Tratamiento del Linfoma de Células del Manto

Tratamiento del Linfoma de Células del Manto

IV Reunión de la Sociedad Asturiana de HematologíaSoto del Barco 11 y 12 de Marzo de 2011

Reyes Arranz, MD, PhD · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

LCM clásico LCM Blastoide LCM Pleomórfico

Linfoma de Células del Manto

Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Ciclina D1

• Infrecuente: 5% de los LNH B

• Mediana de edad 65- 70 años

• Generalmente agresivo e incurable

• No existe tratamiento estándar

• Quimio- radio sensible

• Corta duración de la respuesta

• Pronóstico muy adverso tras la recaída


Claves en el Linfoma de Células del Manto


La Supervivencia se ha Incrementado

Kiel (1975-1986) vs GSG (1996-2008)

Herrman et al JCO 2009


¿Porqué?

• Mejora del tratamiento de primera línea

• Mejora del tratamiento de rescate

• Mejor tratamiento de soporte

• Mayor conocimiento de la biología


Claves para mejorar el Tratamiento de primera línea


Incorporación Del Rituximab a La Quimioterapia Convencional

Lenz et al. J Clin Oncol 23; 2005

TRATAMIENTO N RC (%) TTF SG

R- CHOP vs

CHOP

62

60

34%

7%

21 meses

14 meses

77%a 2 años

p= 0,013 p= 0,93


Quimioterapia RC (%)Supervivencia

Libre de Progresión(mediana)

Supervivencia global

(mediana)Ref

COP versusCHOP

41

58

10 meses

7 meses

32 meses

37 meses

Meusers et alHematol Oncol,

1989

Lenz et al, Ann Hematol 83, 2004 Fisher et al; Blood 1996; 85:1075

CHOP ¿Utilidad de las Antraciclinas?


Estrategias Intensivas

REFERENCIA ESQUEMA NRC

(%)SLP

SEGUIMIENTO

(MEDIANA)

Lefrère et alLefrère et al

Leukemia 2002Leukemia 2002CHOP/DHAP- TPH 28 86 83% 4

Gianni et alGianni et al

Blood 2003Blood 2003Doxo/platino x 3

R-CTX- Ara C- TPH28 100 79% 3

Khouri et alKhouri et al

Cancer 2003Cancer 2003HyperCVAD/ Mtx-Ara C-

TPH33 100 43% 4

Romaguera et al Romaguera et al

JCO 2005JCO 2005R-HyperCVAD/ R- Mtx- AraC 97 87 64% 3

Geisler et alGeisler et al

Blood 2008Blood 2008MaxiCHOP/ Ara C- R x 4 -

TPH160 90 66% 4


Dosis altas de Ara C y Rituximab

¿responsables de la mejora terapéutica?

• Maxi CHOP x 4 + BEAM TPH• Maxi CHOP x 3 / Ara C x 3 + R x 4 + BEAM TPH

Geisler C et al; Blood 2008¿es necesario realizar TPH?

European MCL Network

6 R-CHOP - TPH (TBI + Cy) versus3 R-CHOP / 3 R-DHAP – TPH (TBI + HDAra-C + MF)

R-CHOP(n=206)

R-CHOP/R-DHAP(n=199)

Valor p

RR 90% 94% NS

RC (RC+u) 26% (40%) 36% (55%) 0,032

R Mol 33% 73% <0,0001

RR TAPH 97% 97% NS

RC (RC+u) TAPH 62% (79%) 61% (82%) NS

R Mol TAPH 51% 83% <0,0001

Tiempo hasta fracaso

49 m NA 0,038

DR tras TAPH 48 m NA 0,0059

SG NA NA NSHermine O, et al. Blood 2010; 116: Abstract 110

Ensayo LyMA (GELA+GOELAMS)

RC/RCu Progresiones

N= 63 52 (82,5%) 1

MIPI LR (n=25) 20 (80%) 1

IR (n=21) 20 (95%) 1

HR (n=14) 10 (71,5%) 2

¿CHOP en LCM?ASH 2010

4 R-DHAP – TAPH (R-BEAM)


Estrategias Intensivas

Referencia ESQUEMA % FINALIZAN TTOMRT

PRECOZ

SMD/LAM

2ª neoplasias

Romaguera et al

JCO 2005

Br J Hematol 2010

R-HyperCVAD/ R- Mtx

- Ara C

70 5 (5%) SMD/LAM (4%)

Geisler et al

Blood 2008

MaxiCHOP/Ara C- R x 4

+ BEAM TPH

62

(30% progresan y 8% toxicidad)

4 (2.5%) 4 SMD (2.5%)

+ 2 neos no ┼┼

GELTAMO

Arranz R et al

ASH 2009

R-HyperCVAD/ R-Mtx-

AraC → Z

60

(33% toxicidad, 3% progresión, 3%

otros)

1 (3.3%) 1 LAM (3.3%)

+ 2 neos no ┼┼

• La mejor opción para pacientes < 60 años y sin comorbilidad

• Supervivencia Libre de Progresión 65%- 80%

• No curan


Consolidación en el LCM

¿Papel de la RIT?

Referencia ESQUEMA N RCRC

Post Z SLP MRT

Jurczak et al

ASH 2008

FCM-R → Z

FC- R → Z

CHOP-R → Z

45 16% 73% 2%

Smith et al

ASH 2007

CHOP-R → Z 50 42% ? 71%

(a 2 años)

0%

Arranz et al

ASH 2009

R-HyperCVAD/

R-Mtx-AraC → Z

30 87% 72%

(a 2 años)

3,3%

Kolstad et al

ASH 2009

R-MaxiCHOP/

R-Ara C → Z- TPH

160 68% ? ?


La remisión y su duración mejoran pero…..

Geisler et al, Blood 25; 2010

35%

Romaguera et al, BJH 2010


Alternativas Terapéuticas de Rescate


Alo- Trasplante de Intensidad Reducida

NMRT

100 Días/ 1 añoSLP a 5 años SG a 5 años

EBMT180

30 RC / 97 QS

27 R

13% / 32% 29% 31%

MD Anderson35

16 RC/ 13 RP

6 R

0% / 9% 46% 53%

GELTAMO21

15 RC/ 6 RP10% / 20% 80% 80%

CS Tam. Blood 2009 Apr 30;113(18):4144-52Bone Marrow Transplant. 2006; 37 Suppl 1:236 (a); J Gayoso . Bone Marrow Transplantation

2009; p753 (a)


Esquemas de Rescate

SLP: supervivencia libre de progresión; DR: duración de la respuesta

Tratamiento N Respuesta RCSLP/ DR(meses)

Referencias

R- FCM 24 58% 29% SLP: 8

DR: NDForstpointner, Blood, 2004

Gemcitabina + R ± oxaliplatino

54 80% 0%SLP: 8DR: ND

Hoffman T, ASH 09

Gemcitabina + R ± oxaliplatino

14 78% 64% SLP: 10Rodriguez, Leukemia &

Lymph 2007

Bendamustina + rituximab 16 75% 50%SLP: 24

DR: NDRummel, JCO, 2005

Bendamustina + rituximab 12 92% 59%SLP: 23

DR: 19Robinson, JCO 2008


Hess et al; J Clin Oncol, 2009

Temsirolimus en LCM refractario/ recaída

Estudio Fase III: 3066K1-305-WW

175/ 75 mg 175/25 mg Opción

Investigador

Respuestas 22% ** 6% 2%

SLP (meses) mediana 4,8 ** 3,4 1,9

SG (meses) mediana 10,9 (p=0,07) 8,5 5,8

N= 162

Edad 67 años (39-88)


Fisher et al. J Clin Oncol, 2006

Bortezomib en LCM Refractario / Recaída Estudio Fase II PINNACLE

Edad: 65 años (42-89)Ttos previos : 1 54%

≥ 2 46%

Tratamiento: 1,3 mg/m2 días i.v 1, 4, 8 y 11 / 21 días

Respuestas 32%, completas: 8%

Tiempo hasta Progresión


Lenalidomida en LNH refractario/ en recaída

Witzig et al. ASH, 2009

Histologías N RC n (%) ORR n (%)SLP

Mediana mesesDuración Respuesta

217 29 (13) 77 (35) 3,7 10,6

LDCGB 108 8 (7) 30 (28) 2.7 4.6

LCM 57 12 (21) 24 (42) 5.7 nal

FL-III 19 2 (11) 8 (42) 8.9 nal

L T 33 7 (21) 15 (45) 5.4 12.8


Inhibidores de deacetilasas de histonas

(HDAC)

Acetilación de histonas

Angiogenesis

Transformation Celularp53

Stop ciclo celular p21, p27, Cyclin A & D

ApoptosisFas, Caspase-3 & 9Bax, Hsp90

Diferentiation CelularMDR-1, CD25, RARα & β

• Inhibición del crecimiento

• Inducción de la diferenciación celular y de la apoptosis Actuando sobre la expresión de genesy la función de proteínas


Nuevos Agentes en LCM refractario/ recaída

Tratamiento N RG RC/RCiSLP / DR

(meses)Referencia

Temsirolimus

EMEA162 22% 2%

SLP: 4.8

DR: 7.1

Hess et al

JCO 2009

Bortezomib

FDA141 33%

SLP: 6.7

DR: 9.2

Fisher et al

JCO 2006

Lenalidomida 57 42% 21%SLP: 5.7

DR: ND

Witzig et al

ASH 2009 (abs)

Flavopiridol 30 11%SLP: 3.3

DR: ND

Kouroukis et al

JCO 2003

Vorinostat 2 SLP: 23Watanabe et al

Cancer Sci 2010


Acción antitumoral de los tratamientos diana

• Pleiotrópica

• La acción puede variar dependiendo del tumor

• La intensidad de la acción depende de la importancia de la vía

molecular alterada en el tumor para inhibir su crecimiento

• Es preciso la identificación de factores de respuesta/

resistencia al tratamiento


Cada droga según el perfil?

La resistencia al Bortezomid en líneas celulares deLCM se asocia a diferenciación plasmacítica Incremento de Expresión de CD38 e IRF4

Pérez Galán P et al. Blood 2011; 117:542


Retos Actuales

• Tratamiento individualizado

• Incorporación de las nuevas drogasa la primera línea

• Estudios de nuevas combinaciones de rescate


Indice MIPI simplificado

Edad ECOG LDH (ULN) Leucocitos, 109/L

0 < 50 0 - 1 < 0.67 < 6.7

1 50 - 59 --- 0.67 – 0.99 6.7 – 9.999

2 60 - 69 2 - 4 1 - 1.49 1 – 14.999

3 ≥ 70 --- ≥ 1.5 ≥ 15000Hoster E et al; Blood 2008


Shah J; Blood 15, 2008van´t Veer M; BJH 144; 2009

¿Útil en pacientes tratados intensivamente?

Geisler C et al; Blood 23, 2009

?


Ki-67: la simplicidad

Determann et al; Blood 15, 2008

MIPIB


Supervivencia desde DTO

¿Reasumir “watch & wait”?

desde el comienzo del Ttº

Martin P et al, JCO 27; 2009

Estudio retrospectivo de 97 pacientes

Observados (mediana 12 meses) 31 observados

Tratados con CHOP/ CHOP- like 66 tratados


LCM indolente• Citológicamente heterogéneo

• t (11; 14), con mutación de los genes IgV H

• Cariotipo no complejo (< 2 alteraciones)

• Afectación esplénica y leucémica

• Sin / poca afectación ganglionar

• Supervivencia de 8- 10 años sin tratamiento

Orchard J et al, Blood 101, 2003 Nodit L et al Human Pathol 34, 2003


LCM indolente: SOX 11 negativo

Fernandez et al. Cancer Res. 2010


55 ensayosLinfoma + Manto +

Bortezomib

8 en pacientes sin tratamiento previo

44 en pacientes en recaída o refractarios

3 en mantenimiento

9 en monoterapia 34 en combinación 1 en TASPE (V-BEAM)



Temsirolimus



5 en monoterapia 6 en combinación



Lenalidomida



4 en mantenimiento

3 en monoterapia 9 en combinación


Tratamientos Diana en LCM Primera Línea- Estrategias En estudio

InducciónLYM-3002(fase 3)

VcR-CAP vs R-CHOP en pacientes

no candidatos a trasplante

Reclutando

Romaguera et al, J Clin Oncol 2010 (fase 1)

VcR-HyperCVAD / VcR-Mtx-AraC Evaluada toxicidad

Furman et al,Cancer 2010 (fase 1)

VcR-CHOP (LDCGB + LCM) Evaluada toxicidadSLP y SG a 4 años: 58% y 75%

MantenimientoMCL-003 Lenalidomida vs placebo Reclutando


Cuestiones Activas

• Identificación precisa de las formas indolentes

• Tratamiento en pacientes jóvenes

- R + dosis altas de Ara- C- ¿Tratamiento de consolidación si quimioterapia intensiva?- ¿estrategia intensiva si MIPI bajo?

• Tratamiento en pacientes > 65 años- Incorporar los nuevos agentes en primera línea y en rescate

• ¿Debería existir un tratamiento estándar en el LCM?


Comentarios Finales

Linfoma muy infrecuente : El ensayo clínico debería ser prioritario

Aunque los estudios Fase II tiene un papel fundamental, la selección de pacientes induce sesgos para perfilar un estándar terapéutico

Se debe perseguir la realización de estudios Fase III

Importancia de realización de estudios biológicos

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