Vol.4,No.2 SINDROME DE LESCH-NYHAM, TEOFILO GAUTIER y COL.

SINDROME DE LESCH-NYHAMESTUDIO DE LA PRIMERA FAMILIA DIAGNOSTICADA

EN REPUBLlCA DOMINICANA

* Dra. Sobeida Bakmeyer Schrils* Dra. María Carmela Rodríguez Gómez* Dr. Angel Morrobel Betances

** Dr. Teófilo Gautier.

El Síndrome de Lesch-Nyhanfue descrito por primeravezen 1964 por WilliamNyhan y MichaelLesch en el Hos-pital John Hopkins, y consiste en un error innato del meta-bolismo de las purinas debido a una ausencia total de laactividad de la enzima Hipoxantina-Guanina-FosforibosilTransferasa (HGFRT). Dicho síndrome es hereditario y elgene mutante o variante es portado en el cromosoma X, porlo cual se expresa exclusivamenteen hombres. Estos pacien.tes presentan un cuadro metabólico caracterizado por unaumento excesivoen la síntesis de ácido úrico, con hiperu-ricemiae hiperuricosuria, lo cual conlleva a manifestacio-nes tempranas de Gota. Además presentan retraso mentaal,coreoatetosis, espasticidad,automutilación y conducta agre-siva.

REPORTE DE LOS CASOS

CASO No.1 :

J.L.C.R.: Paciente masculino de 12 ailos de edad, natural y resi-dente en Villa Tapia; producto de embarazo normal y parto eutó-cico, pesando 7 y media libras al nacer. Con historia de hipotoníaa partir de los 2 meses de edad, Y .marcado retraso de su desarro-llo psicomotor. Al ailo de edad aproximadamente empezó a mos-trar espasticidad de extremidades, y a la edad de 4 ailos se iniciaronmovimientos coreoatetósicos incontrolados y una conducta deagresividad contra si mismo y los demás, la cual manifestaba pormedio de mordeduras, por lo que fue necesario mantenerle lasmanos amarradas. Esta condición persiste hasta la actualidad. Elpaciente pronunció las primeras palabras a los 3 años, evidencián-dose disartria desde el nicio. También presentó disuria desde laedad de 12 ailos con un dolor tipo cólico que se inicia en flancoizquierdo y se irradia al abdomen.

Al examen f(sico su peso fue de 33 libras, por debajo del ter-cer percentil, y su talla de 47 pul9ldas, por debajo del tercer per-centil. Paciente consciente, con hipodesarrollo pondoestatural;poco cooperador al examinador por presentar movimientoscontinuos repetitivos de brazos y piernas, presentando en losdos tercios del labio inferior, pérdida de sustancia y lesiones ci-catriciales con hendiduras y festonamientos. Mal implantacióndentaria (Ver foto 11, pulmones bien ventilados, ruidos cardía-cos regulares con frecuencia cardíaca de SO/min. Un abdomenplano, depresible y sin masas palpables o viscerome!J!lia. A lapalpación profunda se sintió la columna vertebral. Testículosdescendidos, genitales externos pequeños para su edad. Defor-midades de la cadera y piernas con adducción marcada y rota-ción interna de las mismas. (Ver foto 2). La exploración neuro-

* Médicosegresadosde la UniversidadNacional Pedro Hen-ríquez Ureña (UNPHU).

** Jefe del Departamento de Pediatría, UNPHU.Sub-Director Hospital Dr.Robert Reid Cabral, Santo Do-mingo.

lógica mostró un retraso marcado en su desarrollo, con un len-guaje disártrico y casi siempre limitado a monos nabos; incapa-cidad para ponerse de pie o sentarse. Los reflejos osteotendino-50S profundos estaban ligeramente aumentados. El reflejo cutá-neo plantar en flexión. En el sistema motor presentó posturalordótica y tono muscular aumentado con movimientos coreoa-tetósicos y a veces distónicos. Estos movimientos se acentuaba nfrente a est.'mulos propioceptivos. La sensibilidad estaba nor-mal.

Los resultados de laboratorio fueron:

- Glóbulos rojos- Hematócrito- Hemoglobina- Glóbulos blancos- Neutrófilos- Linfocitos- Eosinófilos- Monocitos- Acido úrico- Tipificación

: 3,500.o00/mm3: 37 ~ 010: 12.5 g 010: 6,419/mm3: 47010: 49 010: 1010: 3010: 13.6 mg. 010: Sangre Grupo O Rh -

VCM:106HCM: 35CHCM:32

Una-- urografía endovenosa, mostró los riilones relativamentepequeños para el tamailo del paciente. No hubo evidencia de uro-

Foto No.1: ):

Observe la pérdida de los dos tercios del labio inferior, conlesiones cicatriciales secundarias a mordeduras. if

46 ACTA MEDICA DOMINICANA MARZO-ABRIL,1982

Foto No2:Nótese la !Jeformidad de las caderas con marcadas adduc-ción, rotación interna y espasticidad de extremidades in-feriores (deformidad en tijeras).

patía obstructiva. Por lo demás la urografía fue esencialmente n.gativa. En la radiografía de columna y pelvis se pudo apreciardesmineraUzación de las estructuras óseas, ligera o moderada e,.coliosis lumbar derecha, hipoplasia de los huesos de la pelvis, dislo-cación bilateral de las caderas e hipoplasia de la epífisis proximaldel fámur derecho.

CASO No.2:

L.R.C.R.: Paciente masculino de 9 años de edad, natural y re-sidente en Villa Tapia; producto de un embarazo y parto norma-les, con peso de 6 libras al nacer. Con historia de hipotonia quese inició a la edad de un mes, también mostró retraso e incapaci-dad de ejecutar -"cciones propias de su edad. Al año mos-tró aumento del tono muscular y a los 4 años aproximadamentese iniciaron los movimientos de brazos y piernas; estos movimien-tos eran involuntarios y desaparecían con el sueño. Present6 inca-pacidad de sentarse o pararse y además una conducta agresiva ha-cia sí mismo y los que le rodeaban y que le llevaba a morderse loslabios, brazos y dedos. Además se golpeaba la cabeza contra super-ficies ,rígidas,'&!Js primeras palabras fueron a los 2 años, limitán-dose hasta hOY,día a monosl1abos y en expresión en cascada oexplosiva. ~

Al examen físico present6 un peso de 35 libras,por debajo del

tercer percentil siendo la talla de 46 pulgadas, tambi~n por deb~jodel tercer porcentil.

Lucía con hipodesarrollo pondoestatural, irritable y con episo-dios de auto agresividad y agresión hacia los demás. Mal implanta-ci6n dentaria. Se auscultaron estertor es roncus en ambas bases pul-monares, sin anomalías a la inspecci6n y percusión. Los rUI'dos car-díacos eran regulares con frecuencia de 70 latidos por minuto. Nosoplos. El abdomen estaba plano, depresible, no doloroso a la pal-paci6n, no visceromegalia, ni masas palpables, con emaciaci6n demúsculos abdominales que permit(an lapalpaci6n de la columna verte-bral. Testículos parcialmente descendidos. Lesiones hipocrómicascicatriciales, secundarias a mordedura antigua en brazo izquierdo,así como ulceración en el antebrazo del mismo lado, también se-cundaria a mordedura y en vías de cicatrización. (Ver foto 3).Tam-bién lesiones secundarias a mordeduras en falange distal de dedomedio en mano derecha. (Ver foto 4). El tamaño de las lesionesoscilaba desde 1 a 3 cm. El examen neurol6gico mostró movimien-tos coreoatetósicos en extremidades, boca y lengua, así como espa,.ticidad episódicas de extremidades inferiores que lo conducían aopistótonos en ocasiones. Incapaz de mantener las posturas másprimitivas como- sentarse o pararse. Reflejos osteotendinosos pro-fundos ligeramente aumentados, reflejo cutáneo plantar en flexión.No anomalías en pares craneales.

Los estudios de laboratorio mostraron:

: 3,620pOO/mm3: 11.6 9 J/o

: 33 % 3: 6,989/mm: 71 %: 29 %: O %: 00/0: 9.3 mg. %

- Glóbulosrojos- Hemoglobina- Hematócrito- Glóbulosblancos- Neutrófilos- Linfocitos- Eosinófilos- Monocitos- Acido Urico- Falcemianegativa- Tipificaci6nGrupo O Rh -

VCM: 93HCM: 32.2

Una urografía endovenosa, no mostr6 patología evidente y la

---

j

Foto No.3:Nótese las lesionescicatriciales en brazos y antebrazo, se-cundarias a mordeduras.

101.4, No.2 SINDROME DE LESCH-NYHAM, TEOFILO GAUTIER y COL. 47

r

fFoto No.4:Seobservalesionessecundarias a mordeduras en galangesdistales.

radiografía de columna y pelvis sólo mostró ligera deformidad encabeza de fémur derecho no conclusiva de patología alguna.

CASO No.3:

F.C.R.: Paciente masculino de 7 años de edad, natural y residen.te en Villa Tapia; producto de embarazo y parto normales, con pesoal nacer de 9 libras. Con historia de hipotonía a partir de los dosmeses de vida y con incapacidad de ejecutar maniobras propias desu edad. Esto fue seguido por un gran retardo en su desarrollo psi-comotor. Al año de edad aproximadamente comenzó a presentar es-pasticidad de extremidades, ya la edad de cuatro años presentó mo-vimientos incoordinados persistentes, episodios de agresión propiay hacia los demás mediante mordeduras. Sus primeras palabras fue-ron pronunciadas a la edad de 2 años, presentando desde el inicioun lenguajedisártrico.

Al examen físico el peso fue de 32 libras, por debajo del tercerpercentil, y la talla de 43 pulgadas, por debajo del tercer percen-til.

Lucía un marcado hipodesarrollo pondoestatural, irritable yagresivo.Mal implantación dentaria y movimientos contínuos yrepetitivos de labios, con tendencia a morderse. Presentó buenaexpansión pulmonar, murmullo vesicular audible en todos loscampos pulmonares; ruíd05 cardíacos regulares con frecuenciacardíaca de 85 latidos/min. Abdomen plano, depresible, no vis-ceromegalia. Testículos bien descendidos. Lesiones cicatricialesen brazo derecho, hipocrómicas, consecuencia de mordedurasantiguas. La uña del pulgar derecho evidenciabaI traumatismosecundario también a mordeduras antiguas. En el examenneurológico encontramos: espasticidad de ambas extremidades

Foto NoS:Aquí también se aprecia la espasticidad de extremidades in-feriores, adducción y rotación interna, así como incapacidadde mantenerse de pié: .con movimientos de adducción y rotación interna, movimientosen flexión y posición en tijeras de extremidades inferiores conincapacidad de mantenerse sentado, parado o en las posicionesmás primitivas. (Ver foto 5). Los reflejos osteotendinosos pro-fundos estaban ligeramente aumentados y simétricos. El reflejocutáneo plantar en flexión. Los movimientos incoordinados mos-trados por el paciente, se exacerbaban ante estímulos propio-ceptivos.

Los estudios de laboratorio mostraron: 3- Glóbulos rojos : 3,530,OOO/mm- Hemoglobina : 11.6 g. %- Hematócrito : 33 %

- Glóbulos blancos : 12,700/ mm3- Neutrófilos : 61 %- Linfocitos : 33 %- Eosinófilos : 3 %- Monocitos : 3 %

- Acido Urico : 8.28 mg. %- Tipificación Grupo O Rh -

VCM: 94HCM: 31.9

En la pielografía E.V. por razones técnicas no se logró lavisualización óptica de los riñones y sistemas colectores, y aun-que no se evidenció uropatía obstructiva alta, la vejiga urinarialucía moderadamente distendida, no pudiéndose excluir median-te este examen la posibilidad de patología obstructiva baja, a ni-vel de cuello vesical o uretra.

La radiología de pelvis y columna mostró desmineralizaciónde las estructuras óseas y una pelvis pobremente desarrollada.Además se observaron hallazgos consistentes con Coxa-Valga bila-teral. (Ver radiografía 11.

48 ACTA MEDICA DOMINICANA MARZO-ABRIL,1982

Radiografía No.1:Se puede apreciar desmineralización de estructuras óseas,hipodesarrollo phlvico, así como Coxa Valga bilateral.-------

Figura N°I

A-U

A-ID

Pr

E'I SINDROME DE LESCH,"YHAN ... .

ARBOL GENEALOGICO

En la revisión de este árbol genealógico hay que observar que nueve sujetos padecieron el Síndrome de lesch-Nyhan. Unode ellos en la generación A-H, tres en la A-I y cinco en la PRoDe todos éstos, sólo tres están vivos y en estudio, los otrosseis han muerto. las mujeres portadoras, madres de los pacientes, están vivas todas y hacen un total de seis.

Vol. 4,1\10. 2 SINDROME DE LESCH-NYHAM, TEOFILO GAUTlER y COL. 49

RESULTADOS y COMENTARIOS

Los pacientes estudiados por nosotros, mostraron mani-festacionescompatibles con el síndrome de Lesch-Nyhan,ya que todos presentaron: retardo mental, signos neuroló-gicos anormales tales como movimientos coreoatetósicos,parálisiscerebral espástica, conducta agresivay signoscarac-terísticos que evidencian automutilación. Los dos mayorespresentaron uno de los signos más característicos de la en-fermedadque es la pérdida de sustancia de los labios,debi-do a mordeduras.

Según los padres, los niños fueron normalesal nacimien-to, y su primera manifestación fue la hipotonía, la cual sepresentó entre el primer y segundo mes de vida aproxima-damente; dicha manifstación fu~ seguida de espasticidadque fue evidente en el último trimestre del primer año. Ennuestrospacientes la espasticidad se manifestó con aumen-to del tono en extremidades superiores e inferiores, pre-sentando estas últimas una marcada adducción, conllevan-do a la posición en tijeras. Estos pacientes nunca presenta-ron el desarrollo psicomotor propio de su edad, contrarioa lo encontrado por otros investigadores,quienes reporta~la conducta motora estaba marcadamente por debajo de-bido a las complicaciones neuromusculares, al igual quela conducta personal-social, la cual también estaba pordebajo a consecuencia de las severas limitaciones en laoportunidad de interactuar con el medio ambiente. Enopinión del examinador, el nivel de retardo del pacien-te sería considerado como leve, de no existir las compli-cacionesdestacadas anteriormente.

La conducta de automutilación no parecía ser un im-pedimento a que el paciente usara sus manos bajo super-visión, concluyendo el examinador que esta conductapodría ser modificada bajo circunstancias adecuadas.

De lo anteriormente expuesto por el neuropsicólogoconjuntamente con nuestras observacionesemanadas deltrato directo con los pacientes, creemos que hay concor-dancia con lo reportado por otros investigadores. Estosafirman que los pacientes no parecen tener un retardomental tan grave como lo demuestran las pruebas de in-teligencia. En los pacientes estudiados por Nyhan y coL,el coeficiente de inteligencia de los niños era usualmen-te por debajo de 50, aunque en algunos casos era supe-rior e incluso se han reportado dentro de límites norma-les?

En cuanto a la conducta agresiva y la auto mutilación,observamos que los pacientes se mantenían relativamen-te placidos y tranquilos mientras estaban atados. Cuan-do se removían sus ataduras, sus movimientos se exa-cerbaban y se producía una conducta compulsivade llevar-se las manos a la boca para morderse. Incluso hemos no-tado que ellos ped ían a sus pad res que lesataran, indicando así un deseo de evitar lesionarse. Esto

ha sido llamado por ot'30s investigadores "reacción fóbi-eaa estar desamarrados".También hemos observado que la conducta auto-agresi-

va se modificaba dependiendo del miembro de la familiacon el cual se encontrara el paciente. Esto también hasido descrito anteriormente señalándose que aunque la

conducta auto-agresiva está íntimamente ligada a un de-fecto genético, hay evidencia de que los patrones de res-

puestas de los p!dres pueden contribu ir a la conductade auto-agresión, . El patrón de conducta auto-ilgresivadifiere del patrón encontrado en pacientes con retardomental y falta de sensibilidad al dolor como en algunasneuropatías sensoriales y en el síndrome de Disautono-mía Familiar. En los pacientes con Síndrome de Lesch-Nyhan, se ha demostrado que su sensibilidad al dolor es-tá intacta puesto que lloran al producirse las lesiones, he-cho que pudimos comprobar en nuestros tres pacientes.El diagnóstico diferencial de auto-agresión en la infanciatambién debe hacerse con el Síndrome de Comelia deLange, en el cual la conducta de auto-agresión persigueintentos suicidas e incluso homicidas y se modifica con laterapia de conducta aversiva, lo cual no sucede en el Sín-drome de Lesch-Nyhan,3. Otra patología en la cual tam-bién sepresenta laauto-agresiónesen losniñosautistas; peroestos pacientes rara vez manifiestan la auto-agresión enforma de mordeduras. Aún no se conoce el factor que in-duce a los pacientes con Síndrome de Lesch-Nyhan amorderse. Algunos autores se basan en la hipótesis de quela conducta maladaptativa exhibida por estos pacienteses voluntaria y que es inmediatamente reforzada por laatención recibida, y es matenida por refuerzo contínuo.

Basado en esta hipótesis dichos autores han realizadoun plan de terapia experimental denominado "Terapia deextinción", que consiste en permanecer indiferentes anteque sus pacientes lograron mantener la cabeza levantada eincluso sentarse perdiendo luego estas habilidades,l. Nues-tros pacientes presentaron ligero aumento de los reflejososteotendinosos profundos; no presentaron reflejos pato-lógicos, contrario a lo usualmente reportado. Sus prime-ras palabras fueron pronunciadas entre el segundo y eltercer año y fue entonces cuando se hizo evidente la di-sartría. La disfagia, que a veces se presenta en este síndro-me, no estuvo presente en ninguno de ellos. Los movimien-tos coreoatetósicos al igual que la conducta agresiva y laautomutilación se hicieron evidentes a partir de los cuatroaños aproximadamente. La automutilación se manifestóprincipalmente por medio de mordeduras en dedos, bra-zos y labios, lo cual motivó que tuvieran que mantenerleslas manos amarradas todo el tiempo. Esto concuerda conlo reportado por Nyhan y Col., que señalan la edad de apa-rición de estos síntomas entre tres y cinco años.l.

Todos los pacientes presentaron retardo mental. Elmayor de ellos por presentar el cuadro más florido, fueevaluado por un neuropsicólogo quien concluyó que elpaciente mostró un nivel de retrardo severo en su desarro-llo. Este retardo fue debido a trastornos neuromotores queconllevaban a un impedimento en la marcha, el habla y lacoordinación oculomotora, agregándose a ésto un impe-d imento para interactuar con materiales y situaciones es-timulantes, por estar amarrados todo el día. La conductaadaptativa y el lenguaje excedían el nivel de los dos años;los intentos de auto-agresión de los pacientes. Con ésto seha logrado en algunos casos, la desaparición de la conduc-ta maladaptativa,3. Esta forma de terapia no ha sido en-

50 ACTA MEDICA DOMINICANA MARZO-ABRll,1982

sayada en nuestros pacientes.Por otro lado, otros experimentos demuestran altera-

ciones en el metabolismo de las aminas biogenas, tales co-mo: cambiosen los niveles de metabólitos de serotonina ydopamina en líquido cefalorraquídeo (LCR), trastornosde la concentración de ciertos aminoácidos en líquido ce-falorraquídeo,5, ausencia de respuesta presora a la prue-ba frío-presión,6 abriendo ésto la posibilidad a una alte-ración bioquímica para el trastorno neurológico que apa-rece en los pacientes con el Síndrome de Lesch-Nyhan,2.Basado en estas observaciones, se ha realizado tratamien-to experimental con principios activos como el 5-hidroxi-triptofano acompañado o no de un inhibidor de la decar-box ilasa (Carbidopa), con la finalidad de controlar laconducta agresiva y la automutilación. Con este tratamien-to se ha logrado mejorar sobre todo, los movimientosdistónicos y la irritabilidad, pudiéndose mejorar la con-ducta agresiva aunque por poco tiempo, ya que aparecemuy frecuentemente una resistencia a dicha terapia. Estaresistencia se traduce en una necesidad de ir aumentandola dosis del medicamento empleado,5,6,7. Otros autoresno reportan haber encontrado resultados favorables conel uso de estas drogas.8

En los pacientes con el Síndrome de Lesch-Nyhan tam-bién se han ensayado un derivado de la hormona anti-diurética (ADH), la l-desamino-8-arginina-vasopresina,arrojando resultados todavía no muy halagadores, peroque sugieren sea posible poder corregir la anomalía existen-te en el metabolismo de las catecolaminas en pacientes conesta afección.

De todo lo anteriormente señalado y conjuntamente conlos últimos artículos publicados, podríamos concluir queactualmente la mejor forma de terapia en estos pacientessea la combinación del tratamiento formacológico y psico-lógico.

Otro dato de importancia diagnóstica en el estudio deestos pacientes es la determinación del ácido úrico sérico,el cual se encontró notablemente elevado en los tres pacien-tes en estudio. Estos presentaron niveles de 13.6, 9.3 y8.28 mg,ldl. respectivamente, correspondiendo los valoresmás elevados a los dos pacientes de mayor edad. (Ver Ta-bla No.2). Las cifras normales por el método empleado sonde 2.5 a 7 mgfdl. Estas observaciones concuerdan con loreportado en la literatura mundial, donde revelan que losniveles de ácido úrico exceden los 6 mgfdl., encontrándosegeneralmente entre 9 y 11 mgfdl. Nyhan y col. han seña-lado pacientes con una depuración tan eficiente de uratos,que han llegado a presentar concentraciones séricas de áci-do úrico dentro de límites normales.11

La excresión de ácido úrico en la toma de orina de 24horas de nuestros pacientes se reportó como sigue: elmayor 800 mgf24 horas, el segundo 770 mgf24 horas y eltercero 755fmg,l24 horas. Los valores normales por el mé-todo empleado son de 250 a 750 mgf24 horas. Estos va-lores elevados concuerdan con lo reportado por otrosinvestigadores.

En la Figura No.2 señalamos la vía normal del meta-bolismo de las purinas, siendo el ácido úrico el produc-to final de su catabolismo. Los nucleótidos son los pro-

FIGURA No. 2

I'm:.'

1.-All'lido-fOlforibosjITf8ft1f8r8&82.- HipountiM-Guanina-F08torlJosil-Tr8Mfereu3.- FodCMibosif-P¡rof0sf8to-Sint818l.l4.- AdlfliNl FolfOlibOlilTrandilrau5.- Adenosin-ONmiNM1.- Fodori", d. Nudeosido d. Purin87.- S'-Hudeotid..8.- X8frti O.id..

METABOLISMO DE LAS PURINAS

ductos finales de la biosíntesis de las purinas y formanparte de los ácidos nucléicos. Estos nucleótidos son:ácido adenílico o monofosfato de adenosina (AMP),ácidoinosínico o monofosfato de inosina (IMP) y ácido guaníli-co o monofosfato de guanosina (GMP). Los nucleótidosde las purinas pueden ser sintetizados por una de las si-guientes vías: 1)- Directamente de las bases purínicas,por ejemplo guanina a ácido guanílico, adenina a ácidoadem1ico, hipoxantina a ácido inosínico, también lla-mada "Vía del Salvamento"; 2)- Por la "Vía del No-vo" a partir de precursores no purínicos, siendo elcompuesto inicial el 5-fosforibosil-l-pirofosfato (FRPF)y progresando en una serie de pasos conllevando a la for-mación de ácido inosínico que es el nucleótido puríni-co intermediario común. El ácido inosínico puede serconvertido en ácido ademlico o ácido guanílico; unavez formados estos nucleótidos son utilizados para sinte-tizar ácidos nucléicos, AMP cíclico. ATP Y ciertos cofac-tores.

Los varios componentes purínicos son degradados amonofosfatos nucleótidos purínicos, así el ácido gua"ní-lico es degradado a través de guanosina, guanina y xan-tina a ácido úrico. El ácido inosínico es degradado con-virtiéndose en inosina. hipoxantina y xantina hasta áci-do úrico. El ácido adennico puede ser deaminado a ácidoinosínico y más adelante catabolizado a través de inosinaa ácido úrico, o puede ser degradado a inosina por unavía alterna con la formación intermedia de adenosina.12

El método de diagnóstico definitivo del síndrome de

r VO.4,No.2¡

SINDROME DE LESCH-NYHAM. TEOFILO GAUTIER y COL.

Lesch-Nyhanes la demostracióndel déficit de la enzimahipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGFRT) englóbulosrojos y fibroblastos. La HGFRT es la enzima quecataliza la conversión de hipoxantina y guanina a sus res-pectivos nucleótidos ácido inosínico y ácido guana1ico,los cuales inhiben por un mecanismo de retroalimenta-ción negativa, a la enzima amido fosforibosil transfera-sa, que cataliza la conversión de 5-fosforibosilpirofosfatoa 5-fosforibosil-1amina, paso inicial de la síntesis de puri-

FIGURA No.3

HG'''T

CONIECUENc:8AS METABOLICAS DE LA DEfiCIENCIA DE LA ENZ8IA

HIfIOXANTINA OUANINA Fodoribolil T,..q"...CHGFRT).

na por la vía del Novo. En la Figura No.3, observamosque la ausencia de HGFRT conlleva a la falta de produc-ción de ácido inosínico y ácido guanílico lo cual se tra-duce en una acumulación de 5-fosforibosilpiro fosfatopor falta de consumo. Se ha demostrado que la concen-tración intracelular de 5-fosforibosilpirofosfato es un de-terminante de la velocidad de síntesis de ácido úrico enhumanos, y cuando ésta se encuentra elevada, la síntesisde ácido úrico es elevada. Por esta razón se acelera laproducciónde ácido úrico por la Vía del Novo,

Los tejidos varían en su dependencia en la síntesis delas purinas a través de la vía del Novo o de la Vía delsalvamento. El cerebro y la médula ósea dependen másde la vía del salvamento para su suplemento de ribonu-cleótidos de purina. En el cerebro parece haber variaciónregional, porque se ha demostrado que la actividad dela enzima HGFRT es mayor a nivel de ganglios basalesy en orden decreciente en lóbulo frontal, cerebelo y muypoco en lamédula espina!. Al estar ausente la actividadde esta enzima, uno de los sitios de mayor afecciónsería a nivel de los ganglios basales, lo que explicaría laaparición de la coreoatetosis. Por otro lado el procesode maduración de la serie eritroide y mieloide en mé-dula ósea está caracterizado porque sólo depende dela vía del salvamento para su aporte de ribonucleotidosde purinas. Al estar ausente la actividad de la enzimaHGFRT hay alteración en la maduración de los eritroci-tos y Icucocitos conllevando a la aparición de anemia ma-crocítica. Los fibroblastos y los linfocitos son los únicosel nivel de médula ósea que tienen la capacidad de sinte-

51

tizar purinas por las dos vías. Se sugieren que una causaposible de la presencia variable'de la anemia macrocíticaen el Síndrome de Lesch-Nyhan se debería a la produc-ción local de derivados purínicos que por el fenómenode "cooperación metabólica" pasarían de fibroblastosa células mieloideas y eritroideas. Esta anemia macrocí-tica, cuando está presente responde en algunas ocasio-nes a la administración de adenina exógena y no a fo-latos; esta mejoría consiste en un aumento de la super-vivencia de los glóbulos rojos de 40 a 70 días. Se ha de-mostrado que la deficiencia enzimática produce su ma-yor insulto metabólico en el período perinatal.9

FIGURA No."

ENZIMA

HIPEIIURICOIAM(FWOLIT1ASfS

RETARDO MENTALCORf.:OATUOSlS

AI.I1'OI&rfLACIONUPASTlCIQM)

SNTOMAS PRESENTADOS

HIPOXAHTIHA~UANINA

FOSFOfuaOSIL TRANSFERASA

ARTRITIS GOTOSAt8tOtLNIICE:18.IIIfntOPATIA GOTOSA

RELACIONENTRELA ACfIVIDAO ENZIMATICAy LASCONSECUENCIASDE SU DISMINUCIONCUANTITATIVA.

En la Figura NoA hacemos una relación entre la ac-tividad de la enzima y las consecuencias de la disminu-ción cuantitativa de la misma. Con una actividad normalno se evidencia ninguna sintomatología; cuando el dé-ficit es parcial se presenta un cuadro caracterizado por:Artritis gotosa, hiperuricemia y nefropatía gotosa; enausencia total de la enzima se presenta el cuadro clíni-co caracterizado por: Hiperuricemia, nefrolitiasis, re-tardo mental, coreoatetosis, automutilación y espasti-cidad. Nuestros casos al presentar la sintomatologíacompleta del Síndrome de Lesch-Nyhan, caen dentrode la clasificación de ausencia total. Esto fue compro-bado por medio de estudios en la sangre de nuestrospacientes, evidenciándose la deficiencia total de la en-zima Hipoxantina-Guanina Fosforibosil Transferasa;

aún no disponemos de los datos exactos, 1'a que los es-tudios de investigación continúan en proceso. 3Recientemente ha sido posible detectar los portadores

del Síndrome de Lesch-Nyhan, mediante estudio enzimá-tico de la raíz del pelo,14. También seha ensayadola esti-mulación in vitro de la actividad de la enzima Hipoxanti-na-Guanina Fosforibosil Transferasa mediante el uso dellón Magnesio,15, Por otro lado, se ha utilizado en las ma-dres embarazadasy portadoras del síndrome, detectar laactividad enzimática en cultivos de células a partir del

52 ACTA MEDICA DOMINICANA MAR ZO-ABR IL, 1982

líquido amniótico. Ninguno de estos procedimientos hansido po~ible por el momento, ensayarse en lafamilia estudiada.

CONCLUSIONES:

1.- Fueron detectados y diagnosticados tres casos conel Síndrome de Lesch-Nyhan.

2.- El diagnóstico fue comprobado por las manifesta-ciones clínicas, los niveles elevados de ácido úrico en san-gre y la deficiencia en glóbulos rojos de la enzima Hipo-xantina Guanina FosforibosilTransferasa.

3.- En el estudio del árbol genealógico de la familiaencontramos un total de nueve casos, resultando una delas familias con más casos detectados en la literatura mun-dial.

~- El retraso en nuestros pacientes fue mayor en elaspecto psicomotor uniéndose a ésto una deprivaciónambiental acentuada.

5.- La edad de aparición de las manifestaciones ini-ciales de la enfermedad fue más temprana en nuestrospacientes que lo usualmente reportado.

6.- El cuadro clínico de presentación correspondiótotalmente al patrón clásico reportado en la mayoría delos casos.

7.- Los casos descritos son los primeros diagnosticadosy reportados en la República Dominicana.

BIBLlOGRAFIA

1.- Nvhan, W.: The Lesch-Nyhan Syndrome. Developmental Me-dicine and child Neurology 20 (3): 376-80, Jun. 1978.

2.- Nyhan, W.: Behavior in the Lesch-Nvhan Syndrome. Journal

01 Autism and Childhood Schizopherenia. 6 (3): 253-62. Sept. 1976.3.- Bull, Marilyn: La Vecchio, Franchesca: Behavior Therapy lor

a child with Lesch-Nyhan Syndrome. Developmental Medicine andChild Neurology, Vol. 20, No.3;368-75,Jun. 78.

4.- Anderson, L.: Dancis, J.: Murray, A. Behavioral contingen-cies and selll-mutilation in Lesch-Nyhan Syndrome. Journal 01 con-:;ulting and Clinical Psychology 46 (3): 529-36, Jun. 78.

5.- Winsberg, Bertrand; Hurwic, Maria; Perel, JéI11S;Wyhan, W.Castells, Salvatore. Effects 01 L-5-hydroxy Tryptophan on Monoa-mine and Amino Acids Turnover in the Lesch-Nyhan Syndrome.Jpurnal 01 Autism and Developmental Disorders, Vol. 9,No. 1 95-102,1979.

6.- Ciaranello, Roland; Anders, Thomas; Barchas, Jack; BergerPhilip; The use 01 5-Hydroxy Triptophan in a child with Lesch-Ny-han Syndrome. Child Psychiatry and Human Development Vol. 7(2): 127-133,1976,

7.- Anderson Lt., Herrmann L., Dancis J.: The ellects 01 L-5-Hydroxy Triptophan on sell-mutilation in Lesch-Nyhan Syndrome:A negative reporto Neuropediatric 7 (4). 1976.

8.- Anderson Lt. David R., Bonnet K., Dancis J.: Passive avoi-dance learning in Lesch-Nyhan Disease: Ellect 01 1-Desamino-8-Ar-ginine-Vasopresine. Lile.Sciences, 24 (10): 905-910, 1979.

9.- McKeran: Factors in the pathogenesis 01 the brain damageand anaemia in the Lesch-Nyhan Syndrome. Ciba Foundation Sym-posium (48): 83-96, 1977.

10.- Teplick George, Haskin Marvin: Roetgenologic Diagnosis(A complement in Radiology to the Beeson and McDermott textbook 01 Medicine) Tercera Edición, páginas 1249-1250, 1976.

11.- Ts'ai-Fan Yu, et al: Rarity 01 X-linked partial Hipoxan.tine-Guanine Phosphoribosiltranslerase deficiency in a large goutpopulation. Annals 01 Internal Medicine 76:225-264, 1972.

12.- Harrison's: Principies 01 Internal Medicine. Ninth Edi-tion, 1980.

13.- M. Earl Balis, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center:Comunicación Personal.

14.- Silvers D: Detection 01 the Heterozygote in Lesch-NyhanSyndrome by Hair-Root Analysis. The New England Journal 01Medicine 286 (8): 390-94, Feb.24, 1972.

15. - Benke Paul et al: In vitro effects 01 Magnesium lons onmutant cells Irom patients with the Lesch-Nyhan Syndrome. TheNew England Journal 01 Medicine 189- (9): 446-450, 1973.