Coordinación científica:Dr. Fernando RiveraHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

Evolución de la Oncología Médica:

de dónde venimos y hacia dónde vamos

Eduardo Díaz-Rubio

Emérito del Sistema Sanitario de Madrid y de la UCM

Vicepresidente Real Academia Nacional de Medicina de España

0 50 100 150 200 250 300

DIARREAS

TB

BRONQ

VASCULAR

RESP

CORAZÓN

CÁNCER

Causas de muerte en 1.903

Causas de muerte en 2.018

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

90000

100000

Cancer Corazón CV Resp Accidentes

El Cáncer en España: Un problema epidemiológicode poco más de 1 siglo

(Cáncer: 25% de las muertes)

Esperanza de vida:

-34 años varones

-36 años mujeres

Esperanza de vida:

- 79,9 años para varones

- 85,4 años para mujeres

1 de cada 3 españoles tendrá

un cáncer en el siglo XXI

LA CARGA DEL CÁNCER EN ESPAÑA 2018*

(Datos del 2015) Población: 46.440.099 habitantes

EPIDEMIOLOGÍA Nº Casos Fuente

INCIDENCIA 247.771 GLOBOCAN 2012

REDECAN 2015

MORTALIDAD 111.381 (45%) INE, ISCIII

PREVALENCIA 5 años 579.935 SEOM 2017

*OMAKASE CONSULTING y BMS: Xavier Badia, Marina Tort

Colaboradores: Antón Manganelli, Carlos Camps, Eduardo Díaz-Rubio (in press)

INCAPACIDAD Altas Fuente

Temporal 38.343 (4.5%) INSS

Permanente

(pensiones contr)

95.866 (10.1%) INSS

LA CARGA DEL CÁNCER EN ESPAÑA 2018

(Datos del 2015) Población: 46.440.099 habitantes

COSTES DIRECTOS Fuente SNS

Hospitalarios 2.797 M€

F.Antineoplásicos 1.717 M€

A.Primaria 304 M€

TOTAL 4.818 M€

*OMAKASE CONSULTING Y BMS: Xavier Badia, Marina Tort

Colaboradores: Antón Manganelli, Carlos Camps, Eduardo Díaz-Rubio (in press)

COSTES INDIRECTOS Método

Fricción **

Muerte prematura 125 M€

Incapacidad temporal 222 M€

Incapacidad permanente 292 M€

TOTAL 639 M€

COSTES DE (*)

CUIDADO INFORMAL

1.710 M€

COSTE TOTAL:

7.168 M€

+ COSTES INTANGIBLES.

Años de vida ajustado por

discapacidad (DALYs)

10% del Gasto Sanitario

0.66% del PIB

** Hasta que es sustituido* Cuidado no profesional y no remunerado

EVOLUCIÓN DE LAS ESPECIALIDADES DEL CÁNCER EN ESPAÑA

CIRUJANO 1900

RADIOTERAPÉUTA

1929-1951

INTERNISTA (QT)

1945-1960

ONCOLÓGO MÉDICO

USA: 1972, España: 1979

2018

Hace

39 años

Diciembre 1943 ciudad de Bari (Italia)

Barco John Harvey, que en su carga

transportaba 100 toneladas de gas mostaza

El comienzo de la quimioterapia: un hallazgo casual (serendipia)

Mostaza nitrogenada (agente alquilante)

Primer Hito de la Oncología Médica

Orígenes

Hace

75 años

CITOTÓXICOS:alquilantesanálogos platinosantimetabolitosinh.topoisomerasaantimucrotúbulos

ANTIHORMONAS

1960 (MONOQT)

El desarrollo de la Quimioterapia

1972-1980

España: Internistas cruzando el desierto

para convertirse en Oncólogos Médicos

Haciendo camino al andar

1972-1978: Se crean las primeras

Unidades de Quimioterapia

2.000

Presidentes de la SEOM desde 1976-2003 (Los doce pioneros)

Pablo

Viladiú

1989-91

Vicente

Guillem

1999-2001

Hernán

Cortés

1987-89

Jose Ramón

Germá

1997-99

Javier

Dorta

2001-3

Jose Andrés

Moreno N

1982-84

G.Pérez Manga

1995-97

Eduardo

Díaz-Rubio

1991-93

Juan José

López López

1980-82Constantino

Herranz

1985-87

Antonio

Duque

1993-95

Jesús

Vicente

1976-1980

Etapa de Inicio y Desarrollo de la Oncología Médica

• 1976 SEQUIO

• 1979 Comisión Nacional Oncología Médica

• 1981 SEOM

Orientada a la

Quimioterapia

Enfoque Integral:

Diagnóstico

Tratamiento

Seguimiento

Soporte

Paliativos

Investigación

Quimioterapéuta

Oncólogo

Médico

MIR

La Oncología Médica en España: etapas iniciales que fueron claves y marcaron el

posterior devenir.

CITOTÓXICOS:alquilantesanálogos platinosantimetabolitosinh.topoisomerasaantimucrotúbulos

ANTIHORMONAS

1960(MONOQT) 1980 (POLIQT)

Avanzada-curación-S.G (RR,TTP)-Paliación AdyuvanciaNeoadyuvanteCombinación

Un progreso considerable

Integración: Cirugía+RXT+QT+AP

(Medicina Multidisciplinaria)

2018

Segundo Hito: El desarrollo de la Poli-Quimioterapia

Control de la Toxicidad

Ensayos Clínicos

Quimioterapia (siglo XX)

1960-2000 (1ª era)

Un nuevo actor

> Año 2.000: Dianas moleculares

Tto dirigido por estratos (2ª era)

Fármacos de diseño1. Gen “driver”

2. Desarrollo de AM o ITK

Citotóxicos

Anti-Hormonas

IntegraciónCirugía+QT+RXT+AP

Foco en el tipo

de Cáncer

Foco en el tipo

de Cáncer + Alt.MolecularSIGLO XXI

Tercer Hito: Oncofarmacogenómica y Oncofarmacogenética

HumanGenomeProject

CeleraGenomics

2001

Manning G.-

Science 2002

Hanahan & Weinberg, Cell 100, 2000

“The Hallmark of Cancer”

Cell 2012

3 Cambios de paradigma

Hanahan D, Weinberg R.- Hallmarks of cancer: The next generation

Cell 144 (5): 346-74, 2011

1

2

3

45

6

7

8

9

10

Douglas Hanahan

Robert A.Weinberg

Incorporación de nuevas capacidades de las c.tumorales

Medicina Personalizada en Oncología:

Un nuevo modelo en el tratamiento

del cáncer, donde las decisiones terapéuticas

son guiadas por los

atributos moleculares de cada paciente.

Levi A Garraway; Jaap Verwey, Karla Ballman.- JCO 2013

2006

Medicina de Precisión

Identificación alt moleculares

Fármacos dirigidos

2013

“ un gen, un fármaco”

Tto dirigido: Dianas moleculares y perfil genómico

Ado-trastuzumabemtansine

BREAST CANCER

Afatinib(EGFR+)

LUNG CANCER

Gefitinib(EGFR+)

LUNG CANCER

Erlotinib(EGFR+)

LUNG CANCER

Osimertinib(T790M+)

LUNG CANCER

Crizotinib(ALK/ROS/MET

+)LUNG CANCER

Alectinib(ALK+)

LUNG CANCER

Dabrafenib+Trametinib(BRAF V600E+)LUNG CANCER

Vemurafenib(BRAF+)

MELANOMA

Cetuximab(KRAS wt)

CCR

Dabrafenib(BRAF V600+)MELANOMA

Lapatinib(HER2+)

BREAST CANCER

Neratinib(HER2+)

BREAST CANCER

Olaparib(BRCA-1+)OVARIAN

Palbociclib(HR+/HER2-)

BREAST CANCER

Panitumumab(KRAS wt)

CCR

Pertuzumab(HER2+)

BREAST CANCER

Rucaparib(BRCA-1+)OVARIAN

Trametinib(BRAF V600+)MELANOMA

Trastuzumab(HER2+)

BREAST CANCER

Trastuzumab(HER2+)

GASTRIC CANCER

Cobimetinib(BRAF V600E/K+)

MELANOMA

ImatinibKIT+GIST

Ribociclib(HR+/HER2-)

BREAST CANCER

24 fármacos con diana molecular en al menos 7 patologías tumorales

Pulmón (7)Mama (7)CCR (2)Gástrico (1)Melanoma (4)Ovario (2)GIST (1)

Tipo de tumor

Gen alterado(biomarcador)

Fármaco

Figure 2

Journal of Thoracic Oncology 2016 11, 613-638DOI: (10.1016/j.jtho.2016.03.012) Copyright © 2016 International Association for the Study of Lung Cancer

NSCLC Adenocarcinoma: Beyond EGFR Mutationsand ALK and ROS Translocations

Tsao A, JTO 2016

>70% “gen driver”

>40% “accionable”

Fármacos:

Aprobados en España

FDA o EMA

Ensayo clínico

RAS wt: Anti-EGFR

RAS Mut: No anti-EGFR

MSI (dMMR): Anti-PD-1

BRAF:

- Tribe (FOLFOXIRI+Bv) GONO, JCO 2015

- SWOG S1406 (Kopetz ASCO GI) (Vem+Cetx+Iri)

- Vemurafenib+Cetx+Ir+Mek ?

HER2:

-Heracles (Trastuzumab+Lapatinib) Sartore Bianchi A, Lancet Oncol 2016

ANTI-EGFR

ANTIANGIOGÉNICOS

Fármacos:

Aprobados en España

FDA o EMA

Ensayo clínico

CCRm

Vaishnavi A1, et al. Nature Medicine 2013; David Hyman at 2017 ASCO Annual Meeting

ORR 76%

Jul 10, 2017

A shift of paradigm : ‘One drug fits all’

molecular alterations shared in several cancers

NTRK: neurotropic tropomyosin receptor kinase

2017

Aprobación de fármacos en basea la alteración molecular

17 tipostumorales

LOS BIOMARCADORES

• MSI (CRC)

• RAS (CRC)

• Her2 (Mama, Gástrico)

• c-kit (GIST)

• PDGFR (GIST)

• EGFR y T-790M (Pulmón)

• ALK (Pulmón)

• ROS (Pulmón)

• BRAF (Melanoma)

• BCRA1, BCRA2 (Mama, Ovario) bioanalizador

secuenciación Sanger

Cobas

Pirosecuenciación

1-2 genes NSG (paneles)

Alteraciones Moleculares predictivas

Ficha técnica

Tecnología+ personal

Al menos 12 biomarcadores

Quimioterapia y HT (siglo XX)

1960-2000 (1ª era)

Dianas moleculares

Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)

La nueva Inmunoterapia (3ª era) >2013

Cuarto Hito: La nueva Inmunoterapia

“kiss of death”

Kim JM and Chen DS.- Ann Oncol 2016

- Anti-CTLA4 (Ipilimumab)

- Anti-PD1

(Nivolumab ,Pembrolizumab)

- Anti-PDL1

(Atezolizumab, Durvalumab)

Inmunoterapia del Cáncer:

Muchas expectativas

pero solo una realidad

Inhibidores de los

“checkpoints”

Ira Mellman, Daniel Chen: Cell 2013

El ciclo Inmunidad-Cáncer

Fase inicial de “priming”

Fase efectora

ADVANCE OF THE YEARS 2016 AND 2017

Anti-CTLA4

Anti-PD1

Anti-PDL1

Inhibidores de los “checkpoint””

Realizing the Potential of

Immunotherapy in Cancer

Melanoma

RCC

NSCLC

UC

cHL

Prostate

HNSCC

1998 2010 2012 2014 201619921990

FDA approval

EMA approval

Nivolumab

BCG

Sipuleucel-T

Ipilimumab

Sipuleucel-T

Atezolizumab

Nivolumab

Pembrolizumab

Nivolumab

Nivolumab

Pembrolizumab

201520132011

Nivolumab

Pembrolizumab

pegIFN Nivolumab + ipilimumab

Nivolumab

IFN IL-2

IL-2

Pembrolizumab

Slide adapted from Aurélien Marabelle.

ESMO 2016. Slide credit: clinicaloptions.com

2017

Nivol

Le DT ., NEJM, 2015; Prasad V et al. JAMA Oncol. (2017); LeDT,. Science 2017

ORR 53%

Tissue Agnostic TherapiesMismatch repair deficiency (MSI) 2017

Aprobación de fármacos en basea la alteración molecular

12 tumores

2018: Advance of the year

Inmunoterapia celular adoptiva

“CAR T-cells in Childhood ALL”

ALL + Linfomas

Receptores antigénicos quiméricos en las células T

Grupo de Steve Rosenberg (INH).- Nature Medicine June 2018

Células TIL seleccionadas + IL2+antiPD1Cáncer de mama MetastásicoRC: >22 meses

Ensayo clínico> 300 pacientes

TerapiaCelularAdoptiva

QT y HT (siglo XX)

1960-2000 (1ª era)Dianas moleculares

Tto dirigido

(> año 2000) (2ª era)

La nueva

Inmunoterapia (3ª era)

>2013

CONTRIBUCIÓN DE LA ONCOLOGÍA MÉDICA

ÉxitosCuraciónSupervivenciaCronificaciónCalidad de VidaValor añadido

FracasosEscaso beneficio en SGEfectos secundarios gravesExpectativas no fundadasCosto (19%) del gasto farmacia hospitalaria (Onco 1.700 M€)

Nuevos retos de la M.Precisión: Biopsia Líquida

CTC

ctDNA

- Carga tumoral

- Mutaciones

- Predictivo

- Pronóstico

- Predictivo? OPORTUNIDAD

RETOS TECNOLÓGICOS

HUMANOS Y ECONÓMICOS

Yang M.- Ann Oncol 2018

POTENCIAL UTILIDAD DE LA BIOPSIA LIÍQUIDA

Yang M.- Ann Oncol 2018

La nueva clasificación TNM”

Alteracionesmolecularespredictivas

Tie J.- Science Transl Med 2016

ctDNA and Stage II

Colon Cancer

J.Cohen.- Science January 2018

Johns Hopkins (Baltimore USA)

>1000 pts sin mts Estadio I-III (ovario, higado, estómago, páncreas, esófago)

y 812 voluntarios sanos

CANCER SEEK

ctDNA: 16 genes relevantes

en cáncer y 8 proteinas

Sensibilidad: 69%-98%

Especificidad: >99%

Puerta abierta

al “screening”

Extracción sanguínea:

antes de la cirugía

500 $ por muestra

Cancer Facts and Figures 2018

SG a 5 años Tipo de Progreso

> 75% Espectacular

50-75% Importante

25-50% Discreto

<20% Muy mediocre

Mejorar: Una necesidad imperativa

Un progreso muy variable

Cancer Type 1975-1977 1987-1989 2007-2013

All cancers 49% 55% 69%

SUPERVIVENCIA GLOBAL A 5 AÑOS

Eurocare-5: similares aunque algo inferiores (Lancet Oncology 2014)

Yates LR (UK).- Cancer Cell August 2017

Evolución Genómicade tipo “Darwininano”

N=170 pts (Cáncer de mama)Secuenciación de 365 genes- T.Primario- Recaídas locales- Metástasis

Implicación:Biopsiar y secuenciar las lesiones metástásicas

1. Mutaciones “Driver”2. Nuevas mutaciones

Townsend Jeffrey P.- Sci Am 2018Proc Nat Acad Sci 2017

Bioinformático (Yale)

Evolución somáticadel cáncer

Emmanuelle Charpentier (Francia), Francisco

Martinez Mojica (España), Jennifer Doudna (USA)

CRISPR/CAS9: Secuencias de repeticiones cortas palindrómicas de bases que se

repiten por todo el genoma

2014

Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats

Streptococcus pyogenes(CRISPR: sistema antivirus)

(2003)

LA GRAN OPORTUNIDAD

TECNOLOGÍA DE EDICIÓN GENÓMICA: CORTA-PEGA

Prometedor futuro para las enfermedades hereditarias y crónicas

Marzo 2018

MUNDO NUEVO: Sistema “Watson” (Inteligencia Artificial)

• GENÓMICA (DNA)

• TRANSCRIPTÓMICA (RNA)

• PROTEINÓMICA (proteínas)

• METABOLÓMICA (metabolitos)

• EPIGENÓMICA (epigenoma)

• RADIÓMICA (imagen)

Millones de datos

Millones de pacientes

“BIG DATA”

De la Medicina Basada en la Evidencia a la Medicina basada en el Algoritmo

Rodrigo Dienstmann R.- Nat Cancer Rev 2017

Integración de datos

Hacia una nueva medicina multidisciplinaria

LA ONCOLOGÍA MÉDICA EN ESPAÑA: APORTACIONES

1979 20181987 1998

ASISTENCIA (de 10 unidades a >150)

GRUPOS COOPERATIVOS

INVESTIGACIÓN CLÍNICA (EC)

Investigacióntraslacional

N>1000 (2013: 5º año)Centros acreditados: 100FORMACIÓN MIR

ExcelenciaCalidad

U.Consejo Genético

Gestión Clínica

Construir las bases de la Oncología Moderna

Evolución del Oncólogo Médico(adaptación darwiniana del OM)

Internista Quimioterapéuta O.Médico O.Médico O.MédicoMolecular Molecular

InmunólogoNuevos Retos

OncólogoModerno

1ª mutación + 2ª mutación + 3ª mutación + 4ª mutación +

1979 1984 2000 20181960

1991

Oncólogoprimitivo

Oncólogosapiens

OncólogoSapienssapiens

Oncólogosapiensarcáico

1972

….You may say I'm a dreamerBut I'm not the only one

I hope someday you'll join usAnd the world will live as oneJohn Lennon (1940-1980)

Tecnología: BM

Nuevas ideas biología de los tumores

Nuevas herramientas

Conocimiento biológico: Nuevos ttos

La historia del cáncer: un fenómeno con dimensión social

Edición USA 2010

Premio Pulitzer 2011

Edición Española 2014

20102015

Historia del NCI

2015

Mirar al futuroAnalizar el pasado

“La silla”. “La silla que nos permite sentarnos al lado del paciente, escucharlo

y explorarlo”.

1887-1960

RECOMENDACIÓN DEL ONCOSAURIO