Med Clin (Barc). 2013;141(Supl 1):30-34

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MEDICINA CLINICA

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ISSN: 0025-7753

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Volumen 141 - Extraordinario 1 - Julio 2013

El mioma como problema clínicoJ. Calaf, M. Arqué, O. Porta y E. D'Angelo 1

Papel actual de la cirugía conservadoraP.N. Barri-Soldevila y A. Vázquez 7

La histerectomía por miomasI. Lete 13

Abordaje no quirúrgico de los miomas sintomáticos. Métodos físicos. Embolización selectivaJ. Estadella Tarriel, C. Soler Moreno, M. Campillo Ajenjo y R. Guerrero Vara 17

Tratamiento de los miomas uterinos mediante ultrasonidos de alta intensidadA. Pessarrodona, J. Isern, J. Rodríguez, E. Vallejo y J. Cassado 22

Tratamientos hormonales en las hemorragias por mioma. ¿Una alternativa o un complemento a la cirugía? M.J. Cancelo Hidalgo 30

Análogos de la GnRH en el tratamiento de los miomasE. Ortiz Murillo y A. Cano 35

Acetato de ulipristal 5 mg: una nueva alternativaJ. Monleón Sancho, E. Romaguera, A. Romero, G. Higueras, I. Morcillo y S. Fuster 40

La anemia como factor de riesgo quirúrgicoV. Moral García, M.A. Gil de Bernabé Sala, N.D. Kinast, B. Cantallops Pericas y A. Galindo Nebot 47

Abordaje de los miomasM.L. Cañete Palomo y N. Rodríguez Martín 55

Nuevas estrategias en el tratamiento del mioma uterino sintomáticoEditor invitado: Joaquín Calaf

Tratamientos hormonales en las hemorragias por mioma. ¿Una alternativa o un complemento a la cirugía?

María Jesús Cancelo Hidalgo

Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital Universitario de Guadalajara, Universidad de Alcalá, Guadalajara, España

Palabras clave: Esteroides sexualesEstrógenosMioma uterinoSistema intrauterino liberador de levonorgestrelProgesteronaSangrado uterino

Keywords:Sex steroidsEstrogensUterine fibroidLevonorgestrel-releasing intrauterine systemProgesteroneUterine bleeding

R E S U M E N

El objetivo principal del tratamiento en la mujer con mioma uterino es el control de los síntomas asociados como sangrado uterino anormal, dolor o presión. Aunque el coste y los posibles efectos adversos del uso a largo plazo del tratamiento médico pueden limitar su uso durante un tiempo prolongado, esta alternativa debe contemplarse antes de la indicación de un tratamiento quirúrgico. En la actualidad disponemos de una gran variedad de fármacos que, aunque no son un tratamiento específico para los miomas, pueden ser usados para el control del sangrado a corto-medio plazo, pero aún no hemos encontrado ninguna alternati-va que permita eliminar la necesidad de tratamientos invasivos, por lo que es necesario continuar con la investigación en este campo. Dada la heterogeneidad de los miomas y la falta de tratamientos efectivos en el control de su crecimiento, la identificación de las señales que estimulan la iniciación y el crecimiento de este abre las puertas al desa-rrollo de nuevas terapias. Es posible que en el futuro se puedan diferenciar clases de miomas por técnicas moleculares y así aplicar el tratamiento específico, que controle su desarrollo y los síntomas asociados a él.

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Hormonal treatments for hemorrhaging secondary to fibroids. An alternative or complement to surgery?

A B S T R A C T

The main objective of treatment in women with uterine fibroids is the control of associated symptoms such as abnormal uterine bleeding, pain and pressure. Although the cost and potential adverse effects of the long-term use of medical treatment may limit its use for a long time, this alternative should be considered before indicating surgical treatment. At present, we have a considerable variety of drugs that, although not specific treatments for fibroids, may be used for the short to medium-term management of bleeding; however, we have still not found an alternative that eliminates the need for invasive treatments. Further research in this field is therefore warranted. Given the heterogeneity of fibroids and the lack of effective treatments in controlling their growth, the identification of signals that stimulate the onset and growth of these fibroids opens doors to the development of new therapies. In the future we may be able to differentiate classes of fibroids by molecular techniques and thereby implement specific treatments that control their development and their associated symptoms.

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Introducción

La observación de la historia natural de los miomas uterinos pone de manifiesto su relación con los esteroides sexuales, ya que son pro-pios de la vida fértil de la mujer y se detiene su producción y desa-rrollo con el cese de la actividad ovárica. Otros factores se han aso-

ciado con una mayor presencia de miomas, como la raza, teniendo las mujeres de raza negra una mayor frecuencia de aparición, inten-sidad de los síntomas y todo ello a una edad más joven que en las caucásicas1. Factores reproductivos como la paridad muestran una relación inversa, ya que mujeres que han tenido hijos tienen un me-nor riesgo en comparación con las nulíparas, mientras que la menar-quia temprana parece relacionarse con una mayor presencia de mio-mas. La obesidad, hipertensión, dieta rica en carnes rojas y consumo de alcohol se han asociado con aumento del riesgo, mientras que el tabaco, por razones no aclaradas, reduce el riesgo2. Correo electrónico: mcanceloh@sego.es

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En el momento actual, el tratamiento de los miomas se basa en el control de los síntomas que producen. En este capítulo analizamos el papel desempeñado por los esteroides sexuales en la génesis y desa-rrollo del mioma, así como el efecto que su administración tiene en el tratamiento de los síntomas asociados a él, especialmente el san-grado anómalo.

Papel de los esteroides en el desarrollo de los miomas

Aunque aún no se conoce con exactitud cuál es el origen de la puesta en marcha del crecimiento y desarrollo de los miomas, los esteroides ováricos juegan un papel relevante en ello, basado en la observación clínica de que estos se producen durante los años repro-ductivos y regresan después de la menopausia3.

Diversas investigaciones han puesto de manifiesto el papel de los esteroides sexuales en la promoción del crecimiento de los miomas, lo que se ve apoyado por el hecho de que cuando son tratados con agonistas de la GnRH, sustancias con gran afinidad por el receptor de la GnRH y que producen supresión del eje hipófiso-gonadal, con la consiguiente inhibición en la secreción de LH, FSH y de los esteroides sexuales, se produce reducción del tamaño de los miomas4.

Inicialmente se ha considerado a los estrógenos como los princi-pales responsables del desarrollo y crecimiento de los miomas aun-que, sin embargo, investigaciones posteriores señalan que la proges-terona parece tener un papel incluso de mayor relevancia en la patogénesis del mioma5.

En la década de los noventa se puso de manifiesto que el mioma surge como una proliferación de un único clon de células musculares lisas considerándose, por tanto, tumores monoclonales6 y, aunque no se conoce totalmente el mecanismo y factores relacionados con la iniciación y crecimiento, se considera que la génesis del mioma ocu-rre por mutaciones somáticas del miometrio normal con la influen-cia de complejas interacciones de los esteroides sexuales y factores de crecimiento locales7.

Nueva visión del papel de la progesterona

Clásicamente, los estrógenos se han considerado el factor mitóge-no más relevante en el útero, sin embargo, estudios clínicos, bioquí-micos, histológicos y farmacológicos indican que la progesterona y su receptor (RP) juegan un papel clave en el crecimiento y desarrollo de los miomas8. Algunos hechos apoyan esta afirmación, como la comprobación de que la actividad mitótica en el mioma es superior en la fase secretora comparada con la fase proliferativa del ciclo menstrual9. Además, durante el embarazo el volumen de los miomas se incrementa, especialmente durante las 10 primeras semanas de gestación, momento de claro ambiente gestagénico10.

Las acciones fisiológicas de la progesterona son mediadas por la interacción con el RP, del que se han identificado 2 isoformas, A y B. Aunque los datos no son concluyentes, diversos estudios señalan que en el tejido de los miomas los valores de RP no cambian duran-te el ciclo menstrual, pero sí hay diferencia entre el tejido del mio-ma y el miometrio normal, existiendo una mayor concentración de ambas isoformas en el mioma11, aunque algunas investigaciones no corroboran este hecho12. Igual que ocurre en otros tipos celulares, las células del mioma responden al estradiol incrementando la ex-presión de ambas isoformas del RP13. Recientes estudios señalan que el estradiol mantiene los valores de RP y que es la progestero-na a través de sus receptores la que promueve el crecimiento del mioma, ya que en el modelo utilizado por los autores, el estrógeno por sí solo no promovió ni modificó el tamaño del mioma, sino que fue al asociar progesterona cuando se produjo crecimiento del mioma14.

Por otra parte, estudios in vitro indican que el tratamiento con progesterona produce un incremento de la celularidad y de la activi-dad mitótica en los miomas15. Observaciones clínicas señalan que en

la mujer posmenopáusica tratada con estrógenos-gestágenos se pro-duce una actividad proliferativa en los miomas, aunque menos mar-cada que la observada en la mujer premenopáusica, mientras que el tratamiento con solo estrógenos causa una muy baja actividad proli-ferativa en el tejido de los miomas16.

Los miomas muestran un alto grado de heterogeneidad incluso entre la misma mujer a pesar, como es obvio, de estar expuestos a las mismas influencias hormonales. Se ha comprobado que los miomas de una misma mujer pueden crecer de manera diferente entre ellos, incluso, de manera simultánea, unos crecer y otros reducir su tama-ño. El patrón de crecimiento no parece depender del tamaño ni de la localización, pero resulta más rápido en miomas únicos que en múl-tiples y en mujeres menores de 35 años. En mayores de 45 años, el crecimiento resulta más lento, excepto en las mujeres de raza negra, en las cuales no se constata esta reducción en el crecimiento en fun-ción de la edad17.

La aromatasa, enzima que convierte testosterona a estradiol, tiene una mayor expresión en el tejido de los miomas que en el miometrio normal, siendo esta expresión dependiente de factores como la raza, resultando más marcada en mujeres de raza negra18.

Lo esperado sería que más aromatasa supusiera incremento de estradiol y, por tanto, mayor expresión de RP, sin embargo, esta co-rrelación no se ha establecido claramente en los estudios19. Se está estudiando el potencial papel del tratamiento de los miomas con in-hibidores de la aromatasa, ya que su uso reduce el tamaño sin produ-cir modificaciones en los valores de FSH ni de estradiol sérico y, por tanto, sin los síntomas asociados a la deprivación estrogénica, como sofocos, presentes en el tratamiento con análogos de la GnRh20.

Además, estrógenos y progesterona pueden actuar a través de sus receptores activando señales no genómicas. La información disponi-ble en este sentido es escasa, aunque se ha comunicado la relación de las hormonas esteroideas con el estímulo en el tejido de miomas de la producción de factores de crecimiento y diversas proteínas, las cuales tienen un papel relevante tanto en el crecimiento como en la apoptosis de las células del mioma21.

Tratamiento médico de los miomas

A pesar de la elevada prevalencia de los miomas, llama la atención la falta de estudios aleatorizados que analicen la eficacia de los trata-mientos médicos en la mujer con miomas sintomáticos22. Esta caren-cia resulta especialmente llamativa debido a lo generalizado del tra-tamiento, en el caso de los anticonceptivos hormonales combinados (AHC), a lo que se suma la diversidad de preparados, dosis e indica-ciones, lo que dificulta extraer informaciones específicas sobre su efecto en los miomas y en los síntomas que ellos producen23.

Las informaciones disponibles analizan principalmente el efecto del tratamiento en el sangrado asociado a los miomas, siendo muy escasas las informaciones referidas a la modificación del tamaño de los miomas. En líneas generales se comunica una reducción del san-grado asociado a la presencia de miomas en el primer año de trata-miento, aunque se ha señalado que al menos el 60% de los casos en los que se utilizó el tratamiento médico precisó cirugía en el segui-miento a 2 años24.

Existe un acuerdo unánime en las recomendaciones de que el tra-tamiento médico debe ser planteado antes de procedimientos inva-sivos. La experiencia clínica indica que algunas mujeres con sangrado menstrual abundante asociado con miomas responden al tratamien-to médico no hormonal u hormonal. Los AHC son utilizados en el tratamiento del sangrado menstrual abundante con el fin de reducir la cantidad de sangrado menstrual y regular el ciclo. El objetivo tera-péutico consiste en producir una atrofia endometrial.

En España se encuentran registrados con indicación específica para el tratamiento del sangrado menstrual abundante (SMA) el dis-positivo intrauterino liberador de levonorgestrel (DIU-LNG) y un pre-parado anticonceptivo oral combinado cuatrifásico con valerianato

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de estradiol y dienogest (VE2-DNG). Sin embargo, no es raro el uso de otras alternativas fuera de indicación para las que la información disponible es escasa o de baja calidad. Recientemente se han revisa-do de forma muy completa las evidencias de la eficacia de este tipo de preparados y las nuevas alternativas25, aunque las informaciones referidas al sangrado por la presencia de miomas son muy escasas y, en este sentido, parecen tener una limitada eficacia cuando el sínto-ma es debido a esta circunstancia.

Efecto de los anticonceptivos hormonales combinados en los miomas

En los textos clásicos se recoge la contraindicación para el uso de los AHC en las mujeres con mioma. Posteriormente, se ha considera-do la posibilidad de administrar AHC en esta situación clínica26, seña-lando que la morbilidad de estas mujeres no se incrementa con el tratamiento y, por el contrario, se obtiene algún beneficio, especial-mente en el síntoma de sangrado, con reducción de este, por un me-canismo de acción que implica la atrofia endometrial, sin efecto en sí sobre el mioma.

En algunos estudios se ha sugerido que la utilización de AHC se relaciona con una reducción del riesgo de desarrollar miomas. Un trabajo clásico de cohortes, de 1986, puso de manifiesto que el uso de AHC protege frente a la aparición de miomas, con una reducción del 31% en mujeres que los han usado por 10 años27. Sin embargo, no hay indicaciones claras para recomendarlos como prevención primaria o secundaria de los miomas28. Por otra parte, un estudio sugiere que el inicio de AHC antes de los 16 años se puede asociar a un incremento del riesgo de desarrollar miomas29.

Las hormonas esteroideas influencian la patogénesis de los mio-mas, pero esta relación es compleja. Algunas consideraciones resul-tan sorprendentes, por ejemplo, aunque hay altas tasas de estróge-nos y gestágenos en la gestación y durante el uso de AHC, ambos reducen el riesgo de desarrollar nuevos miomas pero, sin embargo, pueden incrementar el tamaño de los existentes. No están claramen-te identificados los factores que pueden justificarlo, aunque parece que el compuesto hormonal, dosis, vía, duración de la exposición y otros factores pueden ser relevantes.

Estas informaciones, unidas a la alta prevalencia del mioma en las mujeres de edad fértil, han hecho que la utilización de AHC en mujeres con miomas se haya aceptado, aun sin haber informacio-nes precisas en cuanto al tipo de estrógeno/gestágeno, dosis o vía más conveniente. En este sentido, un reciente metaanálisis de 11 estudios de cohorte y caso control, que incluye 8.990 pacientes con miomas uterinos, que analiza los resultados clínicos de las mujeres con miomas y que han recibido AHC, vuelve a concluir que el uso de anticonceptivos orales no está contraindicado en mujeres con miomas30.

En esta línea, la World Health Organization, en sus criterios de elegibilidad para la utilización de los anticonceptivos, indica que el uso de AHC de baja dosis en mujeres con mioma se encuadra en la categoría 1, es decir, condición para la que no hay restricción para el uso del método anticonceptivo, tanto para las que inician un método como para las que continúan, y con independencia de la vía utilizada (oral, parche o anillo)31.

Los AHC estarían especialmente indicados en mujeres con SMA y problemas asociados, como dismenorrea o alteraciones en la ovula-ción que puedan contribuir al SMA, pero parecen tener una limitada eficacia en reducir los síntomas de compresión. El efecto de los AHC sobre el crecimiento de los miomas ha sido analizado en algunos es-tudios. En un análisis de 121 mujeres asintomáticas con un mioma subseroso o intramural con un diámetro < 25 mm, estas fueron alea-torizadas a recibir una píldora diaria que contiene 20 �g de etiniles-tradiol (EE) y 150 �g de desogestrel, o 20 �g de EE y 75 �g de gesto-deno, y un grupo control sin tratamiento, con seguimiento a los 12 y 24 meses, y se observó que el uso prolongado de los AHC estudiados

no afecta el volumen de los miomas, produciéndose una reducción significativa de la cantidad de sangrado menstrual y un aumento del hematocrito32. Si una mujer inicia un tratamiento con AHC y tiene un empeoramiento de los síntomas o no tiene una respuesta terapéutica adecuada en un espacio razonable de tiempo, no parece efectivo cambiar a otro preparado.

No se dispone de datos específicos del efecto en los miomas y sus síntomas asociados con vías distintas de la oral. Se ha sugerido que con la utilización de anillo vaginal, el útero recibiría una mayor dosis de estrógeno/gestágeno que otros tejidos sistémicos33 que podrían afectar la respuesta de los miomas a la terapia hormonal, aunque no hay datos concluyentes en este sentido. Un estudió valoró el efecto del uso del anillo vaginal observando una reducción media del volu-men menstrual del 68%, muy similar al de su comparador, la admi-nistración durante 21 días de 2 dosis de 5 mg/día de acetato de nore-tisterona34.

Implantes, inyecciones, píldoras de solo gestágenos

De manera parecida a lo que ocurre con los AHC, resulta difícil identificar el efecto específico de preparados de solo gestágeno en el tratamiento de los miomas. Los gestágenos solos causan atrofia en-dometrial y proporcionan una mejoría en la cantidad de sangrado y, por tanto, se podrían tomar en consideración en mujeres con sínto-mas leves que además precisan anticoncepción.

Estudios de cohortes señalan que estos agentes se asocian a un descenso del riesgo de formación de miomas35.

Terapia hormonal sustitutiva

Tras la menopausia, en general, el tamaño de los miomas se redu-ce hasta la mitad del que tenían en la época fértil. El efecto de la te-rapia hormonal sustitutiva (THS) sobre los miomas en la posmeno-pausia ha sido analizado en algunos estudios controlados36. En un estudio comparativo de 2 tipos de THS, 50 �g E2 y 5 mg de acetato de medroxiprogesterona (AMP) transdérmicos/día comparado con 0,625 mg de estrógenos conjugados equinos y 2,5 mg AMP/día en mujeres posmenopáusicas con miomas de pequeño tamaño y asinto-máticas, se comprobó, tras 1 año de seguimiento, que la THS oral no producía ningún cambio en el tamaño de los miomas mientras que la transdérmica incrementaba el tamaño, aunque este cambio no tuvo ninguna significación clínica37.

En un estudio aleatorizado prospectivo con 2 años de segui-miento, se comparó la asociación de valerato de estradiol y acetato de ciproterona con THS transdérmica de estradiol y oral de AMP en 240 mujeres con y sin miomas. Se comprobó que en mujeres ini-cialmente sin miomas se detectaron en el 5% de las tratadas con la asociación transdérmica-oral, mientras que no se observó inicio de miomas en las tratadas por vía oral. Entre las pacientes que ya te-nían miomas al inicio del estudio, en el grupo de transdérmica-oral se encontró un aumento del volumen del 25,3%, que resultó signifi-cativo en comparación con el volumen inicial. Las tratadas con la combinación oral no mostraron cambios en el volumen al final del estudio38.

Tibolona

El efecto de la tibolona, esteroide sintético con efecto estrogénico, gestagénico y androgénico, se ha analizado en 38 mujeres con 1 o más miomas, que fueron aleatorizadas a tratamiento transdérmico continuo que liberaba 50 �g/día, combinado con AMP 10 mg/día por 12 días/mes, o 2,5 mg/día de tibolona durante 1 año, sin detectar diferencias estadísticas significativas entre ambos grupos en cuanto a modificaciones de los miomas o presencia de síntomas39. La admi-nistración por 3 años de tibolona no modifica el volumen de los mio-mas ni el índice de pulsatilidad de las arterias uterinas40.

M.J. Cancelo Hidalgo / Med Clin (Barc). 2013;141(Supl 1):30-34 33

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos

Diversas informaciones señalan que raloxifeno, utilizado en el tra-tamiento de la osteoporosis posmenopáusica y con efecto antagonis-ta estrogénico en el útero, tiene un efecto beneficioso en la reducción del tamaño de los miomas en la posmenopausia41, a pesar de lo cual no se ha aprobado su utilización con esta indicación. Este efecto no se ha demostrado en la premenopausia, en la que no se modifica con este tratamiento el volumen del mioma ni la cantidad de sangrado42.

Dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel

El DIU-LNG aparece como tratamiento de primera línea entre las pacientes con SMA que no deseen gestación43,44. En todos los estudios en los que se ha evaluado el DIU-LNG frente a cualquier compara-dor45-50, la inserción del dispositivo ofrece una disminución media del volumen menstrual del 62 al 73%.

Sin embargo, no hay estudios aleatorizados que analicen el efecto del DIU-LNG sobre el SMA en presencia de miomas. Estudios obser-vacionales51,52 y una revisión sistemática53 muestran una reducción del sangrado y del volumen uterino y, como consecuencia, un au-mento de los valores séricos de hemoglobina, hematocrito y ferritina después de la inserción del dispositivo.

Un estudio que compara el efecto de AHC y del DIU-LNG en un reducido número de casos de pacientes sintomáticas con miomas (11 y 6 casos, respectivamente) señala un similar porcentaje de fracasos entre los 2 grupos y una mayor reducción del sangrado en el grupo DIU-LNG54.

Los resultados de los estudios son contradictorios en cuanto al efecto que tiene el DIU-LNG en el tamaño del mioma, ya que algunos señalan disminución significativa55,56, que no se ha mostrado en otros. Se ha sugerido que la reducción del tamaño sería debida a un efecto local del gestágeno, el cual tendría un efecto biológico en el mioma diferente al del gestágeno sistémico, activando diversas vías de señalización.

En comparación con las pacientes tratadas con AHC, las mujeres con DIU-LNG tienen mayor cantidad de receptores endometriales de progesterona y expresión de receptores de estrógeno57; además, el DIU-LNG puede reducir el flujo vascular de la arteria uterina, lo que podría explicar los cambios en el tamaño del mioma58. Estudios in vitro han mostrado que el levonorgestrel disminuye la viabilidad de los cultivos de líneas celulares de miomas e incrementa la apopto-sis59.

En otros estudios, el tamaño del mioma se mantiene aunque, tras la inserción del DIU-LNG, el sangrado se redujo de manera similar a lo que ocurrió al hacer un tratamiento quirúrgico mediante ablación endometrial60.

Incluso se ha comunicado que cuando el tamaño uterino no es superior a 12 semanas de gestación, el DIU-LNG consigue disminuir el tamaño de este, aunque no el volumen de los miomas, y reducir considerablemente el sangrado menstrual, con un 40% de pacientes que entran en amenorrea61.

Una de las limitaciones de uso del DIU-LNG es la existencia de una cavidad uterina deformada por la presencia de miomas y las posibles expulsiones derivadas de ello. Se ha señalado que las tasas de expul-sión son mayores entre las mujeres con miomas (11%) que entre las mujeres sin miomas (0-3%).

Los criterios de elegibilidad de la OMS señalan que la distorsión de la cavidad sería considerada categoría 4, es decir, que en esta si-tuación no estaría indicado su uso.

En resumen, aunque contamos con una gran variedad de fárma-cos nuevos para el tratamiento médico de los miomas, aún no hemos encontrado ninguna alternativa que permita reducir considerable-mente la necesidad de tratamientos invasivos, por lo que es necesa-rio continuar con la investigación en este campo. Por otra parte, y en cuanto a los tratamientos desarrollados en los últimos años, es nece-

sario un mayor número de estudios aleatorizados que respalden su uso en la práctica clínica habitual y que establezcan pautas de trata-miento seguras y eficaces, evaluando sus resultados a largo plazo.

Conflicto de intereses

La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

1. Kjerulff KH, Langenberg P, Seidman JD, Stolley PD, Guzinski GM. Uterine leiomyomas. Racial differences in severity, symptoms and age at diagnosis. J Reprod Med. 1996;41:483-90.

2. Nagata C, Nakamura K, Oba S, Hayashi M, Takeda N, Yasuda K. Association of intakes of fat, dietary fibre, soya isoflavones and alcohol with uterine fibroids in Japanese women. Br J Nutr. 2009;101:1427-31.

3. Payson M, Leppert P, Segars J. Epidemiology of myomas. Obstet Gynecol Clin North Am. 2006;33:1-11.

4. Schlaff WD, Zerhouni EA, Huth JA, Chen J, Damewood MD, Rock JA. A placebo-controlled trial of a depot gonadotropin-releasing hormone analogue (leuprolide) in the treatment of uterine leiomyomata. Obstet Gynecol. 1989;74:856-62.

5. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect. 2000;108 Suppl 5:791-3.

6. Pandis N, Heim S, Bardi G, Flodérus UM, Willén H, Mandahl N, et al. Chromosome analysis of 96 uterine leiomyomas. Cancer Genet Cytogenet. 1991;55:11-8.

7. Grings AO, Lora V, Ferreira GD, Brum IS, Corleta Hv, Capp E. Protein expression of estrogen receptors α and β and aromatase in myometrium and uterine leiomyoma. Gynecol Obstet Invest. 2012;73:113-7.

8. Roth TM, Klett C, Cowan BD. Expression profile of several genes in human myometrium and uterine leiomyoma. Fertil Steril. 2007;87:635-41.

9. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, Shimomura Y, Kurachi O, Gao Z, et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids. 2000;65:585-92.

10 Neiger R, Sonek JD, Croom CS, Ventolini G. Pregnancy-related changes in the size of uterine leiomyomas. J Reprod Med. 2006;51:671-4.

11. Kawaguchi K, Fujii S, Konishi I, Nanbu Y, Nonogaki H, Mori T. Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol. 1989;160:637-41.

12. Grings AO, Lora V, Ferreira GD, Brum IS, Corleta Hv, Capp E. Protein expression of estrogen receptors α and β and aromatase in myometrium and uterine leiomyoma. Gynecol Obstet Invest. 2012;73:113-7.

13. Hodges LC, Houston KD, Hunter DS, Fuchs-Young R, Zhang Z, Wineker RC, et al. Transdominant suppression of estrogen receptor signaling by progesterone receptor ligands in uterine leiomyoma cells. Mol Cell Endocrinol. 2002;196:11-20.

14. Ishikawa H, Ishi K, Serna VA, Kakazu R, Bulun SE, Kurita T. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma. Endocrinology. 2010;151:2433-42.

15. Tiltman AJ. The effect of progestins on the mitotic activity of uterine fibromyomas. Int J Gynecol Pathol. 1985;4:89-96.

16. Lamminen S, Rantala I, Helin H, Rorarius M, Tuimala R. Proliferative activity of human uterine leiomyoma cells as measured by automatic imageanalysis. Gynecol Obstet Invest. 1992;34:111-4.

17. Peddada SD, Laughlin SK, Miner K, Guyon JP, Haneke K, Vahdat HL, et al. Growth of uterine leiomyomata among premenopausal black and white women. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:19887-92.

18. Ishikawa H, Reierstad S, Demura M, Rademaker AW, Kasai T, Inoue M, et al. High aromatase expression in uterine leiomyoma tissues of African-American women. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1752-6.

19. Madej P, Plewka A, Plewka D, Pale n P, Nowaczyk G, Bogunia E, et al. The aromatase expression in myomas and myometriums of women in reproduction and perimenopausal age. Folia Histochem Cytobiol. 2009;47:497-504.

20. Hilário SG, Bozzini N, Borsari R, Baracat EC. Action of aromatase inhibitor for treatment of uterine leiomyoma in perimenopausal patients. Fertil Steril. 2009;91:240-3.

21. Kim JJ, Sefton EC. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Mol Cell Endocrinol. 2012;358:223-31.

22. Lefebvre G, Vilos G, Allaire C, Jeffrey J, Arneja J, Birch C, et al. The management of uterine leiomyomas. J Obstet Gynaecol Can. 2003;25:396-418.

23. Viswanathan M, Hartmann K, McKoy N, Stuart G, Rankins N, Thieda P, et al. Management of uterine fibroids: an update of the evidence. Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2007;(154):1-122.

24. Marjoribanks J, Lethaby A, Farquhar C. Surgery versus medical therapy for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD003855.

25. Abu Hashim H. Medical treatment of idiopathic heavy menstrual bleeding. What is new? An evidence based approach. Arch Gynecol Obstet. 2013;287:251-60.

26. Chiaffarino F, Parazzini F, La Vecchia C, Marsico S, Surace M, Ricci E. Use of oral contraceptives and uterine fibroids: results from a case-control study. Br J Obstet Gynaecol. 1999;106:857-60.

27. Ross RK, Pike MC, Vessey MP, Bull D, Yeates D, Casagrande JT. Risk factors for uterine fibroids: reduced risk associated with oral contraceptives. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293:359-62.

28. Wise LA, Palmer JR, Harlow BL, Spiegelman D, Stewart EA, Adams-Campbell LL, et al. Reproductive factors, hormonal contraception, and risk of uterine leiomyomata in African-American women: a prospective study. Am J Epidemiol. 2004;159:113-23.

34 M.J. Cancelo Hidalgo / Med Clin (Barc). 2013;141(Supl 1):30-34

29. Marshall LM, Spiegelman D, Goldman MB, Manson JE, Colditz GA, Barbieri RL, et al. A prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation to the risk of uterine leiomyomata. Fertil Steril. 1998;70:432-9.

30. Qin J, Yang T, Kong F, Zhou Q. Oral contraceptive use and uterine leiomyoma risk: a meta-analysis based on cohort and case-control studies. Arch Gynecol Obstet. 2013 Apr 4. [Epub ahead of print].

31. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Worl Health Organization. Fourth edition 2009 [consultado 14/04/2013]. Disponible en: http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241563888_eng.pdf

32. Orsini G, Laricchia L, Fanelli M. [Low-dose combination oral contraceptives use in women with uterine leiomyomas]. Minerva Ginecol. 2002;54:253-61.

33. Brache V, Payán LJ, Faundes A. Current status of contraceptive vaginal rings. Contraception. 2013;87:264-72.

34. Abu Hashim H, Alsherbini W, Bazeed M. Contraceptive vaginal ring treatment of heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial with norethisterone. Contraception. 2012;85:246-52.

35. Venkatachalam S, Bagratee JS, Moodley J. Medical management of uterine fibroids with medroxyprogesterone acetate (Depo Provera): a pilot study. J Obstet Gynaecol. 2004;24:798-800.

36. Ang WC, Farrell E, Vollenhoven B. Effect of hormone replacement therapies and selective estrogen receptor modulators in postmenopausal women with uterine leiomyomas: a literature review. Climacteric. 2001;4:284-92

37. Sener AB, Seçkin NC, Ozmen S, Gökmen O, Doğu N, Ekici E. The effects of hormone replacement therapy on uterine fibroids in postmenopausal women. Fertil Steril. 1996;65:354-7.

38. Polatti F, Viazzo F, Colleoni R, Nappi RE. Uterine myoma in postmenopause: a comparison between two therapeutic schedules of HRT. Maturitas. 2000;37:27-32.

39. Fedele L, Bianchi S, Raffaelli R, Zanconato G. A randomized study of the effects of tibolone and transdermal estrogen replacement therapy in postmenopausal women with uterine myomas. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000;88:91-4.

40. Gregoriou O, Konidaris S, Botsis D, Papadias C, Makrakis E, Creatsas G. Long term effects of Tibolone on postmenopausal women with uterine myomas. Maturitas. 2001;40:95-9.

41. Palomba S, Sammartino A, Di Carlo C, Affinito P, Zullo F, Nappi C. Effects of raloxifene treatment on uterine leiomyomas in postmenopausal women. Fertil Steril. 2001;76:38-43.

42. Palomba S, Orio F Jr, Morelli M, Russo T, Pellicano M, Zupi E, et al. Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3603-8.

43. Protocolo SEGO. Sangrado Menstrual Abundante 2013. 44. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health. Heavy

menstrual bleeding. Clinical Guideline. January 2007. Commissioned by the National Institute for Health and Clinical Excellence [consultado 15-03-2013]. Disponible en: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG44FullGuideline.pdf

45. Endrikat J, Shapiro H, Lukkari-Lax E, Kunz M, Schmidt W, Fortier M. A Canadian, multicentre study comparing the efficacy of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to an oral contraceptive in women with idiopathic menorrhagia. J Obstet Gynaecol Can. 2009;31:340-7.

46. Irvine GA, Campbell-Brown MB, Lumsden MA, Heikkilä A, Walker JJ, Cameron IT. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and

norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol. 1998;105:592-8.

47. Kaunitz AM, Bissonnette F, Monteiro I, Lukkari-Lax E, Muysers C, Jensen JT. Levonorgestrel-releasing intrauterine system or medroxyprogesterone for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010;116:625-32.

48. Küçük T, Ertan K. Continuous oral or intramuscular medroxyprogesterone acetate versus the levonorgestrel releasing intrauterine system in the treatment of perimenopausal menorrhagia: a randomized, prospective, controlled clinical trial in female smokers. Clin Exp Obstet Gynecol. 2008;35:57-60.

49. Reid PC, Virtanen-Kari S. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and mefenamic acid for the treatment of idiopathic menorrhagia: a multiple analysis using total menstrual fluid loss, menstrual blood loss and pictorial blood loss assessment charts. BJOG. 2005;112:1121-5.

50. Shaaban MM, Zakherah MS, El-Nashar SA, Sayed GH. Levonorgestrel-releasing intrauterine system compared to low dose combined oral contraceptive pills for idiopathic menorrhagia: a randomized clinical trial. Contraception. 2011;83:48-54.

51. Sayed GH, Zakherah MS, El-Nashar SA, Shaaban MM. A randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a low-dose combined oral contraceptive for fibroid-related menorrhagia. Int J Gynaecol Obstet. 2011;112:126-30.

52. Wildemeersch D, Schacht E. The effect on menstrual blood loss in women with uterine fibroids of a novel “frameless” intrauterine levonorgestrel-releasing drug delivery system: a pilot study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;102:74-9.

53. Zapata LB, Whiteman MK, Tepper NK, Jamieson DJ, Marchbanks PA, Curtis KM. Intrauterine device use among women with uterine fibroids: a systematic review. Contraception. 2010;82:41-55.

54. Sayed GH, Zakherah MS, El-Nashar SA, Shaaban MM. A randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a low-dose combined oral contraceptive for fibroid-related menorrhagia. Int J Gynaecol Obstet. 2011;112:126-30.

55. Tasci Y, Caglar GS, Kayikcioglu F, Cengiz H, Yagci B, Gunes M. Treatment of menorrhagia with the levonorgestrel releasing intrauterine system: effects on ovarian function and uterus. Arch Gynecol Obstet. 2009;280:39-42.

56. Kriplani A, Awasthi D, Kulshrestha V, Agarwal N. Efficacy of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in uterine leiomyoma. Int J Gynaecol Obstet. 2012;116:35-8.

57. Orbo A, Arnes M, Pettersen I, Larsen K, Hanssen K, Moe B. Down-regulated progesterone receptor A and B coinciding with successful treatment of endometrial hyperplasia by the levonorgestrel impregnated intrauterine system. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89:1438-46.

58. Järvelä I, Tekay A, Jouppila P. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine artery blood flow, hormone concentrations and ovarian cyst formation in fertile women. Hum Reprod. 1998;13:3379-83.

59. Xu Q, Qiu L, Zhu L, Luo L, Xu C. Levonorgestrel inhibits proliferation and induces apoptosis in uterine leiomyoma cells. Contraception. 2010;82:301-8.

60. Soysal S, Soysal ME. The efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine device in selected cases of myoma-related menorrhagia: a prospective controlled trial. Gynecol Obstet Invest. 2005;59:29-35.

61. Magalhães J, Aldrighi JM, De Lima GR. Uterine volume and menstrual patterns in users of the levonorgestrel-releasing intrauterine system with idiopathic menorrhagia or menorrhagia due to leiomyomas. Contraception. 2007;75:193-8.