METFORMINABIGUANIDA

No actúa como hipoglucemiante (no modifica sensiblemente las concentraciones de insulina).

ANTIHIPERGLUCEMIANTE

-La eficacia clínica requiere la presencia de insulina

- Al inhibir la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis) a través de la activación de una enzima hepática denominada proteína cinasa activada por adenosín monofosfato (AMPK).

MECANISMO MÁS IMPORTANTE

Mecanismo de acción Tienen efecto antihiperglucemiante a través de acciones extra-

pancreáticas.

Aumenta la sensibilidad a la insulina en tejido hepático: disminución de la glucogenolisis (liberación hepática de glucosa) y neoglucogénesis (formación de glucosa a partir de otros sustratos como aminoácidos o glicerol).

También aumenta la sensibilidad a la insulina en tejido periférico (principalmente en músculo)

No tiene efecto directo sobre la célula beta.

Desde el punto de vista clínico Reduce la hiperglucemia en ayunas y post-prandial. La disminución de la glucosa en ayunas es del 25-30%.

No ocasiona un aumento de peso y, de hecho, puede causar una modesta pérdida de peso debido a un efecto anoréxico inducido por el fármaco.

Reduce las LDL plasmáticas reduciendo ligeramente los triglicéridos y el colesterol.

Los pacientes tratados con metformina muestran una mejora signiifcativa de la HbA1c y una mejora del perfil lipoproteico, en especial si éste se encontraba inicialmente alterado.

FARMACOCINÉTICA Se administra por vía oral.

Su biodisponibilidad es del 50-60%.

Después de una dosis oral de metformina (de liberación retardada) las concentraciones máximas se consiguen a las 7h.

LOS ALIMENTOS

Retrasan ligeramente la absorción.

Pese a ello, se recomienda que el fármaco se ingiera con las comidas.

Por el contrario, los alimentos aumentan la extensión de la absorción de metformina en comprimidos de liberación.

ALCANZA CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS ENTRE 1 Y 2 H.

SEMIVIDA DE 1.5 Y 5H.

Se distribuye rápidamente en los tejidos y fluidos periféricos y más lentamente en los eritrocitos.

Las mayores concentraciones del fármaco se encuentran en los riñones, hígado y glándulas salivares. No es metabolizada en el hígado ni se une a las proteínas plasmáticas o hepáticas.

La metformina se elimina por los riñones, en su mayor parte sin metabolizar, mediante un proceso tubular.

10% de la dosis es excretada en la heces

90% lo hace por vía renal en las 24 horas siguientes a la administración.

Metformina como cardioprotector

Podrían relacionarse con las acciones de la metformina en el metabolismo de los lípidos:

Efecto reductor o neutro en el peso.

Se ha observado también un efecto en la reducción de la grasa corporal total y de la grasa visceral, mismas que son factores de riesgo asociados con problemas cardiovasculares

La evidencia experimental sugiere que la metformina reduce la lesión por isquemia-reperfusión.

Las molestias gastrointestinales suelen ser los efectos secundarios más frecuentes (diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia, malestar abdominal, anorexia).

Algunos pacientes experimentan una alteración del sentido del gusto (sabor metálico).

GLITAZONAS O tiazolidinedionas

ACCIÓN HIPOGLUCEMIANTE

Rosiglitazona

PioglitazonaACTÚA ESTIMULANDO LOS RECEPTORES ACTIVADORES DE LA PROLIFERACIÓN DE PEROXISOMAS GAMMA (PPAR GAMMA).

Los PPAR son factores de transcripción nuclear responsables de la expresión de numerosos genes los cuales mejoran la sensibilidad al a insulina.

El PPAR gamma es la isoforma principal, expresada en el tejido adiposo, músculo e hígado.

Las glitazonas son poderosos agonistas sintéticos de los PPAR gamma.

El receptor gamma activado del peroxisoma proliferador.

AGONISTAS DE LOS PPAR

El PPAR * se expresa en los tejidos diana de la insulina y su activación regula el metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos.

Como los nuevos antidiabéticos orales de la clase de las glitazonas.

Demostraron aumentar la sensibilidad periférica a la insulina y mejorar el estado de resistencia a la insulina en pacientes diabéticos tipo 2.

Además del control glucémico, los pacientes diabéticos mejoraron todos los componentes del síndrome metabólico (disminución de triglicéridos, ácidos grasos, LDL, y aumento de las HDL).

En un estudio se demostró regresión de la aterosclerosis.

Receptor activado por el proliferador de los peroxisomas gamma PPAR Y - Induce la captación periférica de glucosa

- Disminuye la liberación de ácidos grasos libres (AGL) a la vez ,que aumenta su oxidación en los adipocitos.

-Disminuyen la producción hepática de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y aumentan la actividad lipoproteinlipasa

Aumento del catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos

y secundariamente un aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL).

Disminuye la actividad del activador del plasminógeno y reducen la de su inhibidor.

Por otro lado disminuyen los marcadores de inflamación ( fundamentalmente la proteína C reactiva) y ejercen una acción favorable sobre determinantes del proceso aterotrombótico.

Se absorbe bien por VO.

Metaboliza en el hígado.

Semivida de 3-4 h. alcanza su concentracion maxima en la primera h tras su administracion

se excreta 2/3 heces 1/3 bilis.

Farmacocinética

Efectos cardiovasculares

DosificaciónUNA VEZ AL DÍA

Rosiglitazona

Dosis inicial 4mg

No debe exceder 8mg

Pioglitazona

Dosis inicial 15 a 30mg

Hasta dosis máxima de 45 mg por día.

El inicio de acción es relativamente lento , los efectos máximos sobre la homeostasis de glucosa se desarrolla de manera gradual a lo largo de uno a tres meses.

Efectos adversos:

Incremento de tejido adiposo corporal.

Edema : incremento en la reabsorción tubular de sodio y agua

Incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva: incremento de volumen plasmático.

La exposición a lo largo de varios años se asocia con incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca hasta el doble.

PARÁMETRO METFORMINA TIAZOLIDINEDIONASObjetivo molecular AMPK PPAR γ

Acción farmacológica Supresión en la producción de glucosa hepática

Incremento de la sensibilidad a la insulina

Reducción HbA1c 1.0 a 1.25 0.5 a 1.4

Reducción de ácidos grasos libres Mínima Moderada

Estimulación de adiponectina Mínima Significativa

Efecto en el peso corporal Mínimo Incrementado

Edema Mínimo Moderado

Riesgo de fractura Ninguno Incrementado

Acidosis láctica Poco común Ninguno

Fármacos basados en GLP-1 (Incretinas)

GLP-1, GIP

Estimulan la secreción de insulina Inhibe glucagón Disminuye vaciamiento gástrico Reduce el apetito

Metabolizadas por DPP4

Mecanismo acción

Unen receptor Activa AMPC – PKA y GEF

-activa canales iónicos -transcripción de precursores insulina y liberación de insulina

fármacos Exenatida-4 agonista potente no sufre metabolismo

Vida media 2 -3 horas

Via subcutánea 5- 10 ug/12 hras

Liraglutida- vida media 12 a 14 hras mejor control glucémico

Via subcutánea .6, 1.2 – 1.8 mg /24 hras

Usan en combinación

Eliminan por filtración glomerular, proteólisis tubular con poca reabsorción

Efectos secundariosNauseas, Vomito

-Retraso de vaciamiento- disminución de absorción farmacos-No en insuficiencia renal-datos que lo asocian a pancreatitis

Inhibidores de DPP-4 Serina proteasa -Expresa en c. endoteliales-Linfocitos T-Circulando

Mecanismo de acción: desdobla los aminoácidos del extremo amino terminal de péptidos con prolina-alanina

fármacos Sitagliptina- 100 mg/24 hras, vida media 8- 14 hras

Saxagliptina- 5 mg/24 hras

Vildagliptina- 50-100 mg/24hras

Linagliptina- 5 mg/24 hras

Tratamiento combinado

Efectos- aumenta secreción insulina – disminuye la hiperglucemia ayuno y postprandial

Inhibe glucagón

Sin perdida peso

Sin perdida apetito

Absorción en el intestino delgado

Circulan de manera no unida

Se excretan por vía hepática

Efectos secundarios

-Infecciones urinarias

-Cefalea

-nasofaringitis

PREVENCIÓN DE ATEROESCLEROSIS

METAS DEL TRATAMIENTO

1. Suspensión del tabaquismo

2.IMC < 25kg/m2

3. Perímetro de cintura: < 94cm (H) <80cm (M).

4. Presión arterial < 130/85mmHg

5. Glucemia en ayuno <110mg/dl

6. Glucosa pospandrial < 140mg/dl

7. Hemoglobina glicosilada < 7u

8 Colesterol total <200mg/dl

9. LDL (dieta baja en colesterol y estatinas)

-sujetos sanos <130mg/dl

-prevención primaria <100mgdl

- prevención secundaria < 70mg/dl

-DM <70mg/dl

PREVENCIÓN DE ATEROESCLEROSIS

METAS DEL TRATAMIENTO

10. HDL > 40 mg/dl (dieta baja en carbohidratos + fibratos.

11.VLDL <30mg/dl

12. Aspirina 85 a 100 mg c/24hrs

13. ejercicio dinámico 30minutos diarios.

14. inhibidores de la enzima conversora y /o bloqueadores de los receptores AT1: pacientes diabéticos.