Adenomas hipofisarios ¿invasivos? ¿atípicos?

¿agresivos?

Elena Dios Fuentes Antonio J Martínez Ortega

Unidad de Gestión Endocrinología y Nutrición Marzo 2013

Introducción

• 15% de neoplasias intracraneales

• Histopatológicamente benignos aunque:

• Invasión local macroscópica: 30-45% de los casos

• Senos cavernosos y estructuras óseas clivales

• Los macroadenomas invasivos: forma intermedia entre adenomas bien delimitados y carcinomas de hipófisis.

Definición

• Adenomas agresivos: adenomas invasivos que persiste crecimiento tumoral a pesar de múltiples terapias (cirugía, fármacos o radioterapia)

• Mayor morbi-mortalidad asociada al tumor y al tratamiento

• Carcinomas hipofisarios (0.2% de tumores): cuando se demuestra metástasis sistémicas o en el SNC

Carcinomas hipofisarios

– Metástasis craneoespinales o sistémicas

– Raros 0,1-0,2% (≈165 casos) • PRL, ACTH

– Supervivencia media < 4 años • <20% a 8 años.

• <35% al año de MTX

• Varones/mujeres 57/43%

• Edad media 40±17 años.

• Síntoma/signo:

– Disminución de visión 22%

– Cefalea 13%

– Cushing-like 17%

– Alt. Menstruales 8%

– Cansancio 4%

– Diabetes insípida 2%

– Alteraciones mentales 1%

– Nauseas y vómitos 1%

Características clínicas de los pacientes con carcinomas hipofisarios

FUNCIONANTES ( 60-70%) PRL 36% ACTH 35% GH 5% GnRH 4% TSH 2%

Dudziak K, et al, 2011

¿cómo sabemos que nos enfrentamos ante un adenoma

hipofisario agresivo?

• WHO 2004 nueva clasificación de tumores hipofisarios: Adenoma atípico

– Immunoreactividad p53

– Índice de proliferación ki-67> 3%

– Incremento de actividad mitótica.

Si presenta un Ki67 1.5%, ¿nos quedamos tranquilos?

¿Tendría el mismo

pronóstico si el paciente tiene 22 años?

Factores pronósticos en tumores hipofisarios

• Imagen RMN

• Tipo histológico e Inmunohistoquímica

• Expresión de receptores

• Marcadores de proliferación

• Edad/sexo

Estudio radiológico preoperatorio

• Tamaño

• Grado de invasión

– Seno esfenoidal, clivus

– Senos cavernosos según clasificación de Knosp

• Otros:

– mayor intensidad en T2 en adenomas somatotropos, mejor respuesta a análogos de somatostatina

Tamaño…

Clasificación de Knosp

• Grado 0, 1 y 2

Clasificación de Knosp

• Grado 3:

• Grado 4

Factores pronósticos en tumores hipofisarios

• Imagen RMN

• Tipo histológico e Inmunohistoquímica

• Expresión de receptores

• Marcadores de proliferación

• Edad/sexo

Tipo histológico e inmunohistoquímica

Factores pronósticos en tumores hipofisarios

• Imagen RMN

• Tipo histológico e Inmunohistoquímica

• Expresión de receptores

• Marcadores de proliferación

• Edad/sexo

Expresión de receptores

Respuesta a análogos de somatostatina en acromegalia

• Mayor expresión de sst2 y menor de sst5

• Mayor ratio sst2/sst5

• Receptores truncados:

– Menor reducción niveles de GH por octeotride

– Mayor invasión de senos

Noviembre 2009: glucemia 420mg/dl, Hba1c 13%, IGF-1590ng/ml, GH > 40ng/ml

Agosto 2012 tras 2 IQ, octeotride, pegvisomant: Hba1c 10%, GH 17,2, IGF-1 >1600

Factores pronósticos en tumores hipofisarios

• Imagen RMN

• Tipo histológico e Inmunohistoquímica

• Expresión de receptores

• Marcadores de proliferación:

– Ki-67

– Mutación del gen AIP

• Edad/sexo

Actividad proliferativa mediante inmunotinción con Ki-67, puede ser un marcador independiente de progresión y recurrencia de los adenomas hipofisarios

Mutación del Gen AIP

• FIPA (familial isloted pituitary adenomas)

– Edad media al diagnóstico 20-24 años

– El 80% somatotropinomas, co-secrección con PRL en el 50%.

– Más del 50% son invasivos en niñez/adolescencia

– Peor control terapeútico a largo plazo

• Adenomas espóradicos

– 20% inicio en la infancia, el 11% en <30 años

– adenomas más agresivos y con peor respuesta al tratamiento

Daly AF et al. Clinical characteristics and therapeutic responses in patients with germ-line AIP mutations and pituitaryadenomas: in international collaborative study. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(11):E373-83.

Factores pronósticos en tumores hipofisarios

• Imagen RMN

• Tipo histológico e Inmunohistoquímica

• Expresión de receptores

• Marcadores de proliferación

• Edad/sexo

Invasión:

grado 3-4 de Knosp

Casos: persistencia de enfermedad (imagen o secreción hormonal) y recurrencia/progresión

Controles: remisión completa en los 8 años de seguimiento

(52,4%, 125 recidiva/progresión 58,1%)

47,3%

15,1%

• Relación entre tipo de tumor e invasión: >PRL y ACTH

• Recurrencia/progresión relacionada con: – Edad de cirugía

– Tipo de tumor

– Grado de tumor

– No relación con sexo y tamaño del adenoma (tamaño asociado a remisión completa)

• Los adenomas invasivos y marcadores de proliferación + (grado 2b): > probabilidad de recidiva/progresión o no curación con respecto a grado 1a

¿cómo tratamos estos tumores?

• Cirugía tranesfenoidal, trancraneal, endoscópica ampliada

• Agonistas dopaminérgicos

• Análogos de somatostatina: octeotride, lanreotide, pasireoitide

• Radioterapia

• Quimioterapia

Temozolamida

• Agente alquilante citotóxico

• Lipofílico

• Interfiere en la reparación del DNA y depende de la inmunoexpresión de O6 metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT)

• 150-200mg/m2/d durante 5 días al mes

• 6-12 meses, hasta 24 meses ( 1 caso 5 años)

• Responden 33 pacientes (total 49, 67%)

• RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)

– Respuesta parcial > 30% del diamtero del tumor

– Completa: desaparición del tumor

• Mejor respuesta ACTH y PRL ( 72-84%)

• Respuesta en los 3 primeros meses (relación con secrección hormonal)

• Máxima respuesta a los 10-12 ciclos de tratamiento

• Sólo el 16% de los tumores progresan durante el tratamiento

• No recidiva a los 3 años de tratamiento Hagen C, Schroeder HD,

Hansen S, et al., Temozolomide treatment of a pituitary carcinoma and two pituitary macroadenomas resistant to conventional therapy, Eur J Endocrinol, 2009;161:631–7.

En general bien tolerado con buena/aceptable calidad de vida

Cansancio y/o fatiga: 5-20%

Nauseas-vómitos 15-34%

Grado ¾ < 6%

Aparecen a las 3-4 horas de la administración

Fácil control con antieméticos convencionales

No produce alopecia ni toxicidad a nivel del SNC

Cefaleas, Diarrea, boca seca: 10%

Rash cutáneo < 5%

Citopenia en las tres series (roja, blanca y plaquetaria) 5-17%

Linfopenia (mas frecuente) riesgo de neumonía por Pneumocystis carinii.

Tratamiento con TMX si RT/DXM o inmunodepresión.

PMN< 1500/ml y PQTAs< 100.000/ml, mas frecuencia entre 21 y 28 días.

Recuperación: suspender durante 2 semanas y bajar un escalón la dosis (50 mg/m2)

Sde Mielodisplásicos, 2º tumor?, hipoacusia.

Temozolomida (Seguridad)

Midleton MR, 2000, Su YW et al. 2005, Sabharwal A, 2009, Kesari S, 2009, Kim SJ, 2009, George B, 2009, Neyns B, 2010

Indicaciones de tratamiento con Temozolamida

Nuevas terapias en estudio con TMZ

• Otro agente citotóxico: -carmustina/capecitabina

• Interferon

• Bevacizumab (Kulke M, et al. J Clin Oncol 2006)

• Everolimus

• Erlotinib

• Pasireotida (Bode H, et al. Exp Clin Endc Diab 2010)

• Inhibidores de MGMT: (06-menzilguanina) lomeguatrib

Conclusiones

• No establecidos factores pronósticos en los adenomas hipofisarios: invasividad, proliferación, edad e inmunohistoquímica

• Los adenomas agresivos son invasivos y además resistentes a los tratamientos convencionales: elevada morbi-mortalidad

• La temozolamida puede ser una opción.

– PRL, ACTH y no funcionantes resistentes

– Carcinomas hipofisarios

– Series cortas y no datos a largo plazo.