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Las múltiples caras de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C

Dr. Frederic Sedel

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Nuevas perspectivas en el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C:

Estudiando opciones con miglustat

Dra. Mercedes Pineda

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Detección de pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C:

Una llamada a la acción

Dr. Arndt Rolfs

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La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es una patología que afecta a todas las etnias, con una incidencia estimada de 1 por cada 150.000 nacidos vivos (Vanier et al, Pinto et al). El defec-to bioquímico primario es el deterioro del transporte intracelular lipídico, originado por la mutación de dos genes reguladores: el NPC1 y/o el NPC2. Las expresiones clínicas de la enfermedad van a depender de los órganos afectados: cerebro, hígado y/o bazo. El deterioro neurológico consiste en la aparición de trastornos del movimiento, ataxia, parálisis supranuclear de la mirada vertical, disartria, disfagia, cataplexia, demencia, epilepsia y sordera; también pueden aparecer trastornos psiquiátricos. La afectación a nivel visceral puede consistir en hepatomegalia, esplenomega-lia y colestasis neonatal.

A pesar de que, en general, todos los pacientes con NPC pre-sentan la misma clínica, se distinguen diferentes formas de presentación, según la edad en la que se inician los síntomas neurológicos: la infantil precoz, que se presenta antes de los dos años; la forma infantil tardía, entre los 2 y los 6 años; la forma juvenil, de los 6 a los 15 años; y la forma del adulto, que se inicia a partir de los 16 años. Existe también una forma co-lestásica neonatal, con afectación hepática y ascitis fetal, que se presenta ya en los primeros días de vida, y que tiene un curso fulminante. Como se puede observar en el cuadro 1, la afectación visceral puede estar presente prácticamente desde el nacimiento, pero generalmente es asintomática.

El síntoma más frecuente es la colestasis neonatal asociada a esplenomegalia. La presencia de esplenomegalia aislada o he-patoesplenomegalia en la infancia es el segundo síntoma más frecuente. Meses o años después aparecen los síntomas neuroló-gicos, los cuales presentan una fuerte correlación con la severidad de la enfermedad. Las formas infantiles presentan retraso motor. Las formas infantiles tardías se caracterizan por trastornos de la marcha, torpeza y retraso del habla. En las formas juveniles es común la presencia de trastornos del aprendizaje y ataxia. Final-mente, las formas adultas se caracterizan mayoritariamente por trastornos psiquiátricos que pueden progresar hasta la demencia. La aparición de parálisis supranuclear de la mirada vertical puede darse desde la infancia hasta las formas adultas.

Típicamente, el fenotipo “clásico” de NPC se inicia en la infan-cia, con hepatoesplenomegalia en grado variable, oftalmoplejía supranuclear vertical, ataxia progresiva, distonía y deterioro, y el exitus tiene lugar en la segunda o tercera década de la vida. Otros fenotipos de la enfermedad incluyen presentaciones con ascitis fe-tal, afectación hepática neonatal grave, hipotonía y retraso en el desarrollo motor, como ya se ha mencionado anteriormente.

El pronóstico de la enfermedad depende de la edad de comienzo. En la aparición precoz de NPC (antes de cumplirse el año de edad), es más posible que el niño muera precozmente, antes de alcanzar la edad escolar. En cambio, si los síntomas aparecen ya en la escola-rización, los niños afectados llegan a vivir hasta la mitad o el final de la adolescencia, aunque muy pocos alcanzan los 20 años. En la forma de presentación juvenil, la supervivencia alcanza la segunda y tercera décadas de la vida, mientras en la forma de presentación adulta, la esperanza de vida puede ser muy superior (Cuadro 2).

La principal prueba diagnóstica para NPC es el estudio del acú-mulo de colesterol libre en fibroblastos cultivados por tinción citoquímica con filipina. Esta prueba es de gran sensibilidad, aunque pueden existir dificultades para su realización en el 20% de los pacientes. Además, su interpretación puede complicarse debido a variantes fenotípicas.

A pesar de que no se conoce con exactitud la localización y natu-raleza del defecto en el metabolismo del colesterol, es sabido que

Las múltiples caras de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C

Dr. Frederic Sedel

Federación de Enfermedades del Sistema NerviosoCentro de Referencia para Enfermedades LisosomalesHospital Pitié-SalpêtrièreParís, Francia

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en la enfermedad de NPC existen dos grupos de complementación distintos, denominados NPC1 y NPC2 respectivamente. El grupo NPC1 incluye aproximadamente al 95% de los pacientes diagnos-ticados de esta enfermedad. En ellos, la causa genética primaria son las mutaciones en el gen NPC1. El resto de pacientes presenta mutaciones en el gen NPC2.

El único método fiable para la detección de NPC es la secuencia-ción de los genes NPC1 y NPC2. Sin embargo, la secuenciación es un proceso complejo y costoso. Además, la búsqueda de las muta-ciones responsables de la enfermedad en el gen NPC1, por ejemplo, no es una tarea sencilla, pues está formado por 25 exones.

Respecto al tratamiento de esta enfermedad, recientemente se ha aprobado en Europa un nuevo fármaco para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes pediátricos y en pacientes adultos con Niemann-Pick tipo C, miglustat. Miglustat detiene la progresión de la enfermedad, pero la mejoría neurológica es limitada. El tratamiento debe ser im-plementado tan pronto como aparecen los primeros síntomas.

Volviendo a la cuestión diagnóstica, el modo más adecuado de pro-ceder en el diagnóstico de Niemann-Pick tipo C es aún controvertido. Por un lado, la búsqueda de confirmación diagnóstica mediante las pruebas disponibles en todos los pacientes con síntomas psiquiátri-cos y/o neurológicos resulta difícil y costosa. Por otro lado, buscar la confirmación diagnóstica cuando ya se ha hecho evidente el cuadro clínico en su totalidad, conlleva el riesgo de implementar el trata-miento de manera tardía, cuando la terapia ya es menos eficaz.

Desde el punto de vista clínico, como ya se ha mencionado, la en-fermedad se caracteriza por la presencia de afectación visceral en forma de esplenomegalia y/o hepatomegalia, y afectación neuroló-gica, que se inicia con trastornos de la marcha (problemas para descender escaleras) y trastornos del aprendizaje y de la lectura. Más adelante aparecen otros signos sugestivos de afectación del cerebelo (ataxia, dismetría y disartria). Posteriormente aparece la

oftalmoplejía supranuclear vertical, indicativa de que se está ini-ciando una afectación progresiva del tronco cerebral que conducirá a la aparición de disfagia y oftalmoplejía completa.

Durante el curso de la enfermedad, también puede aparecer dis-tonía, espasticidad, crisis epilépticas y cataplexia. Es importante prestar atención a estos síntomas neurológicos específicos, ya que los síntomas que se mencionan a continuación no son indicativos de NPC, y la descartan:

- Trastornos oftalmológicos (excepto oftalmoplejía supranu-clear vertical).

- Neuropatía periférica.- Leucodistrofia.- Paraparesia espástica.- Retraso mental severo.- Autismo.

En resumen, teniendo en cuenta toda la sintomatología descrita, para un correcto diagnóstico de NPC es preciso destacar e insis-tir en los síntomas específicos de la enfermedad: la presencia de colestasis neonatal, esplenomegalia, parálisis supranuclear de la mirada vertical, y cataplexia. Otros síntomas que pueden estar presentes, pero que no son específicos, incluyen: ataxia cerebelosa, trastornos del movimiento, trastornos psiquiátricos, demencia y epilepsia.

Respecto a la colestasis neonatal, son muchas las entidades clínicas que la pueden producir. Se ha visto que el 40% de los pacientes (datos de Francia) con Niemann-Pick tipo C presentan colestasis neonatal. Además, el 27% de los pacientes pediátricos diagnosticados inicialmente con colestasis idiopática neonatal presentan un cuadro de Niemann-Pick tipo C (8% del total de pa-cientes con colestasis neonatal). Generalmente, en los pacientes con NPC este cuadro se acompaña de hepatomegalia y espleno-megalia (Yerushalmi et al).

La esplenomegalia está presente en más del 80% de los pa-cientes con NPC. Suele estar presente en la infancia, aunque luego puede no ser tan evidente. En adultos, generalmente se precisa una ecografía para su detección.

Existen otras condiciones asociadas con esplenomegalia y, espe-cíficamente, otros cuadros infantiles asociados con trastornos de depósito lisosomal, como la enfermedad de Gaucher tipo II y III, o el Niemann-Pick tipo A y B. La esplenomegalia también puede estar presente en la enfermedad de Tangier, en la sarcoidosis y en la histiocitosis.

La parálisis supranuclear de la mirada vertical es un signo que está presente en más del 80% de los pacientes afectados con NPC, y que también puede aparecer en otros trastornos congéni-

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tos del metabolismo, como la enfermedad de Gaucher tipo III (al inicio presentan parálisis horizontal de la mirada) y la ganglio-sidosis GM2; así como en otros cuadros genéticos como son la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Otros cuadros en los que la oftalmoplejía vertical está presente son las lesiones del tronco cerebral, la enfermedad de Whipple, la enfermedad celíaca, la enfermedad de Steele-Richardson, y la degeneración corticobasal.

La cataplexia es la pérdida súbita del tono muscular durante un período breve de tiempo, sin compromiso de la conciencia. Es un síntoma que puede estar presente en la enfermedad de NPC y en otros cuadros, como la narcolepsia, la enfermedad de Norrie, el síndrome de Prader-Willi, y el síndrome de Coffin-Lowry. Ante la sospecha de cataplexia, es preciso establecer el diagnóstico diferencial con otras condiciones, como caídas relacionadas con ataxia, crisis atónicas y síncope.

Para alcanzar un diagnóstico clínico más preciso, será necesa-rio establecer un diagnóstico diferencial con otras condiciones en las que también se presenten signos de afectación cortical (síntomas psiquiátricos y cognitivos) asociados con signos de compromiso neurológico (como, por ejemplo, ataxia o trastornos del movimiento), excluyendo leucodistrofias y lesiones focales cerebrales. En un análisis de 64 casos de pacientes adultos con NPC (de inicio posterior a los 15 años) se observó que, en el subgrupo de 36 pacientes en los que se realizó el diagnóstico antes de los 25 años, el 36% presentó síntomas psiquiátricos, y sólo en el 14% se detectaron síntomas cognitivos. En cambio, en el subgrupo de pacientes con comienzo del NPC después de los 25 años, se detectaron síntomas psiquiátricos en el 39% de los pacientes, y demencia precoz en el 36% de los mismos. Este hecho es importante porque, a esta edad y con esta sintomatolo-gía, el diagnóstico de NPC se retrasa ya que los médicos piensan en otros diagnósticos. Respecto a los signos neurológicos, puede presentarse ataxia, epilepsia (de todos los tipos) y trastornos del movimiento (principalmente distonías orofaciales).

En niños, será necesario descartar enfermedad de Gaucher tipo III, gangliosidosis GM2, trastornos mitocondriales y lipofuscino-sis ceroide. En adultos jóvenes, los diagnósticos diferenciales

son enfermedad de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Alzheimer y enfermedad celíaca.

Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, el clínico deberá sospechar NPC ante la presencia de uno o más signos específi-cos (esplenomegalia, colestasis neonatal, parálisis supranuclear de la mirada vertical y/o cataplexia) no explicable por otras causas, o ante la presencia de un síntoma de afectación corti-cal (trastornos psiquiátricos, epilepsia, demencia) más síntomas neurológicos subcorticales (ataxia, trastornos del movimiento).

Los estudios de imagen, como la resonancia magnética (RM), pueden contribuir al diagnóstico, aunque no se ha identificado un patrón de imágenes que sea característico de este trastorno. En pacientes con ataxia se ha detectado atrofia cerebelosa (Tedes-chi et al), y también se han observado alteraciones leves de la sustancia blanca (Gastanaud et al). Estos estudios pueden ser de utilidad para el seguimiento de pacientes en tratamiento. La espectrometría por resonancia magnética ha demostrado que la variación del cociente colina/creatina en pacientes con NPC en tratamiento puede ser un marcador de utilidad para evaluar la eficacia terapéutica (Galanaud et al).

En conclusión, la enfermedad de Niemann-Pick tipo C se carac-teriza por la presencia de una serie de síntomas que no poseen el mismo valor diagnóstico. Algunos síntomas son poco específi-cos, aunque están presentes desde las formas juveniles hasta las formas adultas; por ejemplo, los problemas de manipulación, los trastornos del aprendizaje, la ataxia, los trastornos de la marcha, la pérdida de audición, la disartria y los problemas deglutorios. Otros síntomas, aunque tampoco son específicos de este trastor-no, se presentan con un patrón dependiente de la edad: la epilep-sia se observa con más frecuencia en las formas infantiles tardías y en las formas juveniles; los síntomas psiquiátricos y la demencia se presentan típicamente en las formas adultas.

Finalmente, existen otros síntomas más específicos, altamente sugestivos de NPC: colestasis neonatal, esplenomegalia, parálisis supranuclear de la mirada vertical, y cataplexia. El valor relativo de cada síntoma debe considerarse en el contexto de la evaluación clínica, teniendo en cuenta los posibles diagnósticos diferenciales.

Bibliografía:

Galanaud D et al: Mol Genet Metab. 2009 Feb; 96 (2): 55-8.Meikle PJ et al: JAMA 1999 Jan 20; 281 (3): 249-54.Pinto R et al: Eur J Hum Genet. 2004 Feb; 12 (2): 87-92.Poorthuis BJ et al: Hum Genet. 1999 Jul-Aug; 105 (1-2): 151-6.Vanier MT et al: Dev Neurisci 1991; 13 (4-5): 307-14.Vanier MT et al: Clin Genet. 2003 Oct; 64 (4): 269-81.Yerushalmi B et al: J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002 Jul; 35 (1): 44-50.

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La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es un trastorno ge-nético raro asociado a una alteración del transporte intracelular de lípidos, y caracterizado por un deterioro neurológico progresivo. Hasta hace poco tiempo, no se contaba con un tratamiento especí-fico capaz de alterar el curso de la enfermedad; recientemente un ensayo clínico (OGT-918-007) con pacientes pediátricos, juveniles y adultos afectados de NPC, demostró que miglustat puede enlen-tecer la progresión de la enfermedad (Patterson et al).

En esta presentación se muestran los hallazgos de un estudio retrospectivo observacional que evaluó los efectos de miglustat sobre la progresión de la enfermedad en pacientes tratados en el contexto de la práctica clínica habitual. También se incluyen datos sobre el empleo de miglustat en pacientes con NPC en centros especializados de todo el mundo.

Este estudio multicéntrico internacional (realizado en 25 cen-tros especializados de Australia, Bélgica, Brasil, Francia, Ale-mania, Italia, España, Suiza, Taiwan, Holanda, Gran Bretaña y Estados Unidos), incluyó pacientes con NPC en tratamiento ac-tual o previo con miglustat en la práctica clínica (no participan-tes de ensayos clínicos con el fármaco). El período de seguimiento se extendió entre enero del 2003 y julio del 2008. Los médicos involucra-dos en el estudio completaron un cuestionario sobre los pacientes en relación con los datos demográficos, antecedentes de tratamiento, progresión de la enfermedad y estado general de salud.

Se aplicó una escala específica para evaluar el grado de discapa-cidad asociado con la enfermedad (Iturriaga et al) en el momento del diagnóstico, al inicio del tratamiento con miglustat y en la última visita de seguimiento. Esta escala evaluó parámetros como deambulación, manipulación, articulación del lenguaje y deglu-ción, asignando una puntuación a cada ítem de acuerdo al grado de compromiso. Los datos recogidos se introdujeron en un sitio web seguro.

Fueron incluidos en el análisis 66 pacientes (31 de sexo mas-culino y 35 de sexo femenino) procedentes de distintos centros de todo el mundo. Los pacientes permanecieron en observación

una media de 3,1 años entre el diagnóstico de NPC y el inicio del tratamiento. La edad media en el momento del diagnóstico de NPC fue de 9,7 años (rango 0-32). De acuerdo a la edad de debut de los síntomas, los pacientes fueron divididos en 3 grupos: < de 6 años (n= 27), entre 6 y 11 años (n= 17) y ≥ 12 (n= 22). La edad media de inicio del tratamiento fue de 12,8 años (rango 0,6-43). La duración media del tratamiento con miglustat fue de 533 (18-1646) días. La dosis media de miglustat (ajustada por edad) fue de 350,9 (183,6) mg/día. La mayoría de los pacientes mostró una mejoría o se mantuvo estable con el tratamiento (eficacia evaluada mediante la escala específica del grado de discapacidad asociado con NPC) (Cuadro 1).

El análisis de la deambulación antes y después del tratamiento con miglustat, muestra, que el porcentaje de los pacientes con marcha normal en el momento de inicio del tratamiento aumentó después del tratamiento con miglustat, del 10,8% al 12,5% de los pacientes.

La evaluación del efecto sobre la manipulación mostró que el tratamiento con miglustat disminuyó el porcentaje de pacientes con dismetría mínima (de 28,1% a 21,9%), lo que refleja el efec-to enlentecedor de miglustat en la progresión de la enfermedad (Cuadro 2).

Nuevas perspectivas en el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C:

Estudiando opciones con miglustat

Dra. Mercedes PinedaDepartamento de NeuropediatríaHospital Sant Joan de DéuUniversidad de BarcelonaBarcelona, España

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El tratamiento con miglustat también mostró eficacia en el enlen-tecimiento de la progresión de la disfagia, siendo esta reducción más evidente en el grupo de pacientes con disfagia cotidiana (de 21,9% a 19%) (Cuadro 3).

En la progresión del deterioro del lenguaje (de disartria hasta au-sencia de comunicación) el efecto terapéutico de miglustat no fue tan beneficioso como en los otros aspectos analizados.

El 75,4% de los pacientes se mostraron estables o con mejoría cuan-do se analizaron 3 ó 4 ítems de la escala de discapacidad, pero este porcentaje aumentó al 90,9% cuando se analizaron los datos proce-dentes del subgrupo de pacientes mayores de 12 años (Cuadro 4).

El análisis de los cambios anuales en la puntuación compuesta de la escala de discapacidad por grupos de edad en los pacientes que recibieron tratamiento con miglustat muestra que la mejoría se detectó en los grupos de 6 a 11 años y en los pacientes mayores de 12 años, siendo más evidente el efecto en este último grupo.

El análisis de la progresión de la enfermedad en un subgrupo de pacientes (n= 19), desde antes del tratamiento hasta después de la implementación del mismo, mostró una progresión conti-nua y en aumento durante el curso natural de la enfermedad, que enlenteció claramente tras el tratamiento con miglustat (Cuadro 5).

La evaluación médica global de 60 pacientes mostró mejoría en el 38,5%, y otro 38,5% no mostró cambios o deterioro. La intención de continuar el tratamiento con miglustat se observó en el 98% de los pacientes.

El consenso de los expertos recomienda controles de segui-miento para evaluar la progresión de la enfermedad y el gra-do de respuesta al tratamiento. Entre las medidas propues-tas se incluye:

• Una evaluación clínica general, incluyendo exploración física completa, cada 6 a 12 meses.

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• Control de los parámetros clínicos neurológicos:

- Escala de discapacidad funcional de NPC (cada 6 meses).

- Control de la aparición de convulsiones (cada 6-12 meses).

• Controles adicionales:

- Evaluación neuropsiquiátrica (cada 6-12 meses).

- Evaluación auditiva (cada 6-12 meses).

- Evaluación oftalmológica (cada 6-12 meses).

• Pruebas de laboratorio:

- Hemograma de rutina (cada 6-12 meses).

- Pruebas hepáticas (cada 6-12 meses).

- Quitotriosidasa plasmática (opcional, cada 12 meses).

• Estudios de imagen:

- Ecografía abdominal (cada 12 meses).

- Resonancia magnética (es preferible la realización de espec-troscopia por resonancia magnética, pero dado su alto coste y a no ser accesible en todos los centros, se recomienda el seguimiento mediante RM cada 12 meses).

En resumen, los resultados de este trabajo confirman que el tra-tamiento con miglustat mejora o estabiliza las habilidades funcio-nales y el estado de salud global en la mayoría de los pacientes con NPC. La edad de diagnóstico de NPC es un factor predictor de la respuesta al tratamiento en cuanto al enlentecimiento de la progresión de la enfermedad. Es muy importante controlar la progre-sión del trastorno y el grado de respuesta al tratamiento siguiendo las pautas de las guías clínicas de NPC, las cuales serán actualizadas en función de los nuevos hallazgos relacionados con esta enfermedad.

Bibliografía:

Iturriaga C et al: J Neurol Sci. 2006 Nov 1; 249 (1): 1-6Patterson MC et al: Lancet Neurol. 2007 Sep; 6 (9): 765-72

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La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es un trastorno neu-rovisceral, con un cuadro clínico de inicio habitual en la infancia tardía, alcanzando la muerte en la segunda década de la vida (Pat-terson et al). Presenta una incidencia muy baja (alrededor de 1 por cada 150.000 nacidos vivos, Vance et al). La edad media de diag-nóstico es alrededor de los 10 años (Garver et al) y la edad media de muerte alrededor de los 16. Los signos clínicos característicos incluyen colestasis neonatal, hepatomegalia moderada-severa, y parálisis supranuclear de la mirada vertical. Otros signos que pue-den presentarse con frecuencia, sobre todo en las presentaciones tardías, incluyen: ataxia, disartria, trastornos cognitivos y disfagia (Sevin et al).

Al igual que con otros trastornos de muy rara presentación, no se conoce con exactitud la prevalencia real en la población general. Este hecho es debido a una combinación de factores, entre los que es posible mencionar:

- Desconocimiento de la existencia de una alternativa terapéutica entre los médicos.

- Poca información.- Fenotipo clínico heterogéneo, incluyendo casos asintomáticos.

Dado que los órganos más afectados incluyen cerebro, hígado y bazo, el diagnóstico de posibles casos de NPC debe incluir programas de evaluación sistemática, que permitan la detec-ción de la mayor cantidad posible de casos a fin de imple-mentar un tratamiento precoz que permita obtener mejores resultados terapéuticos.

Existen una serie de consideraciones a tener en cuenta para la elaboración de un programa de detección sistemática de cualquier enfermedad. En primer término, se debe tener en cuenta el trastor-no a detectar, el cual debe ser lo suficientemente frecuente y con el potencial de provocar complicaciones de gravedad que puedan ser objeto de prevención o, al menos, mejoría. En segundo lugar, se debe considerar la disponibilidad de una prueba diagnóstica fiable y con alta sensibilidad y especificidad. El programa de de-

tección debe ser lo más amplio posible, a fin de resultar equita-tivo, y debe ser moralmente aceptable para la mayor parte de la población a la que se oferta. En términos de costes económicos, un programa de detección sistemática debe ser razonable y viable. Y, finalmente, el tratamiento a implementar ante el diagnóstico de la enfermedad detectada debe ser efectivo, bien tolerado, y dispo-nible para la mayoría de los pacientes.

Anteriormente se han enumerado los síntomas característicos y de más frecuente presentación en el NPC, aunque la variabilidad fenotípica hace que no constituyan una prueba inequívoca de presencia de este trastorno. En el cuadro 1 se presenta una lista de estos síntomas, ordenados según su mayor prevalencia desde las formas precoces infantiles hasta las formas de presentación en adultos.

Lamentablemente, no existe un marcador fiable para el diagnós-tico de NPC. La confirmación diagnóstica se basa generalmente en la demostración a nivel celular del acúmulo de colesterol libre en fibroblastos cultivados mediante una técnica citoquímica con filipina. A los pacientes que presentan filipina claramente positiva

Detección de pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C:

Una llamada a la acción

Dr. Arndt RolfsJefe del Instituto de Neurodegeneración Albrecht-KosselCentro de Enfermedades MentalesUniversidad de RostockRostock, Alemania

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(aumento de vesículas fluorescentes) se les conoce como pacien-tes con “fenotipo bioquímico clásico”. No obstante, existen ciertos pacientes NPC en los cuales este aumento de vesículas fluores-centes es muy escaso o prácticamente nulo que se conocen como “fenotipo bioquímico variante”.

Se ha comentado que la actividad de la quitotriosidasa plas-mática puede ser útil como marcador de NPC, especialmente en los pacientes con inicio en la infancia precoz, aunque los parámetros bioquímicos de esta enzima también se encuentran afectados en otros cuadros metabólicos, por lo que no consti-tuye un marcador fiable de la enfermedad.

El único método fiable para la detección de NPC es la secuenciación de los genes NPC1 y NPC2. Sin embargo, la metodología empleada para llegar al diagnóstico puede variar entre los diferentes laborato-rios y las pruebas no tienen una sensibilidad del 100%. Además, los resultados de los análisis genéticos demuestran que también existe una heterogeneidad alélica importante.

El grupo NPC1 incluye aproximadamente el 95% de los pacientes diag-nosticados de esta enfermedad, pero su secuenciación es compleja, dado que tiene un tamaño de 47 KB y está formado por 25 exones.

Dado el alto coste, el tiempo que requiere y la complejidad del proceso de secuenciación, las variantes fenotípicas que resultan de mayor interés para el diagnóstico de NPC incluyen:

- Hepato/esplenomegalia en niños pequeños.- Convulsiones mioclónicas y cataplexia.- Demencia progresiva de aparición precoz.- Síntomas psicóticos en combinación con signos neurológicos

(ataxia, distonía).- Leucoencefalopatía leve de etiología incierta.

Respecto de los estudios de imagen para el diagnóstico de NPC, la resonancia magnética no ha mostrado gran utilidad, ya que muchas veces es normal y, cuando presenta alteraciones, éstas no poseen un patrón definido que permita atribuirlas a NPC. Los es-tudios de espectroscopia por resonancia magnética han mostrado ser algo más útiles, pero no son imprescindibles para el diagnós-tico de la enfermedad.

Con el objetivo de detectar NPC a través de la secuenciación de NPC1 y NPC2 en pacientes adultos con cuadros neurológicos y psiquiátri-cos, el autor y sus colaboradores estudiaron a 485 pacientes (con edades comprendidas entre 12 y 51 años) internados en 50 ins-tituciones de distintos países europeos. El criterio de inclusión fueron pacientes con cuadros psiquiátricos y/o neurológicos de presentación atípica, con sospecha clínica de Niemann-Pick tipo C. Se estudió en los 485 pacientes la presencia de mutaciones del gen NPC1. De los 28 pacientes que presentaron mutaciones en el gen NPC1, se detectaron mutaciones de sentido erróneo (n=21), sin sentido (n=8), homocigóticas (n=4) y mutaciones nuevas (n=5).

En 209 de los pacientes que no presentaron mutaciones en el gen NPC1, se secuenciaron todos los exones del gen NPC2. Se detectaron 3 pacientes con mutaciones en el gen NPC2; y, en conjunto, se lle-gó al diagnóstico de NPC en 31 de los pacientes (Cuadro 2).

Se detectaron 28 pacientes con 2 mutaciones en el gen NPC1. Otros 7 pacientes presentaron sólo una mutación conocida en dicho gen. De este subgrupo, 3 pacientes con el test de filipina positivo se consideraron NPC. En los 4 restantes, el diagnóstico clínico era sugestivo, pero aún incierto.

Se detectaron 28 mutaciones diferentes en el gen NPC1, 5 de las cuales eran desconocidas (3 mutaciones fueron validadas con un test de filipina positivo, y en 2 mutaciones no fue posible realizar la prueba). Una mutación del gen NPC1, la R1077Q, fue particu-larmente frecuente en un subgrupo de pacientes de Canadá.

De los 28 pacientes con mutaciones en el gen NPC1 y síntomas psiquiátricos, la edad promedio de comienzo del cuadro fue de 20,9 años (11-40). El 78% de los pacientes de este grupo presentó un fenotipo psiquiátrico oligosintomático (el 18% presentó 2 sín-tomas psiquiátricos, el 39% 3 síntomas, y el 21% 4 síntomas). Se detectaron alucinaciones auditivas en el 75% de los pacientes, y el 71% presentó ideación delirante paranoide.

Estos 28 pacientes con mutaciones en el gen NPC1 también pre-sentaron síntomas neurológicos, por lo que la mayoría de los pa-cientes presentó al menos un síntoma neurológico y un síntoma psiquiátrico. El 57% de estos pacientes presentó manifestacio-nes neurológicas compatibles con el diagnóstico de epilepsia mioclónica, y el 54% con hiperreflexia. Otros síntomas neurológi-cos detectados en estos pacientes fueron hipoquinesia (54%), tras-tornos de la marcha (50%), disartria cerebelosa (50%), parálisis supranuclear de la mirada vertical (50%) y distonía facial (46%).

Un dato sumamente interesante obtenido del análisis de los datos clínicos y genéticos de estos sujetos es que la presencia de de-

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Bibliografía:

Garver WS et al: Am J Med Genet A. 2007 Jun 1; 143A (11): 1204-11Patterson MC et al: Neurology 1996 Jun; 46 (6): 1785-6Sévin M et al: Brain. 2007 Jan; 130 (Pt 1): 120-33Vance JE et al: FEBS Lett. 2006 Oct 9; 580 (23): 5518-24

mencia, blefaroespasmo y parálisis supranuclear de la mirada vertical fue altamente prevalente en el grupo de pacientes con síntomas psiquiátricos y mutaciones en el gen NPC1, configu-rando un fenotipo característico de comienzo de NPC en la edad adulta. Esta información es de suma importancia, porque aún ante la falta de secuenciación del gen NPC1, en pacientes con síntomas psiquiátricos y demencia, blefaroespasmo y/o paráli-sis supranuclear de la mirada, debería descartarse el diagnósti-co de Niemann-Pick tipo C.

Los hallazgos de los tres pacientes con mutaciones detectadas en el gen NPC2 se esquematizan en el cuadro 3.

La valoración clínica y la identificación del genotipo en los pa-cientes analizados permitieron establecer el diagnóstico de NPC en el 6,3% de los pacientes del estudio.

En síntesis, teniendo en cuenta la alta prevalencia de síntomas psiquiátricos en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C de comienzo en la edad adulta, muchas veces como cuadros clínicos que pueden confundirse con esquizofrenia,

trastornos esquizoafectivos, trastornos obsesivos y depresión, es preciso tener en cuenta esta entidad, sobre todo si se pre-sentan asociados síntomas como demencia, blefaroespasmo y parálisis de la mirada vertical.

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Los datos y resultados presentados en esta crónica fueron obtenidos en una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios; se muestra sólo

como aporte para la actualización sobre temas de interés para los médicos. La información tiene fines exclusivamente educativos.

Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y nonecesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio.

Resumen elaborado por el Staff Médico de Europa Press a partir de su presencia en el Simposio.

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