Facultad de Medicina, UNAM. Departamento de Farmacologa Grupo 2210. Dr. Eduardo Calixto PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA (1) CONCEPTOS Toxicologa: Es el estudio de los efectos deletreos de las sustancias qumicas y fsicas en todos los sistemas vivos. Toxicidad: Es la propiedad de una sustancia qumica para originar una lesin Depende de la cantidad absorbida del compuesto qumico (gravedad de la exposicin, dosis). Peligro: Es la probabilidad con la que la lesin se presentar en una situacin o ambiente determinado Condiciones de uso y exposicin Riesgo: Frecuencia esperada de manifestacin de un efecto indeseable, que se origine de la exposicin a una sustancia qumica o fsica AREAS DE LA TOXICOLOGIA Toxicologa ocupacional: Se relaciona con los compuestos qumicos que se encuentran en el sitio de trabajo. Los trabajadores pueden estar expuestos a estas sustancias durante la sntesis, la fabricacin y el embalaje, o a travs de su uso en un rea ocupacional. Concentraciones en el aire Valor lmite de umbral-tiempo de carga promedio. (8- 40 horas) Valor lmite de umbral-lmite de exposicin a corto plazo. (15 minutos) Valor lmite de umbral-valor mximo. Ingestin diaria aceptable (IDA) La ingestin diaria de un compuesto qumico que, durante toda la vida, al parecer no representa un riesgo considerable con base en todos los hechos conocidos en el tiempo. Ecotoxicologa: Se relaciona con los efectos txicos de las sustancias qumicas y fsicas sobre los organismos vivos, en especial en las poblaciones y comunidades dentro de ecosistemas definidos. Toxicocintica: Se refiere a la absorcin, distribucin, excrecin y metabolismo de las toxinas, las dosis txicas de las sustancias teraputicas y sus metabolitos. Toxicodinmica: Se refiere a los efectos lesivos de estas sustancias txicas en la funcin vital. Toxicogentica: Se refiere a los efectos lesivos de estas sustancias txicas en el genoma. Ecotoxicologa Se relaciona con los efectos txicos en especial en las poblaciones y comunidades dentro de ecosistemas definidos; incluye las vias de transferencia de estos frmacos y sus interacciones con el ambiente. La toxicologa ambiental se relaciona con los efectos txicos sobre organismos individuales; mientras que la ecotoxicologa se vincula con la influencia sobre las poblaciones de organismos vivos o sobre los ecosistemas. Toxicologa ocupacional Se relaciona con los compuestos qumicos que se encuentran en el sitio de trabajo. Los trabajadores industriales pueden estar expuestos a estas sustancias durante la sntesis, la fabricacin y el embalaje o su uso en el rea ocupacional. Los agricultores pueden estar expuestos a cantidades peligrosas de pesticidas

El mayor nfasis de la toxicologa acupacional es identificar la sustancia de inters definir su uso seguro y evitar la absorcin de cantidades peligrosas.

Por qu muere un paciente intoxicado? Disminucin de reflejos de proteccin de vas respiratorias y del impulso respiratorio, lo cual se comporta como obstruccin ventilatoria, fenmeno comn en la sobredosis de narcticos, barbitricos, alcohol y sedantes hipnticos. Toxicad cardiovascular: como hipotensin por efecto directo de disminucin de la contractibilidad cardiaca, resultando una hipovolemia. Disminucin de la resistencia perifrica por bloqueo de receptores adrenrgicos. Arritmias, taquicardias (efedrina, anfetaminas, cocana, antidepresivos, digital, teofilina). Hipotermia e hipertermia por cambios en los centros reguladores del control de la temperatura. Hipoxia-anoxia celular: cuando la intoxicacin es por cianuro, sulfuro de hidrgeno, monxido de carbono. El comn denominador de estas intoxicaciones son: taquicardia, hipotensin, acidosis lctica y signos de isquemia en el ECG. Convulsiones, hiperactividad muscular, rigidez, evolucin a la muerte, pueden asociarse con aspiracin pulmonar, hipoxia y dao cerebral. El incremento del movimiento genera hipertermia el cual evoluciona a parlisis muscular, mioglubinria, insuficiencia renal, acidosis lctica e hipercalemia. Estos eventos son cuantificados en las intoxicaciones por antidepresivos, teofilina, isoniazida, cocana. En algunos casos de intoxicacin, los efectos pueden iniciarse en forma retardada. Por ejemplo el paratin genera fibrosis pulmonar 4 o 5 das despus de su exposicin. La necrosis heptica masiva por el acetaminofn puede generar encefalopata y muerte 48 a 72 h despus de la ingestin. CLASIFICACION DE LOS TOXICOS AMBIENTALES Monxido de carbono Bloqueo de la captacin y transporte de oxgeno El monxido de carbono (CO) es un gas incoloro, inspido, inodoro, no irritante. Se combina reversiblemente con los sitos de fijacin de oxigeno de la Hb, ya que tiene una afinidad 220 mayor por la Hb. El producto, la carboxi-hemoglobina (carboxiHb), no transporta oxgeno, interfiere en la disociacin de los gases. El cerebro y el corazn son los rganos ms afectados. Un individuo adulto que no fuma tiene menos de 1% de saturacin de carboxiHb. Los fumadores tienen entre 5 a 10% de saturacin. Un individuo que respire un aire que contenga 0.1% de CO (1000 ppm) puede tener una concentracin de carboxiHb de 50%. Los principales signos de intoxicacin se relacionan con la hipoxia: 1) alteracin psicomotora. 2) cefalea y tensin de la regin temporal. 3) confusin y prdida de la agudeza visual. 4) taquicardia, taquipnea y sncope. 5) Coma, convulsiones, choque, insuficiencia respiratoria. El tratamiento se basa en la administracin de oxgeno hiperbrico (2-3 atm) durante 20 minutos. Dixido de azufre (SO2.) Es un gas incoloro con un caracterstico olor asfixiante. Se trata de una sustancia reductora que con el tiempo y en contacto con el aire y la humedad se convierte en trixido de azufre. La velocidad de esta reaccin en condiciones normales es baja. En agua se disuelve formando una disolucin cida. Puede ser concebido como el anhidruro de un hipottico cido sulfuroso H2SO3. Esto en analoga a lo que pasa con el cido carbnico es inestable en disoluciones cidas pero forma sales, los sulfitos y bisulfitos. El dixido de azufre es un intermedio importante en la produccin del cido sulfrico. Se forma en la combustin de azufre elemental o sulfuros (p. ej. la pirita FeS2, la wurzita o la blenda (ambos ZnS), la galena PbS, etc.) Luego es oxidado en una segunda etapa al trixido de azufre (SO3) que puede ser transformado directamente en el cido sulfrico. Como catalizador se empleaba antiguamente platino que ha sido sustituido en los sistemas ms modernos por pentxido de vanadio (V2O5) Para su sntesis en el laboratorio es a menudo ms conveniente aadir cido sobre sulfito. El dixido de azufre tiene propiedades

desinfectantes. Por esto fue utilizado durante siglos en la desinfeccin por ejemplo de las cubas de vino quemando azufre en su interior.

El dixido de azufre es el principal causante de la lluvia cida ya que en la atmsfera es transformado en cido sulfrico. Es liberado en muchos procesos de combustin ya que los combustibles como el carbn, el petrleo, el diesel o el gas natural contienen ciertas cantidades de compuestos azufrados. Por estas razones se intenta eliminar estos compuestos antes de su combustin por ejemplo mediante la hidrodesulfuracin en los derivados del petrleo o con lavados del gas natural hacindolo mas "dulce". Si a pesar de estos esfuerzos an se generan cantidades importantes del gas se pueden aplicar lavados bsicos p. ej. con leche de cal para retenerlo del aire de salida o transformndolo conjuntamente con sulfhdrico en azufre elemental (proceso de Claus). Tambin los procesos metalrgicos liberan ciertas cantidades de este gas debido a que se emplean frecuentemente los metales en forma de sulfuros. En la naturaleza el dixido de azufre se encuentra sobre todo en las proximidades de los volcanes y las erupciones pueden liberar cantidades importantes. Otros elementos que pueden ocasionar contaminacin del aire en las ciudades lo constituyen el Monxido de carbono, el Dixido de nitrgeno, el Ozono, el Plomo y el Sulfuro de hidrgeno. El dixido de azufre es un gas irritante y txico. Afecta sobre todo las mucosidades y los pulmones provocando ataques de tos. Si bien ste es absorbido principalmente por el sistema nasal, la exposicin de altas concentraciones por cortos perodos de tiempo puede irritar el tracto respiratorio, causar bronquitis y congestionar los conductos bronquiales de los asmticos. La concentracin mxima permitida en los lugares de trabajo es de 2 ppm.

Ozono El ozono (O3) es un gas azulado irritante que se encuentra normalmente en la atmsfera de la tierra, cumpliendo una funcin de absorcin de la luz ultravioleta solar. En la industria se presenta alrededor de los equipos elctricos de alto voltaje y en los equipos de purificacin del agua. Es un producto del oxidante en el aire contaminado. Es un irritante de las mucosas de las vas respiratorias bajas. La exposicin aguda puede generar edema pulmonar. La penetracin del ozono al pulmn depende del volumen tidal, en consecuencia el ejercicio puede generar un dao grave por ozono. Debido a que los daos del ozono son parecidos a los inducidos por radicaciones, es posible que el mecanismo de accin de los efectos del ozono sea por la generacin de radicales libres. El gas genera en el humano ventilaciones superficiales y una disminucin de la funcin pulmonar. Adems de una sensibilidad mayor a los broncoconstrictores. La exposicin de 0.1 ppm 10-30 min genera irritacin y resequedad de la garganta. Por arriba de 0.1 ppm existe perdida de la agudeza visual, dolor esternal y disnea. La funcin pulmonar se altera a concentraciones que exceden de 0.8 ppm. En modelos animales, la exposicin crnica ocasiona cambios morfolgicos y de la funcin pulmonar. Por ejemplo, bronquiolitis, bronquitis crnica, enfisema. No hay tratamiento especfico por intoxicacin por ozono. El manejo de sostn es para tratar las consecuencias de la exposicin: edema y/o irritacin pulmonar.

INDUSTRIALES Arsnico

El Arsnico es uno de los ms toxicos elementos que pueden ser encontrados. Debido a sus efectos txicos, los enlaces de Arsnico inorgnico ocurren en la tierra naturalmente en pequeas cantidades. Los humanos pueden ser expuestos al Arsnico a travs de la comida, agua y aire.

La exposicin puede tambin ocurrir a travs del contacto con la piel con suelo o agua que contenga Arsrnico. Los niveles de Arsrnico en la comida son bastante bajos, no es aadido debido a su toxicidad, pero los niveles de Arsnico en peces y mariscos puede ser alta, porque los

peces absorben Arsnico del agua donde viven. Por suerte esto esta es mayormente la forma de Arsnico orgnico menos daina, pero peces que contienen suginificantes cantidades de Arsnico inorgnico pueden ser un peligro para la salud humana. La exposicin al Arsnico puede ser ms alta para la gente que trabaja con Arsnico, para gente que bebe significantes cantidades de vino, para gente que vive en casas que contienen conservantes de la madera y gente que viven en granjas donde el Arsnico de los pesticidas ha sido aplicados en el pasado.

La exposicin al Arsnico inorgnico puede causar varios efectos sobre la salud, como es irritacin del estmago e intestinos, disminucin en la produccin de glbulos rojos y blancos, cambios en la piel, e irritacin de los pulmones. Es sugerido que la toma de significantes cantidades de Arsnico inorgnico puede intensificar las posibilidades de desarrollar cncer, especialmente las posibilidades de desarrollo de cncer de piel, pulmn, hgado, linfa.

A exposiciones muy altas de Arsnico inorgnico puede causar infertilidad y abortos en mujeres, puede causar perturbacin de la piel, prdida de la resistencia a infecciones, perturbacin en el corazn y dao del cerebro tanto en hombres como en mujeres. Finalmente, el Arsnico inorgnico puede daar el ADN. El Arsnico orgnico no puede causar cncer, ni tampoco dao al ADN. Pero exposiciones a dosis elevadas puede causar ciertos efectos sobre la salud humana, como es lesin de nervios y dolores de estmago.

Mercurio Es un metal pesado plateado que a temperatura ambiente es un lquido inodoro. Es un mal conductor del calor comparado con otros metales, aunque no es mal conductor de la electricidad. Se alea fcilmente con muchos otros metales como el oro o la plata produciendo amalgamas, salvo con el hierro. Es insoluble en agua y soluble en cido ntrico. Cuando aumenta su temperatura produce vapores txicos y corrosivos, ms pesados que el aire. Es daino por inhalacin, ingestin y contacto. Producto muy irritante para la piel, ojos y vas respiratorias. Es incompatible con el cido ntrico concentrado, el acetileno, el amonaco, el cloro y los metales. Su uso ms antiguo, aparte de la extraccin de oro y plata, fue en la confeccin de espejos, que an hoy da se aplica. Se utiliza tambin en instrumentos de medicin principalmente termmetros y tensimetros, enchufes, rectificadores elctricos, interruptores, lmparas fluorescentes y como catalizador.

Otro uso del mercurio es en la denominada lmpara de vapor de mercurio como fuente de luz ultravioleta o esterilizador de agua, as como la iluminacin de calles y autopistas, El vapor de mercurio se utiliza tambin en los motores de turbinas, reemplazando al vapor de agua de las calderas. Otro uso del mercurio se dirige a la industria de explosivos, y tambin ha sido notable su uso por los dentistas como compuesto principal en los empastes de muelas, pero que ha sido sustituido hace poco tiempo (en los pases ms desarrollados), por el bismuto de propiedades semejantes, ligeramente menos txico.

Tambin ha tenido usos en medicina a travs de mercoquinol (oxiquinolinsulfonato de mercurio) y del hidrargirol (parafeniltoniato o parafenolsulfonato de mercurio), este ltimo como antisptico, al igual que otro muchos como el hidrargol, el hidrargiroseptol, el yoduro mercrico, el cloroyoduro mercrico, el mercuriol, etc.

Los efectos inmediatos que puede producir por inhalacin son: escozor de garganta, dolor de cabeza, nuseas, prdida del apetito y debilidad muscular. Por contacto con ojos y piel: enrojecimiento, irritacin. Por ingestin: vmitos, diarrea, prdida del apetito y debilidad muscular. La exposicin prolongada o repetida puede provocar lesiones en riones, cerebro y sistema nervioso

Plomo. El plomo es un elemento qumico de la tabla peridica cuyo smbolo es Pb y su nmero atmico es 82 segn la tabla actual, ya que no formaba parte en la tabla de Mendeleev. Este qumico no lo reconoca como un elemento metlico comn por su gran elasticidad molecular. El plomo metal pesado (en ingls heavy metal o poor metal), de densidad relativa o gravedad especfica 11,4 a 16C, de color azuloso, que se empaa para adquirir un color gris mate. Es flexible, inelstico y se funde con facilidad. Su fundicin se produce a 327,4C y hierve a 1725C. Las valencias qumicas normales son 2 y 4. Es relativamente resistente al ataque de cido sulfrico y cido clorhdrico, aunque se disuelve con lentitud en cido ntrico y ante la presencia de bases nitrogenadas. El plomo es anftero, ya que forma sales de plomo de los cidos, as como sales metlicas del cido plmbico. Tiene la capacidad de formar muchas sales, xidos y compuestos organometlicos.

Perturbacin de la biosntesis de hemoglobina y anemia. Abortos y abortos sutiles o leves. Dao a los riones y en el sistema urinario. Incremento de la presin sangunea o taquicardia. Dao al cerebro, cerebelo, tallo enceflico, aparato digestivo y aparato urinario. Disminucin de la fertilidad del hombre a travs del dao en el esperma y en la capacidad de mantener una ereccin. Disminucin de las habilidades de aprendizaje de los nios y jvenes. Perturbacin en el comportamiento de los nios, como es agresin, comportamiento impulsivo e hipersensibilidad como tambin euforia e hiperactividad. En fetos puede producir mutaciones leves y mutaciones severas. Gastritis, acidez o pesadez estomacal, causadas por las partculas no degradables plmbicas.

Metanol

El compuesto qumico metanol, tambin conocido como alcohol metlico o alcohol de madera, es el alcohol ms sencillo. Es un lquido ligero, incoloro, inflamable y txico que se emplea como anticongelante, disolvente y combustible. Su frmula qumica es CH3OH. A concentraciones elevadas el metanol puede causar dolor de cabeza, mareo, nusea, vmitos y muerte. Una exposicin aguda puede causar ceguera o prdida de la visin. Una exposicin crnica puede ser causa de daos al hgado o de cirrosis.

El metanol aunque es muy txico como su olor o ingerirlo, es muy importante tambin en la fabricacin de medicinas. El metanol tiene varios usos. Es un disolvente industrial y se emplea como materia prima en la fabricacin de formaldehdo. El metanol tambin se emplea como anticongelante en vehculos, combustible de bombonas de camping-gas, disolvente de tintas, tintes, resinas y adhesivos. El metanol puede ser tambin aadido al etanol para hacer que ste no sea apto para el consumo. Grupos funcionales Un grupo funcional es un tomo o grupo de tomos que forman parte de una molcula y que determina el comportamiento fsico y qumico de un grupo de compuestos. Los grupos funcionales presentan el mismo o muy semejante comportamiento qumico en todas las molculas donde se encuentran.

Cianuro Bloqueo del suministro de oxgeno El cianuro sdico se utiliza con fines industriales (platera). El cianuro hidrgeno se produce en la combustin de materias plsticas y espumas de poliuretano. Se encuentra en bajas concentraciones en las almendras amargas, nsperos, ciruelas y cerezas. Intoxicaciones con nitroprusiato puede inducir intoxicacin con cianuro. Las manifestaciones clnicas se deben a la hipoxia, que se origina cuando el cianuro se une al componente frrico de la citocromo-oxidasa de la cadena respiratoria. Impidiendo la utilizacin de oxigeno, originando cidos lctica, bloqueo de la sntesis de ATP. El organismo tiene una defensa natural contra la exposicin de cianuro, una enzima denominada rhodanasa. Esta une el cianuro al sulfuro formando tiocinato, mucho menos txico. Los depsitos de cianuro son limitados en el organismo, lo cual es un factor limitante en la detoxificacin.

Los sntomas inician de rpidamente despus de la inhalacin y 40 minutos de la ingesta, los ms precoses son cefalea, ansiedad, crisis convulsivas, disminucin del estado de conciencia, debilidad muscular, edema cerebral que progresa al coma. Pueden predominar las alteraciones cardiorrespiratorias: disnea, taquipnea, hipotensin, arritmias. Es caracterstico el olor a almendras amargas. El tratamiento consiste en mascarilla con oxigeno al 100% o bien intubacin. Monitorizacin. Carbn activado (VO). Correccin Ac-B. Se utilizan antdotos: Vitamina B12 (hidroxicobalaimina), el cual se une al cianuro para hacer cianocobalamina, el cual carece de efectos secundarios. Tiosulfato de sodio. Estuche de antdotos para cianuro Lilly (nitrato de amilo, nitrato sdico, tiosulfato sdico).