Tratamiento de La Diabetes Mellitus Objetivos Generales y Manejo

00 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 845

INTRODUCCINLa diabetes mellitus es una de las enfermedades cr-

nicas con mayor coste sociosanitario y se asocia a unincremento de 3-4 veces en la morbimortalidad cardio-vascular. De hecho, la cardiopata isqumica constitu-ye la principal causa de muerte en los pacientes diab-ticos1,2. En este artculo se hace especial hincapi en elmanejo teraputico de la diabetes tipo 2, que es la msprevalente y, en consecuencia, la que ocasionar, encifras absolutas, una mayor morbimortalidad cardio-vascular.

El tratamiento de la diabetes debe fundamentarse enel conocimiento de su fisiopatologa. As, en la diabe-

tes mellitus tipo 1 existe un dficit muy severo de se-crecin de insulina, y su nico tratamiento, por el mo-mento, es la administracin de insulina o sus anlogos.En cambio, la diabetes mellitus tipo 2 es una enferme-dad mucho ms compleja, donde en los estadios ini-ciales predomina la resistencia a la insulina, mientrasque en fases ms avanzadas, aunque persiste la resis-tencia insulnica, es ms evidente el dficit de insulino-secrecin. Por tanto, el enfoque teraputico dependerdel estadio de la enfermedad y de las caractersticas delpaciente.

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTOLos objetivos generales del tratamiento de la diabe-

tes son: evitar las descompensaciones agudas, preveniro retrasar la aparicin de las complicaciones tardas dela enfermedad, disminuir la mortalidad y mantener unabuena calidad de vida. Por lo que se refiere a las com-plicaciones crnicas de la enfermedad, est claro queel buen control glucmico permite reducir la inciden-

PU E S TA A L D A

Diabetes y enfermedades cardiovasculares (IV)

Tratamiento de la diabetes mellitus: objetivos generales y manejoen la prctica clnicaRafael Sim y Cristina Hernndez

Seccin de Endocrinologa. Hospital General Vall dHebron. Barcelona.

Correspondencia: Dr. Rafael Sim.Seccin de Endocrinologa. Hospital General Vall dHebron. P.o Vall dHebron, 119-129. 08035 Barcelona.Correo electrnico: [email protected]

La diabetes mellitus se asocia a un importante incre-mento de acontecimientos cardiovasculares. La estrate-gia teraputica de la diabetes debe fundamentarse en elconocimiento de su fisiopatologa. As, la administracinde insulina es esencial en el tratamiento de la diabetesmellitus tipo 1, ya que en estos pacientes existe un im-portante dficit en la secrecin de insulina. Sin embargo,el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2 esms complejo porque existe un dficit tanto de la secre-cin como en la accin de la insulina. Por tanto, la se-leccin del tratamiento depender del estadio de la enfer-medad y las caractersticas individuales del paciente. Eneste artculo se exponen los objetivos generales del trata-miento y se revisa el manejo teraputico de la diabetesmellitus tipo 2.

Palabras clave: Tratamiento de la diabetes. Antidiabti-cos orales. Insulina.

Treatment of Diabetes Mellitus: General Goals, andClinical Practice Management

Diabetes mellitus is associated with a marked increa-sed of cardiovascular events. The treatment strategy ofdiabetes has to be based on the knowledge of its pa-thophysiology. Thus, insulin is essential for treatment oftype 1 diabetic patients because there is a defect in insu-lin secretion. However, treatment of type 2 diabetic pa-tients is more complex because a defect in both insulinsecretion and insulin action exists. Therefore, the treat-ment selection will depend on the stage of the diseaseand the individual characteristics of the patient. This arti-cle examines the general goals of the treatment and re-views the management of type 2 diabetes.

Key words: Diabetes treatment. Oral drugs. Insulin.

Full English text available at: www.revespcardiol.org

Seccin patrocinada por el Laboratorio Dr. Esteve

cia de las complicaciones microvasculares (retinopa-ta, nefropata y neuropata)3,4, mientras que el buencontrol de la glucemia per se no parece ser tan deter-minante para prevenir las complicaciones macrovascu-lares (cardiopata isqumica, enfermedad cerebrovas-cular, arteriopata perifrica)4 y, en este sentido, eltratamiento de la hiperglucemia debera contemplarsecomo parte de un abordaje integral del conjunto defactores de riesgo que presentan estos pacientes (hi-pertensin arterial [HTA], dislipemia, tabaquismo).As, un tratamiento encaminado a obtener un controlglucmico ptimo pero que descuide el resto de facto-res de riesgo cardiovascular ser muy poco racional.De hecho, seguramente ser ms beneficioso para elpaciente diabtico obtener mejora de todos los facto-res de riesgo cardiovascular, aunque no se alcancen losobjetivos de forma estricta en ninguno de ellos. En latabla 1 se especifican los objetivos teraputicos5-7. Lahemoglobina glucosilada (HbA1c) es el mejor ndice decontrol de la diabetes, ya que informa sobre el gradode control glucmico de los ltimos dos a tres meses ydebera permanecer por debajo del 7%. Sin embargo,en los pacientes ancianos o con una esperanza de vidamuy limitada no es necesario alcanzar este objetivo te-raputico puesto que puede comportar un elevado ries-go de hipoglucemias graves. Por lo que se refiere a losobjetivos a alcanzar en el perfil lipdico y de presinarterial, hay que tener en cuenta que la cardiopata is-qumica es la principal causa de mortalidad en los pa-cientes diabticos1,2, y se ha demostrado que el riesgocardiovascular de un paciente diabtico es similar alde un paciente no diabtico que ya presenta cardiopa-ta isqumica8. Por tanto, los objetivos requeridos en la

poblacin diabtica son muy estrictos y equiparables alos que se exige en los pacientes con enfermedad coro-naria establecida.

PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTOLa dieta y el ejercicio sern parte fundamental del

tratamiento de la diabetes. Las recomendaciones diet-ticas debern adaptarse a cada individuo para conse-guir los objetivos generales del tratamiento. En estesentido hay que considerar que la obesidad es muy fre-cuente en los diabticos tipo 2 y, por tanto, uno de losprincipales objetivos ser la reduccin ponderal. Elcontenido calrico de la dieta deber ajustarse en cadaindividuo en funcin de su ndice de masa corporal yde la actividad fsica que desempee habitualmente.En cuanto a la proporcin de nutrientes de la dieta, serecomienda que las protenas constituyan el 10-20%del total de las caloras ingeridas, y las grasas menosdel 30%, con menos del 10% de grasas saturadas. Encuanto a los hidratos de carbono, debe darse ms im-portancia a la cantidad total ingerida que a la proce-dencia de los mismos, pero deberan evitarse los hidra-tos de carbono de absorcin rpida9.

El ejercicio fsico, adems de constituir un pilar fun-damental en el tratamiento de los pacientes diabticos,contribuye a prevenir el desarrollo de diabetes durantela vida adulta10-14. En los pacientes con una diabetes tipo2 el ejercicio moderado y regular (30 min/da) es muybeneficioso, puesto que disminuye la glucemia al au-mentar la sensibilidad a la insulina, mejora el perfil lip-dico, reduce la presin arterial, contribuye a la reduc-cin ponderal y mejora el estado cardiovascular(disminucin de la frecuencia cardaca en reposo, au-mento del volumen sistlico y disminucin del trabajocardaco). Adems, proporciona una mejor sensacin debienestar y calidad de vida. El principal inconvenientedel ejercicio en los pacientes diabticos es la hipogluce-mia, que puede ocurrir varias horas despus y debe con-dicionar el ajuste de la pauta teraputica. Adems, enlos pacientes con diabetes tipo 1 con mal control meta-blico, y en especial tras un ejercicio anaerbico, puedeproducirse una descompensacin hiperglucmica o in-cluso cetosis. Al margen de las alteraciones en el meta-bolismo de la glucosa, el ejercicio fsico puede compor-tar otros riesgos que se detallan en la tabla 2. Por tanto,el programa de ejercicio debe planificarse de forma in-dividual en funcin de la capacidad fsica del paciente yde los riesgos potenciales15.

La educacin diabetolgica que recibe el pacientepor parte de personal sanitario cualificado es esencialpara conseguir los objetivos teraputicos. As, porejemplo, el autoanlisis de la glucemia capilar permi-te descubrir en qu momento del da existe peor con-trol glucmico, o bien identificar hipoglucemias inad-vertidas y, por consiguiente, es fundamental pararealizar las modificaciones teraputicas oportunas.

846 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 00

Sim R, et al. Tratamiento prctico de la diabetes mellitus

TABLA 1. Objetivos teraputicos para la prevencin y el tratamiento de la enfermedad vascular en los pacientes diabticos

Inicio o modificacin del tratamiento

Objetivo farmacolgico

Perfil glucmicoGlucemia preprandial (mg/dl)* 80-120 < 80/> 140Glucemia posprandial (mg/dl)* 80-140 > 140Glucemia al acostarse (mg/dl)* 100-140 < 100/> 160HbA1c (%) < 7 > 8

Perfil lipdicocLDL (mg/dl) 100 > 100**/> 130cHDL (mg/dl) > 45 (V)

> 55 (M)Triglicridos (mg/dl) < 200 > 200-400***Presin arterial < 130/85 mmHg > 140/90 mmHg

*Sangre capilar; **si enfermedad cardiovascular (ECV) previa y tambin enpacientes diabticos sin ECV previa, pero que tienen algn otro factor de ries-go (cHDL bajo, tabaquismo, hipertensin arterial, historia familiar de ECV omicroalbuminuria o proteinuria); ***en funcin del juicio clnico. V: varones;M: mujeres. Estos objetivos son los recomendados por la Sociedad America-na de Diabetes5, y son similares a los elaborados por las Sociedades Europea6y Espaola7 de Diabetes.

Adems, el paciente que sabe modificarse la pauta detratamiento en funcin de los autocontroles de gluce-mia capilar y ha recibido consejos para afrontar diver-sas situaciones, tales como una hipoglucemia o unadescompensacin hiperglucmico-cetsica, requerirmenos ingresos hospitalarios y presentar una mejorcalidad de vida.

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUSTIPO 2. PRINCIPIOS GENERALES YABORDAJE TERAPUTICO

La dieta generalmente hipocalrica por la frecuen-cia de obesidad asociada y un programa de ejercicioregular sern los pilares fundamentales del tratamientode la diabetes mellitus tipo 2. Cuando no se logra uncontrol metablico aceptable, ya sea porque el pacien-te no se adapta al cambio de estilo de vida, o bien por-que, a pesar de cumplir la dieta y realizar ejercicio deforma regular, no se alcanzan los objetivos teraputi-cos, debe iniciarse el tratamiento farmacolgico. En lafigura 1 se representa un esquema del abordaje tera-putico de la diabetes mellitus tipo 2.

Tratamiento farmacolgicoSulfonilureas

A mediados de los aos cincuenta se desarrollaronlas primeras sulfonilureas (SU) para uso comercial

(carbutamida y tolbutamida), y a mediados de los se-senta ya existan cuatro SU en el mercado (tolbutami-da, acetohexamida, tolazamida y clorpropamida), queactualmente se conocen como SU de primera genera-cin. A finales de los aos sesenta se introdujeron lasSU de segunda generacin (glibenclamida, glipicida,gliquidona y gliclacida). En 1970 se publicaron los re-sultados del University Group Diabetes Program(UGDP)16, donde se conclua que la tolbutamida eraineficaz en el tratamiento de la diabetes y que aumen-taba la mortalidad cardiovascular. Este estudio tuvouna gran repercusin no slo en EE.UU., sino tambinen diversos pases europeos, y como resultado se pro-dujo una disminucin considerable del empleo de lasSU. Sin embargo, dado que los resultados del UGDPfueron objeto de numerosas crticas metodolgicas17, yante la evidencia de su efectividad clnica, en 1979 laSociedad Americana de Diabetes decidi poner fin alas restricciones para el uso de las SU y desde 1984existen en el mercado de EE.UU. Ms recientementese ha introducido una nueva SU de larga duracin: elglimepiride18.

Mecanismo de accin. Las SU estimulan la segun-da fase de secrecin de insulina por parte de las clu-las beta pancreticas, es decir, la liberacin de la insulina preformada19. As pues, para que las SU pue-dan ejercer su accin es necesaria la presencia de unamasa crtica de clulas beta con capacidad insulino-secretora. Por tanto, las SU no sern efectivas en pa-cientes pancreatectomizados o con diabetes mellitustipo 1. Las SU ejercen su accin a travs de unos re-ceptores de alta afinidad situados en las clulas betapancreticas20. La unin a estos receptores inhibe laapertura de los canales de potasio ATP-sensibles yevita la salida de potasio de la clula, desencadenan-do la despolarizacin de la membrana celular. Comoconsecuencia se abren los canales del calcio, aumen-ta el contenido intracelular de calcio y su unin a lacalmodulina que, en definitiva, producira la contrac-cin de microfilamentos y la exocitosis de los grnu-los de insulina (fig. 2).

En el corazn y en todo el sistema cardiovasculartambin existen receptores de SU y canales de potasioATP-sensibles que ejercen un importante papel cardio-protector contra la isquemia y su cierre por las SU po-dra contribuir a la isquemia21. Sin embargo, aunqueeste posible efecto nocivo parece evidente en estudiosexperimentales donde se administran SU a dosis ele-vadas de forma aguda22, no parece tener relevancia enla prctica clnica, tal como se ha demostrado en el es-tudio UKDPS4.

Farmacologa clnica. Las SU difieren en su poten-cia, duracin de accin, metabolismo, efectos indesea-bles y otras propiedades farmacolgicas23. En la tabla 3se resumen algunas de las principales caractersticasfarmacolgicas de las SU. Las de segunda generacinson ms potentes y presentan menor toxicidad que las


00 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 847

TABLA 2. Riesgos que comporta el ejercicio fsico en pacientes con diabetes

1. Hipoglucemia, si el paciente es tratado con insulina o hipoglucemiantes oralesInducida por el ejercicioDe inicio tardo tras el ejercicio (6-15 h despus)

2. Hiperglucemia despus de un ejercicio agotador3. Hiperglucemia y cetosis en pacientes con dficit de insulina4. Desencadenamiento o exacerbacin de enfermedades

cardiovascularesCardiopata isqumicaArritmiaMuerte sbita

5. Empeoramiento de las complicaciones tardas de la diabetesRetinopata proliferativaHemorragia vtreaDesprendimiento de retina

NefropataAumento de la proteinuria

Neuropata perifricaLesiones de tejidos blandos y articulaciones

Neuropata del sistema nervioso autnomoDisminucin de la respuesta cardiovascular al ejercicioDisminucin de la capacidad aerobia mximaDeterioro de la respuesta a la deshidratacinHipotensin postural

de primera generacin. Todas las SU se absorben rpi-damente en el tracto digestivo, el pico plasmtico seobtiene a las 2-4 h de su ingesta y se unen principal-mente a la albmina, desde donde pueden ser despla-zadas por otros frmacos. El metabolismo es funda-mentalmente heptico y sus metabolitos se eliminanpor la orina y, en menor proporcin, por la bilis. Lagliquidona se elimina preferentemente por va biliar,lo que permite utilizarla en caso de insuficiencia renalmoderada (creatinina < 2 mg/dl).

Efectos indeseables. Las SU son generalmentefrmacos bien tolerados. La hipoglucemia es elefecto adverso ms frecuente y guarda relacin di-recta con la potencia y duracin de la accin del fr-maco administrado24. As, es ms frecuente con laclorpropamida o glibenclamida que con la tolbuta-

mida. La hipoglucemia por SU es menos frecuenteque con la insulina, pero a menudo es ms prolon-gada y puede requerir tratamiento con infusin deglucosa intravenosa durante varios das. Son facto-res de riesgo para la hipoglucemia por SU la insufi-ciencia renal y heptica, la disminucin de la inges-ta y el uso de frmacos que potencian su accin24 (p.ej., aspirina, inhibidores de la MAO, pirazolonas, fi-bratos). Todos estos factores se combinan en mu-chas ocasiones en los diabticos de edad avanzaday, adems, en estos pacientes los sntomas tpicos dela hipoglucemia pueden estar ausentes y manifestar-se slo con sintomatologa psiqutrica o neurolgi-ca. Los otros efectos indeseables son muy poco fre-cuentes (< 5%), generalmente bien tolerados yreversibles25 (tabla 4).

848 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 00


Dieta + ejercicio

Sobrepeso

No S

SU o secretagogosde accin rpidaa

MET o TZDb

Mal control

Aadir otro frmaco oralc

Mal control

Aadir insulinad

Criterios de insulinizacin Marcada hiperglucemia con cetosis Embarazo

Replantear terapia combinada

Mal control Mal control

Insulina + SU o secretagogosde accin rpida

si existe secrecinresidual de insulina

Insulina en multidosis

MET o TZD

si predomina la obesidady/o insulinorresistencia

Fig. 1. Esquema del abordaje tera-putico propuesto para la diabetesmellitus tipo 2. aLos secretagogos deaccin rpida son la repaglinida y lanateglinida; bde momento las tiazoli-dinadionas (TZD) an no puedenprescribirse en monoterapia; cse rea-lizar en funcin de las caractersti-cas del paciente. As, por ejemplo, sipredomina la hiperglucemia basal yel paciente estaba tratado con sulfo-nilureas (SU), puede aadirse met-formina (MET); en cambio, si el pa-ciente sigue tratamiento con MET yel mal control es a expensas de picoshiperglucmicos posprandiales, de-bera aadirse un secretagogo o uninhibidor de las alfa-glucosidasas;dse recomienda iniciar el tratamientoinsulnico en monodosis nocturna.

Indicaciones, seleccin del frmaco y contraindicaciones

Las SU se consideran frmacos de primera eleccinpara el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 cuan-do no existe sobrepeso asociado, siempre que no se al-cancen los objetivos teraputicos mediante un progra-ma individualizado de dieta y ejercicio. Las SU desegunda generacin son las ms utilizadas y no existeninguna que supere claramente a las dems, por lo quequizs es ms importante emplear el preparado con el

que el mdico est ms familiarizado. La tolbutamiday el glimepiride se han recomendado en los ancianospor el menor riesgo de hipoglucemias graves. Se acon-seja empezar el tratamiento con pequeas dosis paraevitar la hipoglucemia (generalmente medio compri-mido) y aumentar a intervalos semanales hasta que sehaya obtenido un buen control metablico o se hayaalcanzado la dosis mxima recomendada. Cuando seobtiene una respuesta adecuada debera revisarse laposibilidad de reducir las dosis y, en caso de precisardosis bajas, es probable que se consiga tambin un


00 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 849

Fig. 2. Representacin esquemticadel mecanismo de accin de las sul-fonilureas (SU). El receptor de las SUregula la apertura y cierre de los ca-nales de K+ y contiene unos puntosde unin especficos para ATP, SU yrepaglinida.

+

K+Ca++

Ca++K+

Punto de uninde repaglinida

Punto de uninde SU

Punto de unin de ATP

Exocitosis

Potencial de membrana

RSU

Insulina

TABLA 3. Caractersticas farmacolgicas ms importantes de las principales sulfonilureasSulfonilurea Vida media Duracin de la accin Eliminacin renal Dosis diaria

Tolbutamida 6-12 h 6-12 h 100% 500-3.000 mgRastinon

Clorpropramida* > 24 h 24-60 h 80% 125-500 mgDiabenese

Glibenclamida 3-5 h 16-24 h 50% 2,5-15 mgDaonil

Euglucon-5

Norglicem-5

Glicacida 6-12 h 12-24 h 70% 40-240 mgDiamicron

Glipicida 1-5 h 12-24 h 70% 2,5-15 mgDiabenese

Minodiab

Gliquidona 12-24 h 12-24 h 5% 15-90 mgGlurenor

Glimepirida 10 h 16-24 h 50% 1-8 mgAmaryl

Roname

*No aconsejada por el riesgo elevado de efectos secundarios.

buen control slo con dieta. Si no se obtiene un buencontrol glucmico con la dosis mxima de la SU utili-zada, puede intentarse un tratamiento combinado conmetformina, o bien pasar a tratamiento insulnico.

Las SU estn contraindicadas en pacientes alrgicosa las sulfonamidas y, por supuesto, en los diabticostipo 1 y en la diabetes pancreatopriva (p. ej., tras pan-creatitis o pancreatectoma), ya que slo son eficacescuando existe cierta capacidad de secrecin de insuli-na. Tampoco deben prescribirse durante el embarazo yla lactancia debido a su capacidad de atravesar la ba-rrera placentaria y de secretarse por la leche materna.No es recomendable su uso en situaciones que supon-gan un estrs importante ya que, en estos casos, las SUno sern capaces de cubrir las necesidades de insulinarequeridas. As, en situaciones tales como el infartoagudo de miocardio (IAM), traumatismos graves oprocesos infecciosos de cierta importancia, es preferi-ble pasar a tratamiento insulnico y valorar el paso denuevo a tratamiento con SU una vez superado el pero-do de estrs. Tampoco deben utilizarse en el caso de una intervencin quirrgica mayor, pues, ademsde constituir una situacin de estrs, existe la necesi-dad del ayuno y, por tanto, deber pasarse a tratamien-to insulnico y perfusin intravenosa de glucosa.

La presencia de hepatopata es una contraindicacinrelativa. La mayora de las SU son metabolizadas porel hgado en compuestos con escasa o nula actividad.Por tanto, cuando existe un deterioro de la funcin he-ptica, disminuye la inactivacin de las SU, se prolon-ga su vida media y aumenta la accin hipoglucemian-te. La hipoalbuminemia ser un factor agravante yaque existir mayor cantidad libre de SU. Si adems elpaciente consume alcohol, el riesgo de hipoglucemiaser muy importante.

La insuficiencia renal resulta en una disminucin dela eliminacin de las SU y sus metabolitos, prolongasu accin y aumenta el riesgo de hipoglucemias. Por

consiguiente, no se recomienda su uso en los pacientescon esta enfermedad. Tal como se ha mencionado an-tes, la gliquidona, de preponderante eliminacin biliar,podra ser una alternativa en caso de insuficiencia re-nal moderada siempre que se cumplan de forma estric-ta los objetivos teraputicos; en caso contrario, deberapasarse de inmediato a tratamiento insulnico24-26.

Otros frmacos secretagogos:repaglinida y nateglinida

La repaglinida y la nateglinida son nuevos secreta-gogos que se caracterizan por tener una accin selecti-va sobre la primera fase de la insulinosecrecin. Desdeel punto de vista clnico, esto representa una accinms corta pero ms intensa que la de las SU, lo que setraduce en una menor elevacin de la glucosa pospran-dial y en una menor accin hipoglucemiante tarda; esdecir, se evita el estmulo de la clula beta durante losperodos de ayuno27,28. Esto es especialmente impor-tante para evitar las hipoglucemias nocturnas. Estossecretagogos de accin rpida, al igual que las SU, es-tarn indicados en la diabetes mellitus tipo 2 cuandono se cumplan los objetivos teraputicos tras la dieta yejercicio.

Repaglinida. La repaglinida (Novonorm) es un de-rivado del cido carbamoilmetilbenzoico (familia delas meglitinidas) cuyo mecanismo de accin es muyparecido al de las SU, pero difiere en el punto espec-fico de unin al receptor de las SU29 (fig. 2). Su accinliberadora de insulina comienza dentro de los primeros30 min de su administracin y su efecto desaparece enaproximadamente 4 h. Por tanto, debe tomarse unos15-30 min antes de la ingesta y es fundamental coordi-nar su administracin con el horario de las comidas.Este ajuste reduce la probabilidad de hipoglucemiacuando las comidas no se ingieren o se retrasan, un he-cho que contrasta con el tratamiento convencional conSU30. La dosis es de 0,5-4 mg antes de cada comida ypuede ajustarse segn el tipo de ingesta efectuada. Engeneral, es un frmaco bien tolerado y su eficacia cl-nica en monoterapia es similar al de las SU, y tambinse ha demostrado muy eficaz en combinacin con lametformina31,32. Se metaboliza por el hgado y el 90%se excreta por la bilis en forma de metabolitos inacti-vos. No se ha descrito toxicidad heptica, pero puedeelevar las transaminasas de forma transitoria. Por tan-to, la dosis debera reducirse en los pacientes con en-fermedad heptica clnicamente significativa. No estcontraindicada en caso de insuficiencia renal leve omoderada, pero en caso de insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina 20-40 ml/min) se reco-mienda reducir la posologa29,33.

Nateglinida. La nateglinida (Starlix) es un deriva-do de la D-fenilalanina que produce una estimulacindirecta de la clula beta. Su accin se fundamenta enque, aunque en la primera fase de la insulinosecrecin

850 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 00


TABLA 4. Principales efectos secundarios de las sulfonilureas

HipoglucemiaAlteraciones gastrointestinales: nuseas vmitos, sensacin de

plenitud gstrica, diarrea, alteracin de las pruebas de funcinheptica y colestasis

Reacciones dermatolgicas: erupcin cutnea, prurito, eritema nodoso, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa,fotosensibilidad

Alteraciones hematolgicas*: anemia hemoltica, agranulocitosis, trombocitopenia, aplasia de la mdula sea

Efecto disulfiram-like**

Hiponatremia**

*Ocurren de forma ocasional y, cuando se presentan, lo hacen dentro de las 6primeras semanas del inicio del tratamiento; **slo con la clorpropamida. Lahiponatremia puede ser grave y ocurre por aumento de la sensibilidad del t-bulo renal a la hormona antidiurtica (ADH). Estos efectos secundarios hacenque actualmente sea poco recomendable el uso de la clorpropamida.

se pierde la respuesta a la glucosa, se mantiene la res-puesta a ciertos aminocidos como la fenilalanina. Po-see una farmacocintica muy similar a la repaglinida,pero con un inicio de accin y desaparicin an msrpidos, lo que hace que el pico de secrecin de insuli-na sea ms temprano e intenso, pero desaparece antes.Por consiguiente, el tiempo de espera preprandial esmenor, al igual que las posibles crisis hipoglucmicastardas28. Aunque la experiencia es limitada, se ha de-mostrado que es eficaz a dosis entre 60-180 mg, antesde cada comida, y se obtiene una mejor eficacia dosis-respuesta con 120 mg34,35.

BiguanidasLos antecedentes histricos de las biguanidas se re-

montan a la Edad Media, cuando la leguminosa Gale-ga officinalis, cuyo principio activo era la galegina oguanidina, se emple para el tratamiento de la diabetesmellitus36. Sin embargo, no fue hasta 1918 cuando seredescubri su utilidad como tratamiento hipogluce-miante37. Se identificaron tres derivados de la guanidi-na: monoguanidinas (galegina), diguanidinas (sintali-na) y biguanidas, formadas por la unin de dosmolculas de guanidina y la eliminacin de un radicalamino. La sintalina se introdujo en Alemania en 1926pero tuvo que abandonarse por sus efectos txicos.Entre 1957 y 1960 se introdujeron en el mercado lasbiguanidas (fenformina, buformina y metformina) yalcanzaron una gran popularidad38. Sin embargo, en1976 estos frmacos fueron retirados en EE.UU. y en algunos pases europeos (Alemania, pases escandi-navos) por su asociacin a la acidosis lctica39-41. Noobstante, tan slo se haban comunicado casos de aci-dosis lctica con el uso de la fenformina y, por tanto,en la mayora de los pases europeos y en Canad con-tinuaron prescribindose de forma regular la metfor-mina y la buformina. Cabe mencionar que la inciden-cia de acidosis lctica con el uso de metformina es detres casos por 100.000 habitantes/ao, cifra similar a latasa de fallecimientos por hipoglucemia atribuidos a la glibenclamida42-44. Dada su eficacia y seguridad, lametformina (Dianben) es actualmente la nica bigua-nida recomendable para el uso teraputico. Desde1995 la metformina est de nuevo disponible en elmercado de EE.UU. y, de hecho, en la actualidad esuno de los frmacos ms empleados en el tratamientode la diabetes tipo 242,45.

Mecanismo de accin. Las biguanidas, a diferenciade las SU, no estimulan la secrecin de insulina porlas clulas beta pancreticas. Por tanto, de forma es-tricta no pueden considerarse agentes hipoglucemian-tes ya que slo disminuyen la glucemia en los pacien-tes diabticos. Su principal mecanismo de accinreside en reducir la produccin heptica de glucosa aldisminuir tanto la gluconeognesis como la glucoge-nlisis42,46,47. Tambin aumentan la captacin de gluco-

sa por parte del msculo esqueltico. As, se ha de-mostrado que la metformina favorece la accin de lainsulina en el tejido muscular a mltiples niveles: au-menta el nmero de receptores y la afinidad de la insu-lina por su receptor, facilita el transporte de glucosa atravs de un aumento de la expresin o actividad delGLUT-4 y estimula el metabolismo no oxidativo de laglucosa, lo que se traduce en un aumento de los dep-sitos de glucgeno. Est claro que la metformina me-jora la sensibilidad a la insulina y es una frmaco deprimera eleccin cuando la resistencia a la insulina esel mecanismo predominante en la etiopatogenia de ladiabetes.

Adems de reducir los niveles de glucemia, las bi-guanidas ejercen otros efectos que resultan especial-mente beneficiosos para los pacientes diabticos. As,se ha demostrado que reducen las concentraciones detriglicridos en un 20-25% y el cLDL en un 5-10%;mientras que los niveles de cHDL no varan o se ele-van discretamente42,46,48. Otros efectos comunicadosson la mejora de diversas variables hemorreolgicas(disminucin de la agregabilidad plaquetaria, aumentode la deformidad eritrocitaria, descenso de la viscosi-dad sangunea) y un aumento la actividad fibrinolti-ca42. Por ltimo, se ha demostrado que el tratamientocon metformina se acompaa de prdida de peso, es-pecialmente si se compara con los pacientes tratadoscon SU o insulina49.

Farmacologa clnica. Las biguanidas se absorbenrpidamente en el intestino delgado y slo la fenformi-na se une a las protenas plasmticas y sufre, en parte,metabolizacin heptica. La buformina y la metformi-na no se unen a las protenas plasmticas y se eliminanpor va renal sin sufrir ninguna modificacin. El picoplasmtico de la metformina se produce a las 2-3 h dela ingesta, su vida media plasmtica oscila entre 2 y 6 h y a las 12 h se habr eliminado por orina el 90%.Puede administrarse dos o tres veces al da23,42.

Efectos indeseables y contraindicaciones. El efectoadverso ms frecuente de las biguanidas son las altera-ciones gastrointestinales, que ocurren hasta en un 30%de los casos. Estos efectos incluyen anorexia, nuseas,vmitos, malestar abdominal y sabor metlico, pero sinduda el ms frecuente es la diarrea23,48,50. Los sntomasgeneralmente se manifiestan al iniciar el tratamiento yson transitorios. Se ha comunicado un trastorno en laabsorcin de la vitamina B12 en los pacientes tratadosdurante perodos prolongados; no obstante, su repercu-sin clnica es escasa48. La acidosis lctica es el efectoadverso ms temido de las biguanidas ya que es letal enel 30-50% de los casos38,42. Sin embargo, con el uso dela metformina este efecto es muy raro, y para que seproduzca es necesario que exista una sobredosificacindel frmaco y/o la coexistencia de una disminucin ensu eliminacin, o bien situaciones que supongan un au-mento en la produccin de cido lctico. As, es mejorno recomendar metformina en caso de insuficiencia re-


00 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 851

nal (creatinina > 1,4 mg/dl), hepatopata avanzada, in-suficiencia respiratoria y/o cardaca graves, alcoholis-mo y situaciones que supongan un estrs importante(IAM, traumatismos graves o procesos infecciosos decierta importancia). Tambin se considera prudente re-tirar su administracin de forma transitoria en caso deinyeccin de un contraste radiolgico por el riesgo de insuficiencia renal aguda. Aunque no existen estu-dios que demuestren capacidad teratgena ni que atra-viese la placenta, no se recomienda su uso durante elembarazo ni en la lactancia. La edad no es un factor li-mitante siempre que se constate un aclaramiento decreatinina > 70 ml/min42,48.

Seleccin del frmaco e indicaciones. Tal como seha mencionado, la nica biguanida recomendable parauso clnico es la metformina. Es el frmaco de primeraeleccin en los diabticos tipo 2 con sobrepeso, ya queen estos casos generalmente predomina la insulinorre-sistencia sobre el dficit de insulinosecrecin6,51,52.Evidentemente, slo se indicar si no se consiguen losobjetivos teraputicos tras efectuar dieta y un progra-ma de ejercicio adecuados. Se recomienda iniciar eltratamiento con dosis bajas (500-850 mg) en unatoma, coincidiendo con las comidas, e incrementarlade forma gradual a intervalos de 2 semanas hasta con-seguir los objetivos o alcanzar una dosis mxima de2.550 mg/da (3 comprimidos/da). De esta forma seminimizan los efectos secundarios, en especial la dia-rrea y otros problemas digestivos, que son la principalcausa de abandonos del tratamiento. Aun as, un 5%de los pacientes no la toleran48,50.

La eficacia teraputica de la metformina est fuerade toda duda y es comparable a la de las SU42,53. Lametformina ofrece una serie de ventajas respecto a lasSU como son la ausencia de hipoglucemias, la mejoradel perfil lipdico, la reduccin de los niveles de insu-linemia y, adems, no se asocia a ganancia de peso. Enel estudio UKDPS, la metformina fue la nica medica-cin que se asoci a una reduccin en la mortalidad enlos pacientes diabticos y que, adems de disminuirlas complicaciones microangiopticas, tambin fue ca-paz de reducir significativamente el riesgo de IAM yde accidente cerebrovascular54. Si tras alcanzar la do-sis mxima no se consiguen los objetivos teraputicos,puede asociarse a SU o a secretagogos de accin rpi-da (repaglinida o nateglinida). Aunque esta asociacinha demostrado ser muy eficaz42,53,55,56, debido al carc-ter progresivo de la diabetes, con el paso del tiempoir empeorando la capacidad de secrecin de la clulabeta y muchos pacientes requerirn insulina. En estoscasos, y siempre que exista cierta capacidad de secre-cin de insulina, es preferible mantener la terapiacombinada con frmacos orales y aadir insulina enuna dosis nocturna administrada antes de dormir (bed-time). Otra opcin sera suspender el tratamiento consecretagogos y seguir el tratamiento con metformina einsulina57.

Tiazolidinadionas

Se trata de un grupo de frmacos de reciente apari-cin que fundamentan su accin en aumentar la sensi-bilidad a la insulina. En 1982 se descubri el primerfrmaco de este grupo, la ciglitazona, pero no se intro-dujo en el mercado por sus elevada toxicidad. A partirde mediados de los aos noventa se desarrollaron deri-vados con un mejor perfil de seguridad: la troglitazo-na, la pioglitazona y la rosiglitazona58. Sin embargo, latroglitazona se ha retirado por su hepatotoxicidad59, yen nuestro pas la pioglitazona (Actos) an no estdisponible en el mercado, aunque su comercializacines inminente. Por tanto, la rosiglitazona (Avandia) esla nica tiazolidinadiona (TZD) que podemos prescri-bir en la actualidad y, de momento, su uso slo estautorizado en terapia combinada.

Mecanismo de accin, indicaciones y eficacia clni-ca. El mecanismo de accin se fundamenta en suunin a unos receptores nucleares especficos denomi-nados PPAR- (peroxisome proliferator-activated re-ceptor gamma), cuyo estmulo regula la transcripcinde genes especficos que conducirn a un aumento delnmero y la afinidad de los receptores insulnicos yespecialmente de los transportadores de glucosaGLUT-4. De este modo se incrementa la captacin pe-rifrica de glucosa mediada por la insulina tanto en elmsculo como en el tejido adiposo. La estimulacinde los PPAR- tambin produce una transformacin depreadipocitos en adipocitos con menor capacidad derespuesta a la accin del factor de necrosis tumoralalfa (TNF-). De ello se deriva una menor liplisis yuna disminucin de los cidos grasos libres circulan-tes, con la consiguiente mejora a la resistencia insul-nica60-63.

Al actuar como agentes sensibilizadores a la insuli-na o, lo que es lo mismo, como reductores de la resis-tencia insulnica64-66, su efectividad clnica est en cla-ra relacin con la presencia de una reserva insulnicaconservada. No reducen los niveles de glucosa en lossujetos sanos o en los diabticos con clara insulinope-nia, a menos que se administren en asociacin con in-sulina67. Por tanto, al igual que la metformina, su indi-cacin fundamental ser en los pacientes con diabetesmellitus tipo 2 en los que predomina la resistencia in-sulnica.

La dosis recomendada de pioglitazona es 30 mg/da,mientras que la de rosiglitazona es slo de 4-8 mg/da,ya que presenta mayor afinidad por los receptoresPPAR-63. Como hemos mencionado, de momento larosiglitazona es la nica TZD que puede prescribirseen nuestro pas. Su mxima concentracin se alcanza ala hora de su ingesta, la vida media plasmtica es de3,7 h y se metaboliza en el hgado63. Sin embargo, hayque tener en cuenta que, dado que su mecanismo deaccin es a travs de la activacin de la transcripcingnica, sus efectos metablicos no se alcanzan en su

852 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 00


plenitud hasta transcurridas 3-6 semanas despus deiniciar el tratamiento58. Su farmacocintica prctica-mente no se altera con la insuficiencia renal68 ni con laedad69. Puede administrarse en una o dos tomas diariassin tener importancia si se administra antes o despusde las comidas70.

Su accin hipoglucemiante es dependiente de la do-sis y, en teora, pueden utilizarse en monoterapia ocombinados con secretagogos, metformina o insulina.Sin embargo, la Comisin Europea de Evaluacin de Medicamentos, de momento, slo ha aprobado suutilizacin clnica en combinacin con metformina en pacientes obesos; o bien con SU en caso de que lametformina est contraindicada o no se haya tolerado71.De hecho, la eficacia de las TZD es superior cuando seusan en combinacin con SU o metformina que cuandose emplean en monoterapia. Recordemos que las TZD,la metformina y las SU actan a travs de mecanismosdiferentes. As, las TZD estimulan la captacin de glu-cosa por los tejidos insulinosensibles, mientras que elprincipal mecanismo de accin de la metformina radicaen la inhibicin de la produccin heptica de glucosa, yel de las SU se fundamenta en el aumento de los nive-les de insulina endgena. Por tanto, es lgico que tantola combinacin de TZD con metformina como con SUse haya demostrado muy eficaz47,72-74. Tambin se haempleado en asociacin con insulinoterapia en pacien-tes con diabetes mellitus tipo 2 que requeran altas do-sis de insulina, consiguiendo mejorar el control meta-blico y reducir de forma apreciable las necesidades deinsulina75.

Adems de reducir de forma significativa la gluce-mia basal, la glucemia posprandial, la insulinemia y laHbA1c, modifican el perfil lipdico. As, reducen el va-lor medio de los cidos grasos libres y los triglicridosen un 15-20% y producen un ligero ascenso (5-15%)tanto del cLDL como del cHDL58. Tambin se sabeque las TZD pueden ejercer acciones potencialmentebeneficiosas sobre el desarrollo o progresin de la ar-teriosclerosis que estn siendo motivo de estudio76,77.

Efectos secundarios y contraindicaciones. El efectotxico ms grave de las TZD ha sido la hepatoxicidad.As, con la troglitazona se observ aumento de lastransaminasas en alrededor del 2% de los pacientes, yen casos espordicos se ha documentado la existenciade lesin hepatocelular grave que determin el falleci-miento de los pacientes, por lo que fue retirada delmercado59,78. No se ha descrito hepatoxicidad gravecon la pioglitazona y la rosiglitazona, aunque s se hancomunicado algunos casos aislados de lesin hepticano fatales79,80. Por tanto, de momento parece prudenteno indicarlas en pacientes con enfermedad heptica es-tablecida y, cuando se decide su administracin en lospacientes sin hepatopata, sera recomendable efectuaruna estrecha monitorizacin de las enzimas hepticas.Tambin se han descrito ligeros descensos en los nive-les de hemoglobina y de hematocrito que no parecen

obedecer a alteraciones en la eritropoyesis y que po-dran atribuirse a un aumento del volumen plasmti-co63. En este sentido, se ha demostrado que la troglita-zona produce retencin hdrica, que se traduce enhemodilucin y edema debido a un efecto vasodilata-dor, y adems tambin se han comunicado alteracionesen la estructura y funcin cardaca; sin embargo, estosefectos no se han observado con la rosiglitazona81,82.En cualquier caso, hasta que se tenga ms experienciacon el uso de las TZD parece mejor evitar su adminis-tracin ante un paciente con anemia y/o cardiopata establecida. De momento, los estudios efectuados enhumanos no han incluido a mujeres gestantes o en pe-rodo de lactancia, ni a pacientes menores de 18 aos;por tanto, an no pueden utilizarse en estos casos. Encambio, ya que su metabolismo es heptico, puedenindicarse en caso de insuficiencia renal leve o modera-da. La hipoglucemia es muy poco frecuente y con larosiglitazona en monoterapia se ha comunicado enmenos del 1% de los casos83. Por ltimo, debido a lamejora en la utilizacin de la glucosa en el tejido adi-poso, son frmacos lipognicos y, en consecuencia, elaumento de peso es otro efecto indeseable que debeconsiderarse.

Inhibidores de las alfa-glucosidasasLos inhibidores de las alfa-glucosidasas (acarbosa

Glucobay, Glumida y miglitol Diastabol, Plu-marol) inhiben de forma competitiva y reversible lasalfa-glucosidasas intestinales retrasando y, en parte,impidiendo la absorcin de los hidratos de carbono.En consecuencia, su accin principal consiste en dis-minuir la hiperglucemia posprandial. Su efectividad ala hora de reducir la HbA1c es menor que la que seconsigue con los anteriores frmacos comentados, yestaran especialmente indicados en aquellos pacientescon glucemias basales aceptables pero con hipergluce-mia posprandial57. Para minimizar los efectos secunda-rios se recomienda iniciar el tratamiento con 25-50 mg(medio o un comprimido), que se ingerirn sin masti-car antes de las comidas. La dosis puede aumentarsesemanalmente hasta alcanzar los 300 mg/da, que es ladosis habitual, y su efecto mximo se observa a los 3 meses84. Sus efectos secundarios ms importantes yque ocasionan mayor nmero de abandonos son la fla-tulencia (30%) y la diarrea. Estn contraindicadas enlas enfermedades intestinales crnicas, el embarazo, lalactancia, la cirrosis heptica y la insuficiencia renal.

Tratamiento combinado con frmacos oralesHasta en un 30% de los casos se produce una res-

puesta insuficiente a cualquiera de los frmacos ante-riormente mencionados antes de los 3 meses de haberiniciado el tratamiento; se conoce como fallo prima-rio7,57. Es ms frecuente en los diabticos con impor-


00 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 853

tante hiperglucemia basal y sus principales causasson la falta de cumplimiento diettico y/o la escasareserva insulnica motivada por una alteracin severade la capacidad insulinosecretora de las clulas betapancreticas. En otras ocasiones los pacientes dejande responder despus de llevar por lo menos 6 mesesde buen control metablico; es el llamado fallo tera-putico secundario. As, cada ao dejan de responderfavorablemente entre un 5 y un 10%. Esto refleja eldeterioro progresivo de la capacidad de secrecin deinsulina por la clula beta y forma parte de la evolu-cin natural de la diabetes mellitus tipo 2. Es impor-tante distinguir entre fallo secundario verdadero yuna prdida transitoria de efectividad de los frmacosorales por una enfermedad intercurrente ya que, eneste caso, puede volver a obtenerse un buen controlcon terapia oral tras un tratamiento temporal con in-sulina.

Ante el fracaso primario o secundario existe la op-cin de la terapia combinada, ya sea con otros frma-cos orales o con insulina, cuyo fundamento es apro-vechar el efecto sinrgico o complementario quepresentan en sus mecanismos de accin. Adems demejorar el control glucmico, el tratamiento combi-nado permite reducir las dosis de los frmacos em-pleados en monoterapia, lo que puede minimizar losefectos secundarios. La eleccin del segundo frma-co oral debe realizarse tras analizar las principalescausas que condicionan el mal control metablico ysiempre considerando las caractersticas individualesdel paciente. En las tablas 5 y 6 se resumen las basesfisiopatolgicas que justifican la terapia combinada yla eficacia clnica obtenida en los estudios ms repre-sentativos6,7,31,53,55,57,72-74,85-97.

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUSTIPO 1

La administracin de insulina constituye el trata-miento fundamental de la diabetes mellitus tipo 1.Aunque hace ms de 75 aos que se dispone de insuli-na, en las ltimas dos dcadas se han realizado cam-bios importantes debido al uso generalizado de los re-flectmetros para monitorizar la glucemia capilar porlos propios pacientes. El autocontrol de la glucemia,que incluye la automodificacin de las dosis de insuli-na en funcin de unos algoritmos elaborados por el en-docrinlogo, permite una mayor flexibilidad en los h-bitos de los pacientes y, sin duda, mejora su calidad devida. Tal como se ha mencionado, el objetivo de esteartculo se centra en el manejo teraputico del pacientecon diabetes mellitus tipo 2, por lo que no profundiza-remos en aspectos especficos del tratamiento del dia-btico tipo 1. As pues, lo que exponemos a continua-cin sobre el tratamiento insulnico es aplicable tanto alos pacientes con diabetes tipo 1 como tipo 2.

Tipos de insulina y vas de administracinEn la actualidad, en nuestro pas las nicas insulinas

que se utilizan son las insulinas humanas biosintticas,que se obtienen mediante tcnicas de recombinacingentica a partir de cultivos de bacterias (Escherichiacoli) o levaduras. La insulina se administra por vasubcutnea mediante jeringuillas, plumas con cartu-chos recargables, plumas desechables o bombas deinfusin. Sin embargo, en situacin de descompensa-cin metablica grave, se administrar por va intra-muscular o intravenosa. Segn el perfil de su accin,

854 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 00


TABLA 5. Bases fisiopatolgicas y efectividad de los tratamientos combinados con frmacos oralesSulfonilureas + metformina* Repaglinida + metformina

Principio fisiopatolgico Sulfonilureas: estmulo a la secrecin de insulina Repaglinida: estmulo secrecin de insulinaMET: produccin heptica de glucosa MET: produccin heptica de glucosa

Descenso adicional de la HbA1c 1,5-2,5 1,4%*Independientemente del frmaco de partida En pacientes tratados previamente con MET

Sulfonilureas + inhibidores de las alfaglucosidasas Metformina + inhibidores de las alfaglucosidasas

Principio fisiopatolgico Sufonilureas: estimulan la secrecin de insulina MET: produccin heptica de glucosaInhibidores de las alfaglucosidasas: reducen la hiperglucemia Inhibidores de las alfaglucosidasas:

posprandial reducen la hiperglucemia posprandialDescenso adicional de la HbA1c 1,5-2% cuando se aade la sulfonilurea 1,5-2% cuando se aade la MET

0,5-1% cuando se aade un I--glucosidasa 0,5-1% cuando se aade un I--glucosidasa

Sulfonilureas + TZD Metformina + TZD

Principio fisiopatolgico Sulfonilureas: estimulan la secrecin de insulina MET: produccin heptica de glucosaTZD: sensibilidad a la insulina TZD: sensibilidad a la insulina

Descenso adicional de la HbA1c 0,5-1% cuando se aade rosiglitazona a dosis bajas 1% cuando se aade rosiglitazona0,7-1,7 cuando se aade troglitazona (600 mg)

*Es la asociacin con la que se ha adquirido ms experiencia y, por el momento, la ms efectiva. TZD: tiazolidinadionas. I--glucosidasa: inhibidores de las alfa-glucosidasas.

los diversos tipos de insulina pueden clasificarse entres grandes grupos que se especifican en la tabla 7.

En los ltimos aos han empezado a utilizarse losanlogos insulnicos de accin rpida (insulina lispro),que se obtienen al cambiar un aminocido en la se-cuencia de la insulina98. Estos anlogos tienen idnticapotencia hipoglucmica que la insulina regular, pero alabsorberse de forma ms rpida presentan un pico in-sulinmico ms precoz (1 h), ms elevado y de menorduracin (4 h) que el observado con la insulina regu-lar, por lo que pueden administrarse inmediatamenteantes de la ingesta. Debido a su corta duracin produ-cen menos hipoglucemias tardas pero, por el mismomotivo, en muchas ocasiones ser necesario aadiruna dosis adicional de insulina de accin intermedia.Tambin existen en el mercado insulinas premezcladas

con porcentajes fijos de insulina de accin rpida e in-termedia, que son especialmente tiles y cmodas paralos pacientes diabticos tipo 2 pero, en general, no seadaptan a las necesidades cambiantes de insulina delos pacientes con diabetes tipo 1. Adems de las insuli-nas que actualmente ya estn disponibles, en un futuroprximo est prevista la comercializacin de nuevosanlogos por va subcutnea, tanto de accin rpida(aspart, Novorapid, glulisina) como de accin lenta(glargina, Lantus), as como de insulina de accin r-pida inhalada.

Pautas de insulinoterapiaDesde un punto de vista global, la insulinoterapia

puede dividirse en convencional e intensiva. La insuli-


00 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 855

TABLA 6. Bases fisiopatolgicas y efectividad de los tratamientos combinados de insulina con frmacos oralesSulfonilureas + Insulina* Metformina + Insulina*

Principio fisiopatolgico Sufonilureas: estimulan la secrecin de insulina MET: produccin heptica de glucosa y aumentanla sensibilidad a la insulina

Insulina nocturna: la glucemia basal al inhibir Insulina nocturna: la produccin heptica la produccin heptica de glucosa de glucosa

Descenso adicional de la HbA1c 0,7-1,1% 1,1-2,5%cuando la insulina se aade al tratamiento con SU

I--glucosisadas**+ Insulina TZD + Insulina*

Principio fisiopatolgico Mejora del control metablico y disminucin Mejora del control metablico y disminucinde los requerimientos insulnicos al mejorar de los requerimientos insulnicos al mejorarla glucemia posprandial la sensibilidad a la insulina

Descenso adicional de la HbA1c 0,69% 0,8-1,4%cuando los I--glucosidasas se aaden cuando las TZD se aaden al tratamiento insulnicoal tratamiento insulnico

*La forma ms efectiva y recomendable de iniciar el tratamiento insulnico en los pacientes ya tratados con SU o MET es mediante una dosis de insulina nocturna.**Inhibidores de las alfaglucosidasas.

TABLA 7. Clases de insulina humana comercializadas segn su espectro de accin. Adems, existen en el mercado preparaciones premezcladas con porcentajes fijos de insulina regular/insulina NPH (10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50) y de insulina lispro/NPL (25/75, 50/50)

Inicio de accin Pico Duracin

Insulina de accin rpidaInsulina regular 30-60 min 2-4 h 6-8 h

Actrapid

Humulina Regular

Anlogos insulina rpida 15-30 min 30-90 min 3-6 hHumalog

Insulina de accin intermediaNPH 2-4 h 6-10 h 14-18 hNPL* 2-4 h 6-10 h 14-18 hHumulina Lenta 2-4 h 6-8 h 22 hMonotard 2-3 h 7-15 h 24 hInsulina de accin prolongada**Ultratard 3-6 h 8-24 h 28 hHumulina Ultralenta 3-6 h 8-16 h 36 h

*Anlogo obtenido de la unin de insulina lispro a protamina; **slo existen preparaciones para administrar con jeringuilla.

noterapia convencional comprende el uso de una o dosinyecciones de insulina (en ocasiones ms), autoanli-sis glucmico espordico y escasa modificacin de lapauta de insulina por el paciente en funcin de la glu-cemia, o de variaciones en la dieta o en la actividad f-sica.

La insulinoterapia intensiva comprende un rgimendiettico y ejercicio fsico programado e individuali-zado, mltiples dosis de insulina (3-4 inyecciones/da),autocontrol glucmico frecuente (4-7 autoanlisis/da)y, especialmente, la modificacin de las dosis de in-sulina en relacin con cambios glucmicos, dietticosy en la actividad fsica. Este tratamiento intensivo re-quiere una elevada motivacin por parte del paciente,un buen nivel de educacin diabetolgica y la posibi-lidad de contacto frecuente con el equipo asistencial.Este tipo de tratamiento estara indicado especial-mente en los pacientes con diabetes tipo 1 sin com-plicaciones muy avanzadas de la diabetes y durantela gestacin. Algunos ejemplos de pautas de multiin-yeccin de insulina se esquematizan en la tabla 8. El

estricto control glucmico se asocia a una mayor fre-cuencia de hipoglucemias pero, a pesar de ello, y almayor esfuerzo dedicado para el control metablico,la calidad de vida parece ser igual o incluso superioren los pacientes con tratamiento intensivo que en lossujetos sometidos a tratamiento convencional.

La dosis media de insulina a emplear es muy varia-ble (0,2-1 U/kg/da) ya que depender tanto de la se-crecin endgena de insulina (prcticamente nula enpacientes con diabetes tipo 1 y variable en pacientestipo 2) como de la presencia de insulinorresistencia.Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas(0,3-0,5 U/kg/da) en una o dos inyecciones/da deinsulina de accin intermedia e ir aumentando la do-sis total y/o modificar el tipo de insulina utilizada enfuncin del perfil glucmico obtenido. En los pacien-tes diabticos tipo 1 se recomienda emplear desde elinicio una pauta de 3-4 inyecciones/da combinandoinsulina de accin rpida e intermedia. En los pacien-tes ingresados que no se conocan diabticos o en losdiabticos conocidos pero con un control glucmicomuy deficiente, muchas veces motivado por circuns-tancias que aumentan sus requerimientos insulnicos(p. ej., IAM, ciruga, infecciones, corticoterapia, es-trs emocional, etc.), una buena aproximacin tera-putica es la administracin de insulina regular porva subcutnea en funcin de los valores de glucemiacada 6 h, junto a una comida que contenga 50 g dehidratos de carbono. En funcin de la cantidad de in-sulina requerida cada 6 h podrn estimarse las unida-des/da que precisa el paciente y, segn la dosis total,podr administrarse en monodosis, o bien dividirlaen varias inyecciones de insulina (intermedia o aso-ciada a rpida).

TRATAMIENTO EN SITUACIONESESPECIALESTratamiento en el infarto agudo de miocardioo en la angina inestable

Como consecuencia de la respuesta metablica alestrs, con aumento de las hormonas contrarregula-doras (p. ej., cortisol, catecolaminas) que se produceinmediatamente despus de un IAM, es frecuente queocurra una descompensacin hiperglucmica en pa-cientes diabticos conocidos, o incluso que se esta-blezca por primera vez el diagnstico de diabetes. Lahiperglucemia de estrs que acompaa al IAM seasocia a un incremento de la mortalidad intrahospita-laria tanto en sujetos diabticos como en no diabti-cos99. La actitud teraputica debe encaminarse a con-seguir unos valores de glucemia de 100-150 mg/dl(5,5-8,3 mmol/l), y debe evitarse la hipoglucemia yaque los riesgos cardiovasculares de la misma en elperodo inmediatamente posterior al IAM son consi-derables. Las descargas de catecolaminas provocadas

856 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 00


TABLA 8. Pautas de dosis mltiples de insulinaDesayuno Comida Cena

Rpida Rpida Rpida + Intermedia*Rpida + Intermedia Rpida Rpida + Intermedia*Rpida + Intermedia Rpida + Intermedia Rpida + Intermedia*Rpida Rpida Rpida + ProlongadaRpida + Prolongada Rpida Rpida

*La insulina de accin intermedia puede administrase antes de la cena o alacostarse (bed-time).

TABLA 9. Protocolo de tratamiento del pacientediabtico que requiere ciruga mayor

1. Preparar una solucin de insulina con 0,5 U/ml de insulina de accin rpida (250 U de insulina regular en 500 ml de suero fisiolgico) y administrarla en bomba de perfusin.

2. Perfundir suero glucosado (SG) al 5% mediante bomba. *En pacientes con riesgo de sobrecarga de volumen se perfundir SG al 50% en un catter venoso central.

3. Determinar las concentraciones de glucosa en sangre capilara intervalos de 1 h.

4. Ajustar cada perfusin utilizando las determinaciones de la glucemia realizadas cada hora, segn el esquema siguiente:

Glucemia Perfusin insulina Perfusin SG 5% Perfusin SG 50%*(mg/dl) ml/h ml/h ml/h

< 70 1 150 2571-100 2 125 22101-150 3 100 20151-200 4 100 17201-250 6 100 12251-300 8 75 10> 300 12 50 0

por la hipoglucemia insulnica tienen un potencialarritmgeno que puede resultar fatal durante la fasede aumento de irritabilidad miocrdica que acompaaal infarto.

En un estudio prospectivo (DIGAMI StudyGroup) se ha demostrado que el control enrgico dela glucemia mediante perfusin de glucosa, insulinay ClK (GIK) en el perodo inmediatamente posterioral IAM proporciona una mejora significativa de lasupervivencia a largo plazo100,101. No obstante, sehan comunicado resultados similares en pacientesno diabticos102, por lo que este efecto beneficiosode la perfusin de GIK no puede atribuirse a la me-jora del control glucmico. Los mecanismos fisio-patolgicos por los que la infusin de GIK mejorala supervivencia tras un IAM no se conocen conexactitud. Sin embargo, cabe destacar que los ci-dos grasos libres, que son el sustrato de eleccinpara el miocardio sano, son txicos para el miocar-dio isqumico, ya que pueden lesionar la membranade las clulas cardacas, producir sobrecarga de cal-cio y arritmias103. Adems, en estudios de experi-mentacin animal se ha demostrado que los cidosgrasos libres aumentan la demanda de oxgeno delmiocardio isqumico y reducen la contractilidadmiocrdica104. La administracin de insulina reduci-ra los niveles de cidos grasos libres circulantes yfacilitara la captacin miocrdica de glucosa. Ade-ms, disminuira la degradacin proteica del mio-cardio y la coagulabilidad al reducir la produccinde tromboxano A2 y la actividad PAI-I105,106. Evi-dentemente, todo ello sera beneficioso para el mio-cardio y podra justificar la mejor evolucin de lospacientes que reciben tratamiento con infusin in-travenosa de GIK, pero faltan estudios que confir-men los mecanismos implicados en este efecto car-dioprotector.

Tratamiento durante la ciruga

La pauta de tratamiento a aplicar durante el perodoperioperatorio depender del tipo de diabetes, gradode control glucmico previo, tratamiento que recibe elpaciente y tipo de ciruga107. Los pacientes con trata-miento insulnico previo debern recibir siempre glu-cosa e insulina de accin rpida. Sin embargo, en losno tratados con insulina no suele ser necesario el tra-tamiento con sta para la ciruga menor o procesosdiagnsticos no invasivos, aunque s puede requerirseen la ciruga mayor. En la ciruga mayor, cuando seprecisa tratamiento insulnico, la pauta ms recomen-dable es la administracin de insulina intravenosacontinua, que permite un ajuste ms preciso y rpidode la glucemia. Sin embargo, esta pauta requiere ladeterminacin de glucemia capilar horaria para ir re-gulando la velocidad de perfusin de glucosa e insuli-na. Otra alternativa, que podra estar indicada en lospacientes con un control metablico aceptable antesde la ciruga, y especialmente cuando no se puede ga-rantizar una monitorizacin estricta, es la administra-cin subcutnea de insulina cada 4-6 h en combina-cin con la infusin de suero glucosado. En cualquiercaso, hay que tener en cuenta que no debe perseguirsela normoglucemia, y unas glucemias entre 125 y 200mg/dl seran las recomendadas en el perioperatorio.En las tablas 9 y 10 se presentan ejemplos de protoco-lo de actuacin en ciruga mayor y menor.

Recientemente se ha demostrado que la terapia in-tensiva con insulina (perfusin de GIK para mantenerglucemias entre 80-110 mg/dl) reduce significativa-mente la morbimortalidad de pacientes quirrgicos cr-ticos108. Sin embargo, los mecanismos implicados eneste efecto beneficioso del tratamiento con GIK, quees independiente de la existencia de historia previa dediabetes, estn an por dilucidar.


00 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 857

TABLA 10. Control de la diabetes el da de una intervencin quirrgica menor o procedimiento diagnsticoinvasivo

Intervencin que requiere ayuno Intervencin que no requiere ayuno

1. No administrar la dosis matinal de insulina o frmaco oral 1. Administrar la dosis matinal normal de insulina frmaco oral2. Determinar la glucemia capilar cada 4-6 h 2. Determinar la glucemia y administrar 4-8 U de insulina de accin 3. Administrar insulina de accin rpida por va subcutnea cada 4-6 h rpida por va subcutnea si la glucemia > 250 mg/dl

segn la siguiente pauta: 3. Administrar la siguiente dosis (comida o cena) de insulina Glucemia (mg/dl) Insulina (U)* o frmaco oral segn la pauta y horario habituales< 150 0151-200 2201-250 3251-300 5> 300 64. Administrar la dosis habitual de insulina o de frmaco oral cuando se

reestablezca la ingesta al medioda

*La dosis de insulina depender de la cantidad de insulina que requiera el paciente habitualmente. Por ejemplo, un paciente tipo 2 que requiera < 50 U de insulinaal da o frmacos orales podr controlarse con estas dosis, mientras que un paciente diabtico tipo 1 o tipo 2 que necesite ms de 50 U/da de insulina precisardosis ms altas.

BIBLIOGRAFA1. Nathan DM, Meigs J, Singer DE. The epidemiology of cardio-

vascular disease in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is... oris it? Lancet 1997;350(Suppl 1):4-9.

2. Laakso M, Lehto S. Epidemiology of risk factors for cardiovas-cular disease in diabetes and impaired glucose tolerance. Athe-rosclerosis 1998;137(Suppl):65-73.

3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes and developmentand progression of long term complications. N Engl J Med1993;329:977-86.

4. United Kingdom Prospective Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin comparedwith conventional teatment and risk of complications in pa-tients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.

5. American Diabetes Association. Standards of medical care forpatients with diabetes mellitus (Position statment). DiabetesCare 2000;23(Suppl 1):32-42.

6. European Diabetes Policy Group 1998-1999. A desktop guide totype 2 diabetes mellitus. Diabetic Med 1999;16:716-30.

7. Goday Arn A, Franch Nadal J, Mata Cases M. Criterios y pau-tas de terapia combinada en la diabetes tipo II. Documento deconsenso. Av Diabetol 2001;17:17-40.

8. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mor-tality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabe-tes and in nondiabetic subjects with and without prior myocar-dial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.

9. American Diabetes Association. Nutrition recommendations andprinciples for people with diabetes mellitus (Position State-ment). Diabetes Care 2000;23(Suppl 1):43-6.

10. Pan XR, Li GW, Hu YH, Wang JX, Yang WY, An ZX, et al.Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in peoplewith impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and DiabetesStudy. Diabetes Care 1997;20:537-44.

11. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, HamalainenH, Ilanne-Parikka P, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitusby changes in lifestyle among subjects with impaired glucose to-lerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50.

12. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz G, Liu S, SolomonCG, et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitusin women. N Engl J Med 2001;345:790-7.

13. Manson JE, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC,Krolewski AS, et al. Physical activity and incidence of NIDDMin women. Lancet 1991;338:774-8.

14. Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW, Paffenberger RS. Physi-cal activity and reduced occurrence of NIDDM. N Engl J Med1991;324:147-52.

15. Zinman B, Ruderman N, Campaigne BN, Devlin JT, SchneiderSH. Diabetes mellitus and exercise (technical review). DiabetesCare 2000;23(Suppl 1):50-4.

16. University Group Diabetes Program. A study of the effects ofhypoglycemic agents on vascular complications in patients withadult-onset diabetes mellitus: II. Mortality results. Diabetes1970;19(Suppl 2):785-830.

17. Seltzer H. A summary of criticisms of the findings and conclu-sions of the University Group Diabetes Program (UGDP). Dia-betes 1972;21:976-9.

18. Draeger KE, Wernicke-Panten K, Lomp H-J, Schler E, Rob-kamp R. Long term treatment of type 2 diabetic patients withthe new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide. Horm Metab Res 1996;28:419-25.

19. Malaisse WJ, Lebrun P. Mechanisms of sulfonylurea-inducedinsulin release. Diabetes Care 1990;13(Suppl 3):9-17.

20. Aguilar-Bryan L, Nichols CG, Wechles SW, Clement JL IV,Boyd AE III, Gonzlez G, et al. Cloning of the B cell high-affi-nity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion.Science 1995;268:423-6.

21. Lebowitz G, Cerasi E. Sulphonilurea treatment of NIDDM pa-tients with cardiovascular disease: a mixed blessing? Diabetolo-gia 1996;39:503-14.

22. Bijlstra PJ, Russel FGM, Thien T, Lutterman JA, Smits P. Ef-fects of tolbutamide on vascular ATP-sensitive potasium chan-nels in humans. Horm Metab Res 1996;28:512-5.

23. Beck-Nielsen H. Treatment of NIDDM patients with peroral an-tidiabetic drugs-sulfonylureas, biguanides and new pharmacolo-gical approaches. En: Mogensen CE, Standl E, editors. Pharma-cology of diabetes: present and practice and future prespectives.Berlin, New York: De Gruyter, 1991;p. 75-92.

24. Lebovitz HE, Melander A. Sulfonylureas: basic aspects and cli-nical uses. En: Alberti KGMM, De Fronzo RA, Keen H, Zim-met P, editors. International textbook of diabetes mellitus. NewYork: J. Wiley, 1992; p. 745-72.

25. Groop LC. Drug tratment of non-insulin dependent diabetes me-llitus. En: Pickup J, Williams G, editors. Textbook of diabetes.Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1998;38: p. 1-18.

26. Marks V, Teale JD. Drug-induced hypoglucemia. Endocr MetClin N Am 1999;28:555-77.

27. Malaisse WJ. Stimulation of insulin release by non-sulphonylu-rea hypoglycaemic agents: the meglitinide family. Horm MetabRes 1995;27:263-6.

28. Walter YH, Brookman L, Ma P, Gerich JE, McLeod JF. Redu-ced risk of delayed hypoglycemia with nateglinida and repagli-nide in healthy subjects. Diabetes 1999;48(Suppl 1):128.

29. Lebovitz H. Insulin secretagoges: old and new. Diabetes Re-views 1999;7:139-53.

30. Damsbo P, Marbury TC, Clauson P, Windfeld K. A double-blind randomized comparison of meal-related glycemic controlby repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabetes.Diabetes Care 1999;22:789-94.

31. Moses R, Slobodniuk R, Boyages S, Colagiuri S, Kidson W,Carter J, et al. Effect of repaglinide addition to metformin mo-notherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes.Diabetes Care 1999;22:119-24.

32. Massi-Benedetti M, Damsbo P. Pharmacology and clinical ex-perience with repaglinide. Expert Opin Investig Drugs 2000;9:885-98.

33. Schumacher S, Abasi I, Weise D, Hatorp V, Sattler K, Sieber J,et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of repaglinidein patients with type 2 diabetes and renal impairment. Eur J ClinPharmacol 2001;57:147-52.

34. Keilson L, Mather S, Walter YH, Subramanian S, McLeod J.Synergistic effects of nateglinide and meal administration on in-sulin secretion in patients with type 2 diabetes mellitus. J ClinEndocrinol Metab 2000;85:1081-6.

35. Hanefeld M, Bouter KP, Dickinson S, Guitard C. Rapid andshort-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controlsboth prandial and mean glycemia. Diabetes Care 2000;23:202-6.

36. Bailey CJ, Day C. Traditional plants medicines as treatments fordiabetes. Diabetes Care 1989;12:553-64.

37. Watanabe K. Studies in the metabolic changes induced by admi-nistration of guanidine bases. Influence of injected guanidinehydrochloride upon sugar content. J Biol Chem 1918;33:253-65.

38. Schafer G. Biguanides. A review of history, pharmacodynamicsand therapy. Diabetes Metab 1983;9:148-63.

39. Fulop M, Hoberban H. Phenformin-associated lactic acidosis.Diabetes 1976;25:292-6.

40. Misbin R. Phenformin-associated lactic acidosis: pathogenesisand treatment. Ann Intern Med 1977;87:591-5.

41. Luft D, Schulling R, Eggstein M. Lactic acidosis in biguanide-tre-ated diabetics: a review of 330 cases. Diabetologa 1978;14: 75-87.

42. Cusi K, De Fronzo RA. Metformin: a review of its metabolic ef-fects. Diabetes Rev 1998;6:89-131.

43. Misbin R, Green L, Stadel B, Gueriguian J, Gubi A, FlemmingG. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metfor-min. N Engl J Med 1998;338:265-6.

44. Campbell IW. Metformin and glibenclamide: comparative risks.BMJ 1984;289:289.

858 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 00


45. Campbell I, Howlett H. Worldwide experience of metformine asan effective glucose-lowering agent: a meta-analysis. DiabetesMetab Rev 1995;11:S57-S62.

46. Cusi K, Consoli A, De Fronzo R. Metabolic effects of metfor-min on glucose and lactate metabolism in NIDDM. J Clin Endo-crinol Metab 1996;81:4059-67.

47. Inzucchi S, Maggs D, Spollet G, Page S, Rife F, Walton V, et al.Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone intype II diabetes mellitus. N Engl J Med 1998;338:867-72.

48. De Fronzo R, Goodman AM. The multicenter Metformin StudyGroup: efficacy of metformin in NIDDM patients poorly contro-lled on diet alone or diet plus sulfonylurea. N Engl J Med1995;333:541-9.

49. Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM.Meta-analysis. Diabetes Care 1999;22:33-7.

50. Garber A, Duncan T, Goodman A, Mills D, Rohlf J. Efficacy ofmetformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;102:491-7.

51. Clark CM Jr. Conclusion. American Diabetes Association: The-rapeutic Approaches to type 2 Diabetes. Proceedings from aConference. Diabetes Care 1999;22(Suppl 3):79.

52. Scheen AJ, Lefbvre PJ. Oral antidiabetic agents: a guide to se-lection. Drugs 1998;55:225-36.

53. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS28: a randomized trial of efficacy of early addition or metforminin sulfonylurea-treated type 2 diabetes. Diabetes Care 1998;21:87-92.

54. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Effect ofintensive blood-glucose control with metformin on complica-tions in overweight patients with type 2 diabetes (UKDPS 34).Lancet 1998;363:854-65.

55. Avils-Santa OL, Sinding J, Raskin P. Effects of metformin inpatients with poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetesmellitus. A randomized, double-blind, placebo controlled trial.Ann Intern Med 1999;131:182-8.

56. Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, Foley J, Mallows S,Shen S. Nateglinide alone and in combination with metforminimproves glycemic control by reducing mealtime glucose levelsin type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1660-5.

57. De Fronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes me-llitus. Ann Intern Med 1999;131:281-303.

58. Lebovitz HE. Thiazolidinediones. En: Lebovitz HE, editor. The-raphy for diabetes mellitus and related disorders. 3rd ed. Alexan-dria: American Diabetes Association. Clinical Education Series,1998; p. 181-5.

59. Plosker GL, Faulds D. Troglitazone. A review of its use in themanagement of type 2 diabetes mellitus. Drugs 1999;57:408-38.

60. Vamecq J, Latruffe N. Medical significance of peroxisome pro-liferator-activated receptors. Lancet 1999;354:141-8.

61. Spiegelman BM. PPAR gamma: adipogenic regulator and thia-zolidinedione receptor. Diabetes 1998;47:507-14.

62. Souza SC, Yamamoto MT, Franciosa MD, Lien P, GreenbergAS. BRL 49653 blocks the lipolytic actions of tumor necrosisfactor-alpha: a potential new insulin-sensitizing mechanism forthiazolidinediones. Diabetes 1998;47:691-5.

63. Balfour JB, Plosker GL. Rosiglitazone. Drugs 1999;57:921-32.64. Maggs D, Buchanan TA, Burant C, Cline G, Gumbiner B,

Hsueh WA, et al. Metabolic effects of troglitazone monothe-rapy in type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1998;128:176-85.

65. Yu J, Krusynska YT, Mulford MI, Olefsky JM. A comparisonof troglitazone and metformin on insulin requirements in eugly-cemic intensively insuline-trated type 2 diabetic patients. Diabe-tes 1999;48:2411-21.

66. Patel J, Miller E, Parwardhan R. Rosiglitazone improves glycae-mic control when used as a monotheraphy in type 2 diabetic pa-tients [resumen]. Diabetic Med 1998;15(Suppl 2):37-8.

67. Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazolidindiones in the treatment ofinsulin resistance and type II diabetes. Diabetes 1996;45:1661-9.

68. Chapelsky MC, Thompson K, Miller A. Effect of renal impair-ment on the pharmacokinetics of rosiglitazone (RSG). ClinPharmacol Ther 1999;65:185.

69. DiCicco R, Freed M, Allen A. A study of the effect of age onthe pharmacokinetics of BRL 49653 C in healthy volunteers. JClin Pharmacol 1995;35:926.

70. Freed MI, Allen A, Jorkasky DK, DiCicco RA. Systemic expo-sure to rosiglitazone is unaltered by food. Eur J Clin Pharmacol1999;55:53-6.

71. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.Committee for Proprietary Medicinal Products European Pu-blish Assessment Report. CPMP 2000; p. 1043.

72. Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Effect ofmetformin and rosiglitazone combination therapy in patientswith type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial.JAMA 2000;283:1695-702.

73. Iwamoto Y, Kosaka K, Kuyuza T, Akanuma, Y, Shigeta Y, Ka-neko T. Effect of combination therapy of troglitazone and sul-phonylureas in patients with type 2 diabetes who where poorlycontrolled by sulphonylurea therapy alone. Diabetic Med 1996;13:365-70.

74. Wolffenbuttel BHR, Gomis R, Squatrito S, Jones NP, Patward-han RN. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylureatheraphy improves glycaemic in type 2 diabetic patients. DiabetMed 2000;17:40-7.

75. Schwartz J, Raskin PH, Fonseca J, Graveline MJ. Effect of tro-glitazone in insulintreated patients with type 2 diabetes mellitus.N Engl J Med 1998;38:861-6.

76. Pineda Torra I, Gervois P, Staels B. Peroxisome proliferator-ac-tivated receptor alpha in metabolic disease, inflammation, athe-rosclerosis and aging. Curr Opin Lipidol 1999;10:151-9.

77. Hsueh W, Jackson S, Law R. Control of vascular cell proli-feration and migration by PPAR-. Diabetes Care 2001;24:392-7.

78. Vella A, De Groen PC, Dinneen SF. Fatal hepatotoxicity asso-ciated with troglitazone. Ann Intern Med 1998;129:1080.

79. Forman LM, Simmons DA, Diamond RH. Hepatic failure in apatient taking rosiglitazone. Ann Intern Med 2000;132:118-21.

80. Al-Salman J, Arjomand H, Kemp DG, Mittal M. Hepatocellularinjury in a patient receiving rosiglitazone. Ann Intern Med2000;132:118-20.

81. St John Sutton M, Dole JF, Rappaport EB. Rosiglitazone doesnot adversely affect cardiac structure or function in patients withtype 2 diabetes. Diabetes 1999;48(Suppl 1):102.

82. Walker AB, Naderali EK, Chattington PD. Differential vasoacti-ve effects of the insulin sensitizers rosiglitazone (BRL 49653)and troglitazone on human small arteries in vitro. Diabetes1998;47:810-4.

83. Beebe KL, Patel J. Rosiglitazone is effective and well tolerated inpatients > 65 years with type 2 diabetes. Diabetes 1999;48(Suppl1):111.

84. Scheen AJ. Clinical efficacy of acarbose in diabetes mellitus: acritical review of controlled trials. Diabetes Metab 1998;24:311-20.

85. Hermann LS, Schersten B, Bitzen PO, Kjellstrm T, LindgrdeF, Melander A. Therapeutic comparison of metformin and sul-fonylurea, alone and in various combinations. Diabetes Care1994;17:1100-9.

86. Horton ES, Whitehouse F, Ghazzi MN, Vennable TC, Whit-comb RW. The Troglitazone Study Group. Troglitazone in com-bination with sulfonylurea restores glycemic control in patientswith type 2 diabetes. Diabetes Care 1998;21:1462-9.

87. Peters AL, Davidson MB. Insulin plus sulfonylurea agent fortreating type 2 diabetes. Ann Intern Med 1991;115:45-53.

88. Johnson JL, Wolf SL, Kabadi UM. Efficacy of insulin and sul-phonylurea combination therapy in type 2 diabetes. A meta-analysis of the randomized placebo-controlled trials. Arch InternMed 1996;156:259-64.

89. Yki-Jarvinen H, Kauppila M, Kjansuu E, Lathi J, Marjanen T,Niskanen L, et al. Comparison of insulin regimens in patients


00 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 859

with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med1992;327:1426-33.

90. Riddle MC, Schneider J. Beginning insulin treatment of obesepatients with evening 70/30 insulin plus glymepiride versus in-sulin alone. Glymepiride Combination Group. Diabetes Care1998;21:1052-7.

91. Giugliano D, Quatraro A, Consoli G, Minel A, Ceriello A, DeRosa N, et al. Metformin for obese, insulin-treated diabetic pa-tients: improvement in glycaemic control and reduction of meta-bolics risk factors. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:107-12.

92. Yki-Jarviven H, Ryysy L, Nikkila K, Tolukas T, Vanamo R,Heikkila M. Comparison of bedtime insulin regimens in patientswith type 2 diabetes mellitus. A randomized, controlled trial.Ann Intern Med 1999;130:389-96.

93. Makimattila S, Nikkila K, Yki-Jarvinen H. Causes of weightgain during insulin therapy with and without metformin in pa-tients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42:406-12.

94. Relimpio F, Pumar A, Losada F, Mangas MA, Acosta D, Astor-ga R. Adding metformin versus insulin dose increase in insulin-treated but poorly controlled type 2 diabetes mellitus. An open-label randomized trial. Diabetic Med 1998;15:997-1002.

95. Rosenstock J, Brown A, Fischer J, Jain A, Littlejohn T, NadeauD, et al. Efficacy and safety of acarbose in metformin-treatedpatients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998;21:2050-5.

96. Chiasson JL, Naditch L. The synergistic effect of miglitol plusmetformin combination therapy in the treatment of type 2. Dia-betes Care 2001;24:989-94.

97. Yki-Jarvinen H. Combination therapies with insulin in type 2diabetes. Diabetes Care 2001;24:758-67.

98. Holleman F, Hoekstra JBL. Insulin lispro. N Engl J Med 1997;337:176-83.

99. Capes SE, Hunt D, Malberg K, Gerstein HC. Stress hyperglyca-emia and increased risk of death after myocardial infarction in

patients with and without diabetes: a systematic overview. Lan-cet 2000;355:773-8.

100. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldens-trom A, et al. A randomized trial of insulin-glucose infusion fo-llowed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patientswith acute myocardial infarction: effects on one year mortality.J Am Coll Cardiol 1995;26:57-65.

101. Malmberg K for the DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glu-cose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group.Prospective randomized study of intensive insulin treatment onlong term survival after acute myocardial infarction in patientswith diabetes mellitus. BMJ 1997;314:1512-5.

102. Daz R, Paolasso E, Piegas LS, Tajer CD, Moreno MG, Corva-ln R, et al. Metabolic modulation of acute myocardial infarc-tion. The ECLA Glucose-Insulin-Potassium Pilot Trial. Circula-tion 1998;98:2227-34.

103. Oliver MF, Opie LH. Effects of glucose and fatty acids in myo-cardial ischaemia and arrhythmias. Lancet 1994;343:155-8.

104. Mjos OD. Effect of free fatty acids on myocardial function andoxygen consumption in intact dogs. J Clin Invest 1971;50:1386-9.

105. Davi G, Catalano I, Averna M, Notarbartolo A, Strano A, Cia-battoni G, et al. Thromboxane biosynthesis and platelet func-tion in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1990;322:1769-74.

106. Jain SK, Nagi DK, Slavin BM, Lumb PJ, Yudkin JS. Insulintherapy in type 2 diabetic patients suppress plasminogen activa-tor inhibitor (PAI-1) activity and proinsulin-like molecules inde-pendently of glycaemic control. Diabet Med 1993;10:27-32.

107. Avils-Santa L, Raskin P. Ciruga y anestesia. En: Lebovitz H,editor. Tratamiento de la diabetes mellitus y sus complicaciones.American Diabetes Association 1998; p. 179-86.

108. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruy-ninckx F, Schetz M, et al. Intensive insulin therapy in criticallyill patients. N Engl J Med 2001;345:1359-67.

860 Rev Esp Cardiol 2002;55(8):845-60 00


Tratamiento de La Diabetes Mellitus Objetivos Generales y Manejo

Documents

Transcript of Tratamiento de La Diabetes Mellitus Objetivos Generales y Manejo