Sistemas de Calidad en Terapias Avanzadas. Normas GMP.

Sistemas de Calidad en Terapias Avanzadas.

Normas GMP.

Jornadas sobre Desarrollo de Medicamentos Terapias Avanzadas.

Madrid. 28 de Marzo de 2012

Ana Torres García (Directora de Calidad, Gradocell SL)

Sistemas de Calidad aplicables al desarrollo de MTA

22/04/23 Jornada sobre Desarrollo de Medicamentos de Terapias Avanzadas. 28 de Marzo 2012 2

Norma ISO 9001:2000 - Norma ISO 14000 – medio ambienteNorma ISO 9001:2000 - Norma ISO 14000 – medio ambiente

Modelos de Excelencia: EFQMModelos de Excelencia: EFQM

Sistemas de Prevención Riesgos LaboralesSistemas de Prevención Riesgos Laborales

Producción lotes clínicos

NCF/ GMP

Producción comercialización

NCF/GMP

Descubrimiento

PRE-CLINICAREGISTRO

Toxicidad y evaluaciónactividad biológica

(modelos experimentales y animales)

BPL/ GLP

COMERCIALIZACIÓNCLINICA

Ensayos clínicos: Fase I, II, III

(seguridad, eficacia en humanos)

BPC/ GCP

Producción lotes preclínicos

NCF/ GMPlike

Normas Correcta Fabricación (NCF / GMP): 4º edición. 2011

• Normas de OBLIGADO CUMPLIMIENTO para la FABRICACIÓN de:

– Medicamentos con autorización para comercialización y en investigación en ensayos clínicos.

– Medicamentos convencionales y terapias avanzadas. Principios activos.

– Fabricados o importados en la Unión Europea

– Laboratorios farmacéuticos / centro vinculado al SNS.


http://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionNCF/guiaNCF/home.htm

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

Objetivo de Normas Correcta Fabricación (NCF / GMP)

• Evitar efectos NO DESEADOS en los pacientes como consecuencia de errores graves en los procesos de fabricación.

• NCF en Medicamentos en investigación:

Asegurar que los sujetos del ensayo no sean expuestos a un riesgo

Garantizar que los resultados de los ensayos clínicos no se vean

afectados por una seguridad, calidad o eficacia insuficientes derivadas

de una fabricación no satisfactoria.

Garantizar consistencia entre lotes del mismo medicamento en

investigación utilizado en el ensayo clínico.

Asegurar que los cambios durante el desarrollo de un medicamento en

investigación estén suficientemente documentados y justificados.


Diseño de un Sistema de Calidad según NCF / GMP


PERSONALIZADOPERSONALIZADO

PRACTICO - OPERATIVOPRACTICO - OPERATIVO

NO BUROCRÁTICONO BUROCRÁTICO

COORDINADOCOORDINADO

INTEGRADOINTEGRADO

Sistema de calidadSistema de calidad

Naturaleza del material

biológico y medicamento

Recursos y Políticas de la Organización

Controles Calidad externos

Controles en proceso

PERSONAL (formado / cualificado)

EQUIPOS - INSTRUMENTACIÓN / INSTALACIONES (cualificado – validado)

PROCESOS

Instalaciones especializadas

Materiales de partida

Controles ambientales

Monitorización – Seguimiento: incidencias, controles cambios, auditorias, indicadores, etc.

Aprobación materiales/ proveedor

Producto Terminado

Transporte

Transporte

Análisis y Control

ProductoPRODUCTO

Liberación

Proceso de fabricación.

Instalaciones.

Regulación Terapias

Avanzadas

Requisitos Normas

NCF/ GMP

Diseño de un Sistema de Calidad según NCF / GMP: Aspectos clave


Demostrar – Verificar que cada aspecto de la fabricación funciona como se espera, obteniendo la seguridad y garantía de que lo validado trabajará correctamente y producirá repetidamente

resultados aptos.

•Descripción de actividades y procesos•Registro y verificación de actividades.•Cumplimiento de normas•Reproducibilidad y estandarización

Conjunto de medidas, acciones y procedimientos que permiten registrar e identificar cada producto desde su origen hasta su destino final.

Capacitación de funciones, cualificación inicial y continuada en los procesos producción y normativa de calidad

TRAZABILIDAD

VALIDACIÓN

DOCUMENTACIÓN

FORMACIÓN

Actividades

Procesos

Ensayos

Métodos

Sistemas

Equipos

Instalaciones

Personas

Materiales

Requerimientos del Sistema de Calidad según NCF / GMP


Controles Calidad externos

Controles en proceso

PERSONAL (formado / cualificado)

EQUIPOS – APARATOS - INSTALACIONES (cualificado – validado – mantenimiento)

PROCESOS

Instalaciones especializadas

Controles ambientales

Monitorización – Seguimiento: desviaciones, cambios, auditorias, indicadores, PQR, etc.

Aprobación materiales/ proveedor

Producto Terminado

Transporte

Transporte

Análisis y Control

Producto

Liberación

Materiales de partida

PRODUCTO

Particularidades del Sistema de Calidad GMP para MTA

• GARANTÍA DE CALIDAD:

– Debe asegurar que la fabricación sigue estrictamente los procedimientos documentados y validados.

– Debe garantizar que la trazabilidad de los cambios a todos los niveles del Sistema de Calidad.

– Debe coordinar todos los Departamentos y Áreas para asegurar cumplimiento NCF.



• PERSONAL y FORMACION:

– La mayoría de los procesos de producción son manuales (escasa automatización):

• Necesidad de personal técnico cualificado y especializado: formación en Cultivo Celular y normativa GMP.

– El proceso y obtención del producto depende del entrenamiento y formación del personal implicado.

– Importancia de los procesos de formación práctica. Periodo de formación debe cubrir todo el proceso y quedar registrado.

– Formación al Personal interno y personal externo (mantenimiento, limpieza, vigilancia, etc)



• DOCUMENTACIÓN:

– Todo debe estar descrito y todo debe quedar registrado.

– Tipo y volumen de documentos es variable según el producto, el proceso, la estrategia de producción, del diseño del ensayo clínico, etc.

– Controlada y trazable

– Archivo de la documentación generada (30 años)


DOCUMENTACIÓN BASICA - SISTEMA DE CALIDAD - GMP

DOCUMENTOS MAESTROS1 Memoria Técnica de las instalaciones2 Manual de Calidad (incluida Política de Calidad) 3 Documento Maestro de Validación – PMV4 Sistema de Gestion de Riesgos 5 Sistema de Control de Cambios 6 Formula patrón y Método patrón 7 Documento Maestro de Higiene8 Documento/ Plan Maestro de limpieza9 Documento/Plan Maestro de Control ambiental de particulas y control microbiológico10 Documento Maestro de Control de Plagas11 Fabricación por Contrato: fabricación a terceros (incluido en Manual de Calidad, si aplica)

DOCUMENTOS DE VALIDACIÓN12 Protocolo e Informe de Cualificación de Instalaciones (zonas clasificadas) externo13 Protocolo e informe de cualificación de equipos producción y control de calidad externo14 Protocolo e informe de Validación de Limpieza de locales, superficies y equipos P15 Protocolo e informe de validación detergentes/ desinfectantes P - externo16 Protocolo e informe de validacion medios de control microbiológico CC - externo17 Protocolo e informe de Validación del proceso de producción P-CC18 Protocolo e informe de Validación del proceso aséptico P-CC19 Protocolo e informe de validación de estabilidad del material biológico de partida CC20 Protocolo e informe de validación de estabilidad de producto terminado CC21 Protocolo e informe de Validación de Proceso de Congelación-descongelación (si existe congelación) P22 Protocolo e informe de Validación de Metodos de analisis en producto terminado CC - externo

PROCEDIMIENTOS GENERALES - PNTs 23 Gestión documental24 Buenas Practicas de documentacion y archivo (incluido en PNT-gestion documental y como PNT indpte)25 Gestión de los no conformes/ incidencias, acciones correctoras y preventivas26 Formación27 Descripción, requisitos y funciones del puesto28 Auditorias29 Gestión y control de equipos30 Gestión de Compras.31 Homologación y Evaluación de Proveedores

PNTs - GARANTIA DE CALIDAD32 Reclamaciones, retirada y devolución de productos liberados33 Liberación y certificación de lotes34 Resultados fuera de especificación OOS35 Cuadernos de uso de equipos36 Etiquetado de materiales, muestras, producto terminado (+plantilla excell)37 Distribución y envio de producto terminado liberado

PNTs - PRODUCCIÓN38 Control de acceso a instalaciones de Unidad/planta39 Normas generales de trabajo en zonas clasificadas40 Entrada y salida de personal en zona clasificada (operarios + visitantes)41 Entrada y salida de material en zona clasificada42 Entrada y salida de equipos en zonas clasificadas43 Preparación de Alicuotas44 Preparación de medios de cultivo45 Preparación de vestuario46 Analisis morfológico de cultivos celulares47 Limpieza y desinfección de zonas clasificadas48 Almacenamiento de materiales49 Gestión de residuos (entrada-salida, gsetión, procesamiento…)50 Codificación de materiales y lotes de producción51 Preparacion, revisión del kit de recogida, envio. Recepción, revisión y aprob material biológico de partida52 PNTs - PROCESO PRODUCTIVO

PNTs - CONTROL DE CALIDAD53 Control Condiciones ambientales zonas clasificadas: Temperatura - presión54 Control y monitorización de particulas de zonas clasificada55 Control Microbiológico de zonas clasificadas y personal56 Recepción, revisión, aprobación/ rechazo de materiales57 Conservacion de muestras de referencia58 Control de calidad realizados por terceros59 Aprobación y rechazo de lotes de producto terminado60 PNTs - CONTROLES DE CALIDAD

GC - DT

GC

GC

P

CC

REGISTROS Y FORMULARIOS

61 Actas Comités Calidad (asociado al Manual de Calidad)62 Informe de Revisión de Calidad de Producto PQR (asociado al Manual de Calidad)63 Registro de solicitud y aprobación de Control de cambios (asociado al Manual de Calidad)64 Listado total de controles de cambios (asociado al Manual de Calidad)65 Informe de Riesgos66 Cuestionario de Salud (asociado al DM-Higiene)67 Registro de Revisiones de Control de Plagas (asociado al DM-Control plagas)68 Lista de documentación vigente69 Solicitud de cambio de documentación70 Indice de contenido de archivo71 control de llaves de archivos de documentacion72 Control de firmas y autorizaciones73 Registro de revisiones documentales74 Parte de no conforme/ incidencia/ desviacion75 Listado total de incidencias y no conformes.76 Plan Acciones Correctoras (PAC).77 Fichas de empleado (personal).78 Descripción puesto trabajo (job description).79 Plan de cualificación por puesto de trabajo (ver Plan Formación individual)80 Cuestionario de evaluación de Formación-curso81 Certificado de Formación interna82 Plan de Formación general-anual83 Hoja de Solicitud de Formación84 Prueba de evaluación de la formación.85 Cumplimiento de los procedimientos por personal tecnico86 Plan Formación individual (personal nueva incorporación) - Plan cualificación por puesto de trabajo 87 Justificante de formación de personal externo88 Informe evaluación anual de la formación89 Informe de Cualificación para desempeño de funciones90 Plan de Auditorias91 Registro de auditories internos92 Lista de verficación/ comprobación auditorias (CHECKLIST)93 Informe auditoria interna94 PAC auditoria interna95 Ficha Técnica de equipos96 Inventario de equipos e instrumentación97 Plan Anual de calibraciones, cualificaciones y mantenimiento98 Solicitud de pedido de materiales99 Solicitud de equipos100 Lista evaluación y homologación proveedores101 Cuestionario evaluación de proveedores102 Informe evaluación y homologación de proveedores materias primas103 Hoja Reclamaciones104 Certificado/ Acta liberación lote 105 Listado de Expediente de lote para la liberación106 Delegación de funciones para la certificación y liberación del lote de medicamentos en investigación107 Registro de resultados OOS108 Listado total de resultados OOS109 Cuadernos de uso de equipos.110 Formulario de disponibilidad y administración de medicación111 Registro recepcion hospitalaria de medicacion de ensayo clinico112 Inventario de envio y retorno de la medicacion de ensayo clinico113 Registro de lotes fabricados114 Solicitud de Recogida de material biológico de partida115 Registro de Recogida de muestra116 Registro de Entrada y salida de personal en zonas clasificadas (interno+externo)117 Registro de almacenamiento de materiales118 Registro de revisión de inventario y caducidades119 Registro de criopreservación de materiales en el tanque de niltrógeno120 Registro de envio y recepción de vestuario esteril121 Registro de Limpieza de zonas clasificadas y no clasificadas122 Registro Fotográfico de morfología de los cultivos123 Registro de Controles microbiológicos124 Registro de control y monitorizacion de particulas125 Registro de recepción, revisión de materiales126 Registro de conservación de muestras de referencia127 registro de Control de temperaturas y presiones zonas clasificadas

ESPECIFICACIONES128 Material biologico de partida129 Materias primas.130 Material de acondicionamiento (1º, 2º): viales/bolsas/jeringas, capsulas, tapones, bolsas, etiquetas131 Productos intermedios/ a granel: Bancos celulares132 Producto terminado 133 Material de cultivo: material de plástico (puntas, pipetas, jeringas, filtros, tubos cónicos de centrífuga, flask,

Tubos Eppendorf, Criotubos, Botella Plástico, Cell Factories, Guantes Latex estétiles, Botes de acero inoxidable, Tubo de silicona para vacío... etc.

134 Medios-Reactivos: PBS, Colagenasa, Suero fetal bovino, antibióticos, factores de crecimiento, DMSO, cloruro amonico, Tripán blue, DMEM, buffers, etc.

135 Material de control: Placas de superficie de SBA, Placas de superficie de TSA, Placas de contacto SBA, Placas de contacto TSA, Cinta calor, Etiqueta congelación, Bioindicador, Bowie – Dick, Quantiswap/escobillones, reactivos de ensayos de control (anticuerpos, reactivos tincion gram, reactivos micoplasma, etc).

136 Material de transporte (sistema embalaje): caja polispan, nevera, etc.137 Material de Limpieza: Detergentes, desinfectantes, etanol, Máscara Formaldehido, Papel celulosa azul,

Ropas estériles, toallitas estériles, Wipers Estériles, Parafilm, Bidones de recogida de residuos, Alfombra Pelabre, Espuma para lavado de manos, etc.

138 Vestuario: Calzas desechables, calzas con suela, Cubrebota estéril, Mono estéril desechable, Gorro Desechable, etc.

GUÍAS DE FABRICACIÓN - MANUFACTURING GUIDES

139 Guia de Validación de proceso aséptico P-CC140 Guia Fabricacion de lote: Obtencion material biológico de partida P 141 Guía de Fabricación de Lote: Aislamiento P 142 Guía de Fabricación de Lote: Obtención Bancos Celulares (Maestro, Trabajo) P 143 Guía de Fabricación de Lote: Obtención producto celular sin acondicionar (bulk) P 144 Guía de Fabricación de Lote: Obtención del producto terminado (Acondicionamiento). P 145 Guia Fabricacion de lote: Aprobación, liberacion y distribucion de producto terminado CC-GC-DT

GC - DT

P

CC

CC

GC

GC


• PRODUCCIÓN Y CONTROL DE CALIDAD:

• Preparación aséptica, cumplimiento Anexo 1 “Medicamentos estériles”.

• Prevención de la contaminación cruzada.

• Importancia de los controles en proceso:

– La calidad del medicamento no se basa en los ensayos sobre producto terminado sino en los controles a lo largo de todo el proceso de fabricación.

• Validaciones

– Proceso de fabricación completo (incluido transporte).

– Consistencia de lotes y reproducibilidad del proceso

• Liberación rápida y paramétrica

– Controles de calidad sobre producto terminado no son inmediatos.

– Controles en etapas previas. Validado.

• Logística, transporte, distribución inmediata (corta caducidad)


Dificultades en la implantación GMP

• Desconocimiento de la Norma GMP y legislación aplicable ATMPs.

• Falta de formación del personal técnico en materia de Calidad GMP.

• Personal dedicado a otras actividades (clínico-asistenciales, I+D, etc).

• Resistencia al cambio. Necesidad de un proceso/ tiempo de adaptación

• Diseño y construcción de Instalaciones especializadas.

• Adaptación del proceso de fabricación a requerimientos GMP.

• Materiales de calidad GMP

• Validaciones de proceso: dificultad para obtención de material biológico. Dificultad para validar técnicas de análisis biológico.

• Participación e implicación de otros Servicios o Departamentos en actividades GMP (compras, mantenimiento, limpieza, microbiología, almacén de materiales, RRHH/ formación…)

• Complejidad en la logística de envío de muestras y medicación.

• Costes



Gracias por vuestra atenciónGracias por vuestra atención

Ana Torres García(Directora de Calidad)[email protected]

GRADOCELL, SLConsultora y CRO especializada en el sector de las Terapias Avanzadas

www.gradocell.comC/ Santiago Grisolía, 2 (Parque Científico de Madrid)

Recinto del Parque Tecnológico de Madrid, 28760 Tres Cantos

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