Shock Hemorragico

Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fs.Nat. (Esp)Vol. 103, N. 1, pp 1-39, 2009X Programa de Promocin de la Cultura Cientfica y Tecnolgica

SHOCK HEMORRGICO

PEDRO GARCA BARRENO *

* Real Academia de Ciencias Exactas, Fsicas y Naturales. Departamento de Ciruga, Facultad de Medicina, UniversidadComplutense. Hospital General Universitario Gregorio Maran. [email protected].

INTRODUCCIN

La situacin que sigue a un traumatismo grave hasido percibida, indudablemente, desde hace siglos y,probablemente, asociada en la mente de los obser-vadores con el proceso hacia la muerte. Ambroise Parindic, en el ao 1575, que este estado premonitorio alque denomin conmocin, estaba causado por lacada de un cuerpo desde un lugar elevado sobre unasuperficie dura, o por traumatismos causantes de con-tusiones como los provocados por una piedra, unalanza o un proyectil de artillera, o por el efecto de esteal caer cerca de un cuerpo, o por cosas similares.Shock es, en esencia, una historia de supervivencia; unforcejeo de un organismo en una situacin adversapara preservar sus tejidos y rganos ms vitales. Unahistoria de ataque y defensa, de ganancia y prdida, deun caleidoscopio de maniobras para mantener la vida.

Los hallazgos clnicos que, en conjunto, sedenominan shock, han sido referidos en las diferentespocas con una variedad de denominaciones. Entre lasms antiguas se encuentra colapso; se correspondecon la palabra latina conlapsus, utilizada por Plauto,Virgilio y Celso para hacer referencia a situacionesdesencadenadas por causas muy variadas, fsicastraumatismo o mentales afliccin. Dos milaos despus, W. S. Savoy escriba, en 1860 y en unlibro de Ciruga general, un captulo tituladoCollapse and the general effects of shock upon thesystem en el que distingua entre colapso ysncope como dos formas de shock.

La palabra shock fue usada por primera vez enmedicina y en lengua inglesa, en la traduccin A

Treatise of Reflections Drawn from Experience withGunshot Wounds realizada por un autor desconocidoen 1743, de la segunda edicin del libro Trait ourflexions tires de la pratique sur les playes darmes feu, escrito por el cirujano francs Henri F. LeDran:The Bullet [...] thrown by the Gun power acquiressuch rapid force that the whole Animal Machine par-ticipates in the Shock and Agitation. Debe sealarseque shock no fue la traduccin de la palabra francesachoc. El traductor utiliz la palabra shock en doce oca-siones y para referirse, indistintamente, a los trminosfranceses: saisissement, secousse, commotion y coup;que significan, respectivamente, sobrecogimiento,impresin violenta (violent impression), sacudida(jolt), conmocin (commotion) y golpe (a blow).La palabra tuvo un significado diferente del actual: elefecto inmediato de la sacudida que resulta de ladesaceleracin brusca de un cuerpo, o la transferenciarepentina de energa cintica desde un objeto enmovimiento a un cuerpo en reposo. De una u otramanera, el trmino shock fue rpidamente incorporadoy universalizado: T. Woolcomb (en 1770), John Hunter(en 1776), Thomas Latta de Leith (en 1795), J.Abernethy (en 1804) y otros muchos.

Edwin A. Morris atribuy a George J. Guthriehaber utilizado la palabra shock por vez primera en elcontexto actual de shock hemorrgico, en su tratadoOn Gunshot Wounds of the Extremities, publicado en1815. Sin embargo, han sido abundantes los trminosalternativos sugeridos: Arnold Gesell (en 1918),hipodroma traumtica; M. E. Kirmisson (en 1918),toxemia traumtica, Jean Qunu (en 1918), sn-drome depresor, o Walter B. Cannon (en 1919),exemia.

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Pronto comenzaron los estudios sobre situacionesde shock y otras condiciones similares que acompaana patologas no traumticas. Wiliam OShaughnessy,en el ao 1831, describi la presencia de fracaso circu-latorio grave en pacientes diagnosticados de clera;Charles H. Fagge, en 1874, not su presencia enpacientes en coma diabtico, y A. Blum (en 1876)seal la similitud del fracaso circulatorio que seasocia a patologa bien diferentes como grandes que-maduras, hernia estrangulada o traumatismos. Pocosaos despus, Giulio Fano (en 1881) estudi el shockinducido por peptona, y J. Romberg y M. Psler(1899) el fracaso circulatorio que acompaa a lainfeccin aguda. John C. Warren, Profesor de Cirugaen Harvard, sintetiz el conocimiento hasta entoncesdisponible, all por el ao 1895, definiendo el shockcomo un pausa momentnea en el acto de morir(Tabla I).

Las posibilidades tecnolgicas que brind elcambio de siglo permiti el abordaje fisiopatolgicodel shock. Los estudios comenzaron con el registrocontinuo de las variaciones de la presin intraarterialinducidas por diferentes estmulos. Se describi elefecto inhibidor del nervio vago sobre el corazn, y seestableci la existencia de un centro vasomotor quecontrola el sistema circulatorio a travs del sistemanervioso autnomo. George W. Crile, trabajando en el

University College londinense, public una detalladamonografa An Experimental Research intoSurgical Shock que recoga el primer estudio experi-mental detallado y fiable del shock. Al describir larespuesta de un animal en shock a una infusinendovenosa de suero salino fisiolgico calentado,escribi: Qu hizo la solucin salina. Increment lapresin venosa que, a su vez, llen plenamente elcorazn. Ello hizo que la vscera latiera con msfuerza y expulsara mayor volumen de lquidosangrey solucin salina para nutrir los centros vitalesexhaustos y llevar la sangre remanente a los pulmonespara su funcin respiratoria. Su concepto de la impor-tancia de la presin venosa como determinante delgasto cardiaco, su reconocimiento de que en el shockla presin venosa est disminuida y que puede recu-perarse mediante la infusin de solucin salinacalentada y que el corazn responde a ello incremen-tando el volumen de sangre eyectado, son ideas plena-mente aceptadas por el clnico moderno. Respecto aestas dos hiptesis agotamiento vasomotor conestancamiento de la sangre en las grandes venas vsvasoconstriccin como hiptesis causales del dete-rioro, Thasa L. Pike et al. demostraron que elfracaso vasomotor no era la causa primaria del shock,y Yandel Henderson remach la importancia de lapresin venosa, del retorno venoso en terminologaactual.

Tabla I. Definiciones del estado de shock.

El nuevo siglo tambin abri un debate teraputico.James Paget recomend (en 1863) inyecciones sub-cutneas de morfina como antdoto del shock. G. K.Groeningen estableci, en 1885, que el shock se debea fatiga por agotamiento de la medula espinal, conse-cuencia del estmulo intenso de los nervios sensitivos ode la concusin directa de estructuras nerviosas cen-trales. Recomend reposo y alcohol, y tambin, conotros, estricnina, que causaba convulsiones tnicas,posiblemente preferibles a la postracin y flacidez delshock. Cuando Frederick Treves escribi (en 1899) lasegunda edicin de su Intestinal Obstructions, el nicofluido administrado a pacientes deshidratados porvmitos eran enemas ocasionales; y George Makins,en su Surgical Experience in the Boer War, refiere queel shock se trataba mediante la administracin deestimulantes y, en casos graves, con inyeccin intra-venosa de lquidos.

En 1910, Henry H. Dale y P. P. Laidlaw demos-traron experimentalmente que la histamina producaun fracaso circulatorio; un trabajo que represent elpunto de partida de la teora txica del shock (A.Berthelot, en 1918; Virgil H. Moon, en 1938, o JohnScudder, en 1940). Frente a ello, A. R. Short haba su-gerido, en el ao 1913, que la oligohemia era la causams probable del shock; teora hipovolmica quefue ratificada por Erlanger J. Gasser et al. (en 1919) enanimales de experimentacin y por G. Keith (en 1919)en humanos, en los casos de shock traumtico. Y en1917, W. B. Cannon document una correlacin entrehipotensin arterial sistmica y reduccin de la reservaalcalina debida a la acumulacin de cidos fijos, comoel cido lctico, secundaria a un trasporte defectuosode oxgeno a los tejidos. Cannon defini el shocktraumtico como una discrepancia entre el volumen desangre circulante y la capacidad vascular. Sin embar-go, sobre la base de las observaciones en heridas deguerra de que la retirada de un torniquete tras inter-venir un miembro masacrado se segua de un shockprogresivo y que la amputacin del miembro antes deretirar el torniquete aseguraba la supervivencia delherido, Cannon y William M. Bayliss disearon, en elao 1919, un modelo experimental con el objetivo decontestar a la pregunta de si la muerte debida a aplas-tamiento o a graves destrozos tisulares est causadapor agentes txicos liberados del tejido agredido o porla prdida de fluido en el lugar de la lesin. Los resul-tados obtenidos, interpretados a la luz de los trabajos

de H. H. Dale (Premio Nobel de Fisiologa o Medicina1936) con histamina, condujeron a la conclusin deque el factor dominante en el shock traumtico era laliberacin de materiales txicos en la circulacinsistmica, lo que Canon recogi en su monografa de1923. Por su parte, Edwin M. Cowell escriba en laRevista de la Asociacin Mdica Americana (JAMA;1918): The name "wound shock" is suggested inorder to avoid the confusion which arises, even amongmedical officers, if the word "shock" alone is used. Theterm "surgical shock" used in connection with thereaction of the body to wound injury is also to be de-precated.

Ya en el periodo de entreguerras, Dallas B.Phemister en 1928 y Alfred Blalock en 1930,demostraron que la hipovolemia poda explicarse porla prdida de fluido intravascular en el rea trauma-tizada. La teora de Phemister-Blalock fue reelaboradapor H. N. Harkins (a mediados de la dcada de 1930) aefectos de establecer su validez en aquellas formas defracaso circulatorio secundario a quemaduras o peri-tonitis. Sin embargo, la debilidad de las explicacionesaportadas por las teoras txica e hipovolmica, dio piea las investigaciones de N. E. Freeman en 1933 y de L.OShaughnessy y D. Slome en 1935, sobre la hiperac-tividad del sistema nervioso simptico y sobre unposible factor neurognico en la patognesis del shocktraumtico, respectivamente. El estado del arte en lamateria fue compilado por H. A. Davis en Shock andAllied Forms of Failure of the Circulation.

Durante la Segunda guerra mundial, los aliadosestablecieron unidades especficas para estudiar losheridos en batalla y las vctimas de los bombardeos; e,inmediatamente despus, Carl J. Wiggers present, en1950, un modelo estndar de shock, y Owen H.Wangensteen expresara la esperanza de que no habrade pasar mucho tiempo para que los fisilogos jugaranun papel tan activo en la clnica como los patlogos.Los estudios sealaron que la causa principal de shockera la hemorragia y la prdida de fluidos, que conducea acidosis metablica cuando la situacin no serecupera de inmediato. La guerra de Corea supuso unamejora de las condiciones de tratamiento y de estudio,as como la aplicacin de los conocimientos en laprctica civil; se instalaron unidades muy cualificadasy especializadas que, luego, se implantaran en dife-rentes hospitales civiles. La dcada de 1950 represent

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el clmax del inters por el shock; entidades guberna-mentales U.S. Army Medical Service, U. S. Navyy civiles Ciba Foundation, Council for theInternational Organizations of Medical Sciences,Federation of American Societies for biochemistry,biophysics, and molecular biology, o Josiah Macyconferencesse ocuparon del tema. Ms tarde, laGuerra del Vietnam reclam la atencin sobre unanueva patologa: pulmn de shock, pulmn hmedopostraumtico o pulmn de Da Nang, atribuido, enparte, a las maniobras agresivas administracin degrandes cantidades de lquidos de resucitacin (Ver:F. W. Blaisdell et al, y F. D. Moore et al). A partir deentonces se considera que la hipoperfusin secundariaa shock hemorrgico va de la mano de una respuestainflamatoria sistmica: hipoperfusin engendra infla-macin, e inflamacin engendra hipoperfusin. Elclnico debe estar alerta a esta asociacin.

FISIOPATOLOGA BSICA DEL SHOCK

Los hechos distintivos del shock quirrgico sonla hipovolemia, que disminuye la presin de perfusintisular y, como consecuencia de ello, la incapacidad demantener un aporte adecuado de oxgeno a los tejidos.En resumen, hipotensin e hipoxia tisular.

Control de la presin de perfusin y deltransporte de oxgeno

El control de la circulacin por el sistema nerviosoes una accin refleja controlada en centros subcorti-cales. Sin embargo, es posible provocar respuestas cir-culatorias a partir de experiencias conscientes, e inclu-so condicionar mediante entrenamiento tales respues-tas.


Figura 1. La funcin prioritaria del sistema circulatorio es vehicular la sangre a los territorios pulmonar para su oxigenacin y sistmi-co para aportar el oxgeno all captado a los tejidos. Ello se consigue mediante la distribucin de un volumen adecuado a una pre-sin eficaz. Esa presin de perfusin, que garantiza un metabolismo celular aerbico, depende de dos variables: gasto cardiaco (CO,cardiac output) y resistencia vascular sistmica (SVR, systemic vascular resistance). La eficacia de la bomba cardiaca (CO) exige, a suvez, una capacidad contrctil o inotrpica del miocardio, y un volumen intravascular y su retorno efectivo a los ventrculos. La post-carga o resistencia a la eyeccin de la sangre por el corazn depende del estado de la red vascular perifrica.

Las dos variables principales involucradas en elcontrol reflejo de la circulacin son la presin san-gunea arterial y el volumen de sangre circulante;ambas deben mantener sus valores dentro de lmitesmuy estrechos (Figura 1). As, una presin arterialdemasiado elevada puede provocar rupturas vascularespor ej., hemorragia cerebral, accidente cerebrovas-cular o stroke y, por el contrario, una hipotensinacusada puede producir desvanecimiento o, incluso,perturbar la funcin renal. Por su parte, cambios delvolumen sanguneo pueden alterar la presin y el flujode acuerdo con la ley de Poiseuille (Tabla II). La pre-sin en cualquier punto del sistema vascular es conse-cuencia del volumen de sangre y de la distensibilidadde la pared del vaso, en esa localizacin. Adems, elvolumen transportado por unidad de tiempo es el flujo,y, por ello, una funcin del volumen de sangredisponible.

Los ingredientes bsicos para el control reflejo dela circulacin son los mismos que para el control refle-jo de los msculos somticos y otros sistemas orgni-cos. Deben identificarse tres componentes: una sealaferente o de entrada, un centro de procesamiento y uncomponente eferente o de salida. Adems, el mecanis-mo est sometido a control por retroalimentacin, deigual manera a como un termostato regula la tempera-tura de una habitacin. Un incremento en la variablecontrolada presin arterial excita barorreceptores;ello inhibe determinadas neuronas medulares quereducen su descarga eferente simptica excitadoraa la vez que incrementan la descarga eferente vagal

inhibidora. El resultado es bradicardia, disminu-cin del gasto cardiaco y reduccin de la resistenciavascular perifrica; y todo ello restaura la presin arte-rial a sus valores normales. Un decremento de la varia-ble ejerce el efecto contrario.

Receptores sensibles a la presin y al volumen san-guneos mecanorreceptores o a la composicinqumica de la sangre quimiorreceptores, se locali-zan en el corazn y en los vasos. Los barorreceptores oreceptores de presin se ubican en las grandes arteriasalgunos en los ventrculos, donde pequeos cam-bios de volumen provocan grandes cambios de pre-sin; y los receptores de volumen se localizan enregiones de baja presin como en las aurculas, dondepequeos cambios en la presin se siguen de grandesvariaciones volumtricas. En cualquier caso, losmecanorreceptores se estimulan por distensin, por loque responden indirectamente a la presin o al volu-men intravasculares. Los quimiorreceptores son sensi-bles a cambios en la presin parcial de oxgeno arterial(PaO2), y, en menor medida, al pH y a la PaCO2; resi-den, principalmente, en el cuerpo carotdeo.

Mecano y quimiorreceptores se conectan, a travsde fibras incluidas en los pares craneales IX y X, conun rea de integracin cerebral: formacin reticularmedular, en la mdula oblonga. Otro conjunto dereceptores que incluyen mecanorreceptores y posi-blemente quimiorreceptores localizados principal-mente en el corazn, tienen axones que se dirigen a lamdula espinal con los nervios simpticos; los cuer-pos celulares estn en ganglios de las races dorsales,y esta seal dorsal se refiere en ocasiones como sealsimptica aferente. Los receptores centrales de lasseales medular y espinal se conectan, a travs devas polisinpticas, a los nervios efectores que se dis-tribuyen por el miocardio y por las fibras musculareslisas de la pared de los vasos de resistencia y decapacitancia del organismo.

Las vas eferentes estn integradas, principal-mente, en el nervio vago parasimptico y tienensus cuerpos celulares centrales en el ncleo ambiguoy en el ncleo motor dorsal, y en el sistema nerviososimptico, que abandona la mdula espinal entre T1-L2. Los cuerpos celulares de las neuronas simpticaspreganglionares se localizan en los cuernos interme-diolaterales de la sustancia gris medular; sus fibrasnerviosas corren en los ramos blancos hacia los gan-glios pre- y paravertebrales, de los que arrancan losnervios postganglionares. Nervios preganglionares


Tabla II. Ley de Poiseuille o ley de Hagen-Poiseuille.

parasimpticos que influyen sobre flujos sanguneoslocales, se dirigen hacia los vasos que irrigan lasglndulas salivares, los vasos coronarios y cerebralesy los del pene.

El sistema nervioso autnomo consta de dos vas desalida desde el sistema nervioso central a rganosdiana corazn y vasos sanguneos: sistemasnerviosos simptico y parasimptico. Los axonesemergentes sinapsan en ganglios perifricos; esosaxones y los correspondientes cuerpos celulares sedenominan neuronas preganglionares. En el sistemasimptico los ganglios perifricos pueden ser parespor ej., ganglio estrellado y tienen una locali-zacin paravertebral, o impares por ej., ganglio ce-liaco que tienen una localizacin prevertebral. Lasneuronas postsinpticas se denominan neuronas post-ganglionares, cuyos axones sinapsan con clulas de los

propios rganos diana, que para el aparato circulatorioson clulas musculares lisas de arterias, arteriolas,vnulas y de venas, y miocardiocitos. Otra diana indi-rectamente involucrada en el control neurocirculatorioson los adrenocitos, que secretan catecolaminas en eltorrente circulatorio.

El segundo componente del sistema nervioso vege-tativo sistema parasimptico contribuye a la regu-lacin local de la circulacin. El dcimo par craneal onervio vago tiene una participacin muy importante enla regulacin de la frecuencia cardiaca. Las neuronaspreganglionares estn en o cerca de los ncleosambiguo y motor dorsal, y las neuronas ganglionaresse localizan en el corazn. Ello hace que los axonespostganglionares recorran trayectos extremadamentecortos para sinapsar con los miocardiocitos (Figura 2).


Figura 2. Mientras que la conexin entre el sistema nervioso somtico (I) y sus dianas perifricas se efecta de manera directa, el sis-tema nervioso autnomo (II) lo hace con escalas intermedias: ganglios. Las fibras efectoras del sistema somtico y las fibras pregan-glionares del sistema autnomo, utilizan acetilcolina como neurotransmisor, que tambin utilizan las fibras efectoras del sistemaparasimptico (IIb). El sistema simptico (IIa) emplea catecolaminas como seales efectoras.

Seno carotdeo. El reflejo neurocirculatorio msestudiado es el reflejo del seno carotdeo. A finales delsiglo XIX se demostr que una disminucin en la pre-sin en la arteria carotdea provoca un incremento enla presin artica y taquicardia. Este efecto se atribuya la isquemia cerebral subsiguiente a la cada en la pre-sin arterial carotdea, y tal interpretacin fue la preva-lente hasta las investigaciones de G. Pagano y deSiciliano, quienes trabajaron de manera independienteen Npoles y en Palermo, respectivamente. Sus inves-tigaciones mostraron que la cada en la presin arterialcarotdea provocaba taquicardia cuando ocurra en laarteria cartida comn, pero careca de consecuenciassi acaeca en las ramas interna o externa, distal a labifurcacin carotdea, y demostraron que la isquemiacerebral no era factor determinante. Ms an, se dieroncuenta de la especial estructura de la bifurcacin en laraz de la arteria cartida interna: pared ms delgada,excntricamente dilatada con abundante tejido elsticoy escasas fibras musculares lisas y, tambin, abun-dantes terminaciones nerviosas. Concluyeron que elefecto obtenido era iniciado en la bifurcacincarotdea. El trabajo, publicado en una revista italianade difusin restringida Archives italiennes de biolo-gie, 1900 fue ignorado por la mayora de sus cole-gas, y la hiptesis de la isquemia cerebral prevaleci.Los resultados de los investigadores italianos fueronrecuperados por Heinrich E. Hering, quin public, enel ao 1924, que, en animales de laboratorio, la disten-sin del seno carotdeo causa bradicardia e hipoten-sin, mientras que la oclusin de la arteria cartidacomn provoca un efecto opuesto; ambas respuestas seabolen mediante la seccin del nervio que inerva elseno carotdeo nervio de Hering, una rama delnervio glosofarngeo. Por su parte, la importancia re-guladora del reflejo del seno carotdeo fue demostradapor Eberhard Koch, discpulo de Hering, en el ao1931. Las terminaciones nerviosas libres de la pareddel seno carotdeo son mecanorrecepotores sensibles ala presin arterial. Estos barorreceptores son, fun-cionalmente hablando, receptores sensoriales prima-rios ya que ellos mismos detectan, transducen y trans-miten la informacin sensorial.

Cuerpo carotdeo. El elemento ms importante enel metabolismo energtico de la mayora de los seresvivos es el oxgeno. El control de las condiciones queaseguran un nivel adecuado de este elemento bsico lolleva a cabo, en los mamferos, un pequeo rgano de

naturaleza sensorial llamado cuerpo carotdeo, y cuyopapel relevante cumple gracias a su posicin estratgi-ca, justo al comienzo del sistema de irrigacin cere-bral. El cerebro se caracteriza por su alta sensibilidad ala privacin de dicho sustrato metablico; representan-do 1/15 del peso corporal, recibe 1/6 del gasto cardiacoy consume 1/5 del oxgeno total utilizado por el orga-nismo. El cuerpo carotdeo reacciona a cambios en lapresin parcial de oxgeno en la sangre arterial medi-ante cambios en el patrn de descargas de las fibrassensoriales que lo inervan: una disminucin en la PaO2ocasiona un incremento de actividad que se traduce enhiperventilacin.

Adems del cuerpo carotdeo, otras clulasresponden a variaciones en la PaO2; su conjunto con-forma el sistema sensor de oxgeno. Las pequeasarterias de resistencia pulmonar y fetoplacentariasresponden con vasoconstriccin a la hipoxia, y opti-mizan la transferencia de oxgeno en los pulmonesaunque provocan hipertensin capilar y edemapulmonares (edema pulmonar o mal de la mon-taa) y en la placeta. El ductus arteriosus, por elcontrario, se contrae cuando la PaO2 aumenta, redi-rigiendo la sangre a travs de los pulmones en expan-sin del recin nacido; y los cuerpos neuroepitelialespulmonares y las clulas adrenomedulares en el fetoson tambin sensibles al oxgeno (Ver: EK Weir et al,2005).

Adems, el cuerpo carotdeo detecta fluctuacionesde la presin parcial de dixido de carbono (PaCO2) ydel pH; cuando la PaCO2 o la concentracin de H

+

incrementan, el cuerpo carotdeo, junto con la con-tribucin de quimiorreceptores centrales, inicia, tam-bin, una hiperventilacin refleja. En resumen, el cuer-po carotdeo tiene una importante funcin homeostti-ca en relacin con la PaO2, la PaCO2 y el pH, poniendoen marcha mecanismos compensadores en las situa-ciones, normalmente compartidas, de hipoxia, hiper-capnia y acidosis. Mientras que esta funcin quedbien establecida en la dcada de 1930 tras los estudiosde Heymans, la participacin del cuerpo carotdeo enla homeostasis de la glucosa es tema de debate, aunquediferentes estudios apuntan hacia la implicacin delmicrorgano en la proteccin del cerebro ante la pri-vacin de sus dos principales sustratos metablicos,pues la glucosa representa el 98% del metabolismooxidativo cerebral y, en el humano, a pesar de repre-sentar slo el 2% del peso corporal, el cerebro tiene unconsumo basal de casi el 25% de la glucosa total


El cuerpo carotdeo es un rgano par de naturalezasensorial, muy pequeo aproximadamente 1 mm3 enel humano, localizado a nivel de la bifurcacin de laarteria cartida comn. Seno y cuerpo carotdeos estncercanos, reciben fibras nerviosas del mismo origen,pero sus funciones respectivas son muy diferentes. Elseno carotdeo es una dilatacin de la arteria cartidainterna, prxima a su origen, caracterizada por la pre-sencia, en la pared, de terminaciones nerviosas libressensores de la presin arterial (receptores baro-rreceptores sensoriales primarios). El cuerpocarotdeo es un pequeo rgano que contiene clulasespecializadas inervadas por fibras nerviosas sensoresde la concentracin de diferentes sustancias en la san-gre arterial (receptores quimiorreceptores senso-riales secundarios: clulas especializadas detectan ytransducen los estmulos, mientras que una segundaclula, una neurona, transmite el mensaje).

La referencia ms antigua de la que se tiene refe-rencia parece ser la disertacin, en el ao 1743, deHartwig Taube, un estudiante en el laboratorio delfisilogo alemn Albrecht von Haller a menudo

etiquetado como el padre de la fisiologa experi-mental, quienes lo consideraron un microgangliovegetativo. H. Luschka, en 1862, consider al cuerpocarotdeo, en razn de su estructura, una glndula; yya desde los aos de la dcada de 1920, los estudiosde Fernando de Castro demostraron que la estructurano era ni un ganglio ni una glndula, sino un rganosensorial especializado en la deteccin de ciertasmodificaciones cualitativas sanguneas. Sin embar-go, fueron los estudios funcionales llevados a cabopor Corneille J. F. Heymans los que recibieron elreconocimiento del Premio Nobel de Fisiologa oMedicina, en 1938.

El cuerpo carotdeo est formado por islotes onidos celulares que constituyen el parnquima glmi-co, y por tejido conectivo circundante. Las clulasparenquimatosas son de dos tipos: tipo I, clulasglmicas o glomocitos sensoriales que liberan acetil-colina como quimiotransductor que estimula fibrasaferentes sensoriales, y tipo II o clulas no excitables,sustentaculares, gliales, dopaminrgicas, derivadas dela cresta neural y con caractersticas de clulas proge-nitoras neurales multipotentes y, por ello, potencial-mente tiles para terapia celular antiparkinsonianamediante autotrasplante (Ver: R Pardall et al, 2007).

SHOCK HEMORRGICO

La cada brusca de la presin sangunea en el rbolarterial, por debajo de cierto valor crtico, se asocia, enla prctica totalidad de los casos, con un estado deshock, una condicin hemodinmica en la que la per-fusin tisular no es capaz de garantizar el metabolismoaerobio celular (Figura 3).

El shock puede ser producido por disminucin delgasto cardiaco shock cardiognico; por unarespuesta inflamatoria generalizada de causa infec-ciosa (sepsis) o de otra naturaleza shock vasopljicoo distributivo, o por una disminucin del volumenintravascular shock hipovolmico. Este ltimopuede deberse a deshidratacin por vmitos, pordiarrea o por sudoracin excesiva, o a prdida rpida ysignificativa de sangre shock hemorrgico. Elbloqueo al retorno venoso en las grandes venasabdmino-torcicas incide, al igual que la hipovo-lemia, en un descenso en la oferta de fluido a la bomba(Figura 4).


Figura 3. Las dos variables que gobiernan la presin san-gunea son el gasto cardiaco y la resistencia vascular. La ho-meostasis del sistema exige que la disminucin de una de ellasse compense con el incremento de la otra. El mecanismo com-pensador bsico ante la prdida de volumen intravascular, quese sigue de una disminucin del gasto cardiaco, es la vasocons-triccin. La capacidad de respuesta descansa en la reserva fisio-lgica y en la cuanta de la prdida. Hemorragias masivas supe-riores al 50% del volumen de sangre colapsan el sistema.

La hemorragia es una emergencia mdica; unasituacin frecuente tanto en el medio extrahospitalarioaccidentes, en especial de trfico, pero tambin la-borales, como en el hospital servicios deurgencias, quirfanos o unidades de cuidados inten-sivos. Una prdida significativa de sangre puede con-ducir, secuencialmente, a inestabilidad hemodinmica,hipoperfusin tisular, hipoxia celular, fracaso orgnicoy muerte del individuo.

El volumen de sangre representa, aproximada-mente, el 7% del peso corporal: 70 ml . Elvolumen estimado de sangre (EBV: estimated bloodvolume) de una persona de 70 kg de peso con inde-pendencia de la cantidad de tejido adiposo es,aproximadamente, 5 L. El volumen de sangre varacon la edad y el estado de la persona: en los viejos,EBV 7%; en los ms jvenes, EBV 8%-9%, y enlos ms pequeos, EBV 9%-10%. Las estimacionesdel volumen de sangre perdido se complican, funda-

mentalmente, por dos factores: diuresis y desarrollo deedema tisular.

A modo de gua prctica para calcular, de manerasencilla, las necesidades de reemplazamiento delvolumen intravascular perdido, las hemorragias se hanclasificado en cuatro grados o clases: la clase I no con-lleva repercusin clnica que exija tratamiento alguno,tal como ocurre tras donar sangre; mientras que laclase IV exige intervencin teraputica inmediata.Hemorragia masiva puede definirse como la prdidadel EBV total en un periodo de 24h, o la prdida del50% del EBV en un espacio de 3h (Tabla III).

La funcin principal de la circulacin de la sangrees transportar oxgeno a los capilares para, all, seraportado a los tejidos. La disminucin de sangre circu-lante por hemorragia grave puede reducir el gasto car-diaco y disminuir la presin de perfusin tisular. Elloaltera el transporte de oxgeno y de nutrientes a los


Figura 4. Una de las clasificaciones ms habituales de los estados de shock se refiere a las variables que condicionan la presin deperfusin. En el caso de la precarga, tanto si existe hipovolemia real (prdida de lquido intravascular) como si el volumen existenteno retorna (bloqueo de las grandes venas) al corazn, la consecuencia comn ser una escasa eyeccin cardiaca por falta de llenadoventricular: precarga deficitaria, siendo el ejemplo paradigmtico el shock hipovolmico posthemorrgico. La bomba cardiaca puedefallar por enfermedad miocrdica o por imposibilidad de permitir un llenado ventricular eficaz por acortamiento de la distole: fra-caso intrnseco de la funcin cardiaca o shock cardiognico por infarto del miocardio o por taquiarritmias. En tercer lugar, el sistemapuede colapsar por cada de la resistencia vascular perifrica: postcarga insuficiente o shock vasopljico o distributivo, representadopor el shock sptico/inflamatorio. En todos los casos, la consecuencia es doble y definitoria: hipotensin y afectacin celular hipxi-ca secundaria a la hipoperfusin tisular subsiguiente. Debe sealarse que mientras la resistencia en el sistema arterial se produce enlos vasos perifricos de pequeo tamao (arteriolas), la resistencia en el sistema venoso tiene lugar en las grandes venas intraabdo-minales e intratorcicas (venas cavas).

1kg

tejidos, trastorna el metabolismo celular y produce unestado de shock: hipotensin y alteracin metablicacelular.

Transporte de oxgeno y su utilizacin por lostejidos

Las bases de la fisiopatologa del shock hemorrgi-co pueden establecerse a partir del estudio del procesodel transporte de oxgeno y su utilizacin por los teji-dos (Tablas IV y V). La cantidad total de oxgenotransportada (oxygen delivery, DO2: mL / min) es elproducto del gasto cardiaco (cardiac output, CO) porel contenido de oxgeno de la sangre arterial (CaO2:vol %):

DO2 CO CaO2 10 1100 mL / min.

El valor aproximado del CO, en un adulto de 70 kgde peso es 4,5-5 L / min. Los diferentes parmetros serefieren, con frecuencia, a m2 de superficie corporal.En este caso, se denominan ndices. Por ejemplo,CO/m2 ndice cardiaco (cardiac index, CI) 2,5-3,5L/min/m2.

En condiciones aerbicas normales, el consumosistmico de oxgeno (O2 consumption, O2C) es pro-porcional a la tasa metablica y vara de acuerdo a lasnecesidades energticas del organismo. El O2C puedecalcularse, utilizando el principio de Adolf E. Fick,como la diferencia entre la cantidad de oxgeno trans-portado y la que abandona los tejidos:


Tabla III. Clasificacin de las hemorragias (adulto, aprox. 70 kg).

Tabla IV. Cantidad oxgeno transportado por la sangre y aportada a la totalidad de los tejidos del organismo (Delivery of oxigen,DO2).

O2C CO C(a-v) O2 10 250 mL O2 / min.

Debe tenerse en cuenta que el contenido de oxgenoen la sangre venosa mixta o central, calculado utilizan-do la ecuacin de Fick, no tiene en cuenta el oxgenoconsumido por los pulmones la sangre arterial apor-tada por las arterias bronquiales retorna, principal-mente y ya desoxigenada, va de las venas pulmonareshacia el corazn izquierdo, y, en menor cuanta, atravs de las venas bronquiales hacia la aurculaderecha que en situaciones de estrs pulmonar esmuy elevado.

En todo ello, el componente pulmonar se limita aprocurar una adecuada saturacin arterial de oxgeno;normalmente 90%, si la PaO2 60 mm Hg. Esteobjetivo se cumple con facilidad, en ausencia de neu-mopata, con las modernas tcnicas de terapia ventila-toria. Por su parte, la Hb puede controlarse mediantetransfusin de sangre o de eritrocitos. Con frecuencia,el componente de manejo ms difcil es el gasto car-diaco. Variables que determinan la funcin ventriculary otras que afectan el retorno venoso, condicionan elCO.

Los determinantes principales del rendimiento ven-tricular son: precarga, postcarga y las condiciones

intrnsecas de la bomba: contractilidad y frecuencia.Precarga es la magnitud del estiramiento miocrdico,el estmulo para la contraccin miocrdica descrita porel mecanismo Frank-Starling (Tabla VI y Figura 5),por el que un incremento de la tensin conduce unincremento de la contraccin. Ello hasta que el miocar-dio est hiperdistendido; una situacin reconocidaclnicamente como fracaso cardiaco congestivo. Encondiciones de normalidad, el ventrculo eyecta, encada contraccin, aproximadamente el 50 % del volu-men telediastlico (aproximadamente, 130 mL), de tal


Tabla V. Consumo sistmico de oxgeno (Oxigen consumption, O2C).

Tabla VI. Presin arterial o presin de perfusin.

manera que cuando la fase de eyeccin se ha completa-do, el volumen telesistlico la sangre remanentese aproxima a los 70 mL.

Cuando una persona est en reposo, su coraznbombea entre cuatro y seis litros de sangre por minu-to; sin embargo, durante ejercicio intenso o en ciertassituaciones patolgicas (por ej., fiebre elevada ohipermetabolismo), ese corazn puede movilizarentre cuatro y siete veces ms aquella cantidad. Losdos mecanismos bsicos por los que se regula labomba cardiaca son su capacidad de autorregulacinde bombeo en respuesta a cambios en el volumen desangre que recibe, y el control reflejo del corazn atravs del sistema nervioso vegetativo.

El corazn bombea automticamente el flujo deretron venoso hacia los sistemas arteriales pul-monar y sistmico, autoalimentando, permanente-mente, la circulacin sangunea. En concordanciacon ello, el corazn debe autoadaptarse, latido a lati-do, a las variaciones que ocurren en el aporte deretorn (precarga), que, en ocasiones se reduce a 2-3L/min y, en otras, alcanzan los 20 L/min. Esta capaci-dad intrnseca del corazn para autoadaptarse a lasvariaciones del aporte o retorno venoso se denominaley o mecanismo Frank-Starling del corazn, enhonor a los fisilogos Otto Frank y Ernest Starling,

pioneros en el estudio de la fisiologa cardiaca. Estemecanismo establece que, dentro de lmites fisiolgi-cos, el corazn bombea toda la sangre que recibe,evitando su estancamiento venoso. Ello lo consigueporque la fuerza de contraccin del miocardio ven-tricular es directamente proporcional al estiramientode partida adecuacin de longitud ptima de sola-pamiento entre actina y miosina de la fibra muscu-lar que ha de contraerse. El incremento de la fuerzade contraccin en relacin con el grado de esti-ramiento de la miofibrilla depende del volumeningresado en la cmara distendible ventricular y den-tro de un margen fisiolgico se denomina auto-rregulacin heteromtrica del corazn.

El corazn recibe inervacin simptica y vagal,que influye en su rendimiento. Ello modulando lafrecuencia (cronotropismo) y la fuerza (inotropismo)de las contracciones. El estmulo parasimpticoenlentece y el simptico acelera, la frecuencia cardia-ca; ello en un rango entre 20-30 (estimulacin vagalmxima) y 250 (estimulacin simptica mxima)latidos por minuto. En general, cuantos ms latidosse produzcan ms sangre ser bombeada; la limi-tacin la establece el tiempo de distole entre con-tracciones; llegada cierta frecuencia, la disminucinde la duracin diastlica y el agotamiento miocrdicoimpiden un llenado ventricular efectivo. La eficien-


Figura 5. Ley de Starling o de Frank-Starling del corazn. El incremento del volumen de llenado ventricular (volumen telediastlico)conduce a un incremento progresivo del volumen de eyeccin sistlico ventricular. Ello hasta que se alcanza un punto (X), en el quese sobrepasa el lmite de distensibilidad miocrdica, con lo que el volumen de eyeccin sistlico de desploma. La flecha indica lo quesucede en el fracaso cardiaco (desplazamiento hacia abajo y hacia la derecha): el msculo es menos eficaz. La administracin deinotrpicos (desplazamiento hacia arriba y hacia la izquierda) mejora la situacin. Este diagrama tan simple resume gran parte de lafisiopatologa cardiaca y la base de su farmacologa. Las rosquillas representan las dos situaciones: un ventrculo eficaz (A) eyectaun volumen sistlico equivalente al 60% de su EDV; un miocardio desfalleciente (B) slo es capaz de evacuar el 40%. Este mecanis-mo debe su nombre a los fisilogos Otto Frank (1865-1944), alemn y Ernest H. Starling (1866-1927), ingls, quienes lo describieronen el ao 1915. Sin embargo, el fenmeno haba sido estudiado por Elias Cyon en el laboratorio del naturalista alemn Carl Ludwig(1765-1812), y publicado por Joseph Coats, del mismo laboratorio, en el ao 1869. LVESV: left ventricular end-systolic volume volu-men telesistlico del ventrculo izquierdo). LVEDV: left ventricular end-dyastolic volume volumen telediastlico del ventrculo izquier-do.

cia cardiaca es ptima entre 100 y 150 latidos porminuto; sin embargo, frecuencias entre 170 y 250latidos por minuto conseguidas mediante estmulosimptico son eficaces porque tal estmulo escronotrpico y, tambin, inotrpico.

La precarga se refleja en el volumen telediastlico;un parmetro difcil de medir en clnica. Por ello, elvolumen telediastlico se estima a travs de la relacindirecta entre volumen ventricular y presin teledias-tlica ventricular (VEDP: ventricular end-diastolicpressure). La presin telediastlica se mide como pre-sin venosa central (CVP: central venous pressure)para el corazn derecho (RVEDP: right VEDP), ycomo presin de enclavamiento capilar pulmonar opresin de oclusin arterial pulmonar (PAOP: pul-monary artery occlusion pressure) para el coraznizquierdo (LVEDP: left VEDP).

La postcarga ventricular est determinada, prima-riamente, por la resistencia a la eyeccin ventricularpor las arterias pulmonares (resistencia vascular pul-monar) o sistmicas (resistencia vascular sistmica:systemic vascular resistance, SVR) (Tabla VII).

SVR (MAP CVP) 80/CO 1000-1500 dy-s/cm5

Con una precarga constante, el aumento de la post-carga disminuye el volumen de eyeccin cardiaco,mientras que su decremento aumenta dicha gasto.

Contractilidad es la fuerza de contraccin bajo lascondiciones de unas determinadas precarga y postcar-ga. Ante una precarga adecuada, la combinacin deincrementar la contractilidad (por ej., mediante ago-nistas inotrpicos) y disminuir la postcarga (por ej.,mediante relajacin de la resistencia vascular) es unabuena estrategia para mejorar la funcin ventricular.Por el contrario, el tratamiento de un corazn crnica-mente desfallecido por una precarga excesiva, exigealiviar la precarga (por ej., disminuyendo el volumenintravascular mediante diferente tipo de diurticos).

La frecuencia cardiaca es directamente propor-cional al gasto cardiaco no a la mecnica del mio-cardio, hasta tasas tan rpidas que disminuyen elllenado ventricular al acortar la distole, lo que condi-ciona una precarga ineficaz.

Junto a la funcin ventricular, el retorno venoso esel otro factor que condiciona el gasto cardiaco. Elretorno venoso depende del volumen intravascularefectivo que abandona el lecho capilar hacia el territo-rio venular, y de la resistencia venosa, que ocurre pri-mariamente en las grandes venas en el abdomen y en eltrax, y a diferencia de la resistencia arterial queocurre, primariamente, en la periferia, en las arteriolas.Factores intrnsecos que pueden obstaculizar el flujovenoso son mbolos a nivel de las cavas, taponamientocardiaco, neumotrax a tensin o sndrome del com-partimento abdominal (gran incremento de la presinintraabdominal, por causas diversas); entre los factoresextrnseco, iatrognicos, destaca la respiracin asistidacon presin positiva teleespiratoria.

Aporte crtico de oxgeno. La prdida rpida de unvolumen significativo de sangre puede conducir a dis-minuciones en el gasto cardiaco y en el transporte deoxgeno, con pocas variaciones del consumo sistmicode oxgeno; ello, porque el flujo sanguneo se dis-tribuye, de manera preferente, hacia los tejidos conmayores requerimientos metablicos. Con excepcindel corazn, el resto de los rganos ven restringida suirrigacin. Sin embargo, en algunos tejidos y de mane-ra compensatoria incrementa el nmero de capilaresabiertos; por ejemplo, en el tejido muscular y en condi-ciones basales, slo una fraccin de capilares que per-manecen abiertos permite el paso de eritrocitos, mien-tras que el remanente de aquellos slo consiente elpaso de plasma. Durante la hemorragia, el nmero decapilares abiertos incrementa en proporcin al gradode hipoxia tisular. El reclutamiento capilar acorta ladistancia de difusin del oxgeno desde los eritrocitosal tejido circundante e incrementa la superficiedisponible para la cesin de oxgeno a las clulas. Elefecto global de este comportamiento capilar es man-


Tabla VII. Resistencia vascular sistmica.

tener el flujo de oxgeno tisular con una tensin menorde oxgeno capilar, lo que representa una respuestavital en rganos en el filo de la hipoxia.

Una disminucin significativa y mantenida delaporte de oxgeno sobrepasa la capacidad de larespuesta capilar a la hipoxia. Cuando quiebra el flujode oxgeno a los tejidos, las mitocondrias no puedengarantizar el metabolismo aerbico y el consumo deoxgeno decae. La tasa de aporte de oxgeno que seasocia con el inicio de la disminucin del consumo dedicha molcula, se denomina aporte crtico de oxgeno(O2Dcrit) (Figura 6).

Hipovolemia y anemia isovolmica. Pacientescon hemorragia masiva pueden padecer una variedadde condiciones: desde una hipovolemia importante enla que no se detecten cambios en la concentracin dehemoglobina, hasta la denominada anemia isovolmi-ca en la que existe una disminucin, a veces extrema,de hemoglobina con un volumen de lquido intravas-cular normal e incluso incrementado.

La hipovolemia se produce en individuos quesufren una rpida y cuantiosa hemorragia y que noreciben tratamiento de reemplazamiento de volumende lquido intravascular. El consumo sistmico deoxgeno permanece constante hasta que la prdida devolumen alcanza, aproximadamente, el 40% y sincambios en la concentracin de hemoglobina (hemo-rragia de clase III). A partir de tal prdida, el consumode oxgeno disminuye abruptamente, y la muerteacaece cuando la O2Dcrit cae por debajo de a los 8-10mL O2/min, lo que sucede cuando la prdida de sangresupera el 50% (hemorragia de clase IV). La hipovo-lemia se asocia con una significativa disminucin delgasto cardiaco y de la presin de oxgeno en sangrevenosa central.

Un reemplazamiento agresivo de volumen de lqui-do intravascular puede producir la condicin de ane-mia isovolmica, caracterizada por un adecuado volu-men de lquido intravascular pero con una concen-tracin de hemoglobina mnima que compromete eltransporte efectivo de oxgeno. Al igual que en el caso


Figura 6. Variaciones en el consumo de oxgeno sistmico en relacin con el aporte de oxgeno a los tejidos. Relaciones hipotticasde esos parmetros con el grado o clase de la hemorragia, y con cambios en la integridad de la membrana celular. O2Dcrit: aportecrtico de oxgeno (critical oxygen delivery). Modificada de: G Gutierrez, HD Reines, E Wulf-G, 2004.

anterior hipovolemia normohemoglobinmica,los pacientes con anemia isovolmica presentan unaO2Dcrit cercana a 10 mL O2/min, cifra que supone unaconcentracin de hemoglobina, aproximadamente, de4 g/dL, y que corresponde a un hematocrito

para controlar la utilizacin de energa; ello, silencian-do funciones celulares no esenciales. La hipoxia es,adems de una seal que pone en marcha un programapara conservar energa, un inductor de la expresin deun conjunto selectivo de genes. Genes que expresanisoformas de enzimas glicolticas y de transportadoresde glucosa, que funcionan mejor a bajas concentra-ciones de oxgeno; y tambin el gen EPO cuyo estudioha tenido una relevancia importante para comprenderla respuesta a la hipoxia.

En el ao 1890, tras patear las montaas del Per, elhistlogo Franois G. Viault detect un incremento enla cifra de su hematocrito, que atribuy a la baja pre-sin parcial de oxgeno en aquellas altitudes. La basemolecular de esa respuesta hubo de esperar un siglo;tiempo que llev la identificacin del factorhematopoytico EPO, y el descubrimiento de que suacoplamiento a un receptor especfico sobre la superfi-cie de las clulas progenitoras hematopoyticas, esti-mula su proliferacin y diferenciacin en eritrocitos.


Figura 7. En condiciones aerbicas las mitocondrias celulares fabrican ATP de manera eficiente. Si el transporte de oxgeno se aproxi-ma a su nivel crtico (O2Dcrit), la hipoxia obliga a la clula a formar ATP forzando al mximo la va glicoltica. Ante la imposibilidad degarantizar la pervivencia del ciclo del acetil-CoA (Co A), el piruvato se convierte en lactato para asegurar una produccin neta de dosmolculas de ATP por unidad tricarbonada disponible. El acmulo de cido lctico empuja el cuadro metablico general hacia unaacidosis metablica hiperlactacidmica. La reaccin desencadenada por el estmulo mecanorreceptor activa los ncleos CRH LC/NE.La respuesta simptica es inmediata e, independientemente de sus efectos cardiociculatorios, la interaccin de las catecolaminas consus receptores adrenrgicos del tipo E induce el aporte masivo de glucosa como sustrato metablico bsico; ello a travs de poten-ciar la produccin de cAMP que, a su vez, estimula la enzima glucgeno fosforilasa que inicia el proceso glucogenoltico. El nivel dis-minuido de ATP deja que la fosfoructoquinasa (PFKasa), enzima glicoltica clave, opere sin cortapisas. Es la oportunidad para que laglucosa disponible pueda alimentar la va glicoltica anaerobia. Llegado el momento del agotamiento de la reserva primaria de glu-cosa glucgeno, la va CRH-hipfisis (ACTH)-adrenal, libera cortisol, hormona gluconeognica. La gluconeognesis tiene porobjetivo formar glucosa a partir de sustratos no hidrocarbonados: grasas y protenas. Adems de promover la protelisis y la lipoli-sis, que aportan los sustratos gluconeognicos bsicos a travs de los ciclos de Cori y glucosa-cidos grasos, respectivamente, el cor-tisol induce la expresin del conjunto de genes que codifican las enzimas gluconeognicas claves: piruvato carboxilasa (PC), fos-foenolpiruvato carboxilasa (PEP-Casa), fructosa-1,6-bifosfatasa (FBPasa) y glucos-6-fosfatasa G-6-Pasa).

El clonaje del gen EPO, en 1985, posibilit la fabri-cacin de eritropoyetina recombinante y su utilizacinpor pacientes anmicos y atletas excesivamente ambi-ciosos. Pocos aos despus, diversos experimentosdemostraron que dicha respuesta es independiente dela cadena respiratoria, y que la regulacin de la expre-sin de EPO, dependiente de oxgeno, exige un factorde transcripcin denominado factor inducido porhipoxia (HIF-1: hipoxia inducible factor). Ms tarde,se comprob que HIF se expresa ubicuamente, y quese encuentra actividad HF-1 en numerosos tejidos queno producen EPO. Pronto se localizaron sitios deacoplamiento para este factor de transcripcin engenes involucrados en la ruta glicoltica; en los genesque codifican xido ntrico sintasa inducible (iNOS:inducible nitric oxide synthase), hemooxigenasa-1(HO-1: heme oxigenase-1) y cilcooxigenasa-2 oinducida (COX-2: cyclooxigenase-2), que regulan laproduccin de los vasodilatadores xido ntrico,monxido de carbono y prostaciclinas, respectiva-mente; en el gen que codifica factor de crecimientoendotelial vascular (VEGF: vascular endothelialgrowth factor), un potente factor angiognico, y en el

gen TH (tyrosine hydroxylase) que codifica una enzi-ma clave en la sntesis de dopamina, neurotransmisorque interviene en la regulacin de la ventilacin pul-monar. De este modo, mltiples respuestas a lahipoxia, unas agudas como la adaptacin al metabolis-mo anaerobio, vasodilatacin y, posiblemente, venti-lacin pulmonar y otras a largo plazo cmo eritropoye-sis o angiognesis, estn todas ellas bajo el control deun nico factor de transcripcin: HIF-1.

Aunque las respuestas pueden ser universalespor ej., adaptacin al metabolismo anaerobio oespecficas por ej., incremento de la ventilacin pul-monar por estmulo hipxico del cuerpo carotdeo,en todos los casos, el vnculo comn que representa elHIF-1 sugiere un mecanismo sensor, tambin comn,para todas las clulas que responden a la hipoxia. Elreceptor de oxgeno es una hemoenzima membranarintegral cuyo acoplamiento al oxgeno silencia y en suforma desoxigenada activa, una cascada de seales queculmina con la produccin de HIF-1. Segn esta pro-puesta, aunque todas las clulas contienen, aparente-mente, la misma ruta general, la respuesta final en cada


Figura 8. Modelo de la ruta hipxica HIF-1. En condiciones de tensin de oxgeno tisular normal, O2 se acopla a la hemoprotenasensora de oxgeno (S Hemo). Cuando los niveles de oxgeno disminuyen, O2 se disocia de S Hemo, lo que provoca un cambioalostrico en el sensor que pone en marcha una cascada de seales que implica fosforilaciones. Ello conduce a la activacin de unhipottico regulador (Factor X) que, a su vez, induce la expresin de genes HIF y, consecuentemente, a la produccin del heterodmeroHIF-1 D/E. HIF-1 es un factor de transcripcin que activa una plyade de genes: glicolticos (para metabolismo anaerbico); iNOS, HO-1 y COX-2 (para vasodilatacin [en el caso de COX-2, slo se induce la expresin de PGI2 vasodilatador y antitrombognico, perono de TXA2 trombognico]); VEGF (para angiognesis); EPO (para eritopoyesis), y TH (para hiperventilacin). Tales genes ayudan ala clula a sobrevivir en condiciones adversas de hipoxia, e intentan restaurar los niveles normales de oxgeno en los tejidos. Algunasdianas del HIF-1 se inducen en la mayora de las clulas hipxicas, mientras otras como EPO slo lo hacen en tejidos especficos, porlo que exigen reguladores tisulares especficos; por ejemplo, se propone que el factor nuclear heptico-4 debe ser el factor tisularespecfico que trabaja en colaboracin con HIF-1 para controlar la expresin de EPO (Modificada de: K Guillemin y MA Krasnow,1997).

tipo celular esta especficamente definida. As, mien-tras la mayora de las clulas expuestas a hipoxiainducir la expresin de genes glicolticos y varios fac-tores angiotrpicos, slo las clulas renales producirnEPO (Figura 8).

Respuesta sistmica a la prdida aguda desangre

La primera respuesta a la prdida de sangre es unintento para formar un cogulo en el sitio local dehemorragia e iniciar un proceso de reparacin de lalesin (Ver: Cicatrizacin). Si tal mecanismo inicial dereparacin no es eficaz, la hemorragia progresa.Barorreceptores sensibles a la hipovolemia posthemo-rrgica establecida responden lanzando seales queintentan, unas mejorar la eficacia del volumendisponible y otras recuperar volumen. Lo primerocorre a cargo de mediadores cronotrpicos e inotrpi-cos cardiacos y vasotrpicos perifricos; lo segundo lorealizan molculas nefrotrpicas (Figuras 9 y 10). Porsu parte, algunos de estos mismos mecanismos y otrosigualmente inducidos por el estrs, operan para ade-cuar las condiciones metablicas a la nueva situacin.Si el cuadro progresa, el metabolismo anaerobio celu-

lar causado por la hipoxia secundaria a la hipovolemiao a la anemia isovolmica, provocar una acidosismetablica que, por su parte, pondr en marcha otraserie de mecanismos compensadores.

Charles B Richet (Premio Nobel de Fisiologa oMedicina 1913, en reconocimiento por su trabajosobre anafilaxis) escribi (1910): El ser vivo esestable [...] Por una aparente contradiccin mantienesu estabilidad slo si es excitable y capaz de auto-modificarse en respuesta a estmulos externos, yajustar su respuesta a los sucesivos estmulos. Encierto sentido es estable porque es modificable ladiscreta inestabilidad es la condicin necesaria parala verdadera estabilidad del organismo

Sin embargo, es a Claude Bernard a quin corres-ponde la prioridad de haber sometido esas ideas ge-nerales a un anlisis ms preciso. Seal que en losanimales con organizacin compleja, cada una de suspartes viven en los fluidos que las baan sangre ylinfa y que constituyen el milieu interne ointrieur, el medio ambiente interno, la matrizfluida del organismo o, en trminos actuales, elmedio extracelular. Ese medio interno es producido ycontrolado por el propio organismo; y cuanto msindependiente sea el organismo ms libre ser de loscambios que acontezcan en su medio ambiente exter-no, y preservar la uniformidad de su mundo interiora pesar de las desviaciones externas. La fijeza delmedio interno es la condicin para una vida libre eindependiente [del medio ambiente exterior]escribi Bernard en 1878 [...] Todos los meca-nismos vitales varan, pero slo con un objetivo:preservar constantes las condiciones de vida en elmedio ambiente interno. Con el propsito deremachar ese protagonismo del medio interno,Cannon se referira The Wisdom of the Body alas clulas de los organismos vivos superiores comoentidades acuticas.

El concepto de constancia del medio internofue reelaborado por W. B. Cannon (en 1929): Losdenominados animales superiores, de sangrecaliente, de construccin compleja, son sistemasabiertos que interaccionan con sus entornos [...]cuyos cambios excitan reacciones en tales sistemas olos afectan directamente; en ambos casos se inducencambios internos del sistema. Tales perturbacionesnormalmente se mantienen dentro de lmites muypequeos; ello, porque entran en accin y de maneraautomtica diversos ajustes en el sistema. Ajustesque evitan grandes oscilaciones, con lo que lascondiciones del medio interno se mantienen bastanteconstantes. Podra utilizarse el trmino equilibrio


Figura 9. La cada de presin arterial subsiguiente a la prdi-da de volumen intravascular es sentida por mecanoreceptoresque detectan modificaciones mecnicas de la pared vascularsecundarias a cambios de presin (barorreceptores) o de volu-men (volumrreceptores). Tales estmulos, vehiculados porramas aferentes del IX y X pares craneales son procesados enlos centros de regulacin cardiovasculares sitos en la mdulaoblonga, que ponen en marcha mecanismos de defensa car-diovascular y del volumen circulante.

para designar esas condiciones constantes. Ese trmi-no, sin embargo, ha llegado a tener un significadoexacto cuando se aplica a estados fsico-qumicosrelativamente simples y en sistemas cerrados en losque ambos trminos de la ecuacin estn en equli-brio. En una exhaustiva monografa escribeCannon Lawrence J Henderson ha tratado recien-temente la sangre desde ese punto de vista (fsico-qumico) [...] Pero ms all de ese ejemplo [lo quenos ocupa] es la cooperacin integrada de una ampliavariedad de rganos y de sistemas [...] La presentediscusin se centra en las condiciones fisiolgicas,ms que fsicas, para alcanzar la constancia [del

medio interno]. Las reacciones fisiolgicas coordi-nadas que mantienen la mayora de los estados esta-bles en el organismo son tan complejas y tan pecu-liares de los organismos vivos, que he sugerido quese utilice un trmino especfico para referirse a laestabilidad de dichos estados: homeostasis [...]Homeo mejor que homo, porque la primera significasimilar y admite alguna variacin, mientras que lasegunda significa igual e indica fijeza y rgidaconstancia. Pocos aos despus, resumira:Nuestros cuerpos estn hechos de material extraor-dinariamente inestable [...] La inestabilidad de laestructura corporal se muestra por su cambio rpido


Figura 10. (A) Junto a la recepcin por los centros cerebrales (CRH-LC/NE) de las seales emitidas por los barorreceptores aorto-carotdeos, el rin posee un centro de interpretacin-actuacin (aparato yuxtaglomerular) ante los mismos estmulos. El ncleoLC/NE a travs de vas de activacin neural (B) promueve la accin simptica y atempera la parasimptica. El resultado neto son unaserie de mecanismos destinados a incrementar la presin arterial. La activacin del ncleo LC/NE se traduce, de manera directa, me-diante la liberacin de norepinefrina por las terminaciones postganglionares simpticas, y de otra indirecta al estimular la liberacinde epinefrina por la mdula adrenal (C) que acta como hormona. Por su parte, la activacin del ncleo CRH induce la respuesta deadeno y neurohipfisis. Esta ltima libera hormona antidiurtica (AVP/ADH), que acta sinrgicamente con el mecanismo puesto enmarcha por el aparato yuxtaglomerular renal (sistema renina-angiotensina-aldosterona), incrementando la resistencia arterial perifri-ca (C) y recuperando volumen (D).

cuando las condiciones se alteran. De acuerdo conBernard, las condiciones o estados que deben man-tenerse estables en el medio interno del organismo aefectos de conseguir la libertad o autonoma de laslimitaciones externas son: glucosa [y otras fuentes deenerga], agua, electrolitos y temperatura. Cannonincluy: oxgeno, pH, presin osmtica y hormonas.

En otro contexto, en 1794, John Hunter escribicon una premonitoria intuicin: Durante el traumatiene lugar un proceso que no pertenece a la enfer-medad a saber, que el traumatismo tiene en todoslos casos la capacidad de lesionar y, a la vez, losrecursos para disponer su curacin. Casi siglo ymedio despus, Hans Selye escribi un clsico en elcampo de la investigacin del estrs, psquico ytraumtico. Un artculo, con cinco densos prrafos,que presentaba una nueva interpretacin de larespuesta de un organismo a una agresin:Experimentos en ratas muestran que si el organismoes agredido, de manera aguda y con cierta intensidad,por un agente nocivo inespecfico ciruga, exposi-cin a fro o intoxicaciones con dosis subletales dediferentes sustancias , aparece un sndrome tpico,cuyos sntomas son independientes de la naturalezadel agente agresor o del tipo farmacolgico de la sus-tancia empleada, y representa ms una respuesta queel dao producido directamente por el estresor. Elsndrome se desarrolla en tres etapas. Durante laprimera, que se establece entre unas pocas horas y48 h tras la agresin, se observa una situacin deadaptacin que incluye una breve reaccin inicial. Aesta fase sigue un prolongado periodo de resistenciadel que el animal puede recuperarse, o por el con-trario, finalizar en una tercera fase de agotamientoque concluye en la muerte del animal. Conside-ramos la primera fase continua Selye la expre-sin de una alarma general del organismo cuando seenfrenta, repentinamente, a una situacin crtica, ysugerimos la expresin reaccin general de alarmapara describirla. Dado que tal sndrome, en su con-junto, parece representar un esfuerzo generalizadodel organismo para adaptarse a la nueva situacin,puede tambin denominarse sndrome general deadaptacin. Puede compararse a otras reaccionesgenerales de defensa como la inflamacin o la forma-cin de anticuerpos. Los sntomas de la reaccin dealarma son muy similares a los de la toxicosis porhistamina o el shock quirrgico o el anafilctico; porello no parece improbable que una parte importanteen el desencadenamiento del sndrome sea la libe-racin de grandes cantidades de histamina o de algu-na sustancia similar, y que pueda ser liberada de lostejidos bien mecnicamente durante la agresinquirrgica, o mediante otros mecanismos en otros

casos. Nos parece que formas ms o menos acusadasde esta reaccin trifsica representan una respuestausual del organismo a estmulos diferentes.

Aos despus, Hans Selye dara una vuelta detuerca. Su sndrome general de adaptacin (GAS:general adaptation syndrome) puede ser incluidocomo un caso extremo del concepto homeostasis;pero es manipulable mediante actuaciones externas.Cuando se establece un equilibrio anormal para pro-teger de un patgeno potencial, propongo hablar deheterostasis; trmino que refiere el establecimientode un nuevo estado estable mediante la manipulacinexgena farmacolgica de mecanismos adapta-tivos. Ello a travs de desarrollar y mantener reac-ciones tisulares defensivas durmientes. En ciertomodo sera la contrapartida de homeostasis que hasido definida como el mantenimiento de un estadoestable normal por medio de respuestas internas ofisiolgicas. En la homeostasis, el equilibrio semantiene, con los propios recursos y con pequeasfluctuaciones, dentro del intervalo de valores fisio-lgicos; por el contrario, en la heterostasis se movi-lizan artificialmente reacciones inusuales de defensapara permitir resistir agresiones intensas y que, sinayuda farmacolgica, sobrepasan la capacidad deresistencia del organismo.

Un paso ms en este esquema de simplificacin yde catlogo, lo representa David P Cuthbertson, talvez el ltimo de los clsicos en este tema. Utilizandoel smil de la marea reflujo y flujo, estableci,en 1942, que, una vez producida la lesin, existendos fases perfectamente delimitadas: una inicial operiodo ebb, y una tarda o periodo flow. En trminosgenerales, la fase inicial corresponde a la primeraetapa de adaptacin de Selye, y la tarda, a la fase deresistencia y recuperacin del GAS.

Tal vez, la transicin la representen Peter Sterlingy Joseph Eyer quienes, en 1988, describieron unmodelo alternativo alostasis para describir unproceso adicional para restablecer la homeostasis.Esta nueva hiptesis propone que homeostasis yalostasis son dos mecanismos endgenos respons-ables de mantener la estabilidad interna del organis-mo. Frente a homesotasis permanecer establemediante la constancia, alostasis pretende incluirun concepto ms dinmico: permanecer estable sien-do variable.

En todos los casos, la denominada respuestametablica a la agresin consta, en el estado actualdel conocimiento, de una maraa de reacciones mul-tiorgnicas secuenciales unas y solapadas las ms,puesta en marcha por la lesin a travs de la induc-


cin de una serie de mediadores qumicos y nervio-sos que vehiculan rdenes de ejecucin para dife-rentes elementos y estructuras.

Los organismos sobreviven manteniendo un equi-librio dinmico con el medio ambiente. La organi-zacin de esta homeostasis afecta a todos los nivelesdel organismo: molecular, celular, fisiolgico y men-tal, fundamentalmente conductal. El estrs es unasituacin de amenaza para dicho equilibrio, y laadaptacin al estrs confiere una ventaja para sobre-vivir. La adaptacin exitosa requiere no slo capacidadde responder al estrs sino controlar apropiadamente larespuesta (Ver: Inflamacin sndrome de respuestainflamatoria sistmica).

Sistemas CRH y LC/NE. Este sistema complejode respuesta al estrs se mantiene tnicamente activo;pero tanto estresores fsicos o psquicos cuya intensi-dad supera cierto umbral, incrementan su actividad.Ello mediado por seales aferentes, nerviosas o qumi-cas, inducidas por la agresin, que inciden sobre cen-tros nerviosos centrales: ncleo hipotalmico produc-tor de hormona liberadora de corticotropina (CRH,corticothropin-releasing hormone), y complejo locuscaruleus-norepinefrina (LC-NE). Los ncleos CRH yLC-NE son los efectores centrales de la respuesta alestrs. Ambos participan en un circuito reverberante deretroalimentacin positiva, mediado por acetilcolina(ACh), en el que la activacin de uno provoca la acti-vacin del otro miembro del par. Sin embargo, cadauno de los productos liberados especficamente porcada uno de ellos hormona liberadora de corti-cotropina y norepinefrina, inhibe (retroalimentacinnegativa), respectivamente, su produccin. Adems, elsistema presenta aloactivacin: CRH activa el ncleoLC-NE, y norepinefrina activa el ncleo CRH.

Los sistemas CRH y LC-NE son activados desde laperiferia por aferentes del sistema nervioso vegetativoparasimptico, y por circuitos centrales en situacionesde estrs psquico que utilizan ACh y 5-hidroxitripta-mina (5-HT, serotonina) como neurotransmisores.Diversos mediadores qumicos procedentes de los teji-dos lesionados actan sobre estos centros del estrs, enespecial las citoquinas proinflamatorias interleuquinas1 y 6 (IL-1, IL-6) y el factor de necrosis tumoral-D(TNF-D), que representan los activadores ms potentesdel sistema CRH. Por su parte, otros mediadores

inhiben el sistema como los neurotransmisores GABA,ciertos opioides y la sustancia P. Sin embargo, elinhibidor ms potente es el producto final del sistema:cortisol.

CRH estimula la produccin de arginina-vaso-presina u hormona antidiurtica (AVP/ADH) por laneurohipfisas. Ambas molculas, CRH y AVP/ADH,actan sinrgicamente sobre la adenohipfisisinduciendo la produccin y liberacin de hormonaadrenocorticotrfica (ACTH) y sobre los ncleoshipotalmicos que liberan pptidos derivados de proo-piomelanocortina (POMC). AVP/ADH estimula lossistemas CRH y LC-NE; y los opioides E-endorfinao dinorfina son analgsicos centrales y, actuandoconjuntamente con ACTH, inhiben la secrecin deCRH por el hipotlamo.

ACTH estimula la produccin de cortisol por lacorteza adrenal que lo aporta a la circulacin general.Los glucocorticoides actan en concierto con IL-6 parainducir la produccin de protenas de fase aguda por elhgado; e IL-6 sensibiliza a los adrenocitos a la accinde la ACTH. Por su parte, IL-1 y TNF-D estimulan laproduccin de IL-6, pero esta ltima inhibe la produc-cin de las otras dos citoquinas. Los glucocorticoidesinhiben la produccin de las tres citoquinas, siendo elTNF-D la ms sensible y la IL-6 la ms resistente. Losglucocorticoides favorecen la produccin heptica deangiotensingeno, un elemento clave en el sistemarenina-angiotensina-aldosterona.

Los glucocorticoides son una de las ramas efectoraseje hipotlamo-hipfisis-adrenal, HHA del sis-tema de estrs. Este eje ofrece dos caras, antiinflama-toria una y metablica la segunda.

Las actividades tanto las relacionadas como lasindependientes del estrs, se regulan a travs de dostipos de receptores de glucocorticoides. El receptortipo-1 de alta afinidad o receptor mineralcorticoidemedia las acciones derivadas de las fluctuaciones cir-cadianas de la hormona, independientes del estrs yque representan las funciones constitutivas del corti-sol; el receptor tipo-2 de baja afinidad o receptor glu-cocorticoide media los niveles de respuesta al estrs,no sometidos a ritmo circadiano y que presentanacciones activadoras o inhibidoras segn la diana.Slo, aproximadamente, el 25% del cortisol circulaen forma libre o activa; el resto lo hace acoplado a


una protena transportadora transcortina, quetambin transporta aldosterona. El cortisol libreatraviesa la membrana celular y se acopla en el cito-plasma a un complejo receptor nuclear (NR, gluco-corticoid nuclear receptor)-protena de estrs (HSP,heat shock protein): NR-Hsp90). El acoplamientolibera a la HSP y el constructo NR-glucocorticoide setransloca al ncleo para acoplarse a elementos derespuesta especficos de genes diana. Dichoacoplamiento atempera la traduccin de ciertos genes(por ej., IL-1 y TNF) proinflamatorios, e incrementala de otros (por ej., factor I NB, inhibidor del NF-NBfactor nuclear proinflamatorio por excelencia)antiinflamatorios (Figura 11).

Los glucocorticoides pueden modular la respuestainmunolgica a travs de numerosas vas, que incluyenla expresin gnica, la traduccin y el procesamientopostraduccional, la secrecin de protenas y la prolife-racin y diferenciacin de progenitores proinflamato-rios. Los glucocorticoides inhiben las funciones de vir-tualmente todas las clulas proinflamatorias; accin

mediada por alterar la transcripcin de genes citoquni-cos, en especial IL-1, TNF-D e IL-6., que estimulan eleje HHA de manera independiente o sinrgicamente.Adems, los glucocorticoides inducen apoptosis endichas clulas.

La segunda cara del eje hipotlamo-hipfisis-adre-nal se orienta hacia el metabolismo. El nombre gluco-corticoide provienen de observaciones tempranas queimplicaron a esas hormonas en el metabolismo de laglucosa. Durante el ayuno, el cortisol estimula variosprocesos que, colectivamente, sirven para mantener eincluso incrementar, la concentracin de glucosa ensangre. Tales efectos incluyen:

estimular la gluconeognesis heptica, queresulta en la sntesis de glucosa a partir de sus-tratos no hidrocarbonados tales como aminoci-dos y lpidos. Para ello, el glucocorticoidepotencia la expresin del conjunto de genes quecontrola la produccin de las enzimas gluconeo-


Figura 11. El glucocorticoide cortisol libre (G) atraviesa sin dificultad la membrana celular. Una vez en el citosol se liga a un receptorespecfico (R), formando un complejo (GR). Esta unin provoca la demolicin del constructo, liberndose protena de estrs 90(Hsp90) que acta como estabilizador del receptor en su forma no ligada. GR dimeriza para formar un factor nuclear o factor detranscripcin activo (GR). GR tiene dos efectos. (A) Potencia la expresin del factor inhibidor del factor nuclear NB (INBD), bloquean-do la interaccin de dicho factor (NF-NB) con su secuencia operativa que, de interaccionar, potenciara la expresin de un conjuntode genes proinflamatorios. Por otro lado (B), GR bloquea directamente la interaccin de NF-NB con su diana.

gnicas clave: glucosa-6-fosfatasa, fructosa-1,6-bifosfatasa, piruvato carboxilasa y fosfoenolpi-ruvato carboxiquinasa;

movilizar aminocidos catabolismo protei-co de tejidos extrahepticos, en especial delos msculos estriados prioritariamente alani-na y que servirn de sustrato gluconeognico.

inhibir el transporte facilitado de glucosa en lostejidos muscular y adiposo, un mecanismo enca-minado a conservar glucosa disponible para elcerebro, yfacilitar la lipolisis en los adipocitos, de maneraque los cidos grasos puedan ser utilizadoscomo sustrato energtico en tejidos como elmuscular y, en especial, el miocardio; adems,el glicerol liberado proporciona otro sustratopara la gluconeognesis.

El sistema nervioso simptico (SNS, sympatheticnervous system) es responsable de la regulacin, posi-tiva y negativa, de numerosos mecanismos home-ostticos en los organismos vivos (Figura 12). Fibras

nerviosas eferentes procedentes del SNS inervan lostejidos de la prctica totalidad de los sistemas orgni-cos y regulando por ello funciones tan diversas comoel dimetro de la pupila, la motilidad intestinal o ladiuresis. Alcanz relevancia cuando se demostr suprotagonismo en el control neurgeno y hormonal enla reaccin al estrs conocida como respuesta de luchao huda (fight-or-flight response).

Tal respuesta fue descrita por W. B. Cannon en1929, y propone que los animales reaccionan ante unaagresin con una brusca activacin del sistemanervioso simptico, que pone a animal ante la disyunti-va de hacer la frente o huir. Este hecho fue posterior-mente reconocida como el primer estadio del sndromegeneral de adaptacin. Esta respuesta se denominasimptico-adrenal porque las fibras preganglionaressimpticas terminan utilizan acetilcolina como neu-rotransmisor en la mdula adrenal y activan la secre-cin de catecolaminas epinefrina y norepinefrina,proporcin 15/1 por esa glndula. Sin embargo, unagran parte de la respuesta simptico-vegetativa queincide primariamente sobre el sistema cardiovascular


Figura 12. Esquema de la respuesta simptico-adrenal. Ver: texto.

se efecta de manera directa a travs de la norepine-frina liberada por las terminaciones nerviosas quetachonan la totalidad de ese sistema. Las catecolami-nas provocan acciones especficas tras ligarse con unaserie de receptores que pertenecen a dos tipos: recep-tores tipo D y receptores tipo E, existiendo varios sub-tipos de cada uno de ellos (Figuras 13).

Las acciones especficas de los receptores del tipoD1 incluyen, de manera destacada, la contraccin de lamusculatura lisa vascular, que se traduce en vasocons-triccin de la mayora de los vasos: piel, sistema gas-trointestinal, rin y cerebro. Las acciones mediadas atravs de los receptores del tipo D2 incluyen: inhibi-cin de la liberacin de insulina e induccin de la li-beracin de glucagn, por el pncreas; hipoperis-taltismo del tracto gastrointestinal; agregacin plaque-taria, y retroalimentacin negativa del sistema. Por suparte, las acciones mediadas a travs de los receptores

pertenecientes a los subtipos E incluyen, segn sulocalizacin: aumento del gasto cardiaco por mecanis-mos cronotrpicos e inotrpicos; liberacin de reninapor clulas del aparato yuxtaglomerular renal; induc-cin de lipolisis adipoctica y de glicogenolisis y glu-coneognesis hepticas; dilatacin de las arteriolas dela musculatura esqueltica, einhibicin de la liberacinde histamina por los mastocitos. La mayor parte de susacciones metabotrpicas van parejas a las de los gluco-corticoides.

Un segundo mecanorreceptor que, junto con el senocarotdeo lidera la reaccin frente a la hiovolemia, esel aparto juxtaglomerular. Mientras el seno carotdeoest comprometido con los mecanismos de ajuste delsistema cardiovascular gasto cardiaco y resistenciavascular sistmica, el complejo yuxtaglomerular seocupa de evitar cualquier prdida renal de volumen. Larenina o angiotensinogenasa es una enzima circulante


Figura 13. Mecanismo de los receptores adrenrgicos. Adrenalina (epinefrina) o noradrenalina (norepinefrina) son ligandos de unoo varios de los receptores adrenrgicos D1, D o E. El receptor D1 se acopla a protena Gq, cuyo resultado es un incremento del Ca2+intracelular que incita la contraccin del msculo liso vascular. Por su parte, D se acopla a Gi, que causa una disminucin de la activi-dad cAMP y, ello, relajacin del msculo liso vascular. Los receptores E se acoplan a protena Gs, aumentando la actividad intracelu-lar de cAMP, que se traduce en un efecto inotrpico positivo, la relajacin de la musculatura lisa y glicogenolisis.

involucrada en el sistema renina-angiotensina-aldos-terona que participa en el control del volumenextracelular aldosterona y del tono vascularangiotensina, y, consecuentemente, en la regu-lacin de la presin arterial. La enzima es secretadapor el rin, por clulas yuxtaglomerulares pericitosespecializados de la pared de la arteriola aferente a lacorrespondiente nefronaespecializadas, en respuestaa la disminucin en la presin de perfusin renal; tam-bin en respuesta a la disminucin del cloruro sdicofiltrado el sensor lo forman clulas especializadas dela porcin de retorno del tbulo colector distal (mculadensa) y al estmulo catecolaminrgico provocado

por la inervacin simptica renal. La renina circula enla sangre e hidroliza angiotensingeno, proporcionadopor el hgado y cuya produccin es estimulada por glu-cocorticoides, en angiotensina I. Este producto inter-mediario es procesado en los pulmones y en el propiorin por la enzima conversora de angiotensina (ACE,angiotensin converting enzyme) en angiotensina II, elproducto final activo. La angiotensina II tiene una fun-cin dual; por lado es un potente vasoconstrictor y, porotro, activa adrenocitos de la zona glomerular de lacorteza adrenal que producen y segregan aldosterona,un mineralcorticoide. La aldosterona, cuya sntesistambin es estimulada por ACTH, obliga a los tbulos


Figura 14. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. La disminucin de la presin de perfusin renal estimula a pericitos especiali-zados del aparato yuxtaglomerular que, espoleados por la presencia de ACTH, segregan renina o angiotensinogenasa. Renina proce-sa angiotensingeno liberado por el hgado, que incrementa su produccin por la presencia de cortisol, dando lugar a angiotensinaI. Este sustrato es procesado por la enzima conversora de angiotensina (ACE) presente en la superficie de los endoteliocitos de lasarterias pulmonares y renales. El producto, angiotensina II, es un potente vasoconstrictor, aunque efecta otras labores: incrementala actividad simptica, la reabsorcin renal de sodio y de agua por los colectores renales, la secrecin de aldosterona por la cortezaadrenal y la de hormona antidiurtica (AVP/ADH) por la neurohipfisis. Estos tres ltimos efectos actan sinrgicamente para conser-var volumen por el rin y, subsiguientemente, recuperar el intravascular. La disminucin de la presencia de sodio en el fluido tubu-lar del rin ejerce un efecto autorregulador local, a travs de la produccin de autacoides prostaglandinas (PGs) y calicrena,que estimula la produccin de renina.

distales y colectores renales a reabsorber sodio y agua,excretando potasio, y, por tanto, al disminuir e inclusoanular la diuresis, recupera volumen (Figura 14).

El territorio arteriolo-cpilo-venular. En condi-ciones normales y basales, los esfnteres arteriolares,precapilares y venulares mantienen un tono activo queregula el flujo en el territorio tisular. Su apertura o rela-

jacin depende de las exigencias metablicas locales.En cualquier caso, el intercambio de molculas nogaseosas O2, CO2 y NO circulan por difusinexige su paso por el especio intersticial, lo que acarreaun ir y venir de agua y solutos cuya homeostasis estregulada por el denominado equilibrio Starling(Figura 15). La hipotensin que sigue a la prdida devolumen desencadena un reflejo simptico que provo-


Figura 15. (A). 1.El tono del esfnter precapilar permite el flujo a travs de la red capilar. 2. El fluido circulatorio es filtrado en elterritorio arteriolocapilar, y (3) retorna en el lado venular, o (4) a travs de los capilares linfticos (2-4 L/24 h). 5. La sangre es eva-cuada a travs del esfnter post-capilar venular hacia el sistema venoso. (B). 1. La hipotensin desencadena un reflejo vasoconstric-tor, que provoca la (2) contraccin de esfnteres pre y postcapilares. 3. Para mantener el flujo se aumenta la velocidad, que crea unefecto Venturi. 4. Se succiona lquido extracelular a lo largo del capilar. Este fenmeno se denomina rellenado transcapilar, y permitela movilizacin de lquido intersticial. (C). 1. Si la hipoperfusin continua, diversos metabolitos promueven la prdida de tono de losesfnteres vasculares. 2. Los esfnteres precapilares, ms sensibles, se relajan, 3. Los esfnteres postcapilares son ms resistentes ysiguen contrados. 4. La sangre se estanca en el lecho capilar y la ausencia de flujo es un potente proinflamatorio. Se inicia la lesindel endotelio capilar. (D). 1. Si la situacin no revierte, los esfnteres postcapilares acaban cediendo. 2. Algunos lechos capilares per-funden con normalidad. 3. La mayor parte de la red capilar est daada, y ello conlleva (4) escape de fluido, y (5) edema tisular que,al presin tisular, primero y luego bloquea el flujo linftico. El edema acaba comprometiendo la oxigenacin. 6. El estasis venosoactiva la coagulacin, microtrombos ocluyen los microvasos y el flujo se detiene. El efecto Venturi, fiel reflejo del principio de Bernoulliy la ecuacin de Starling, soportan el escenario capilar. Daniel Bernoulli (1700-1782), matemtico germano-helvtico. Giovanni B.Venturi (1746-1822), fsico italiano. P: presin; v: velocidad; U: viscosidad dinmica; az: vector direccinal del flujo; k: constante (Ver:NELIGAN P, 2006).

ca la contraccin de los esfnteres pre y postcapilares;ello provoca un incremento en la velocidad de flujoque crea un efecto Venturi en el lecho capilar operati-vo. Dicho efecto provoca la succin de lquido intersti-cial rellanado capilar que puede suponer hasta1 L/h, y que representan un componente importantedel contexto general de compensacin ante hipovo-lemia (Figura 16). Tal tromba de fluido a los vasoscapilares provoca una dilucin del fluido capilar, unadisminucin de su viscosidad y una mejora en lascondiciones de flujo. Si la situacin de hipoperfusinse mantiene, la acidosis metablica interfiere con losmecanismos de compensacin vascular. Los esfnteresprecapilares son ms sensibles a la acidosis y dejan deresponder a los vasoconstrictores; ello hace que la san-gre inunde el lecho capilar que, estancndose, activa elendotelio vascular que libera sustancias proinflamato-rias que comienzan a lesionar la propia pared capilar.Finalmente y ante la persistencia de la acidosis, los

esfnteres venulares acaban cediendo y se estableceuna vasoplejia de la red vascular tisular. La mayorparte de la red capilar est daada, y ello conllevaescape de fluido y macromolculas, que provocan ede-ma tisular. En una primera fase, el incremento de lapresin hidrosttica tisular incrementa el flujo linfti-co, pero al alcanzar cierto nivel bloquea el flujo linfti-co. El edema acaba comprometiendo la oxigenacin, yla presencia de macromolculas crea un crculovicioso. El estasis venoso activa la coagulacin,microtrombos ocluyen los microvasos y el flujo sedetiene.

Territorios vasculares especialmente suscepti-bles. La caracterstica principal que diferencia el flujode sangre en el cerebro de otras circulacionesregionales (por ej., rin, miocardio) es su constancia.El flujo cerebral permanece constante a pesar deamplias fluctuaciones en la presin arterial: 60-150


Figura 16. Resumen de los mecanismos que intervienen en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular en situaciones dehipoperfusin hipovolmica posthemorrgica. Los reflejos quimiorreceptores incrementan con MAP 60 mm Hg, cuando la acti-vacin neural mediada por reflejos barorreceptores es mnima. La acidosis resultante de la hipoperfusin orgnica estimula quimio-rreceptores centrales y perifricos. La hipoxia detectada por los cuerpos carotdeos incrementa la vasoconstriccin perifrica. El est-mulo respiratorio puede potenciar el retorno venoso (bomba abdomino-torcica). Cuando MAP 60 mm Hg, la perfusin cerebraldisminuye porque se encuentra por debajo del nivel de autorregulacin. La isquemia cerebral provoca una descarga simptica muyintensa, varias veces superior a la causada por los reflejos barorreceptores.

mm Hg. Si la presin sistlica desciende, se produceuna disminucin de la resistencia vascular cerebral autorregulacin, pero a presiones

dial palpable exige una presin sistlica 80 mm Hg;el pulso femoral, 70 mm Hg, y el pulso carotdeo,

60 mm Hg.

La etiologa del shock en pacientes traumatizadoses, muy probablemente, hemorrgico; aunque debenconsiderarse otra serie de causas, tambin probables,en tales pacientes: contusin cardiaca, lesin de lamdula espinal, neumotrax a tensin o taponamientocardiaco. Otras causas frecuentes de shock hemorrgi-co son: hemorragias digestivas varices esofgicas enpacientes con hipertensin portal, gastritis, lcerasgastroduodenales, divertculos de colon o cnceresdigestivos; rupturas aneurismticas de la aorta tra-co-abdominal; complicaciones de tratamientos antico-agulantes, o complicaciones obsttrico-ginecolgicasplacenta previa, embarazo ectpico (la evaluacinde un shock hipovolmico de cualquier causa, en unamujer en periodo frtil, debe incluir la comprobacin

de un posible embarazo) o ruptura de quiste ovrico(Tabla VIII).

Si la valoracin de la hemorragia externa presentadificultades, calcular prdidas internas es extraordina-riamente complicado. Lesiones vscero-vascularestorcicas pueden arrojar varios litros de sangre en lacavidad torcica sin evidencia externa de hemorragia.Lesiones de vsceras hgado o bazo y de grandesvasos intraabdominales, pueden provocar la rpida ytotal prdida del volumen sanguneo en la cavidadabdominal; y desgarros de los mesos pueden seguirsede hemorragias masivas retroperitoneales. Grandeshemorragias hacia la luz del tramo digestivo se suelenacompaar de hematemesis o de hematocequia.

Las fracturas de pelvis y de fmur pueden provocarprdidas significativas de sangre en el espacio intersti-cial tisular sin signo externo alguno, en parte por la li-


Tabla VIII. Fracaso circulatorio [BP CO TPR].

beracin central de opiodes. Los traumatismos craneo-enceflicos rara vez causan hipotensin y, excep-cionalmente provocan hemorragia cuantiosamente sig-nificativa. En cualquier caso puede existir ansiedad,por liberacin de catecolaminas y por moderada dis-minucin del flujo cerebral, que si empeora provocaconfusin, coma y, eventualmente, muerte. Caracters-tica del paciente en shock hipovolmico es la palidez,frialdad y sudoracin cutneas; las dos primeras porvasoconstriccin de la red vascular drmica y, losegundo, por el estmulo catecolaminrgico de lasglndulas sudorparas. Existe tambin prolongacindel tiempo de rellenado arteriolocapilar cutneo (>2 s),y, en el paciente con sonda vesical, oligoanuria. Aunconsciente, el individuo en shock no suele referir dolorintenso alguno, en parte por la liberacin central deopioides por el estmulo de CRH y AVP. En primerlugar por la hipoxia secundaria a la prdida de sangrey, luego, como mecanismo de compensacin de la aci-dosis metablica desarrollada, el paciente tiene taqui-pnea. La sed, en el paciente consciente, es caractersti-ca de la situacin hipovolmica.

Ante un politraumatizado con sntomas de hipoper-fusin pero sin signos directos o indirectos de hemo-rragia deben considerarse una serie de posibildades:contusin cardiaca, taponamiento cardiaco y neu-motrax a tensin. En el primer caso el paciente puedepresentar un shock cardiognico; en los otros dos, unboqueo del retorno venoso. Ambos casos fallo de labomba y bloqueo del retorno venoso comparten unsigno ausente en situacin de hemorragia: ingur-gitacin de las yugulares a la inspeccin clnica y unapresin venosa central >15 mm Hg en la exploracinhemodinmica. Tambin son comunes a las situa-ciones de bloqueo del retorno venoso un conjunto designos clnicos distrs respiratorio, taquicardia ehipotensin conocido como triada de Beck, pulsoparadjico presin sistlica disminuye >10 mm Hgen cada inspiracin y signo de Kussmaul incre-mento de la presin venosa central en cada inspiracin.El neumotrax a tensin es una emergencia mdicaque exige terapia inmediata; una actuacin que nopuede diferirse por la obtencin de pruebas comple-mentarias aunque necesarias. La maniobra, tan eficazcomo sencilla, es la insercin de un trocar de gruesocalibre a travs del segundo espacio intercostal, en sulnea media, como vlvula de escape para el aire acu-mulado a tensin en el espacio pleural. En caso de

taponamiento cardiaco, la pericardiocentesis es eltratamiento de eleccin al evacuar la sangre acumuladaa tensin en el saco pericrdico. Es importante el diag-nstico diferencial entre taponamiento cardiaco yshock cardiognico; en este ltimo caso el tratamientoes fundamentalmente farmacolgico, debiendo restrin-girse el aporte de lquidos. A pesar de una presinvenosa central incrementada, en los casos de bloqueodel retorno venoso est indicada la fluidoterapia. Otrasituacin que siempre debe valorarse en especial

Shock Hemorragico

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