Reactivación de VHB ante la

terapia inmunosupresora.

PRESENTA: L´HEUREUX LUCIANA.

SERVICIO DE CLÍNICA MÉDICA.HOSPITAL ESCUELA EVA PERÓN.

2016

Introducción El 30 % de la población mundial posee evidencia serológica de

infección actual o pasada por el VHB. Existen 350 millones de personas crónicamente infectadas, de los

cuales 500.000 mueren anualmente por enfermedad hepatica relacionada con el VHB.

El tratamiento inmunosupresor por cualquier motivo aumenta el riesgo de reactivación del VHB en los pacientes con infección crónica, así como en aquellos que han tenido contacto con el virus y presentan perfil serológico de infección resuelta u oculta.

Existe ambigüedad en la definición de reactivación y no existe consenso sobre la duración del tratamiento profiláctico antes del inicio del tratamiento inmunosupresor y por cuanto tiempo debe prolongarse luego de haber terminado el tratamiento.

Factores de riesgo de infección por VHB:

Personas que necesitan transfusiones frecuentes de sangre o productos sanguíneos, pacientes sometidos a diálisis y receptores de trasplantes de órganos sólidos

Reclusos Consumidores de drogas inyectables Parejas sexuales o personas que conviven con pacientes con

infección crónica por el virus de la hepatitis B Personas con múltiples parejas sexuales o con antecedente de

infección de transmisión sexual Personas infectadas con HIV o VHC Personal sanitario y otras personas que por su trabajo podrían

estar expuestas al contacto con sangre y productos sanguíneos

Definición de Reactivación The European Association for the Study of the Liver (EASL) y Asian

Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) consideran criterio diagnóstico de Reactivación a la seroreversión del HBsAg y el aumento de los valores de DNA VHB.

La American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) define la reactivación como la reaparición de enfermedad hepática necroinflamatoria activa en un portador de HBsAg o en quien haya tenido Hepatitis B resuelta.

Recientemente, en el encuentro de Reactivación de Hepratitis B de AASLD se definió Reactivación al aumento marcado en la replicación del VHB (≥ 2 log por encima de los valores basales o la nueva aparición del DNA viral en un nivel ≥ 100 IU/mL) en una persona previamente estable o con niveles indetectables.

Los tipos de reactivación fueron definidos como una Seroconversión reversa del HBsAg (reaparición) o la aparición del HBV DNA en el suero en ausencia de HBsAg.

Fisiopatología Pérdida del control immune Reactivación de la replicación del VHB en los

hepatocitos. Recostrucción del Sistema Inmune luego de la suspención del tratamiento

insumnosupresor Los hepatocitos se vuelven blanco del mismo, con el objetivo de depurar al organismo del virus Daño y necrosis hepatica.

La reactivación de la replicación del VHB durante la IS puede ocurrir de forma indirecta mediante la abolición del control dependiente de las células T específicas, así como también de forma directa, estimulando un elemento de respuesta a los glucocorticoides presente en el genoma del VHB, generando up regulation en la expresión genética.

El riesgo de reactivación depende del grado y duración de la inmunosupresión, la enfermedad de base y el perfil virológico del paciente.

Factores de riesgo para reactivación de VHB en pacientes con infección actual o pasada

La combinación de varios de estos factores de riesgo ayudan a estratificar a los pacientes en Alto, Intermedio y Bajo riesgo de reactivación de VHB.

Antimetabolitos: Azatioprina-Metrotrexate

La reactivación de VHB durante la monoterapia con bajas dosis es poco frecuente.

En la mayoría de los casos de reactivación relacionados con Metrotrexate existe otra droga inmunomoduladora asociada.

Son consideradas drogas de bajo riesgo de inducir R-VHB.

Inhibidores del TNF-alfa

La inhibición del TNF-α puede aumentar la replicación del VHB, por lo tanto inducir una reactivación: infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab y etanercept.

No esta claro si el riesgo de R-VHB es el mismo con todos los inhibidores del TNF-α. La mayoría de los casos se asocian con las inmunosupresores más potentes: infliximab o adalimumab más que con etanercept.

Con un moderado nivel de confianza se puede estimar que el riesgo de R-VHB durante la monoterapia con anti-TNF-α es entre 1% y 10 % en portadores de HBsAg, y menor en quienes tienen anti-HBc.

Terapia loco-regional para el Carcinoma hepatocelular :

La Quimioembolización transarterial se ha asociado directamente con un riesgo aumentado de R-VHB.

Las Antraciclinas (doxorrubicina) son drogas frecuentemente usadas en la quimioembolización intra-arterial. En modelos experimentales, éstas han estimulado la secreción de DNA del VHB desde las células del hepatocarcinoma

La radioterapia, asociada o no a quimioembolización, se asocia a Riesgo moderado-alto de R-VHB

Se han reportado casos de Reactivación del VHB en pacientes sometidos a resección quirúrgica del tumor.

Corticoides El uso de corticoides es un factor de riesgo independiente para R-VHB. La asociación es durante la monoterapia y sobre todo cuando se usan

combinados a otras drogas inmunosupresoras.

El riesgo de ha estratificado según la dosis y el tiempo de tratamiento: Alto Riesgo (> 10%): Pacientes con HBsAg positive que reciben más de

10 mg/día de prednisone por 4 semanas o más. Riesgo moderado (1 a 10 %): Pacientes HBsAg positivo que reciben

menos de 10 mg/día o HBsAg-negativos, antiHBc positivos que reciban menos de 20 mg/día por menos de 4 semanas.

Bajo riesgo: Pacientes con antiHBc positivos tratados con menos de 10 mg/día por menos de 4 semanas y pacientes con tratamiento esteroideo local.

Quimioterapia sistémica : Es una de las intervenciones terapéuticas más frecuentemente

relacionadas con la R-VHB, no solo asociada con el grado de inmunosupresión sino tambien con el tipo de enfermedad maligna tratada.

Portadores crónicos del HBsAg con enfermedades hematológicas son el grupo con mayor riesgo de desarrollar R-VHB durante la inmunosupresión (incidencia de 40 a 50 % o incluso mayor). En los pacientes con linfoma, la tasa de reactivación es del 50 %, con una mortalidad asociada de 4%.

Los pacientes tratados por tumores sólidos tienen un riesgo de R-VHB intermedio (10 a 30%).

El menor riesgo incluye pacientes con neoplasias gastrointestinales que son tratados con 5-fluorouracilos.

Anticuerpos monoclonales: Rituximab se considera un factor de alto riesgo de R-VHB. Combinado con la quimioterapia standard del linfoma no-Hodgkin, la R-VHB

se observa en más del 25% de los pacientes con infección resuelta, la cual puede ocurrir incluso 12 meses despues de culminar el tratamiento. El riesgo es mucho mayor en portadores crónicos de HBsAg.

LA FDA obliga a agregar una advertencia a todos los anticuerpos monoclonales contra CD20 de la posibilidad de R-VHB con la consiguiente hepatitis fulminante, falla hepatica y muerte.

Otros agentes biológicos han sido implicados en R-VHB, como los inhibidores de la tirosin-quinasa (imatinib y nilotinib).

Nuevas drogas, incluyendo inhibidores de citocinas e integrinas (natalizumab, alemtuzumab) poseen pocos o nulos reportes de casos de R-VHB hasta el momento. Se supone que tienen al menos bajo a moderado riesgo de R-VHB por compartir el mismo mecanismo de acción que los demás agentes biológicos.

Transplante de médula ósea y de órganos sólidos:

El transplante de médula ósea se encuentra en el más alto lugar de riesgo de R-VHB, seguido por los pacientes que reciben transplante de órgano sólido.

La tasa de reactivación es del 50 %, tanto en aquellos con HBsAg positive, como en aquellos con perfil de infección resuelta. El grupo con anti.HBs en titulos menores a 10 mUI/ml es un factor predictor de serorReversión.

En el transplante de organos sólidos, el riesgo es entre 50 a 90 % en pacientes con HBsAg positivo. La reactivación tiene el potencial de causar falla hepatica, pregresión a Cirrosis, Hepatocarcinoma y aumento de la mortalidad relacionada con enfermedad hepatica.

Screening La relevancia del grado de riesgo de R-VHB condiciona la

estrategia de sreening utilizada. Muchos consensos de diagnóstico de HBV sugieren el

screeneng universal. (Centers for Disease Control and Prevention recommendations, guias de EASL y APASL) no solo reconoce a los infectados crónicos, sino a aquellos en los que no hay un factor de riesgo claro de infección.

La estrategia alternativa sugiere realizar screening sólo a los pacientes con alto riesgo de infección por VHB: (AASLD, the American Society of Clinical Oncology, and the National Comprehensive Cancer Network) basados en el menor costo.

Pruebas de Screening

Tratamiento de la Reactivación del VHB:

Tratamiento profiláctico: Terapia antiviral iniciada antes o de forma simultánea al inicio de la terapia IS, y antes del aumento del ADN VHB o del aumento de las transaminasas.

En aquellos que se opta por seguimiento estricto, el aumento del DNA VHB o de las transaminasas, con o sin síntomas, determinan el inicio del tratamiento antiviral.

Con respeto a los pacientes HBsAg-positivos, la mayoría de las guías recomiendan tratamiento profiláctico: AASLD: de forma simultánea con la IS, y APASL: una semana antes.

Los pacientes HBsAg-negativos y antiHBc-positivos en comparación con los HBsAg positivos, parecen tener menor riesgo de reactivación al ser expuestos a drogas inmunosupresoras de moderado riesgo.

Es por esto que algúnas guías recomiendan el monitoreo estricto y el tratamiento en casos que ocurra reactivación.

Cuando estos pacientes son tratados con drogas de alto riesgo, como rituximab, existen altas tasas de reactivación, por lo que la profilaxis antiviral puede dar los mismos resultados de reducción del riesgo absoluto, que en el caso de los pacientes HBsAg.

AASLD y APASL sugieren que en caso de antiHBc-positive aislado, cuando el tratamiento consiste en agentes biológicos, se debe tener un seguimiento estricto y tratamiento si es necesario

EASL propone que estos pacientes, si tienen DNAVHB positive y se van a exponer a agentes biológicos o transplente de médula ósea, deben ser tratados con la misma estrategia que los que poseen HBsAg positivo.

En los casos con monitoreo estricto sin tratamiento profiláctico, el tratamiento debe iniciarse cuando el DNAVHB se hace positivo, antes del aumento de las transaminasas.

Elección del tratamiento: Pacientes con HBsAg Positivo:

Si existe indicación clínica para tratamiento del VHB (DNA VHB > 2000 UI/ml) Tenofovir o Entecavir. La terapia se sostiene hasta llegar a los objetivos del tratamiento de la hepatitis B crónica.

Profilaxis: Lamivudina suficiente en cursos cortos de terapia

inmunosupresora. En pacientes con DNA VHB elevado o quienes deben recibir

inmunosupresión prolongada, se prefiere Tenofovir o Entecavir. Duración:

AASLD y APASL: hasta 6 meses después de terminar la IS. EASL : hasta 12 meses después de terminar la IS.

Tanto la AASLD como la APASL consideran que los pacientes HBsAg-negativo con antiHBc y antiHBs positivos, y aquellos con anti-HBc aislado, la reactivación es infrecuente. deben ser monitorizados e iniciar el tratamiento antiviral cuando se desarrolla la reactivación.

EASL sugiere solicitar DNA VHB, y si está presente, deben ser tratados de la misma forma que los pacientes HBsAg positivos. Cuando no esté garantizado el seguimiento con el DNA VHB, se sugiere realizer profilaxis con antivirales en aquellos que van a recibir rituximab, transplante de médula ósea o regimenes combinados para tumores hematológicos.

Bibliografía Management of hepatitis B reactivation in

immunosuppressed patients: An update on current recommendations. Bessone F1, Dirchwolf M1 World J Hepatol. 2016.

UptoDate. Overview of the management of VHB.