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Revision

Sındrome hemolıtico uremico atıpico

Miquel Blasco Pelicano a,*, Santiago Rodrıguez de Cordoba b y Josep M. Campistol Plana a

a Servicio de Nefrologıa y Trasplante Renal, Hospital Clınic, Barcelona, Espanab Departamento de Medicina Celular y Molecular, Centro de Investigaciones Biologicas (CSIC), Madrid, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 29 de abril de 2014

Aceptado el 29 de agosto de 2014

On-line el xxx

Palabras clave:

Sındrome hemolıtico uremico atıpico

Vıa alternativa del complemento

Tratamiento plasmatico

Eculizumab

R E S U M E N

El sındrome hemolıtico uremico (SHU) es una entidad clınica caracterizada por la presencia de

trombocitopenia, anemia hemolıtica microangiopatica y dano renal, demostrando el estudio histologico

la presencia de microangiopatıa trombotica (MAT). Tradicionalmente el SHU ha sido clasificado en

2 formas: el SHU tıpico, que ocurre mas frecuentemente en ninos y es debido mayoritariamente a

infecciones entericas por bacterias productoras de toxina Shiga, y el SHU atıpico (SHUa), que se asocia en

el 50-60% de los pacientes con mutaciones en genes del sistema del complemento y que tiene un peor

pronostico, causando en la mayorıa de los pacientes una insuficiencia renal cronica terminal. En el

trasplante renal, el SHU se manifiesta como consecuencia de la recurrencia del SHUa o como un proceso

de novo postrasplante. Durante los ultimos anos, numerosos estudios han puesto de manifiesto que la

desregulacion del sistema del complemento es la causa responsable del dano endotelial que dispara el

desarrollo de la MAT en la mayorıa de los pacientes con SHUa. Estos avances en el conocimiento de los

mecanismos fisiopatologicos responsables del SHUa, junto con la aparicion reciente de nuevas opciones

terapeuticas, han permitido desarrollar mejores estrategias para conseguir un diagnostico precoz y un

tratamiento etiologico, que estan cambiando la historia natural del SHUa.Esta revision resumira, en

primer lugar, la entidad clınica del SHUa, para a continuacion centrarse en la desregulacion de la vıa

alternativa del complemento como responsable de dicha enfermedad. Finalmente, revisaremos el

diagnostico diferencial y las opciones terapeuticas del paciente con diagnostico clınico de SHUa.

� 2014 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Atypical hemolytic uremic syndrome

Keywords:

Atypical hemolytic uremic syndrome

Alternative pathway of complement system

Plasma therapy

Eculizumab

A B S T R A C T

The hemolytic uremic syndrome (HUS) is a clinical entity characterized by thrombocytopenia, non-immune

hemolytic anemia and renal impairment. Kidney pathology shows thrombotic microangiopathy (TMA) with

endothelial cell injury leading to thrombotic occlusion of arterioles and capillaries. Traditionally, HUS was

classified in 2 forms: Typical HUS, most frequently occurring in children and caused by Shiga-toxin-

producing bacteria, and atypical HUS (aHUS). aHUS is associated with mutations in complement genes in 50-

60% of patients and has worse prognosis, with the majority of patients developing end stage renal disease.

After kidney transplantation HUS may develop as a recurrence of aHUS or as de novo disease. Over the last

years, many studies have demonstrated that complement dysregulation underlies the endothelial damage

that triggers the development of TMA in most of these patients. Advances in our understanding of the

pathogenic mechanisms of aHUS, together with the availability of novel therapeutic options, will enable

better strategies for the early diagnosis and etiological treatment, which are changing the natural history of

aHUS.

This review summarizes the aHUS clinical entity and describes the role of complement dysregulation

in the pathogenesis of aHUS. Finally, we review the differential diagnosis and the therapeutic options

available to patients with aHUS.

� 2014 Elsevier Espana, S.L.U. All rights reserved.

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: miblasco@clinic.ub.es (M. Blasco Pelicano).

Como citar este artıculo: Blasco Pelicano M, et al. Sındrome hemolıtico uremico atıpico. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.08.006

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.08.006

0025-7753/� 2014 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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Introduccion

El sındrome hemolıtico uremico (SHU) se caracteriza por latrıada de anemia hemolıtica microangiopatica (no inmunitaria),trombocitopenia e insuficiencia renal aguda1. La lesion anatomo-patologica responsable del cuadro y presente en los diferentesterritorios afectados es la microangiopatıa trombotica (MAT), quese caracteriza por la presencia de trombos plaquetarios en lamicrocirculacion.

El 90% de los casos de SHU estan causados por infeccionesentericas, siendo la mas frecuente la Shiga toxin-producing

Escherichia coli (STEC-SHU o SHU tıpico, «infeccion por Escherichia

coli productora de toxina Shiga»). En la mayorıa de los casosincluidos en el 10% restante, el SHU se asocia con desregulacion dela vıa alternativa del complemento, causante del dano endotelialque resulta en el desarrollo subsecuente de MAT. Esta entidad sedenomina sındrome hemolıtico uremico atıpico (SHUa), unaenfermedad ultrarrara, grave, sistemica y con elevada morbimor-talidad. El hecho de que la MAT sea una lesion presente enmultiples enfermedades, su elevada variabilidad clınica y su bajaincidencia dificultan el diagnostico del SHUa y la eleccion deltratamiento.

Desde la primera comunicacion por parte de Gasser et al.2, perosobre todo los constantes avances realizados en el estudio de la vıaalternativa del complemento en las ultimas decadas, hanpermitido un mayor conocimiento fisiopatologico del SHUa. Esteconocimiento ha justificado la implementacion de estrategiasterapeuticas basadas en el bloqueo de la vıa terminal delcomplemento que estan demostrando una elevada eficacia yseguridad respecto al procedimiento convencional mediantetratamiento plasmatico (TP).

El objetivo principal de esta revision es recoger los recientesavances en los estudios fisiopatologicos, ası como en el tratamientodel SHUa. Ambos han permitido cambiar la historia natural de laenfermedad a traves del diagnostico precoz y la instauracion detratamientos etiologicos de alta eficacia.

Entidad clınica

Epidemiologıa

El desarrollo del SHUa puede producirse en cualquier epoca dela vida, no obstante se da con mayor frecuencia en ninos y adultosjovenes. El comienzo se produce en un 60-67% de los casos enmenores de 18 anos3–6. No existen diferencias significativas entresexos, aunque cuando la enfermedad aparece en la edad adultatiene una mayor predileccion por las mujeres5,6. En EE. UU. suincidencia se estima en aproximadamente uno a 2 casos por millonde habitantes-ano7. En el ambito europeo se desconoce la

Tabla 1Manifestaciones clınicas asociadas al sındrome hemolıtico uremico atıpico

Manifestaciones extrarrenales Sintomatologıa

Renales Insuficiencia renal aguda, insuficiencia ren

proteinuria, microhematuria

Sistema nervioso

central

Confusion, paralisis facial, disartria, afasia,

del nivel de conciencia, agitacion psicomo

infarto cerebral, coma

Gastrointestinales Diarrea, dolor abdominal, vomitos, pan

mellitus, isquemia intestinal, hepatitis

Cardiovasculares Hipertension arterial, infarto agudo de mioc

cardıaca, lesiones vasculares estenosantes

Pulmonares Disnea, edema agudo de pulmon, hemorra

Otras Afectacion ocular, insuficiencia adrenal, vas

Como citar este artıculo: Blasco Pelicano M, et al. Sındrome hemo10.1016/j.medcli.2014.08.006

incidencia exacta, no obstante, se han descrito mas de 1.000 casosen diferentes series o registros5–9, y en un estudio multicentricointernacional reciente se observa una incidencia de 0,11 casos/millon de habitantes entre 0 y 18 anos10.

Clınica

La sospecha clınica inicial se establece ante la coexistencia de latrıada: anemia hemolıtica microangiopatica (no inmunitaria),trombocitopenia y dano en diferentes organos diana1. El principalorgano afectado es el rinon1,11, predominantemente en forma deinsuficiencia renal aguda, aunque el inicio puede ser insidioso enhasta un 20% de los casos, e incluso con funcion renal preservada5.Puede aparecer tambien microhematuria y/o proteinuria moderada.A pesar de la predileccion por el endotelio de la microvasculaturarenal, las manifestaciones extrarrenales no son infrecuentes (20-48%de los casos)5,8,12; destacan la afectacion del sistema nervioso central(sıntomas extrarrenales mas frecuentes)12, del cardiovascular, delgastrointestinal (siendo la diarrea un sıntoma inicial en hasta un 30%de los pacientes)13 y del pulmonar5. Debido a su condicion sistemica,el SHUa puede presentar una gran variabilidad de manifestacionesclınicas (tabla 1), dificultando en gran medida su diagnosticodiferencial.

Los pacientes suelen presentar hipertension arterial importanteen el momento del inicio, probablemente en el contexto del danoendotelial sistemico-renal y la retencion hidrosalina8,12,14,15. Loshallazgos de laboratorio iniciales mostraran signos de hemolisisintravascular, como son la elevacion de los valores de lactatodeshidrogenasa (LDH), el consumo de haptoglobina, la presenciade esquistocitos en el frotis de sangre periferica, un aumento en elrecuento de reticulocitos y un test de Coombs directo negativo (noinmunitario). La trombocitopenia (hallazgo frecuente) puede noestar presente, aunque la mayorıa de los pacientes experimentanun descenso significativo respecto al recuento basal de plaquetasdurante la evolucion (> 25%).

Lesion anatomopatologica

Ante dichos hallazgos clınicos la sospecha anatomopatologicasera la presencia en los diferentes organos afectados de MAT. Estalesion se caracteriza por la existencia en la microscopia optica detrombos en el interior de las arteriolas y/o capilares glomerulares(formados por plaquetas y fibrina), habitualmente con la acumu-lacion de hematıes fragmentados en la luz, ası como ovillosglomerulares focalmente isquemicos o congestivos1. Tambien puedeexistir ensanchamiento subendotelial por acumulo de proteınas ymaterial de lisis celular, desprendimiento de celulas endoteliales yengrosamiento e inflamacion de la pared vascular28 (fig. 1). En lainmunofluorescencia puede observarse deposito de fibrina ofibrinogeno en el glomerulo, el mesangio y en la pared de los vasos.

Referencias

al cronica, Caprioli et al.3, Sellier-Leclerc et al.5, Al-Akash

et al.14, Kose et al.15, Mache et al.18, Prescott

et al.19, Waters et al.20 y Lapeyraque et al.21

disfagia, alteracion

tora, convulsiones,

Sellier-Leclerc et al.5, Noris et al.8, Neuhaus

et al.12, Ohanian et al.16 y Koehl et al.17

creatitis, diabetes Noris et al.8, Zuber et al.13, Ohanian et al.16,

Dragon-Durey et al.22 y Lee et al.23

ardio, insuficiencia Noris et al.8, Neuhaus et al.12, Al-Akash et al.14,

Kose et al.15, Dragon-Durey et al.22 y Sallee et al.24

gia alveolar Sellier-Leclerc et al.5 y Al-Akash et al.14

culopatıa periferica Larakeb et al.25, Hosler et al.26 y Malina et al.27

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Figura 1. Histologıa renal en pacientes con diagnostico de sındrome hemolıtico uremico atıpico.

A. Trombosis intraglomerulares. B. Glomerulo isquemico y retraıdo. C. Arteria ocluida por trombos plaquetarios. D. Arteriola con oclusion completa por trombos. Imagenes

cortesıa del Dr. M. Sole (Servicio de Anatomıa Patologica, Hospital Clınic, Barcelona).

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Tambien puede observarse la presencia de factores o fragmentos delcomplemento e inmunoglobulinas en los capilares glomerulares29.

La biopsia renal, principal organo afectado, no es imprescindibleen el diagnostico del SHUa, por ser esta una entidad de diagnosticoclınico y presentar la histologıa renal las lesiones caracterısticas deMAT, que no son patognomonicas de SHUa. No obstante, enpacientes adultos y tras estabilizar el cuadro clınico (minimizandoel riesgo de hemorragia) suele recomendarse la practica de unabiopsia renal, ya que puede ser de gran utilidad para confirmar eldiagnostico y, sobre todo, como valor pronostico10.

Fisiopatologıa

El sistema del complemento es un componente fundamentaldel sistema inmunitario innato, con importantes funciones en ladefensa contra las infecciones, el procesamiento de complejosinmunitarios, la respuesta de anticuerpos y la eliminacion de restosapoptoticos. En las ultimas decadas numerosos estudios hanestablecido una estrecha asociacion entre el SHUa y la presencia demutaciones en varios genes del complemento cuya consecuenciafuncional es la desregulacion de la activacion del complemento y eldano tisular.

La activacion del complemento a traves de la vıa clasica (CP,mediada por anticuerpos), de las lectinas (LP, mediada por hidratosde carbono) o la alternativa (AP, activada constitutivamente) lleva ala formacion de unos complejos enzimaticos denominados C3-convertasas (CP/LP, C4b2a; AP, C3bBb), cuya funcion es la activacionproteolıtica de C3 en C3a y C3b. C3b es la molecula encargada de laopsonizacion, ası como componente de la C3-convertasa de la AP,

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por lo que su generacion conlleva la activacion exponencial delcomplemento, promoviendo la formacion de mas AP C3-convertasas(loop de amplificacion)30. La union covalente de una moleculaadicional de C3b a las AP C3-convertasas sobre las superficiescelulares generara complejos C3bBbC3b con actividad C5-conver-tasa. Dicha enzima escindira la proteına C5 nuevamente en2 moleculas: C5a, potente anafilotoxina que media la seleccionleucocitaria, y C5b, que participara en el ensamblaje del complejo deataque de membrana que conduce a la lisis celular (C5b-C9).

Con el objetivo de evitar una hiperactivacion descontrolada quelleve al consumo total del complemento y cause dano a los tejidospropios, la activacion del complemento esta estrechamentecontrolada por proteınas reguladoras en fase (circulantes en plasma)y en las superficies celulares. El factor H del complemento (FH) es elprincipal regulador de la AP del complemento, tanto en fase fluida(a nivel plasmatico) como sobre superficies celulares. Otroregulador es el factor I (FI), que tambien escinde la molecula deC3b en presencia de otros cofactores como FH, la membrane cofactor

protein (MCP, «proteına cofactora de membrana» [CD46]) o elreceptor de complemento 1 (CR1, CD35). Otras 2 proteınas demembrana limitan la activacion del complemento sobre lassuperficies celulares: decay acceleration factor, mediante la disocia-cion de las C3- y C5-convertasas, y CD59, inhibiendo la formacion delcomplejo de ataque de membrana.

Entre un 40-60% de los pacientes con diagnostico clınico de SHUason portadores de mutaciones y/o polimorfismos en genes quecodifican proteınas del complemento3–9. Diferentes ensayos handemostrado que dichas mutaciones conducen a una desregulacionde la AP del complemento, bien por una perdida/disminucion de la

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Tabla 2Causas de microangiopatıa trombotica

Microangiopatıas tromboticas primarias

A) SHU asociado a infecciones: suponen el 90% de los casos de SHU.

Asociado a infeccion por enterobacterias productoras de toxina Shiga,

siendo el mas frecuente Escherichia coli serotipo 0157:H7. La toxina Shiga

produce una lesion directa sobre el endotelio vascular causando el

desarrollo de MAT. Existen otras infecciones causantes, como: Shigella,

Campylobacter y Streptococcus pneumoniae (productor de

neuroaminidasa; produce falsos positivos en el test de Coombs directo)

B) PTT: la causa es un deficit intenso (< 5-10%) en la actividad de la

metaloproteasa ADAMTS13. Dicho deficit intenso (por la presencia de

autoanticuerpos o mutaciones) provoca que los multımeros ultralargos

del factor de von Willebrand no puedan ser escindidos en multımeros

menores, propiciando la formacion de trombos de plaquetas en la

microvasculatura (MAT)

C) SHUa: la desregulacion de la vıa alternativa del complemento conlleva

un dano endotelial mediado por el propio complemento, precipitando el

desarrollo de MAT

Microangiopatıas tromboticas secundarias

A) Farmacos: anticonceptivos orales, mitomicina C, gemcitabina,

cisplatino, inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular,

anticalcineurınicos (ciclosporina y tacrolimus), interferon, valaciclovir,

inhibidores de m-TOR (sirolimus, everolimus), radiacion ionizante,

ticlopidina, clopidogrel

B) Relacionados con el embarazo: SHU posparto, sındrome HELLP, PTT

asociada a embarazo

C) Relacionados con el trasplante: trasplante de medula osea (enfermedad

del injerto contra el receptor, MAT asociada al tratamiento de

acondicionamiento), trasplante de organo solido (rechazo agudo

humoral; infecciones oportunistas: citomegalovirus, parvovirus B19,

virus BK; toxicidad por anticalcineurınicos)

D) Enfermedades sistemicas: lupus eritematoso sistemico, sındrome

antifosfolıpido, esclerodermia, artritis reumatoide

E) Relacionados con otras enfermedades: virus de la inmunodeficiencia

humana, hipertension arterial maligna, infeccion por virus H1N1,

aciduria metilmalonica con homocistinuria, neoplasias, infeccion por

citomegalovirus, infeccion por virus de Epstein-Barr

ADAMTS13: desintegrina y metaloproteinasa con una trombospondina tipo 1,

patron 13; MAT: microangiopatıa trombotica; m-TOR: mammalyan target of

rapamycin («diana de rapamicina en celulas de mamıfero»); SHU: sındrome

hemolıtico uremico; SHUa: sındrome hemolıtico uremico atıpico; PTT: purpura

trombotica trombocitopenica.

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actividad de las proteınas reguladoras (mutaciones en CFH, CFI,MCP), bien por una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas (mutaciones C3 y CFB; ganancia de funcion), y que estadesregulacion afecta fundamentalmente la proteccion de lassuperficies celulares al dano causado por el complemento.

Entre un 5-10% de los pacientes con SHUa son portadores deautoanticuerpos frente a FH31,32. Estos anticuerpos tienen unaelevada afinidad por la region C-terminal del FH, comportando undeficit de funcion del CFH.

Es importante senalar que el SHUa manifiesta una penetranciaincompleta (aproximadamente un 50%) entre los portadores demutaciones en genes del complemento33. Ello evidencia que paraque se produzca enfermedad deben coexistir factores geneticosadicionales y/o factores ambientales que actuen como disparado-res o triggers (teorıa de los multiple hits). Respecto a los factoresgeneticos adicionales, se ha identificado que entre un 5-10% delos pacientes con SHUa presentan mas de una mutacion en losgenes del complemento4,8,34. Respecto a los factores ambientales,cabe destacar la identificacion de una infeccion como disparadordel inicio en al menos el 50% de los casos de SHUa8 (80% en lascohortes pediatricas)4,5, siendo principalmente infecciones deltracto respiratorio superior y gastroenteritis.

Aparte de mutaciones y polimorfismos en genes del comple-mento, se han identificado mutaciones en el gen que codificatrombomodulina (THBD)35, una proteına anticoagulante que actuacomo cofactor de la trombina y que tambien regula la inactivaciondel C3b mediada por el FI, ası como mutaciones en homocigosis enel gen que codifica la proteına diacilglicerol cinasa-e36.

Pese a que el diagnostico del SHUa es clınico (tras excluir otrascausas de MAT), es altamente recomendable realizar un estudiogenetico-molecular completo de la vıa alternativa del comple-mento, debiendo extraer las muestras antes de iniciar cualquiertratamiento (especialmente el TP). Estos estudios ofrecen unainformacion util, permitiendo relaciones genotıpicas-fenotıpicastales como: estimar de forma individualizada el pronostico denuestros pacientes, conocer la respuesta a diferentes tratamientosy el riesgo de recurrencia de la enfermedad tras un trasplante renal.No obstante, el estudio genetico-molecular no debe nunca diferir eldiagnostico ni la aplicacion del tratamiento mas efectivo.

Pronostico

El grave dano producido en la microvasculatura, ası como elcaracter sistemico del SHUa, conllevan una elevada morbimorta-lidad de la enfermedad. El pronostico varıa en funcion de la edad enel momento del inicio de la enfermedad, del genotipo y de lagravedad del cuadro clınico. Se ha descrito que la mortalidaddurante el primer ano tras el diagnostico es superior en los ninosque en los adultos (6,7 frente a 0,8%)37, mientras que estosprogresan con mayor frecuencia a insuficiencia renal cronicaterminal (IRCT; 46 frente a 16%)37. Respecto al genotipo, lospacientes portadores de mutaciones aisladas en MCP presentan unmejor pronostico (el 6% a los 3 anos8 y el 35% a los 5 anosdesarrollan IRCT37). Por el contrario, pacientes con mutaciones enFH, CFI, C3 y CFB tienen un peor pronostico. Entre los 3 y 5 anos deevolucion, hasta un 77% de los pacientes portadores de mutacionesen FH desarrollan IRCT o mueren8,37. Similares porcentajes hansido descritos en pacientes con mutaciones en CFI y C3 (60-70%mueren o desarrollan IRCT a los 5 anos)8,37.

Diagnostico diferencial

Ante la sospecha clınica y/o confirmacion histologica de MAT seabre un amplio abanico de posibilidades diagnosticas, entre las que seincluye el SHUa. La clasificacion de las entidades clınicas que puedencursar con MAT esta en constante revision; no obstante, parece

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imponerse la distincion entre MAT primarias y secundarias, pudiendoexistir solapamiento clınico y/o etiologico entre ambas10 (tabla 2).

Del mismo modo que frente a otras enfermedades, para abordarinicialmente el diagnostico de las MAT sera imprescindible unadetallada anamnesis y exploracion fısica completa. La presentacionclınica y la edad del paciente son de gran utilidad para laorientacion inicial, aunque los signos y sıntomas de los diferentestipos de MAT no son especıficos1. El SHU tıpico o STEC-SHU afectapredominantemente a ninos (entre 6 meses y 5 anos de edad),comenzando con afectacion gastrointestinal en forma de dolorabdominal, nauseas, vomitos y diarreas (inicialmente sanguino-lentas), apareciendo tıpicamente a los 4-10 dıas el fracaso renalagudo38,39. No obstante, en el SHU tıpico se tiende a abandonar elconcepto de SHU asociado a diarrea, ya que un porcentaje elevadode pacientes ya no presentan esta en el momento de la consulta, yhasta un 30% de los pacientes con SHUa pueden empezar con dichaclınica8. En neonatos y ninos < 6 anos el diagnostico mas frecuentees el de SHUa, no obstante, deben descartarse tambien la aciduriametilmalonica40, la purpura trombotica trombocitopenica (PTT)congenita y la infeccion por Streptococcus pneumoniae41, entreotras. En los adolescentes y adultos jovenes las MAT masfrecuentes son el SHUa y la PTT adquirida. La presentacion clınicahabitual de la PTT se caracteriza por una importante afectacion delsistema nervioso central, mientras que el SHUa suele producirafectacion renal grave. No obstante, hasta un 48% de los pacientescon SHUa pueden presentar sintomatologıa neurologica12, y un50% de los pacientes con PTT, afectacion renal.

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Debido al caracter sistemico de las diferentes causas de MAT, supresentacion clınica puede ofrecer gran variabilidad, por ello, trasla orientacion clınica inicial deben confirmarse los diferentesdiagnosticos a traves de un conjunto de pruebas complementarias.En la tabla 3 proponemos un listado de pruebas requeridas paradicho proposito. Respecto al SHUa, cabe resaltar que su diagnosticoes clınico y se establecera por exclusion de otras causas de MAT.

Tratamiento

Tratamiento de soporte

Todos los pacientes con sospecha clınica de MAT deberıan sertransferidos a un centro especializado con capacidad y ampliaexperiencia en realizar tratamientos tales como dialisis, TP ycuidados intensivos, en caso de ser requeridos. Sera necesario unperıodo inicial, que puede incluso comprender dıas, para establecerel diagnostico definitivo. En dicho perıodo es fundamental untratamiento de soporte avanzado, habiendo demostrado unareduccion de la morbimortalidad de estos pacientes. Entre otros,es imprescindible un optimo control de la presion arterial, el iniciode dialisis en caso de estar indicada y soporte transfusional dehematıes. Por el contrario, la transfusion de plaquetas estacontraindicada (excepto en pacientes con hemorragia activa ocuando deba realizarse un procedimiento invasivo con elevadoriesgo de hemorragia), ya que pueden empeorar el proceso de MAT.

Tratamiento plasmatico

Pese a no existir ensayos clınicos prospectivos aleatorizados, elTP constituyo durante decadas el tratamiento de eleccion frente aSHUa al conseguir reducir la mortalidad en dicha entidad.Mediante la infusion de plasma fresco congelado se pretendıainfundir proteınas reguladoras de la vıa alternativa del comple-mento normofuncionantes42, mientras que con los recambiosplasmaticos (RP), ademas, se buscaba eliminar las proteınasmutantes (disfuncionantes), los anticuerpos anti-FH en caso deestar presentes, ası como posibles disparadores de la agresionendotelial (factores trombogenicos y/o inflamatorios).

La mayor parte de la evidencia ha sido aportada a traves deregistros retrospectivos5,8, mostrando el TP tasas de recuperacioncompleta hematologica y renal inferiores al 50%. Pacientes conmutaciones en FH tratados con TP han conseguido unicamenterecuperacion completa en el 5% de los casos, y hasta un 37% de los

Tabla 3Pruebas complementarias en el diagnostico diferencial del sındrome hemolıtico uremi

1. Infeccion por STEC Muestra fecal o frotis rectal para:

ensayo de cultivo celular Vero pa

2. Infeccion por neumococo Cultivo bacteriano de fluidos corp

torax; citoquımica y cultivo de LC

3. Deficit adquirido o congenito

de ADAMTS13

Actividad plasmatica de ADAMTS

4. Alteraciones en la regulacion

del complemento

C3, C4 (plasma/suero), CH50. FH,

leucocitos. Analisis de mutacion e

5. Aciduria metilmalonica Cromatografıa de aminoacidos en

Cromatografıa de acidos organico

6. Embarazo Test embarazo; enzimas hepatica

complemento

7. Otros Serologıa y carga viral VIH; cultiv

neoplasias; anticuerpos antinucle

lupico; anticuerpos antifosfolipas

ADAMTS13: desintegrina y metaloproteinasa con una trombospondina tipo 1, patron 1

directo]); ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay («ensayo por inmunoabsorcion liga

factor I del complemento; HTA: hipertension arterial; LCR: lıquido cefalorraquıdeo; LPS:

cofactor de membrana»); PCR: polymerase chain reaction («reaccion en cadena de la poli

Escherichia coli («cepas de Escherichia coli productoras de toxina Shiga»); Stx: toxina S

Adaptada de Loirat y Fremeaux-Bacchi1 y Campistol et al.10

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pacientes desarrolla IRCT o muere8. Respecto a pacientes conmutaciones en CFI, un 75% desarrollaron IRCT o murieron durantela evolucion, pese al TP8. MCP es una proteına no circulante(anclada en las membranas celulares), por lo que el TP no seconsidera eficaz en pacientes con mutaciones en dicha proteına5,8.En los pacientes con anticuerpos anti-FH el tratamiento con RPasociados a diferentes esquemas inmunodepresores ha demos-trado una elevada eficacia22,43. Las evidencias en pacientes conmutaciones en THBD, C3 y CFB tratados con TP son muy escasas.

Se desconoce el esquema terapeutico mas eficaz, aunque lasguıas de consenso recomendaban un inicio precoz del TP, que debıaser a la vez intenso (sesiones diarias de RP usando 2 volumenesplasmaticos en adultos y 100 ml/kg en ninos) y mantenido(disminucion lenta tras el control de la hemolisis para prevenirla recurrencia de la enfermedad y la IRCT, sobre todo en ninos antela presencia de infecciones).

Eculizumab

Eculizumab, anticuerpo monoclonal recombinante humani-zado, es una IgG2/4k con elevada afinidad por la molecula de C5.Uniendose a dicha molecula, bloquea su escision en C5a (potenteanafilotoxina) y sobre todo en C5b, evitando de esta manera laformacion del complejo de ataque de membrana (C5b-C9),responsable final del dano endotelial que genera el desarrollo deMAT en los pacientes con SHUa.

Existen numerosos casos clınicos con el uso de eculizumaben pacientes con SHUa en los 3 escenarios posibles: iniciode la enfermedad (rinones nativos), recurrencia de laenfermedad y prevencion/profilaxis de la recurrencia (trasplanterenal)13–16,18,19,21,44–55. Los resultados en dichos casos clınicosevidencian que eculizumab es altamente eficaz en el tratamiento delSHUa (tanto en rinones nativos como en trasplantados renales),consiguiendo una recuperacion hematologica completa en lamayorıa de ellos y una recuperacion renal significativa en lospacientes con un uso precoz del farmaco. Respecto al uso preventivo/profilactico postrasplante renal, eculizumab puede constituir unaalternativa valida en aquellos pacientes con elevado riesgo derecurrencia y perdida del injerto.

Los resultados mas determinantes en cuanto a eficacia yseguridad de eculizumab provienen de 2 ensayos clınicos (fase II)internacionales, multicentricos, prospectivos, abiertos, realizados enpacientes adolescentes y adultos con diagnostico de SHUa, tantoresistentes a TP (n = 17 pacientes; estudio C08-002) como pacientes

co atıpico

cultivo de STEC; PCR para genes de Stx 0157:H7 y otros serotipos; ELISA y/o

ra suero Stx; anticuerpos anti-LPS contra serotipos prevalentes

orales esteriles; DAT (test de Coombs), prueba viral respiratoria; radiografıa de

R en casos de meningitis por neumococo

13 o cuantificacion (ELISA). Deteccion anticuerpos inhibidores

FI, FB (plasma/suero). Anticuerpos anti-FH. Expresion de MCP superficial en

n FH, FI, MCP, C3, FB � THBD � DKED

plasma/orina (hiperhomocisteinemia; hipometioninemia; homocistinuria).

s en orina (aciduria metilmalonica). Analisis de mutacion del gen MMACHC

s; estudio actividad ADAMTS13 y estudio genetico-molecular vıa alternativa del

o y PCR H1N1; PCR citomegalovirus; PCR virus de Epstein-Barr; cribado de

ares; anticuerpos anti-ADN; anticuerpos anti-Scl70; anticuerpos anticoagulante

a; fondo de ojo (HTA maligna)

3; DAT: direct antiglobulin test («prueba de antiglobulina directa» [test de Coombs

do a enzimas»); FB: factor B del complemento; FH: factor H del complemento; FI:

lipopolisacarido de membrana externa; MCP: membrane cofactor protein («proteına

merasa»); SHUa: sındrome hemolıtico uremico atıpico; STEC: Shiga toxin-producing

higa; THBD: trombomodulina; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

lıtico uremico atıpico. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/

Diagnóstico por exclusión de SHUa

Pacientes pediátricos:Eculizumab precoz

±Tratamiento de soporte

Monitorización del tratamiento

Extraccón de muestras (ADAMTS13; estudio genético)Vacunación ± profilaxis neisseria meningitidis

Pacientes adultos:Eculizumab precoz (RP precoces e

intensivos hasta disponer de eculizumab±

Tratamiento de soporte)

Figura 2. Recomendaciones de tratamiento en pacientes con sındrome hemolıtico

uremico atıpico.

ADAMTS13: desintegrina y metaloproteinasa con una trombospondina tipo 1,

patron 13; RP: recambios plasmaticos; SHUa: sındrome hemolıtico uremico atıpico.

Adaptada de Campistol et al.10

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en tratamiento prolongado con TP (n = 20 pacientes; estudio C08-003)56. Los estudios fueron disenados para su analisis a las26 semanas de tratamiento, mostrando tasas de normalizacionhematologica (normalizacion en la cifra de plaquetas y LDH en almenos 2 mediciones consecutivas) del 76% en el estudio deresistentes y del 90% en el de tratamiento prolongado. Las tasasde pacientes libres de episodios de MAT (endpoint definido como lano disminucion en la cifra de plaquetas > 25% del basal y el norequerimiento de nuevas dialisis ni nuevas sesiones de TP) fuerondel 88 y del 80%. El TP pudo ser discontinuado en el 88% de lospacientes en el estudio de resistentes y en la totalidad de aquellos entratamiento prolongado. El tratamiento con eculizumab se asociocon una mejorıa del filtrado glomerular estimado (FGe) continua,significativa y dependiente de tiempo en ambos estudios (resisten-tes TP: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; TP prolongada: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003). Ambos estudios demostraron que unaintervencion precoz (un intervalo de tiempo menor entre el inicio dela enfermedad y el del tratamiento con eculizumab) se asocio conuna mayor probabilidad de mejorıa del FGe. Los pacientes queiniciaron el tratamiento unicamente 10 dıas tras el comienzo delSHUa presentaron una mejorıa del FGe de +59 ml/min/1,73 m2 demedia, frente a los +7 ml/min/1,73 m2 (p = 0,03) de aquellos en losque se demoro entre 2 y 4 meses el inicio de eculizumab56. El uso deeculizumab tambien se asocio con una mejorıa significativa en lacalidad de vida y unicamente se reportaron 4 efectos adversos gravesdurante el estudio (peritonitis, infeccion por influenza, hipertensiongrave y trastorno venoso). No se observaron diferencias significa-tivas en la respuesta a eculizumab entre los pacientes conmutaciones identificadas en las proteınas reguladoras del comple-mento y aquellos en los que no se identificaron mutaciones. A raız dedichos resultados el uso de eculizumab en pacientes adultos ypediatricos con SHUa fue aprobado por la Food and Drug

Administration en mayo de 2011 y por la European Medicines Agency

en agosto del mismo ano.El bloqueo de la fase terminal del complemento supone una

predisposicion a presentar infecciones por germenes encapsula-dos, aumentando sobre todo el riesgo de infeccion por Neisseria

meningitidis (N. meningitidis). Por ello, todos los pacientesque vayan a recibir tratamiento con eculizumab deben servacunados previamente frente a N. meningitidis (vacuna tetravalenteconjugada frente a los serotipos A, C, Y y W135). Ası mismo, esnecesaria una profilaxis antibiotica frente a dicho germen hastaque lavacuna genere una adecuada respuesta inmunitaria (aproximada-mente 2 semanas en pacientes inmunocompetentes). Algunos paıses,como Francia, recomiendan mantener dicha profilaxis antibioticadurante todo el tratamiento con eculizumab en pacientes pediatricos(como mınimo hasta estar disponible la vacuna frente al serotipo B)por el riesgo de infeccion1. Se recomienda vacunar tambien a lospacientes pediatricos frente a Haemophilus influenzae y neumococo.

Las dosis de eculizumab en ficha tecnica para pacientes adultosson 900 mg semanales durante 4 semanas. A partir de la quintasemana, la dosis de mantenimiento pasa a ser de 1.200 mg cada2 semanas. La dosis en pacientes pediatricos y adolescentes seajusta segun el peso.

Recomendaciones de tratamiento

Ante las evidencias descritas, un grupo espanol de expertos enSHUa ha publicado recientemente unas recomendacionesde tratamiento para pacientes con elevada sospecha clınica deSHUa10. Tanto en pacientes pediatricos como en adultos con undiagnostico por exclusion de SHUa recomiendan el uso precoz deeculizumab como primera opcion terapeutica (haciendo especialenfasis en los pacientes pediatricos por las complicaciones ydificultades asociadas al TP). En el caso de que el tratamiento condicho farmaco se vea demorado deberıa iniciarse de forma precoz e

Como citar este artıculo: Blasco Pelicano M, et al. Sındrome hemo10.1016/j.medcli.2014.08.006

intensiva RP hasta que este disponible eculizumab (fig. 2). Tambiense recomienda la instauracion precoz de RP cuando el diagnosticodiferencial se encuentra unicamente entre PTT y SHUa, pudiendosuspender dicha tecnica e iniciar eculizumab una vez establecido eldiagnostico definitivo de SHUa.

Trasplante renal

Microangiopatıa trombotica postrasplante renal

La MAT puede desarrollarse tras el trasplante renal en elcontexto de una recurrencia de SHUa (en pacientes con IRCTsecundaria a dicho sındrome) o bien en forma de SHU de novo. Enambos supuestos la presentacion clınica puede ser muy variable,desde la trıada clasica (anemia hemolıtica microangiopatica,trombocitopenia e insuficiencia renal aguda) hasta el deterioroagudo de la funcion renal sin manifestaciones hematologicas. Seraimprescindible la realizacion de una biopsia del injerto renal trasestabilizar al paciente para obtener un diagnostico certero yofrecer una estrategia terapeutica etiologica efectiva.

La incidencia del SHU de novo varıa entre el 0,8 y el 14% de lostrasplantados renales57,58. Existe un gran numero de agresoresendoteliales del injerto renal que podrıan contribuir al desarrollode MAT en dichos pacientes, entre los que destacan: el tratamientoinmunodepresor (inhibidores de la calcineurina58, inhibidores dem-TOR y la combinacion de ambos), infecciones oportunistas(citomegalovirus, parvovirus B19, poliomavirus), dano por isque-mia-reperfusion, rechazo humoral agudo, y otros menos frecuen-tes, como neoplasias y sındrome antifosfolıpido. En una serie de24 trasplantados renales se evidencio que hasta un 29% de ellospresentaban mutaciones en FH y CFI59, demostrando quedeterminados pacientes pueden presentar susceptibilidad geneticapara el desarrollo de un SHU de novo. Una vez establecido eldiagnostico mediante la biopsia y las pruebas complementariaspertinentes, debera ofrecerse un tratamiento etiologico precoz yespecıfico para cada paciente y circunstancia (fig. 3).

Los avances en los estudios genetico-moleculares de la vıaalternativa del complemento han determinado que el riesgo derecurrencia del SHUa tras el trasplante renal y su pronostico estanıntimamente ligados a las anormalidades geneticas que presentanlos pacientes (tabla 4). El documento de consenso espanol11

recomienda que aquellos pacientes con IRCT secundaria a SHUa

lıtico uremico atıpico. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/

Sospecha clínica de MAT post-trasplante renal(anemia hemolítica microangiopática ± trombopenia ± insuficiencia renel aguda)

Evaluación individualizada de la necesidad de biopsia injerto renal

IRCT secundaria a SHUa MAT sin historia de SHUa

SHU de novoRecurrencia SHUa

Valorar eculizumab precoz Asociado con IS

Retirar IS + RP Tratamiento etiológica

Formas secundarias:RAH, CMV.BK, …

Serologías víricas; monitorización inmunológica;niveles de inmunosupresores; etc…

Valorar eculizumab en casosresistentes

Figura 3. Microangiopatıa postrasplante renal, algoritmo diagnostico-terapeutico.

BK: virus del polioma humano; CMV: citomegalovirus; IRCT: insuficiencia renal

cronica terminal; IS: inmunosupresores; MAT microangiopatıa trombotica; RAH:

rechazo agudo humoral; RP: recambios plasmaticos; SHUa: sındrome hemolıtico

uremico atıpico.

Adaptada de Campistol et al.10

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que presentan una recurrencia de dicho sındrome tras un trasplanterenal deben ser tratados con eculizumab de forma precoz (fig. 3).

Trasplante renal en pacientes con sındrome hemolıtico uremico atıpico

Dado que el pronostico de un trasplante renal (riesgo derecurrencia y perdida del injerto) en pacientes con SHUa estadirectamente relacionado con la anormalidad genetica que presen-tan, todos los pacientes con IRCT secundaria a SHUa deberan tenerun estudio genetico-molecular de la vıa alternativa del comple-mento antes de ser incluidos en la lista de espera para un trasplanterenal. En aquellos pacientes con elevado riesgo de recurrencia(mutaciones de FH, C3, CFB, CFI; tıtulos elevados de anticuerpos anti-FH) se recomienda evitar la recurrencia del SHUa mediante unaactitud profilactica (RP o eculizumab), o bien valorar un trasplantehepatorrenal (ya que la mayorıa de las proteınas reguladoras se

Tabla 4Caracterısticas clınicas de pacientes con sındrome hemolıtico uremico atıpico

dependiendo de la anormalidad genetica

Gen Riesgo de

recurrencia

Riesgo de recurrencia

postrasplante renal

CFH 75-90% 75-90%

CFI 10-30% 45-80%

MCP 70-90% < 20%

C3 50% 40-70%

CFB 3/3 sin IRCT 100%

THBD 30% Un paciente

Anti-CFH 40-60% Mayor con tıtulos elevados

Anti-CFH: anticuerpos antifactor H del complemento; CFB: factor B del comple-

mento; CFH: factor H del complemento; CFI: factor I del complemento; IRCT:

insuficiencia renal cronica terminal; MCP: gen de la proteına cofactora de

membrana; THBD: trombomodulina.

Adaptada de Loirat y Fremeaux-Bacchi1 y Campistol et al.10

Como citar este artıculo: Blasco Pelicano M, et al. Sındrome hemo10.1016/j.medcli.2014.08.006

sintetizan a nivel hepatico). Por el contrario, en pacientesconsiderados de riesgo bajo de recurrencia (mutaciones aisladasen MCP o anticuerpos anti-FH negativizados) podrıa realizarse eltrasplante renal aislado.

Conclusiones

El SHUa es una enfermedad muy poco frecuente, de afectacionsistemica y elevada morbimortalidad asociada. La causa es unadesregulacion en la vıa alternativa del complemento que producedano endotelial, desencadenando el desarrollo de MAT a nivelhistologico.

Su inicio puede producirse en cualquier epoca de la vida,debiendo sospecharse ante hallazgos clınicos y pruebas comple-mentarias que muestren datos de anemia hemolıtica microangio-patica (no inmunitaria), trombocitopenia y afectacion dediferentes organos diana (especialmente el rinon). Su diagnosticoes clınico, tras excluir todas las causas de MAT, aunque serecomienda un completo estudio genetico-molecular de la vıaalternativa del complemento en todos los pacientes (permitiendoestablecer relaciones genotipo-fenotipo).

La introduccion del TP en la decada de 1980 supuso unadisminucion importante de la mortalidad en los pacientes conSHUa. No obstante, no ha demostrado un adecuado control deldano cronico organico. Eculizumab, anticuerpo monoclonal frentea la fraccion C5, bloquea la fase terminal del complementoevitando la produccion de inflamacion por parte de C5a, ası como laformacion del complejo de ataque de membrana, responsable finaldel dano endotelial en pacientes con SHUa. Recientes ensayosclınicos han demostrado su eficacia y seguridad en pacientespediatricos y adultos con SHUa, llevando a su aprobacion por partede las agencias reguladoras. Ante dichas evidencias un grupoespanol de expertos recomienda su uso como primera lınea antepacientes con elevada sospecha clınica de SHUa.

Conflicto de intereses

El Dr. Blasco, el Dr. Campistol y el Dr. Rodrıguez de Cordoba handesarrollado actividades de consultorıa y docencia para AlexionPharmaceuticals.

El Dr. Blasco y el Dr. Campistol han participado en estudiosesponsorizados por Alexion Pharmaceuticals.

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