis es un factor de riesgo de enfermedad vascularcerebral en personas jóvenes, por lo que deben saber que el éxtasis esen realidad una agonía.


ANEXO 1

Medicamentos más frecuentemente utilizados en el manejo de las adic-ciones.

Nombre genérico Indicaciones Dosis

Acamprosate Tratamiento del paciente 2 tabletas de 333 mgcon alcoholismo tres veces al día

Acetato de plata Auxiliar en el manejo Enjuague bucaldel paciente con tabaquismo

Buprenorfina Indicado en el manejo del 8 a 16 mg al díapaciente con dependenciade opiáceos

Bupropión Tratamiento del paciente Inicial 150 mg,con tabaquismo mantenimiento

300 mg

Buspirona Indicado en el manejo 45 a 60 mg al díadel paciente con alcoholismo,asociado a ansiedad

Carbamazepina Indicado en el manejode abstinencia alcohólica 800 a 1200 mg al día

Citalopram Indicado en el manejo 40 mg al díadel paciente con alcoholismo,asociado a ansiedad

Clonidina Indicado en el manejo 3 mg al díadel paciente con alcoholismo

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Nombre genérico Indicaciones Dosis

Divalproato Indicado en el manejo 1200 mg al díade abstinencia alcohólica

Fluoxetina Indicado en el manejo 20 a 60 mg al díadel paciente con alcoholismoasociado a depresión

Gabapentina Indicado en el manejo 1200 mg por tres días,de abstinencia alcohólica posteriormente

reducciones diariasde 400 mg

Metadona Indicado en el manejo 40 mg al díadel paciente con dependenciade opiáceos

Nalmefene Tratamiento del paciente 20 a 80 mg al díacon alcoholismo

Naltrexona Tratamiento del paciente 50 mg al díacon alcoholismo

Nicotina Terapia sustitutiva para Parches de liberaciónel tabaquismo prolongada de

diferentesconcentraciones

Olanzapina Tratamiento del paciente 5 a 10 mg al díacon alcoholismo

Ondansetrón Tratamiento del paciente joven 2 a 4 mg al díacon alcoholismo

Tiapride Tratamiento del paciente 100 mg tres vecescon alcoholismo al día

Vigabatrina Indicado en el manejo de 1 gramo dos vecesabstinencia alcohólica al día


GLOSARIO

abstinencia: constelación de síntomas que se dan cuando un individuodeja de consumir una droga de la que se ha hecho dependiente. Entrelos más prominentes están los trastornos del sistema nerviosos autó-nomo y la angustia: sensaciones de calor y de frío, piloerección, tem-peratura corporal elevada, sudoración, temblores, dolores óseos y mus-culares, insomnio, ansiedad, miedo, pánico y deseo vehemente de ladroga.

abuso de drogas de prescripción: uso mal intencionado de un medica-mento fuera de las indicaciones terapéuticas.

abuso múltiple: abuso de dos o más sustancias al mismo tiempo.ácido aspártico: neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso.ácido gamma-aminobutírico (GABA): principal neurotransmisor inhibi-

torio del sistema nervioso. Cuando se activa produce somnolencia.Es estimulado por las benzodiazepinas y el alcohol.

ácido glutámico: principal neurotransmisor excitatorio del sistema ner-vioso.

adicción: enfermedad crónica y recurrente caracterizada por un deseocompulsivo de buscar y utilizar una droga para obtener efectos pla-centeros. Se caracteriza también por tolerancia progresiva a la droga,y síntomas de abstinencia cuando falta.

ADN: ácido nucleico formado por bases pirimídicas. Codifica la informa-ción genética.

amígdala: quiere decir almendra en latín. Es una estructura localizadaen la parte medial del lóbulo temporal cercana al hipocampo, muyimportante en la génesis de las emociones.

anfetamina: sustancia estimulante del sistema nervioso central. El me-tilfenidato se utiliza sobre todo en los pacientes con TDA severo.

antidepresivos inhibidores de la recaptura de dopamina y noradrenali-na: medicamentos que aumentan la oferta de dopamina y la noradrena-lina, transmisores hacia el receptor postsináptico. El bupropión es qui-zás el mejor conocido de estos antidepresivos. Se ha utilizado en eltratamiento de los niños con TDA y en el tratamiento del tabaquismo.

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antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina (IRS): medica-mentos antidepresivos que inhiben la recaptura de serotonina en laporción presináptica, con lo que aumentan la concentración del neu-rotransmisor en la hendidura sináptica y su efecto sobre el receptorpostsináptico. Hay un gran número de IRS en el mercado actualmen-te. Tienen pocos efectos anticolinérgicos.

antidepresivos tricíclicos: compuestos de estructura similar a la clorpro-mazina y fármacos antipsicóticos. Pueden producir alivio a la depre-sión tras dos o tres semanas de administración diaria. Tienen un poten-te efecto anticolinérgico. La imipramina es el antidepresivo tricíclicomás utilizado en el tratamiento del TDA. También es útil en otros tras-tornos, incluyendo enuresis, migraña, urgencia urinaria, síndrome decolon irritable, hiperhidrosis y otros.

aprendizaje asociativo: tipo de aprendizaje en el cual se establece unaasociación entre dos estímulos o entre un estímulo y una respuesta;incluye los condicionamientos clásico e instrumental. Contrasta conel aprendizaje no asociativo.

aprendizaje no asociativo: aprendizaje en el que la presentación de unestímulo particular conduce a alterar la fuerza o probabilidad de unarespuesta en relación con la fuerza y espaciamiento temporal del es-tímulo. Incluye habituación y sensibilización. Contrasta con apren-dizaje asociativo.

ARN: ácido nucleico utilizado para trasladar información del núcleo alcitoplasma (ARN mensajero) y para codificar las proteínas (ARN detransferencia).

barbitúrico: depresor del sistema nervioso central. Los barbitúricos tie-nen propiedades anticonvulsivas y son adictivos.

benzodiacepina: depresor del sistema nervioso central que frecuente-mente se utiliza para el manejo de la ansiedad. Las benzodiazepinasestimulan los receptores GABA y son adictivas.

buprenorfina: medicamento para el tratamiento sustitutivo de la adiccióna opiáceos. Bloquea los efectos de los opioides en el cerebro y esadictivo.

cíngulo: región de la corteza cerebral media situada en la parte dorsaldel cuerpo calloso, también llamada corteza cingulada. Es importan-te en las emociones y en el aprendizaje.


corteza cerebral: capa más externa o córtex de los hemisferios cerebra-les que se compone de gran número de cuerpos celulares nerviosos ysus ramificaciones.

cuerpo calloso: conjunto de axones que conecta los dos hemisferioscerebrales.

dependencia física: estado fisiológico adaptativo que se presenta con eluso crónico de una sustancia.

dependencia psíquica: condición caracterizada por el deseo vehementede una droga, cuyos efectos el consumidor siente como necesariospara tener una sensación de bienestar.

dependencia: condición en que un individuo requiere una droga parafuncionar normalmente. Se manifiesta por avidez, tolerancia y absti-nencia. A menudo se hace una distinción entre dependencia física ydependencia psíquica.

depresión respiratoria: disminución de la respiración que lleva a unamala oxigenación de los tejidos.

depresor del sistema nervioso central: sustancias que deprimen la fun-ción del tejido cerebral, entre otras se encuentran los barbitúricos ylas benzodiazepinas.

detoxificación: proceso a través del cual se retira del organismo la dro-ga en uso y se maneja la abstinencia.

dopamina: principal neurotransmisor del sistema nervioso central, im-plicado en los circuitos de recompensa.

dopaminérgica: se refiere a células que usan dopamina como transmi-sor sináptico.

EEG: electroencefalograma. Registro y estudio de la actividad eléctricadel cerebro recogida por grandes electrodos colocados en el cuerpocabelludo. Ha sido utilizado en el diagnóstico de los diversos trastor-nos neurológicos, pero sobre todo en la epilepsia. Actualmente sepueden hacer mapas topográficos de frecuencia y amplitud de lasondas. A esto se le ha llamado mapeo o cartografía cerebral.

estimulantes: drogas que incrementan la actividad cerebral y el estadode alerta.

ganglios basales: grupo de núcleos del cerebro anterior que se encuen-tran en la profundidad de los hemisferios cerebrales. El neoestriadorecibe las aferencias dopaminérgicas de la sustancia nigra. Se ha pen-


sado que los pacientes con TDA tienen alteraciones funcionales enestas estructuras.

imagen por resonancia magnética: técnica para hacer secciones del ce-rebro o del cuerpo mediante análisis computarizado de cambios en laorientación magnética de las moléculas. Se aplican pulsos magnéti-cos y de radiofrecuencia. Actualmente constituye el mejor métodopara estudiar la estructura del sistema nervioso central.

locus coeruleus: pequeño núcleo del tronco encefálico cuyas neuro-nas producen noradrenalina y modulan amplias zonas del cerebroanterior.

mal uso de drogas de prescripción: ingesta de un medicamento de pres-cripción de manera diferente a la cual está indicada.

metadona: medicamento sintético que se utiliza en el tratamiento susti-tutivo de la adicción a opiáceos. Es adictivo.

neurotransmisor: sustancia química del botón presináptico que sirvede base a la comunicación entre neuronas. Viaja a través de la hendi-dura sináptica y reacciona con la membrana postsináptica en la queinduce un impulso nervioso.

norepinefrina: neurotransmisor presente en algunas áreas del sistemanervioso central. Se libera en los mecanismos de abstinencia y esresponsable de las manifestaciones autonómicas durante el mismo(sudoración, taquicardia, temblor, nerviosismo, etcétera).

núcleo caudado: el más grande de los ganglios basales que posee unaextensión posterior o cola.

núcleo del rafe: grupo de neuronas en la línea media del tronco delencéfalo que produce serotonina.

opioides: drogas derivadas del opio que se prescriben para el tratamientodel dolor. Pueden ser naturales o sintéticas; su mecanismo de acciónes el de simular las respuestas de los opioides endógenos. Sustanciaaltamente adictiva.

potenciales excitatorios postsinápticos: potenciales despolarizantes gra-duados en la neurona postsináptica causados por impulsos pre-


sinápticos excitatorios. Pueden sumarse hasta provocar un impulsonervioso o potencial de acción en la célula postsináptica.

tolerancia: condición en la que son requeridas dosis progresivamentemás elevadas de una droga para producir el mismo efecto.

tomografía axial computarizada: técnica no invasiva para examinar laestructura del cerebro a través de un análisis computarizado de laabsorción de rayos X en varias posiciones de la cabeza. Proporcionauna visión directa de la estructura anatómica del cerebro.

tomografía por emisión de positrones: técnica para examinar la estruc-tura y función del sistema nervioso en humanos combinando latomografía con inyección de sustancias radiactivas de vida mediamuy corta. El análisis del metabolismo de estas sustancias reflejadiferencias regionales en actividad encefálica.


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CAPÍTULO VIII

1. Montoya, A. G., Sorrentino, R., Lukas, S. E., Price, B. H., “Longterm Neuropsychiatric Consequences of Ectasy (MDMA): A CriticalReview”, Department of Neurology McLean Hospital and Depart-ment of Psychiatry, Massachusetts General Hospital (Trabajo acep-tado para publicación).

2. Obrockiii, J., Buchert, R., Vaterlein, O., “Ectasy long-term effectson the human nervous system revealed by positron emission tomo-graphy”, Br. J. Psychiatry, 175:186-188, 1999.

3. Gerra, G., Zaimovic, A., Ferrin, M., Zambelli, U., Timpano, M.,“Long lasting effects of 3,4- methylendioxymethampetamine (MDMA

or “Ectasy”) on serotonin function in humans”, Biol Psychiatry,47:127-136, 2000.


NOTAS SOBRE LOS AUTORES

GUIDO BELSASSO

Graduado en medicina en la Universidad Nacional Autónoma de Méxi-co, con estudios de posgrado en medicina interna en el Instituto de Cien-cias Médicas y Nutrición de México (anteriormente Instituto Nacionalde la Nutrición); en psiquiatría en la Universidad de Harvard (Boston,MA); en neurología en el Instituto Nacional de Neurología; y en psico-análisis en la Asociación Psicoanalítica Mexicana. Se ha especializadoen el tema de las adicciones. Actualmente ocupa el cargo de comisiona-do nacional contra las adicciones.

BRUNO ESTAÑOL

Graduado en medicina en la Universidad Nacional Autónoma de Méxi-co, con estudios de posgrado en medicina interna en la Universidad deJohns Hopkins en Baltimore y en neurología en la Universidad ThomasJefferson en Filadelfia. Actualmente es jefe del Laboratorio de Neuro-fisiología Clínica del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutri-ción. Investigador nacional.

HUMBERTO JUÁREZ

Graduado en medicina en la Universidad Nacional Autónoma de Méxi-co, con estudios de postgrado en neurología en el Centro Médico Na-cional; médico adscrito al Hospital de Especialidades del Centro Médi-co La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social.


ÍNDICE

Prólogo El uso de los conocimientos en neurociencias como estrategiaen la prevención y tratamiento de las adicciones y su uso en políticas desalud pública . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Prologue. The use of neuroscience as a strategy in the prevention andtreatment of addictions and its use in public health policies . . . . . . . .

I. De la salud a la adicción: evolución histórica de las adicciones .

II. Los sistemas de recompensa en el cerebro . . . . . . . . . . . . . . . . .

III. La imagen de la adicción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

IV. Nuevas estrategias en el tratamiento farmacológico del tabaquis-mo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

V. Neuroadaptación, neurotransmisores y nuevos fármacos en el tra-tamiento del alcoholismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

VI. Nuevas estrategias farmacológicas en el tratamiento de lasadicciones: terapia sustitutiva, bloqueo de receptores y vacunas

VII. Tratamiento farmacológico de la adicción a la cocaína . . . . . . . .

VIII. ¿Éxtasis o agonía? La tragedia de las metanfetaminas . . . . . . . .

ANEXO 1. Tabla de medicamentos más frecuentemente utilizados en eltratamiento de las adicciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

GLOSARIO DE TÉRMINOS EN ADICCIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

BIBLIOGRAFÍA

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Nuevas estrategias farmacológicas en el tratamiento de las adiccionesse terminó de imprimir el 15 de junio de 2002

en los talleres de Solar, Servicios Editoriales, S.A. de C.V.Calle 2 núm. 21, San Pedro de los Pinos

Tel. 55 15 16 57, 03820 México, D.F.La edición y los terminados se realizaron

según el esquema de impresión bajo demanda.

Edición limitada a 200 ejemplaresProhibida su venta

NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLîGICAS 1 · cas en este campo para que complementen las pol™ticas de...

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