Rol Incretinas

7/26/2019 Rol Incretinas

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El concepto de incretinas surgi a inicios del si-glo 20 cuando Bayliss y Starling publicaron en1902 el artculo titulado El mecanismo de la se-crecin pancretica(1). Ellos reportaron el resulta-do de su investigacin, mostrando que la infusioncida dentro del tubo gastrointestinal era capazde inducir una secrecin exocrina pancretica atravs de una sustancia directamente secretada por

la pared intestinal hacia el torrente sanguneo, lacual estimulara el pncreas. Ellos llamaron a estasustancia secretina y pensaron que podra haberotro estimulante de naturaleza qumica para lasecrecin pancretica interna. Cuatro aos des-pus, Moore report experimentos realizados enpacientes diabticos quienes fueron inexitosamen-te tratados con extractos de mucosa intestinal(2).

Su experimento fall porque, como sabemos aho-ra, estas sustancias son de origen peptdico y debenhaber sido degradadas con la administracin oral.

La Barre en 1932(3)fue el primero que us el tr-mino incretina para un extracto de mucosa gas-trointestinal que caus hipoglicemia, pero no in-dujo secrecin exocrina.

En 1971 Brown aisl y describi la estructura deun pptido de la mucosa intestinal, el cual fue ca-paz de inhibir la secrecin cida gstrica y porlo cual fue llamado polipptido inhibidor gstri-co o GIP (gastric inhibitory polypeptide)(4). Esteautor ms tarde descubri que la sustancia tenapropiedades insulinotrpicas y la renombr como

SUMMARY

Rev Hosp Cln Univ Chile 2012; 23: 213 - 8

Rol de las incretinasAna Mara Burgos L.

Departamento de Ciruga, HCUCH.

Incretins are gut hormones that are released from gut endocrine cells following oral ingestion

of nutrients. The incretin hormones include glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-

dependent insulinotropic polypeptide (GIP). GIP and GLP-1 are jointly responsible for the so-

called incretin effect. That is, oral administration of an amount of glucose causes a greater

stimulus of insulin secretion than the same amount of glucose administered by the intravenousroute. Both incretins potentiate glucose-dependent insulin secretion and enhance -cell mass

through regulation of -cell proliferation, neogenesis and apoptosis. In contrast, GLP-1, but not

GIP, inhibits gastric emptying, glucagon secretion, and food intake. The incretinsshare similar

effects on the pancreatic cell; however, there are a number of differences in extrapancreatic

actions. Both incretinsare rapidly deactivated by an enzyme called dipeptidyl peptidase 4

(DPP4). Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is associated with abnormal incretin physiology, the

incretin effect is severely reduced or absent. In patients with T2DM the secretion of GIP is near

normal, but its effect on insulin secretion is severely impaired. GLP-1 secretion, on the other

hand, is also impaired, but its insulinotropic action is preserved, although the potency of GLP-1

in this respect is decreased compared to healthy subjets.


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pptido insulinotrpico dependiente de glucosa,

manteniendo asimismo el acrnimo de GIP(5). Fi-

nalmente otro pptido producido en el intestino,

parte de la molcula de proglucagon, fue descu-

bierto y reportado en 1985(6).

Las 2 hormonas incretinas ms importantes son

el polipptido inhibidor gstrico o GIP y el pp-

tido-1 similar al glucagn o GLP-1(glucagon-like

peptide-1).

Las incretinas son sustancias que se producen en

el intestino y se liberan en respuesta a la ingestin

oral de nutrientes, sobre todo hidratos de carbono,

siendo poderosas secretagogas que aumentan la li-

beracin de insulina(7,8).

GIP y GLP-1son en conjunto responsables del lla-

mado efecto incretina (Figura 1). Es decir, que

la administracin oral de una cantidad de glucosa

causa un estmulo mayor de la secrecin de insuli-

na que la misma cantidad de glucosa administrada

por va intravenosa(9).

El GIP es un pptido de 42 aminocidos produci-

do por las clulas K de las vellosidades intestinales.Las clulas K son un tipo de clulas enteroendo-

crinas que estn principalmente distribuidas a lo

largo del duodeno y yeyuno y son muy raras en el

ileon terminal. Por el contrario, GLP-1 es tambin

un pptido que consiste de 37 aminocidos, peroes sintetizado de la molcula de proglucagon en lasclulas L, localizadas principalmente en el ileon.

Ambas incretinas son secretadas por clulas ente-

roendocrinas en respuesta a estmulos proceden-tes del contenido alimenticio en el bolo intestinal(protenas, grasas y carbohidratos), siendo el car-bohidrato el mejor estmulo para la secrecin deGLP-1.

La secrecin de incretinas empieza a los 15 minu-tos despus de la ingesta y alcanza su mximo a los30 a 45 minutos, retornando a valores basales 2 a3 horas despus de la ingesta. Una vez en la sangre,

la vida media de las incretinas es muy corta, va-riando entre 3 a 5 minutos y ellas son rpidamentedegradadas por la enzima dipeptidil peptidasa 4(DPP4) y otras endopeptidasas(10).

Factores tales como la ingesta, composicin y ab-sorcin de los alimentos son determinantes parala secrecin de GIP y GLP-1. Otro factor que in-fluencia la secrecin de incretinas es la velocidadcon la que los alimentos entran al intestino delga-

do. Es decir, que el vaciamiento gstrico tambines capaz de modular la secrecin de GIP y GLP-1,producindose con un vaciamiento rpido gstri-co un incremento marcado en las concentracionesplasmticas de GIP y GLP-1 con una disminucinsubsecuente en la glucosa en la sangre.

ACCIONES DE LAS INCRETINAS

Pncreas

Aunque varios tejidos son capaces de expresar losreceptores de incretina, la principal accin de GIP yGLP-1 ocurre en las clulas pancreticas beta, esti-mulando su funcin y su masa. Los efectos de GIPy GLP-1en los receptores especficos consisten en laestimulacin de la secrecin de insulina y mejoraen la sntesis de insulina y en la transcripcin delFigura 1. Efecto incretina.

Tiempo (minutos)

0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180

Insulinaplas

mtica(mu/l)

80

60

40

20

0

Glucosa oral

Glucosa Intravenosa


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gen de la insulina(9). Aunque los mecanismos in-tracelulares que finalmente llevan a la secrecin deinsulina no son bien conocidos, se sabe que stosincluyen la participacin de la adenilciclasa y del

AMP (adenosine monophosphate) cclico y cambios

en la actividad de los canales de Ca++

y K, que even-tualmente causan exocitosis de grnulos de insuli-na. Indirectamente y en una va paracrina dentrode los islotes de Langerhans, un incremento en laliberacin de insulina por las clulas beta tiene unefecto inhibitorio sobre las clulas alfa, lo cual resul-ta en una secrecin de glucagon disminuida.

Uno de los hechos indiscutibles que ocurre en ladiabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una disminu-

cin de la masa de las clulas pancreticas beta.Parece que las incretinas tambin actan promo-viendo el mantenimiento de la masa de las clulasbeta(11,12). De all el gran inters por las incretinasy los agonistas de receptores de incretinas para eltratamiento de la DM2. En pacientes con DM2,el efecto incretina est disminuido(13). Las medi-ciones plasmticas (en ayuno y postprandial) deGIP son normales comparados a los pacientes sinDM2, pero la administracin de GIP exgeno no

incrementa la secrecin de insulina(14)

, sugiriendoresistencia al GIP en la DM2, aunque la respuestaal GIP es restaurada si la glicemia se normaliza(15).Los niveles de GLP-1 son generalmente(16), pero nosiempre(17)encontrados ms bajos en la DM2. Encontraste a la administracin de GIP, los pacientescon DM2 responden al GLP-1 exgeno(18).

Tejido adiposo

Se ha demostrado que el GIP y GLP-1 estimulanla sntesis de cidos grasos en el tejido adiposo,una accin que es promovida por la presencia deinsulina. Sin embargo, tambien se ha demostra-do que GLP-1 estimula la liplisis. Sin embargo,el principal efecto in vivode GLP-1es la secre-cin de insulina y la supresin subsecuente de laliberacin de cidos grasos libres. GIP pareciera

que promueve el depsito de lpidos en el tejidoadiposo por estimulacin de la lipognesis a esenivel(9).

Estmago

El estmago tiene receptores de GIP y GLP-1. Laestimulacin de los receptores de GLP-1 localiza-dos en el esfnter pilrico causa un vaciamientogstrico retardado(19). Adems, el enlentecimientodel vaciamiento gstrico causa distensin gstricay estimulacin de las seales de saciedad.

Cerebro

El hipotlamo, glndula pituitaria y el piso del

cuarto ventrculo son reas muy ricas en receptoresde GLP-1. Debido a que los centros que regulanel apetito y el gasto energtico tambin estn lo-calizados en esas reas, no sera sorprendente queGLP-1pueda tener efectos en promover el balanceenergtico y al menos parcialmente, la aparicinde seales de saciedad.

Los receptores de GIP tambin han sido reporta-dos en el cerebro, pero su estimulacin parece te-

ner el efecto opuesto, es decir, un incremento en elapetito y disminucin en el gasto energtico.

Se ha demostrado que GLP-1 es capaz de incre-mentar la memoria y la capacidad de aprendizaje,participando tambin en la regulacin de funcio-nes vitales como temperatura corporal, presinsangunea, frecuencia cardaca y balance hdri-co(20).

Otros sitios de acciones potenciales de lasincretinas

Aunque sus funciones no son todava conocidas,los receptores de GLP-1 y GIP han sido reportadosen pulmones, corazn y huesos. La abla 1 resu-me las principales acciones extrapancreticas de lasincretinas.


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USO CLNICO DE LAS INCRETINAS EN LADIABETES MELLITUS TIPO 2

La mayora de pacientes con DM2 requiere unacombinacin de agentes antidiabticos orales, se-guidos eventualmente por tratamiento de insuli-na. Los mimticos incretnicos que son resistentesal efecto de la DPP-IV, as como inhibidores dela DPP-IV, han sido recientemente desarrolladosy estn siendo usados como tratamiento para laDM2(21). Similarmente a los agentes hipoglice-miantes orales y la terapia con insulina, los mim-ticos incretnicos y los inhibidores de la DPP-IV,significativamente disminuyen la hemoglobinaglicosilada y las variaciones de glucosa postpran-diales en los pacientes con DM2. Sin embargo, ladurabilidad de estos efectos y sus beneficios a largoplazo todava son desconocidos.

EFECTOS DE LA CIRUGA DE BYPASS GSTRICO(BG) EN LAS INCRETINAS

Muchos estudios han evaluado los cambios en lashormonas gastrointestinales, incluyendo las incre-tinas, despus de ciruga, en relacin a la homeos-

tasis de la glucosa y los efectos en la saciedad. En1998, un estudio realizado por Naslund y cols(22),report un incremento en los niveles de GIP yGLP-1 en pacientes postoperados despus de 20aos con bypassyeyuno-ileal, comparndolos conpacientes obesos no operados y pacientes controldelgados.

Los cambios en los niveles de GLP-1 despus de ci-ruga baritrica han sido extensamente estudiadosen los ltimos 10 aos. Algunos estudios no mos-traron ningn cambio(23-26)o un incremento(27,28)enlos niveles de GLP-1 en ayuno despus de cirugasmalabsortivas. En cambio, la respuesta de GLP-1post prandial despus de ciruga baritrica ha sidoms consistente, reportando todos los estudios porunanimidad un incremento de los niveles de GLP-

1 durante un examen de tolerancia a la glucosa,despus que los obesos fueron operados con bypassgstrico o derivacin biliopancretica(27), as comoen pacientes con DM2 despus de derivacin bi-liopancretica(28) o bypass gstrico(24,26). Los pro-cedimientos puramente restrictivos no dan comoresultado un incremento de GLP-1(27).

Tabla 1. Acciones extrapancreticas de las incretinas

rgano o tejido Gastric inhibitory polypeptide (GIP) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

Estmago vaciamiento gstrico vaciamiento gstrico

Cerebro apetito apetito

Tejido adiposo lipognesis lipognesis

Hgado ? gluconeognesis y glucogenolisisMsculo ? consumo glucosa y sntesis glucgeno


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CORRESPONDENCIADra. Ana Mara Bustos LiDepartamento de CirugaHospital Clnico Universidad de ChileSantos Dumont 999, Independencia, SantiagoFono: 2978 8334E-mail: [email protected]

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