UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCAS ...

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUÍMICA

Síntesis e hilado de fibras de poli (ácido láctico) y su uso como sistema de liberación de

fármacos (antibióticos)

Trabajo de Investigación previo a la obtención del Título de Químico

AUTOR: Arteaga Rojas Jesús Israel

TUTOR: PhD, Pablo Mauricio Bonilla Valladares

D.M. Quito, 2019

ii


FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUÍMICA

Derechos de Autor

Yo, Jesús Israel Arteaga Rojas, en calidad de autor y titular de los derechos morales y

patrimoniales del trabajo de titulación “Síntesis e hilado de fibras de poli (ácido láctico)

y su uso como sistema de liberación de fármacos (antibióticos)”, modalidad proyecto

de investigación, de conformidad con el Art. 114 del CÓDIGO ORGÁNICO DE LA

ECONOMÍA SOCIAL DE LOS CONOCIMIENTOS, CREATIVIDAD E

INNOVACIÓN, concedo a favor de la Universidad Central del Ecuador una licencia

gratuita, intransferible y no exclusiva para el uso no comercial de la obra, con fines

estrictamente académicos. Conservo a mi favor todos los derechos de autor sobre la obra,

establecidos en la normativa citada.

Así mismo, autorizo a la Universidad Central del Ecuador para que realice la

digitalización y publicación de este trabajo de titulación en el repositorio virtual, de

conformidad a lo dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior.

El autor declara que la obra objeto de la presente autorización es original en su forma de

expresión y no infringe el derecho de autor de terceros, asumiendo la responsabilidad por

cualquier reclamación que pudiera presentarse por esta causa y liberando a la Universidad

de toda responsabilidad.

Jesús Israel Arteaga Rojas

C.I 1721828794

E-mail: [email protected]

iii



CARRERA DE QUÍMICA

Aceptación del tutor

Yo, Pablo Mauricio Bonilla Valladares, en calidad de tutor del trabajo de investigación

titulado: “Síntesis e hilado de fibras de poli (ácido láctico) y su uso como sistema de

liberación de fármacos (antibióticos)” elaborado por la estudiante Jesús Israel Arteaga

Rojas con C.I. 1721828794 de la Carrera de Química, Facultad de Ciencias Químicas de

la Universidad Central del Ecuador, considero que este trabajo reúne los requisitos y

méritos necesarios en el campo metodológico y en el campo epistemológico, por lo que

lo APRUEBO, a fin de que sea sometido a la evaluación por parte del tribunal calificador

que se designe.

En la ciudad de Quito, a los 02 días del mes de diciembre de 2019

PhD. Pablo Mauricio Bonilla Valladares

C.I.: 1709888240

iv



CARRERA DE QUÍMICA

Constancia de aprobación del trabajo final por el tribunal

El tribunal constituido por: PhD. Fernando Augusto Novillo Logroño, Javier Rodrigo

Santamaría Aguirre MSc. y PhD. Pablo Mauricio Bonilla Valladares, luego de revisar el

trabajo de investigación titulado: “Síntesis e hilado de fibras de poli (ácido láctico) y

su uso como sistema de liberación de fármacos (antibióticos)”, previo a la obtención

de título (o grado académico) de Químico presentado por el señor Jesús Israel Arteaga

Rojas APRUEBA el trabajo presentado.

Para constancia de lo actuado firman:

PhD. Fernando Augusto Novillo Logroño

CI: 1707216527

Javier Rodrigo Santamaría Aguirre MSc.

CI: 1802467132

PhD. Pablo Mauricio Bonilla Valladares

CI: 1709888240

ii

Dedicatoria

A mis padres, mi hermano, mi

novia; ¡por todo el amor y

afecto que siempre me han

demostrado, por motivar mi

curiosidad hacia la ciencia!

¡Wuba luba dub dub!

iii

Agradecimiento

Agradezco a Dios, porque guiar de mí y la probabilidad de sus dados a mi favor, por cada

instante de mi vida en la cual puso a prueba mis capacidades dejando enseñanza a cada

paso.

A mis padres, Susana y Arturo, por ser incondicionales, por apoyarme sin dudarlo, por

estar a mi lado y su gran amor que me lo han demostrado a cada instante. Mi madre, que

sin ella nada de esto sería posible y que ella es el motivo e inspiración en mi vida.

Mi hermanito, Ángel, junto a su consejo y guía me ha llevado por el mejor camino, dando

todo de él para ayudarme y estar siempre junto a mí.

Mi novia, Estefanía, quien me ha acompañado durante todo mi proceso, siendo

incondicional en todas mis decisiones y locuras.

A mis amigos, quienes con los cuales he compartido los mejores momentos de mi vida,

Pablo, Santi, Dennis, Jordy, Ariel, Eduardo, Jeffrey, Alejandro, Diego, Erick, Criss

(Veci), Jhonatan. Andrés, Darwin Por todos los momentos que me han formado como

persona.

A mi tutor, Pablo Bonilla, por tener paciencia y apoyarme en todo lo que me he propuesto.

A todas las personas que han marcado mi vida, que han sido de gran importancia para mí,

mi familia, mis amigos, amigas, compañeros. Sin ellos, sencillamente, no sería posible

nada de lo que he logrado y puedo llegar a lograr.

iv

Índice de contenidos

Derechos de Autor ............................................................................................................ ii

Aceptación del tutor......................................................................................................... iii

Constancia de aprobación del trabajo final por el tribunal .............................................. iv

Dedicatoria........................................................................................................................ ii

Agradecimiento ............................................................................................................... iii

Índice de contenidos ........................................................................................................ iv

Índice de tablas .............................................................................................................. viii

Índice de figuras ............................................................................................................... x

Índice de anexos ............................................................................................................. xii

Resumen ........................................................................................................................ xiii

Abstract .......................................................................................................................... xiv

Introducción ...................................................................................................................... 1

Capítulo I: El problema .................................................................................................... 2

1.1 Planteamiento del Problema ................................................................................... 2

1.2 Formulación del Problema...................................................................................... 3

1.2.1 Preguntas directrices o de investigación .......................................................... 3

1.3 Objetivos ................................................................................................................. 3

1.3.1 Objetivo general .............................................................................................. 3

1.3.2 Objetivos específicos ....................................................................................... 3

1.4 Justificación e importancia ..................................................................................... 3

Capítulo II: Marco teórico ................................................................................................ 6

2.1 Antecedentes ........................................................................................................... 6

2.1.1 Material biopolimérico que comprende poli (ácido láctico) con propiedades

mecánicas y de barrera mejoradas ............................................................................ 6

2.1.2. Obtención de poli (ácido láctico) a partir de lactosuero de quesería asistido por

microondas................................................................................................................ 6

2.1.3. Electrohilado: la era de las nanofibras ............................................................ 7

v

2.1.4. Estudio para la síntesis de ácido poliláctico (PLA), a partir de ácido láctico

mediante el método de poli condensación con catalizador y sin catalizador ........... 7

2.2.5 Material compuesto biodegradable de fibra natural de manicaria saccifera y

ácido poli-láctico, y su método de fabricación ......................................................... 7

2.2 Fundamento teórico ................................................................................................ 8

2.2.1 Polímeros Biodegradables ............................................................................... 8

2.2.2 Propiedades de los polímeros ........................................................................ 10

2.2.3 Biodegrabilidad ............................................................................................. 12

2.2.4 Poli (ácido láctico) ......................................................................................... 13

2.2.5 Síntesis del poli (ácido láctico) ...................................................................... 17

2.2.6 Hilado de Fibras............................................................................................. 20

2.2.7 Plastificantes .................................................................................................. 21

2.2.8 Fundamentos y aplicaciones de liberación controlada de entrega de

medicamentos ......................................................................................................... 23

2.3 Fundamento Legal ................................................................................................ 24

2.3.1 Ley Orgánica de Salud: Ley 67, Registro Oficial Suplemento 423 de 22 de

Diciembre del 2006 ................................................................................................ 24

2.3.2 Ley de producción, importación, comercialización y expendio de

medicamentos genéricos de uso humano................................................................ 25

2.4 Hipótesis ............................................................................................................... 26

2.4.1 Hipótesis alternativa (Hi) ............................................................................... 26

2.4.2 Hipótesis nula(H0) ......................................................................................... 26

2.5 Sistema de variables ............................................................................................. 26

Capítulo III: Marco metodológico .................................................................................. 27

3.1. Diseño de la investigación ................................................................................... 27

3.1.1 Paradigma de la investigación ....................................................................... 27

3.1.2 Nivel de alcance de la investigación.............................................................. 27

3.1.3 Tipo de investigación..................................................................................... 27

vi

3.2 Población y muestra.............................................................................................. 27

3.3 Métodos y materiales ............................................................................................ 28

3.3.1 Equipos, materiales y reactivos ..................................................................... 28

3.3.2 Síntesis de Lactida ......................................................................................... 28

3.3.3 Síntesis de poli (ácido láctico) (PLA)............................................................ 29

3.3.4 Caracterización del poli (ácido láctico) sintetizado ....................................... 29

3.3.5 Hilado y formulación en una matriz de poli (ácido láctico) .......................... 30

3.3.6 Perfil de cinética de liberación de fármaco desde una fibra de poli (ácido

láctico) .................................................................................................................... 31

3.4 Diseño Experimental ............................................................................................ 32

3.5 Matriz de operacionalización de las variables ...................................................... 33

3.6 Técnicas e instrumentos de recolección de datos ................................................. 34

3.7 Técnicas de procesamiento y análisis de datos ..................................................... 34

Capítulo IV: Análisis y discusión de resultados ............................................................. 37

4.1 Síntesis de Lactida ................................................................................................ 37

4.1.1 Análisis RMN-1H de lactida .......................................................................... 37

4.1.2 Análisis FT-IR de lactida ............................................................................... 40

4.2 Síntesis de poli (ácido láctico) (PLA)................................................................... 42

4.2.1 Determinación de rendimiento del proceso de síntesis de poli (ácido láctico)

................................................................................................................................ 42

4.2.2 Análisis FT-IR de poli (ácido láctico) sintetizado ......................................... 45

4.2.3 Espectroscopía de Rayos X ........................................................................... 49

4.3 Hilado de fibras de poli (ácido láctico) ................................................................ 50

4.4 Perfil de liberación de ciprofloxacina de fibras de poli (ácido láctico) ................ 53

Capítulo V: Conclusiones y Recomendaciones .............................................................. 57

5.1 Conclusiones ......................................................................................................... 57

5.2 Recomendaciones ................................................................................................. 58

Referencias bibliográficas .......................................................................................... 59

vii

Anexos ............................................................................................................................ 64

viii

Índice de tablas

Tabla 1 Polímeros biodegradables disponibles en el mercado ......................................... 9

Tabla 2 Propiedades físicas del poli (ácido láctico) ....................................................... 14

Tabla 3 Características térmicas y mecánicas de los polímeros PLA ............................ 15

Tabla 4 Aplicaciones de polímeros a base de ácido láctico ........................................... 16

Tabla 5 Sistema de Variables ......................................................................................... 26

Tabla 6 Formulación de fibra, con matriz polimérica natural ........................................ 31

Tabla 7 Factores y niveles del diseño experimental para la síntesis de poli (ácido láctico)

........................................................................................................................................ 33

Tabla 8 Tratamientos, factores y código de los productos. ............................................ 33

Tabla 9 Matriz de operacionalización de las variables para la síntesis del polímero ..... 34

Tabla 10 Operaciones correspondientes al algoritmo de Yates ...................................... 35

Tabla 11 Fórmulas para el análisis de varianza (ANOVA) ............................................ 35

Tabla 12 Rendimiento de los procesos de síntesis con sus respectivos factores ............ 42

Tabla 13 Cálculos de los Datos para “Test de Shapiro-Wilk” ....................................... 43

Tabla 14 Algoritmo de Yates calculado ......................................................................... 44

Tabla 15 Significancia estadística de Factores e Interacciones ...................................... 44

Tabla 16 Cálculos de ANOVA ....................................................................................... 45

Tabla 17 Peso molecular por DLS .................................................................................. 47

Tabla 18 Propiedades térmicas de poli (ácido láctico) sintetizado ................................. 48

Tabla 19 Reometría de formulación con plastificante PEG 400 .................................... 50

Tabla 20 Reometría de formulación con plastificante PEG 800 .................................... 51

Tabla 21 Formulación viscosa (Hilado) ......................................................................... 52

Tabla 22 Picos de absorción de barrido Uv-vis .............................................................. 53

Tabla 23 Datos curva de calibración de concentración de ciprofloxacina ..................... 54

Tabla 24 Índices de correlación (R2) Parte A de liberación ........................................... 56

Tabla 25 Índices de correlación (R2) Parte B de liberación ........................................... 56

ix

Tabla 26 Datos de Calorimetría Diferencial de Barrido para muestra de PLA sintetizado

........................................................................................................................................ 73

x

Índice de figuras

Figura 1 Relación entre punto de transición vítrea (Tg) y temperatura de fusión (Tm). 10

Figura 2 Estructura del ácido L-poli láctico (Varela, 2004) .......................................... 13

Figura 3 Isómeros ópticos del ácido láctico (Del Angel Lopez, 2009) .......................... 14

Figura 4 Estructura de la lactida, diéster cíclico del ácido láctico (Van Hummel,

Harkema, Kohn, & Feijen, 1982) ................................................................................... 17

Figura 5 Estructura química de los estereoisómeros de lactida (Ariel & González, 2016)

........................................................................................................................................ 18

Figura 6 El catalizador racémico polimeriza estereoselectivamente monómero racémico

(Hogue et al., 2000) ........................................................................................................ 19

Figura 7 Esquema de producción de PLA vía un prepolímero (Herrera, Robles, &

Bustamante, 2012) .......................................................................................................... 20

Figura 8 Espectro RMN-1H de L,D-lactida sintetizada en el laboratorio ...................... 37

Figura 9 Espectros RMN-1H ideales de Ácido lácti y Lactida (Banfi & Patiny, 2008) . 38

Figura 10 Espectro de resonancia magnética nuclear de protón (RMN-1H) de 200 MHz

para la poli(D,L-lactida) (Báez, 2010)............................................................................ 39

Figura 11 Espectros de RMN-1H para PLLA(Zuluaga, 2013) ....................................... 39

Figura 12 Espectro FT-IR de (D,L-lactida) sintetizada en el laboratorio ....................... 40

Figura 13 Región de huellas digitales de espectros obtenidos de muestras que contiene

varias fracciones de PLA y lactida (60/40-P / L corresponde 60% de PLA y 40% de lactida

en función de la masa total) (Braun, Dorgan, & Dec, 2006) .......................................... 41

Figura 14 Espectro FT-IR de poli (ácido láctico) sintetizado en el laboratorio

(Tratamiento X5) ............................................................................................................. 46

Figura 15 Determinación de Peso Molecular mediante Mark-Houwink-Sakurada ....... 47

Figura 16 Termograma (DSC) de muestra de poli (ácido láctico) sintetizado ............... 48

Figura 17 Difractograma de muestra de PLA sintetizado .............................................. 49

Figura 18 Reometría de viscosa con PEG 400 Instantaneous Viscosity vs Concentration

........................................................................................................................................ 51

xi


........................................................................................................................................ 52

Figura 20 Barrido de absorción Uv-vis, solución buffer más ciprofloxacina ................ 53

Figura 21 Curva de calibración y correlación de linealidad ........................................... 54

Figura 22 Perfil de liberación con tres repeticiones ....................................................... 55

Figura 23 Partes del perfil de liberación con tres repeticiones ....................................... 56

Figura 24 FT-IR tratamiento X1 ..................................................................................... 69




Figura 28 FT-IR Tratamiento X5 .................................................................................... 71




Figura 32 Síntesis de Lactida.......................................................................................... 77

Figura 33 Síntesis de poli (ácido láctico) ....................................................................... 77

Figura 34 Lactida sintetizada .......................................................................................... 78

Figura 35 Poli (ácido láctico) sintetizado mediante el mejor tratamiento ...................... 78

Figura 36 Formulaciones de viscosa para hilado............................................................ 79

Figura 37 Pruebas preliminares de hilado ...................................................................... 79

Figura 38 Pruebas de hilado de viscosa .......................................................................... 80

Figura 39 Hilado de fibras de poli (ácido láctico) .......................................................... 80

Figura 40 pH de solución buffer empelada como medio de liberación .......................... 81

Figura 41 Equipo dilutor empleado para liberación prolongada .................................... 81

Figura 42 Bomba peristáltica para flujo constante durante prueba de liberación .......... 82

Figura 43 Celda para lectura constante durante prueba de liberación ............................ 82

xii

Índice de anexos

Anexo A. Árbol de problemas ........................................................................................ 64

Anexo B: Categorización de Variables .......................................................................... 65

Anexo C: Instrumento de recolección de Datos ............................................................. 66

Anexo C.1: Instrumento de recolección de datos para rendimiento de la reacción por

peso, con dos repeticiones .............................................................................................. 66

Anexo C.2: Instrumento de recolección de datos para formulación de fibras (nuevo

material) .......................................................................................................................... 66

Anexo D: Equipos, materiales y reactivos...................................................................... 67

Anexo E: Espectros FT-IR de tratamientos .................................................................... 69

Anexo F: Datos de Calorimetría Diferencial de Barrido ................................................ 73

Anexo G: Fotografías del proceso experimental ............................................................ 77

xiii

Título: Síntesis e hilado de fibras de poli (ácido láctico) y su uso como sistema de

liberación de fármacos (antibióticos)

Autor: Jesús Israel Arteaga Rojas

Tutor: PhD, Pablo Bonilla Valladares

Resumen

La cirugía que involucra un corte (incisión) en la piel puede llevar a una infección en la

herida tras la operación. La mayoría de las infecciones por heridas quirúrgicas se

presentan en los primeros 30 días luego de la cirugía, la búsqueda de nuevas tecnologías

que reemplacen las tradicionales, siendo estos materiales amables con el medio ambiente

y permitiendo el desarrollo de la vida en su estado natural. Por lo cual se estudió la síntesis

e hilado de un nuevo material, fibras de poli (ácido láctico), variando los niveles de

temperatura, concentración de catalizador de zinc y tiempo de polimerización; además se

caracterizó al producto obtenido mediante métodos instrumentales como FT-IR, RMN-

1H, DLS, calorimetría diferencial de barrido y espectroscopia de Rx para determinar sus

características térmicas, su peso molecular y su aplicabilidad en una formulación de

viscosa para un hilado en solución. Posteriormente, se adicionó una cantidad determinada

de antibiótico para una prueba de liberación prolongada y su eficiencia en un medio

simulado además de su cinética. Dando como resultado, un polímero de alto pesó

molecular de 1,875x1012 g/mol, con una alta estabilidad térmica, un porcentaje de

cristalinidad del 62%, así mismo, en una formulación polimérica para hilado con poli

(ácido láctico), un polímero natural biodegradable, un polímero de relleno y

dosificaciones de plastificante. Siendo así una fibra polimérica con una liberación de

fármacos modificada bimodal, logrado una aplicabilidad viable como transporte y

liberadores de fármacos para evitar futuras enfermedades o infecciones a causa de un mal

tratamiento post-quirúrgico.

PALABRAS CLAVE: POLILÁCTICO, SUTURAS, BIODEGRADABLE,

CIPROFLOXACINA, LIBERACIÓN MODIFICADA

xiv

Title: Synthesis and spinning of poly (lactic acid) fibers and their use as a drug delivery

system (antibiotics)

Autor: Jesús Israel Arteaga Rojas

Tutor: PhD, Pablo BonillaValladares

Abstract

Surgery that involves a cut (incision) in the skin can lead to a wound infection after the

operation. Most surgical wound infections occur in the first 30 days after surgery, the

search for new technologies that replace the traditional ones, these materials being

friendly to the environment and allowing the development of life in its natural state.

Therefore, the synthesis and spinning of a new material, poly (lactic acid) fibers, varying

the temperature levels, zinc catalyst concentration and polymerization time were studied;

In addition, the product obtained was characterized by instrumental methods such as FT-

IR, NMR-1H, DLS, differential scanning calorimetry and Rx spectroscopy to determine

its thermal characteristics, its molecular weight and its applicability in a viscose

formulation for a spinning solution. Subsequently, a certain amount of antibiotic was

added for a prolonged release test and its efficiency in a simulated medium in addition to

its kinetics. As a result, a high molecular weight polymer of 1,875x1012 g / mol, with high

thermal stability, a percentage of crystallinity of 62%, likewise, in a polymeric

formulation for spinning with poly (lactic acid), a natural polymer biodegradable, a filler

polymer and plasticizer dosages. Thus being a polymer fiber with a bimodal modified

drug release, a viable applicability was achieved as transport and drug releasers to avoid

future diseases or infections due to poor post-surgical treatment.

KEY WORDS: POLYLACTIC, SUTURES, BIODEGRADABLE, CIPROFLOXACIN,

MODIFIED RELEASE

1

Introducción

La necesidad de la búsqueda de nuevos materiales que mejore la calidad de vida

en la actualidad es una prioridad, polímeros degradables y de gran aplicabilidad en el área

farmacológica es uno de los ideales en el campo científico. Por lo cual se ha realizado el

estudio de la síntesis e hilado de un nuevo material, fibras de poli (ácido láctico),

estudiando las condiciones de reacción y de polimerización, así como su caracterización,

dando así una aplicabilidad viable a fibras biodegradables que se emplearon como agente

liberador de fármacos para evitar futuras enfermedades o infecciones a causa de un mal

tratamiento post-quirúrgico.

Para mejor comprensión, el presente proyecto se desarrollará a lo largo de cuatro

capítulos denominados, El problema, Marco teórico, Metodología y el Marco

Administrativo, cuyo contenido se especifica a continuación:

Capítulo I. El Problema, que contiene el planteamiento del problema, su

formulación y justificación, los objetivos, tanto el general como los específicos.

Capítulo II. Marco Referencial, que contiene los antecedentes de la investigación

y la fundamentación teórica, además de la descripción de las hipótesis y del sistema de

variables.

El capítulo III, marco metodológico, se establece el modelo estadístico ejecutado,

planteando el diseño de investigación, la operacionalización de las variables, técnicas e

instrumentos de recolección de datos, técnica de análisis e interpretación de resultados.

Capítulo IV. Análisis y discusión de resultados, se interpretan y comparan los

datos experimentales obtenidos con investigaciones afines.

Finalmente, en el capítulo V, se presentan las conclusiones y recomendaciones

correspondientes, además de incluir la bibliografía y anexos referidos a lo largo del

documento

2

Capítulo I: El problema

1.1 Planteamiento del Problema

Los polímeros, sustancias químicas, ampliamente usadas en la actualidad pueden

ser obtenidos de manera natural; su uso ampliamente estudiado, dentro del campo

farmacéutico, se han convertido en una herramienta fundamental como instrumentos de

principios activos, vehículos de transporte y de matrices de liberación eficaz; por otro

lado, su dificultad de ser fácilmente asimilados por los seres humanos, causando

conflictos de estabilidad y de liberación eficaz.

En el campo farmacológico, las formas convencionales de administración y

dosificación de medicamentos son a partir de formas terapéuticas eficaces, aun así una de

las grandes dificultades en la farmacología, es alcanzar y mantener las concentraciones y

las dosificaciones dentro del margen, debido a que el fármaco actúa de diferentes formas

en el organismo, ya sea como su solubilidad, estabilidad, por lo cual conlleva a una

considerable fluctuación de los niveles plasmáticos y un riesgo de incumplimiento por

parte del paciente, además de la presencia de infecciones y mal uso de los fármacos

antibióticos empelados para contrarrestar enfermedades o complicaciones futuras.

Las infecciones en heridas expuestas, provocado por bacterias, ha sido una gran

dificultad en pacientes tratados en la actualidad, debido a la mala limpieza y cuidado que

poseen, además el desconocimiento del suministro de antibióticos los cuales pueden

evitar la proliferación de microorganismos, así como, una supervisión médica adecuada

durante su periodo de recuperación. El deseo de facilitar una adecuada dosificación de

fármaco al paciente hace necesaria la investigación y desarrollo de nuevas formas

farmacéuticas; utilizando compuestos que permitan una liberación controlada del

principio activo y sean más selectivos con el sitio de acción. (Gómez Carril, Ramos Picos,

& Gómez Carril, 2001)

Para la presente investigación, se eligió emplear la síntesis de poli (ácido láctico)

por apertura de anillo (ROP), el cual nos permite obtener un polímero de alto peso

molecular, la técnica de hilado, nos permite obtener fibras con tamaños ideales, además

de alcanzar la formación de sistemas de liberación con mayor eficiencia a los estudiados,

por lo cual se propone una alternativa para su empleo en el campo farmacológico, siendo

un material biodegradable, con una alta estabilidad y eficiencia en la carga de fármacos.

3

1.2 Formulación del Problema

¿La síntesis de fibras de poli (ácido láctico) de tamaño óptimo por hilado, es una

técnica adecuada para la fabricación de un sistema de transporte y liberación de

antibióticos?

1.2.1 Preguntas directrices o de investigación

¿Qué factores son determinantes en la síntesis de poli (ácido láctico)?

¿Qué condiciones son las más favorables para la síntesis de poli (ácido láctico)

por apertura de anillo?

¿El polímero sintetizado, posee características térmicas favorables para un hilado

y una forma farmacéutica?

¿Qué método o formulación es la adecuada para elaborar fibras de poli (ácido

láctico)?

¿Las fibras de poli (ácido láctico) es un sistema de liberación de fármacos?

1.3 Objetivos

1.3.1 Objetivo general

Sintetizar fibras de ácido poli(láctico) mediante la técnica de hilado como sistema de

liberación de antibióticos.

1.3.2 Objetivos específicos

Determinar cuáles son las condiciones más favorables para la polimerización de

poli (ácido láctico), variando la temperatura, cantidad de catalizador y tiempo de

polimerización.

Evaluar las condiciones óptimas de la carga de antibiótico en la matriz de PLA

(ácido poli láctico) considerando parámetros de solubilidad y características del

fluido para hilado de un nuevo material

Establecer las características de liberación de fármaco a partir de las fibras del

polímero PLA como nuevo material

1.4 Justificación e importancia

Uno de los principales motivos de la investigación, es la innovación en la matriz

productiva de la industria farmacéutica, así como el cambio de matriz productiva en el

país el cual promueve las nuevas tecnologías y la innovación de productos, además, de

dar solución y alternativas como la producción de nuevas materias primas y la

4

implementación de sistemas de investigación que pueda ser incorporada a la producción

nacional de medicamentos. (PRO-ECUADOR Grupo Superrier, 2013)

En agosto del 2007, el Gobierno de la República del Ecuador presentó la “Política de

Medicamentos”, cuyos objetivos son:

Incentivar la producción nacional de materia prima y medicamentos.

Direccionamiento en el consumo hacia medicamentos esenciales colocando

barreras a las importaciones de medicamentos considerados “no esenciales” como

las vitaminas.

Garantizar que los medicamentos disponibles en el mercado respondan a las

exigencias internacionales en cuanto a su eficiencia terapéutica y seguridad

fármaco clínica (PRO-ECUADOR, 2015)

Por otro lado, la industria farmacéutica en América Latina ha tenido muchos cambios

en los últimos años además de poseer grandes avances tecnológicos y un gran desarrollo

industrial, pese a esos factores, la investigación en el ámbito farmacológico se ha visto

disminuido por el aumento industrial, debido a que muchas materias primas son

importadas de otros países, todo esto mencionado según (Guzmán & Guzmán , 2009)

El desarrollo tecnológico en el campo de la investigación, así como la innovación de

nuevos productos que permiten mejorar la calidad de vida, son necesidades inmediatas

para el hombre, el aumento del conocimiento a partir de experimentos aplicables en el

campo de la salud promueve el avance, así como el estatus del hombre.

Mediante la prevención de enfermedades infecciosas cuyo tratamiento requiere

antimicrobianos, limita la propagación de microorganismos resistentes y reducir el uso

inapropiado o excesivo de los antimicrobianos, se logra alcanzar un estado de bienestar

tanto para el paciente como para los nuevos avances para el campo de la medicina, siendo

así, una herramienta necesaria para el aumento de la calidad de vida del ser humano.

La necesidad de nuevas formas farmacéuticas y de nuevos polímeros amigables con

el medio ambiente promueven la investigación en el campo de la experimentación,

además de ser accesibles y rentables, requieren estar al alcance del consumidor. La

aplicabilidad de las nuevas invenciones, al mismo tiempo de ser sencillas y necesarias,

son más que nada fundamentales para evitar complicaciones en el ámbito de la salud y

promover una calidad de vida mucho mejor.

5

Las infecciones en heridas expuestas, provocado por bacterias, ha sido una gran

dificultad en pacientes tratados en la actualidad, debido a la mala limpieza y cuidado que

poseen, además el desconocimiento del suministro de antibióticos los cuales pueden

evitar la proliferación de microorganismos, así como, una supervisión médica adecuada

durante su periodo de recuperación. El deseo de facilitar una adecuada dosificación de

fármaco al paciente hace necesaria la investigación y desarrollo de nuevas formas

farmacéuticas; utilizando compuestos que permitan una liberación controlada del

principio activo y sean más selectivos con el sitio de acción. (Gómez Carril, Ramos Picos,

& Gómez Carril, 2001)

Por lo cual, para la síntesis de poli (ácido láctico) a partir de ácido láctico, el PLA

siendo un polímero biodegradable hecho a partir de recursos renovables y netamente

reciclables, es un material versátil que ha ido aumentando su uso en la medicina como en

sus diferentes aplicaciones en la industria textil y empaquetado. Despertando de esta

manera el interés de las industrias por sus características físicas, así como su

biodegradabilidad y juega una gran apuesta por el futuro en los polímeros verdes.

Siendo así la importancia del proyecto de investigación; “SÍNTESIS E HILADO DE

FIBRAS DE POLI (ÁCIDO LÁCTICO) Y SU USO COMO SISTEMA DE

LIBERACIÓN DE FÁRMACOS (ANTIBIÓTICOS)” es el diseño de un nuevo material

con una matriz polimérica biodegradable con aplicación en el campo farmacológico, así

como, la innovación de la matriz productiva de nuevo producto en la industria

farmacéutica, para el mejoramiento de la calidad de vida y la implementación de un nuevo

campo de estudio en el país.

6

Capítulo II: Marco teórico

2.1 Antecedentes

En los últimos años se han realizado diversos estudios e investigaciones acerca de

la elaboración de vehículos de transporte de fármacos, así como, el estudio de alternativas

de polimerización de materiales biodegradables que se puedan emplear en la industria de

una manera efectiva y de alta aplicabilidad. La tendencia en la actualidad, debido a los

problemas de contaminación que se presentan, es producir materiales que sean fáciles en

su manejo como desechos; el poli (ácido láctico) es un material que brinda esta alternativa

por lo que se lo ha estado estudiando desde hace poco más de 10 años inicialmente en

medicina en países como Estados Unidos, Japón y Finlandia.

2.1.1 Material biopolimérico que comprende poli (ácido láctico) con

propiedades mecánicas y de barrera mejoradas

A partir de una patente con número WO 2014/191607 Al, publicada por José

María Lagarón Cabello, en España en 2014; meciona: Material biopolimérico que

comprende poli (ácido láctico) de peso molecular entre 500 g/mol y 80.000 g/mol

disperso en una matriz poliméricade poli (ácido láctico) con un peso molecular igual o

superior a 100.000 g/mol. Material o biopolimérico nanocompuesto que comprende al

menos un tipo de nanoaditivo disperso en poli (ácido láctico) de peso molecular superior

a 100 g/mol. Material biopolimérico nanocompuesto que comprende al menos un tipo de

nanoaditivo disperso en poli (ácido láctico) de peso molecular superior a 100 g/moly éste

a su vez disperso en una matriz polimérica de poli (ácido láctico) con un peso molecular

igual o superior a 100.000 g/mol. Así como un procedimiento de obtención del poli (ácido

láctico) a partir de ácido láctico, un método de obtención del material biopolimérico de

la invención, y diversos usos de dicho material biopolimérico.

2.1.2. Obtención de poli (ácido láctico) a partir de lactosuero de quesería

asistido por microondas

Por otro lado, en la publicación de una tesis, realizada por Vicente Damián Barba

Calvachi, en la misma Universidad Central del Ecuador, en la facultad de Ciencias

Químicas, en el año 2015, plantea su problema: En época reciente ha tomado gran

importancia la acumulación de desechos sólidos en el ambiente, que representan un

problema de disposición final, ya que las superficies destinadas a rellenos sanitarios se

ven cada vez más limitadas. Dentro de los desechos sólidos se ha puesto gran atención a

los materiales plásticos, debido a su producción en rápida expansión, aparte de su difícil

7

o nula degradación y su permanencia durante decenios en basureros y rellenos sanitarios.

La presente investigación se enfocó en la producción de un polímero biodegradable, el

poli (ácido láctico) o PLA, utilizando como materia prima el lactosuero, residuo de la

industria quesera, lo que ayudará a resolver problemas ambientales como el tratamiento

de desechos, tanto en la utilización de lactosuero como en la elaboración de materiales

biodegradables. Por esta razón, parece razonable intentar encontrar las condiciones más

favorables en el laboratorio para la síntesis de PLA.

2.1.3. Electrohilado: la era de las nanofibras

En la publicación realizada por Lina Marcela Duque Sánchez, Leonardo

Rodriguez, Marcos López, en Fundación Cardiovascular de Colombia, Floridablanca.

Santander en el año 2013, en la Revista Iberoamericana de Polímeros, plantea su

investigación como: técnica de electrospinning o electrohilado, el objetivo de esta

revisión es clarificar la influencia e interrelación de algunas variables en el proceso, así

como dar a conocer los más importantes avances en el desarrollo de la técnica y en lo

referente a liberación de fármacos para aplicaciones médicas.

2.1.4. Estudio para la síntesis de ácido poliláctico (PLA), a partir de ácido

láctico mediante el método de poli condensación con catalizador y sin

catalizador

Finalmente en una tesis realizada por Johana Stefany Troya Ruiz, en la

Universidad de las Fuerzas Armadas del Ecuador (ESPE), departamento de ciencias de la

energía y mecánica, en Latacunga en el año 2018 propone: Este trabajo de investigación

ofrece el estudio de la síntesis de PLA, con el objeto de dar un aporte a la problemática

del impacto ambiental causado por el uso de los derivados del petróleo y así impulsar

futuras investigaciones que centren la atención al desarrollo de materiales amigables con

el medio ambiente, aptos para aplicaciones petroquímicas y permitiendo el

aprovechamiento de los recursos naturales renovables; abriendo las puertas para la

búsqueda del desarrollo sostenible, fomentando el bienestar actual y futuro de los recursos

e impulsando la química verde en el país.

2.2.5 Material compuesto biodegradable de fibra natural de manicaria

saccifera y ácido poli-láctico, y su método de fabricación

En la patente publicada WO 2017/093865 Al, por Niyireth Alicia Porras Holguin,

en el año 2017 en Bogotá- Colombia, menciona: La presente invención se refiere a un

material compuesto que está formado de un termoplásfico reforzado con una fibra natural,

8

y su método de fabricación. Más específicamente, se refiere a un material compuesto

reforzado con fibra natural extraída de la bráctea de la palma Manicaria saccifera y usando

como matriz polimérica un termoplástico de ácido poli-láctico, y su método de

fabricación mediante el tratamiento químico de la fibra y moldeo por compresión en

caliente.

2.2 Fundamento teórico

2.2.1 Polímeros Biodegradables

Según la IUPAC, un polímero es una macromolécula, es decir, una molécula con

masa molecular relativamente grande, formada esencialmente por la repetición múltiple

de unidades derivadas de otras moléculas de masa molecular más pequeña denominadas

monómeros mediante el proceso de polimerización. (Calvo & Isac, 2012)

Los polímeros biodegradables se pueden clasificar principalmente en cuatro

categorías distintas:

a) Polímeros naturales: celulosa, almidón y proteínas. El almidón se considera

actualmente uno de los principales materiales biodegradables con mayor

aplicación. El almidón, termoplástico de carácter fuertemente hidrofílico, de

bajo coste y de alta disponibilidad, puede utilizarse como aditivo

biodegradable o material de sustitución en plásticos tradicionales. Este

compuesto acelera la degradación o la fragmentación de las cadenas de los

polímeros sintéticos. La acción microbiana consume el almidón, creando

poros en el material, que pueden llevar a su rotura.

b) Polímeros naturales modificados: acetato de celulosa o los polialcanatos.

c) Materiales compuestos que combinan partículas biodegradables: (por ejemplo,

el almidón, la celulosa regenerada o gomas naturales) con polímeros sintéticos

(mezclas de almidón y poliestireno, o almidón y policaprolactona).

d) Polímeros sintéticos: poliesteres, poliesteramidas y poliuretanos entre otros.

Polímeros naturales tales como carbohidratos, proteínas y ácidos nucleicos

presentan átomos de oxígeno y nitrógeno en su cadena principal. Si estos átomos son

incluidos en polímeros sintéticos, el material se vuelve más fácilmente degradable.

Además, grupos carbonilos absorben energía lumínica que permite que estos materiales

sean fotodegradables (Zapata, Pujol, & Coda, 2012)

9

Poli (ácido láctico), (PLA): el homopolímero derivado del monómero natural, L-

láctico (LPLA), presenta un elevado grado de cristalinidad (37%) debido a su

estereorregularidad. El material es de alta resistencia a la tensión y baja elongación, y

consecuentemente tiene un módulo de Young elevado. El polímero es muy adecuado para

aplicaciones que tienen que soportar una carga como son las suturas y fijaciones

ortopédicas. Sus características térmicas se encuentran definidas por un alto punto de

fusión y una temperatura de transición vítrea entre 60 ˚C y 65 ˚C (Zapata, Pujol, & Coda,

2012)

Tabla 1 Polímeros biodegradables disponibles en el mercado

Polímero Tipo de

degradación

País donde

se fabrica

Usos

Con base de almidón Biodegradación Estados

Unidos,

Suecia, Italia

Placas

Productos médicos y de

consumo

Refuerzos para pañales

Con carga de

almidón (con PE, PP

o PS)

Biodegradación

(autoxidación)

Estados

Unidos

Cubiertas agrícolas

Refuerzos para pañales,

botellas, bolsas y

películas

Poliésteres naturales

(PHB, PHB/HV)

Biodegradación,

hidrólisis

Reino Unido Botellas para champú y

aceites automotrices,

rastrillos desechables

Poli(ácido láctico) Hidrólisis,

biodegradación

Estados

Unidos,

Japón,

Finlandia

Productos médicos

Policaprolactona Biodegradación Estados

Unidos

Películas biodegradables

Polivinil alcohol Hidrólisis Estados

Unidos

Bolsas para lavandería,

envolturas para químicos

agrícolas, colorantes y

pigmentos

Fuente : (Albertsson & Karlsson, 1995)

10

Dentro de los polímeros biodegradables existen cuatro grupos principales, entre

ellos: Polímeros Naturales, Polímeros Naturales Modificados, Materiales compuestos que

combinan partículas biodegradables, Polímeros sintéticos.

2.2.2 Propiedades de los polímeros

Las propiedades de los polímeros se determinan por (Brindis, 2002, p. 39):

Propiedades químicas, forma de la molécula, tipo de enlace entre las moléculas, poli

dispersión y finalmente la masa molecular.

Transición vítrea y punto de fusión

La temperatura de transición vítrea (Tg) es la temperatura a la que se da una

pseudotransición termodinámica en materiales vítreos, por lo que se encuentra en vidrios,

polímeros y otros materiales inorgánicos amorfos. Esto quiere decir que,

termodinámicamente hablando, no es propiamente una transición. La Tg se puede

entender de forma bastante simple cuando se entiende que en esa temperatura el polímero

disminuye su densidad, dureza y rigidez, además su porcentaje de elongación disminuye

de forma drástica. (Seymour & Carraher, 2002)

Se entiende que es un punto intermedio de temperatura entre el estado fundido y

el estado rígido del material. El estudio de Tg es más complejo en el caso de los polímeros

que en cualquier otro material de moléculas pequeñas. (Seymour & Carraher, 2002)

Por encima de la Tg los enlaces secundarios de las moléculas son mucho más

débiles que el movimiento térmico de las mismas, por ello el polímero se torna gomoso

y adquiere cierta elasticidad y capacidad de deformación plástica sin fractura. Este

comportamiento es específico de polímeros termoplásticos y no ocurre en polímeros

termoestables. (Seymour & Carraher, 2002)

Figura 1 Relación entre punto de transición vítrea (Tg) y temperatura de fusión (Tm)

11

Peso molecular

El peso molecular de los polímeros es una propiedad muy importante ya que la

utilidad y las propiedades mecánicas, asociadas a los materiales poliméricos, “son

consecuencia de su peso molecular, del cual dependen de forma considerable” (López,

García, & Quintero, 2004)

“Debido a las características propias de los polímeros en cuanto a su formación, y

a diferencia de los compuestos formados por moléculas pequeñas ,una muestra de

polímero está constituida por una mezcla de polímeros homogéneos pero con distinta

longitud de cadena y en consecuencia, de diferente peso molecular, por lo que se

consideran materiales polidispersos” (López, García, & Quintero, 2004)

Peso molecular promedio en número (Mn)

“El peso molecular promedio en número, Mn se define como el peso total de todas

las moléculas presentes en la muestra del polímero (W) dividido entre el número total de

moles presentes” (López, García, & Quintero, 2004)

La variable que define fundamentalmente las propiedades físicas y químicas de

un polímero es su peso molecular. Sin embargo, una característica de estos materiales es

que el peso molecular queda determinado por circunstancias aleatorias que dependen de

una gran cantidad de variables.(Mier, n.d.)

El resultado es la obtención de un producto final formado por macromoléculas de

distinta longitud. Existe, por lo tanto, una distribución estadística de pesos moleculares

más o menos estrecha que depende de los métodos de síntesis. A los polímeros que

presentan dicha distribución de pesos moleculares se les denomina “poli-dispersos”.

Solamente las macromoléculas biológicas como proteínas y ácidos nucleicos sintetizadas

de manera específica por organismos vivos son mono dispersas ya que presentan un peso

molecular definido. (Seymour & Carraher, 2002)

Peso molecular promedio en peso (Mw)

El Mw se obtiene a partir de medidas de dispersión de luz; siendo la intensidad de

la dispersión proporcional al cuadrado de la masa de la partícula. Si el soluto es

polidisperso, las moléculas más pesadas contribuyen en mayor medida a la dispersión que

aquellas que son más ligeras (López, García, & Quintero, 2004)

12

Peso molecular promedio viscoso, Mv

La viscosidad es la “resistencia interna a la fluencia existente entre dos capas de

líquido, cuando hay un movimiento relativo de una con respecto a la otra; esta resistencia

interna es el resultado de la interacción de las moléculas líquidas en movimiento en estado

líquido”. (López, García, & Quintero, 2004)

“La viscosidad intrínseca [η] de una disolución es básicamente la medida del

tamaño o extensión en el espacio de las moléculas de un polímero y se relaciona

empíricamente con el peso molecular para polímeros lineales” (López, García, &

Quintero, 2004)

2.2.3 Biodegrabilidad

La biodegradabilidad de un material radica en su estructura molecular; la cadena

polimérica debe ser flexible y tener una estereoconfiguración que le permita formarse

dentro del sitio activo de enzimas degradativas, provenientes de ciertos microorganismos.

En la naturaleza, los polímeros se degradan preferencialmente por reacciones hidrolíticas,

y la presencia de enlaces éster, éter o amido facilitan la degradación por vía biológica

(Volke, 1998)

Se ha demostrado que un PLA con contenidos muy altos en unidades L-láctico,

regenera los ácidos lácticos que lo componen, los cuales pueden ser bioasimilados por las

bacterias o los “microhongos”, incluso indirectamente por las lombrices de tierra (Torres,

Li, & Roussos, 1996)

La reacción básica de la que depende la degradación hidrolítica es la hidrólisis de

una función éster, esta reacción es catalizada por los ácidos que se generan en la misma

reacción. La velocidad de la reacción aumenta a medida que la reacción avanza (Colonna,

2010)

Factores fisicoquímicos

Estructura química: configuración de las cadenas poliéster alifáticas del tipo

poli(α-hidroxiácido) Estructura configuracional: contenido en unidades L-láctico y D-

láctico. (Colonna, 2010)

Peso molecular

Contenido de agua

Cantidad de oxigeno

13

Medio ácido: a mayor acidez, mayor velocidad de degradación

Temperatura de compost: 60 – 70 ºC

Potencial redox

Superficie de contacto: mientras mayor sea la dimensión del objeto, mayor será la

velocidad de degradación (Colonna, 2010)

Factores microbiológicos

Densidad de población

Diversidad

Actividad microbiana

La degradación de los PLA es difícil de controlar debido a diversos factores

susceptibles de intervenir y de modificar las características físicas del polímero durante

el proceso de degradación; entre esos: absorción de agua, difusión de pequeñas moléculas,

etc. (Colonna, 2010)

2.2.4 Poli (ácido láctico)

El poli (ácido láctico) (PLA) es un poliéster biodegradable, termoresistente,

termoestable, es obtenido mediante recursos renovables como el maíz, la remolacha, el

trigo y otros productos ricos en almidón.

Los polis (ácido láctico) son polímeros artificiales constituidos por unidades de

repetición quirales de tipo lactato derivados de los L-(S) o D-(R), ácidos lácticos y

engarzados entre sí mediante enlaces éster. Estos polímeros pertenecen a la gran familia

de los polímeros poli(éster alifáticos) y a la subfamilia de los poli(α-hidroxiácido)s

(Colonna, 2010)

Estructura

Figura 2 Estructura del ácido L-poli láctico (Varela, 2004)

14

Propiedades

El PLA, es un biopolímero termoplástico […] que presenta un amplio rango

inusual de propiedades, desde el estado amorfo hasta el estado cristalino; propiedades que

pueden lograrse manipulando las mezclas entre los isómeros D(-) y L(+), los pesos

moleculares, y la copolimerización (Serna, Rodriguez, & Alban, 2003)

Tabla 2 Propiedades físicas del poli (ácido láctico)

Fórmula [C3H4O2]

Peso Molecular Promedio (Kda) 50-750

Punto de fusión (°C) 178

Densidad (g/cm3) 1.25

Viscosidad (cps) 0.61-8.2

% Cristalinidad 15 -74

Fuerza de tensión (Mpa) 40 - 60

Módulo de tensión (Gpa) 3 - 4

Temperatura Max. Usada (°C) 50 - 125

Tg temperatura de transición

vítrea

60 - 65

Fuente: (Serna, Rodriguez, & Alban, 2003)

Presenta las formas dextro y levo las mismas que son ópticamente activas y la

forma racémica, constituida por fracciones equimolares de las formas L (+) y D (-), como

se puede apreciar en la figura 1 siendo esta la forma mediante la cual se comercializa este

producto, la diferencia entre estos dos isómeros es que la configuración L (+) es

metabolizada en el organismo humano (Del Angel Lopez, 2009)

Figura 3 Isómeros ópticos del ácido láctico (Del Angel Lopez, 2009)

15

El PLA tiene propiedades como son: biodegradabilidad, de barrera y

biocompatibilidad. En estado vítreo, a temperatura ambiente, cualquiera sea su estructura

configuracional, presenta características tanto mecánicas como físicas similares a las de

otro polímero como el poli(metacrilato de metilo) (PMMA) (Colonna, 2010)

Las deficiencias de los PLA es la baja temperatura de transición vítrea que está en el

rango de (55 – 60) ºC; y la maleabilidad es otra deficiencia ya que a temperatura superior

a 60 ºC se deforma fácilmente.

Tabla 3 Características térmicas y mecánicas de los polímeros PLA

Polímero Transición

vítrea (ºC)

Transición

de fusión

(ºC)

Resistencia

a la ruptura

(MPa)

Módulo de

Young

(GPa)

Elongación a

la ruptura

(L/ΔL en %)

PLAx 55 – 60 170 – 190 40 – 70 2 – 4 3 – 6

Fuente: (Colonna, 2010)

Por lo tanto, el término poli (ácido láctico) se refiere a una familia de polímeros:

poli (L-ácido láctico) (PLLA), poli (D-ácido láctico) (PDLA) y, poli (D,L-ácido láctico)

(PDLLA), ópticamente p puros y con una estructura “homocristalina”, respectivamente.

(Ariel & González, 2016)

Aplicaciones

El PLA es uno de los polímeros aprobados por la FDA desde 1995, su principal

ventaja y de la biomedicina, sobre los implantes metálicos en ortopedia, es que los

primeros transfieren las cargas al área dañada con el tiempo, permiten la reparación del

tejido evitan una segunda cirugía para retirar el implante. El PLA se utiliza en materiales

mecánicos como clavos en la unión de ligamentos, en la reparación de meniscos, suturas,

tornillos, en la fijación de fracturas y cirugía maxilofacial, cardiovascular y fármacos de

lenta liberación. El PLA no se vende comercialmente en placas de osteosíntesis en el

soporte de huesos largos por los altos requerimientos mecánicos, aunque investigaciones

de la biomedicina intenta generar aquellos con mayor resistencia y rigidez en placas de

osteosíntesis, con una matriz polimérica reforzada con fibras o partículas cerámicas o

vítreas o del mismo polímero. En ingeniería de tejidos, terapia para la regeneración de

células de piel, hepáticas, cardiovasculares y recientemente de cartílago y óseas. El

criterio de selección del PLA depende de sus aplicaciones ya sea mayor fuerza mecánica

como la amorfa (DL-PLA) a largo plazo como la forma semi-cristalina (L-PLA). Los

16

copolímeros de L/DL-APL se usan para conservar tanto las propiedades mecánicas como

la velocidad de biodegradación. (Colonna, 2010)

Por ejemplo, en el ámbito biomédico se han establecido para el uso clínico en

humanos. En el campo de la farmacología se aplican sistemas de macropartículas para

tratamientos antitumorales principalmente. Por otro lado, a nivel ambiental, las

necesidades de la sociedad y el mercado marcaran su utilización. (Colonna, 2010)

Tabla 4 Aplicaciones de polímeros a base de ácido láctico

Ámbito Aplicaciones Compuestos

Biomédicos Fijación de fracturas óseas

poco forzadas

PLA100, estereocopolimero con

ácido glicólico

Prótesis de ligamento cruzado

anterior de la rodilla

PLA100, PLA98 y otros

estereocopolimeros y copolimeros

con ácido glicólico

Tul bioabsorbible para

refuerzos de los tejidos blandos

Copolimeros con ácido glicólico

Cultivo de células y de tejidos

celulares rellenos de los

pliegues

PLA100 y estereocopolimeros y

copolimeros con el ácido glicólico

Farmacológicos Implantes PLA50 y copolimeros con ácido

glicólico

Micropartículas PLA50 y copolimeros con ácido

glicólico

Nanopartículas PLA50 y copolimeros con ácido

glicólico

Medio

ambiente

Bolsas de embalaje para hierbas

cortadas

PLA96 y otros estereocopolímeros

Cuchillería plástica PLA96 y otros estereocopolímeros

Platos y vasos, tarros de yogur PLA96 y otros estereocopolímeros

Fuente: (Colonna, 2010)

17

2.2.5 Síntesis del poli (ácido láctico)

Síntesis por policondensación

La reacción de policondensación consiste en la unión de moléculas

polifuncionales por reacciones habituales de esterificación, amidación, anhidración,

etcétera. La reacción se efectúa con eliminación de una molécula, que generalmente es el

agua, pero que puede ser un hidrácido, amoniaco u otro cuerpo (Champetier, 1973)

Una desventaja de la policondensación es que el polímero obtenido es de bajo

peso molecular. Ha habido estudios para obtener el polímero de peso molecular más alto

manipulando el equilibrio entre el ácido láctico, el agua y el PLA en un disolvente

orgánico o el agente de ramificación. En presencia de agentes bifuncionales (dipolos y

diácidos) o ligando agentes como el disocianato se obtienen polímeros de pesos

moleculares altos (Herrera, Robles, & Bustamante, 2012)

Síntesis por polimerización por apertura del ciclo

Éste método incluye policondensación del ácido láctico seguido de una

despolimerización a fin de obtener el dímero cíclico deseado, la lactida, polímeros de alto

peso molecular pueden ser obtenidos tras la apertura del anillo. La despolimerización

permite aumentar la temperatura de policondensación y disminuir la presión, y destilación

de la lactida producida.

Figura 4 Estructura de la lactida, diéster cíclico del ácido láctico (Van Hummel, Harkema, Kohn, & Feijen,

1982)

La ventaja de la polimerización por apertura del ciclo o ROP (ring opening

polymerization) es que la reacción se puede controlar más fácilmente, variando así las

características del polímero resultante de una manera más controlada. También, ha

conseguido obtenerse un polímero de elevado peso molecular mediante un único paso de

policondensación gracias a un disolvente azeotrópico apropiado. (Herrera, Robles, &

Bustamante, 2012)

18

El peso molecular medio más bajo para la síntesis de PLA por policondensación

es de 1.6 x 104 , mientras que los pesos moleculares sintetizados según el ROP están

comprendidos entre 2 x 104 a 6.8 x 105 (Herrera, Robles, & Bustamante, 2012)

Mecanismo de reacción

Cargill Dow LLC ha desarrollado un proceso continuo y barato para la producción

de polímeros a base de ácido láctico. El proceso comienza con una reacción de

condensación continua del ácido láctico en medio acuoso para producir un prepolímero

de bajo peso molecular. Posteriormente el prepolímero se convierte en una mezcla de

estereoisómeros del lactido mediante un catalizador de estaño permitiendo una reacción

intramolecular de ciclización más selectiva. La mezcla de lactido es entonces purificada

mediante una destilación en vacío. Finalmente, el PLA de alto peso molecular se forma a

partir del método ROP en presencia del catalizador de estaño. Este sistema elimina el uso

costoso y contaminante de disolventes (Hogue, Baker, & Iii, 2000)

El método ROP es la ruta más eficaz para la polimerización en masa de láctida.

Es generalmente aceptado por los investigadores que los iones de metales de transición

como el estaño catalizan la polimerización y proceda a través de un mecanismo de

inserción. A temperaturas superiores de 150 °C la transesterificación entre lactida cíclico

y PLA procede a través de la escisión de acilo y los resultados en alto grado de retención

de la estereoquímica de los monómeros de lactida.

La lactida es un oligómero del ácido láctico degradado por una reacción de trans-

esterificación interna. Una vez purificada se polimeriza en una polimerización de apertura

de anillo libre de disolvente y se procesa como granza. (Ariel & González, 2016)

El ácido láctico es una molécula quiral debido a que posee cuatro grupos unidos a

su átomo de carbono central, por tanto, se puede encontrar en tres diferentes

estereoisómeros: D,D-lactida (llamado D-lactida), L,L-lactida (llamado Llactida) y L,D

o D,L latida (llamado meso-lactida).(Ariel & González, 2016)

Figura 5 Estructura química de los estereoisómeros de lactida (Ariel & González, 2016)

19

Catalizadores de estaño son fácilmente disponibles y eficaces. Pueden ser

utilizados para los productores a gran escala de PLA. Los cloruros de estaño (II) y el 2-

etilhexanoato de estaño están aprobados para los aditivos alimentarios y por lo tanto se

utiliza con mayor frecuencia que los demás. (Cuervo & Echeverry, 2016)

Figura 6 El catalizador racémico polimeriza estereoselectivamente monómero racémico (Hogue et al., 2000)

Catalizadores

La polimerización por apertura del ciclo exige la utilización de compuestos

particulares (cebador, co-cebador o catalizador) que permitan encadenar las unidades de

repetición una con otra. Existe una alta probabilidad que los catalizadores que se basan

en metales pesados contaminen el producto, lo que significa que se debe tener cuidado en

ciertas aplicaciones que se dé al producto y se requerirá una purificación del mismo.

20

Figura 7 Esquema de producción de PLA vía un prepolímero (Herrera, Robles, & Bustamante, 2012)

Existen numerosos compuestos capaces de iniciar o de co-iniciar la

polimerización por apertura del ciclo de un lactido o de una mezcla de lactidos. En la

práctica industrial, solo algunos iniciadores particulares se han utilizado. Por ejemplo, en

el ámbito medico donde las exigencias reglamentarias son importantes, sólo el etanoato

de estaño, el cinc metal en polvo y el lactato de cinc son iniciadores aprobados por las

instancias de reglamentación. (Colonna, 2010)

2.2.6 Hilado de Fibras

Generalidades

Este método se utiliza para elaborar fibras sintéticas para varias industrias. Existen

3 tipos principales de hilado de fibra: por fundido, por solución y por reacción. En este

tipo de hilado, un polímero líquido es extruido a través de un dado con varios pequeños

orificios en una hiladora para formar filamentos delgados. Conforme avanzan, los

filamentos se van solidificando y posteriormente se combinan con otros filamentos para

formar hilos o son estirados para orientar las cadenas del polímero para ofrecer mejores

propiedades mecánicas. (Reinoso, 2016)

Hilado en Fundido

Esta es la forma de hilado de fibra más común. En este proceso, se utiliza polímero

ya fundido o fundiendo el polímero en forma de gránulos. A la salida del dado de

extrusión, los filamentos se enfrían ya sea en agua, al aire o con rodillos enfriadores.

(Reinoso, 2016)

21

Hilado en Solución

Este método es utilizado cuando el polímero deseado no forma una masa fundida

estable. Estos polímeros son disueltos en una solución para hacerlos líquidos en lugar de

fundirlos. Las dos formas principales de hilado en solución son: seco y húmedo. (Reinoso,

2016)

En el hilado en solución en seco, el polímero es disuelto en un solvente volátil.

Una vez disuelto, el polímero en solución es extruido a través de una hiladora rodeada

por una torre secadora. La solución pasa por un proceso de secado, en donde el solvente

es evaporado.

El líquido en el baño coagulante se selecciona para que el solvente se solubilice

en él, pero el polímero no. Esto permite que el polímero se precipite y forme los

filamentos sólidos que se requieren. El solvente puede recuperarse al término del proceso.

El arrastre del líquido coagulante en el filamento, reduce significativamente la velocidad

de producción, lo que lo hace un proceso más lento que el proceso de fundido o solución

en seco. (Reinoso, 2016)

2.2.7 Plastificantes

Los plastificantes son materiales de baja volatilidad que se agregan a un polímero

para aumentar su flexibilidad, elasticidad y fluidez en estado fundido. Los beneficios

secundarios incluyen una mayor resistencia al impacto y suavidad. La mayoría de los

plastificantes son líquidos orgánicos de alto punto de ebullición. Los plastificantes

funcionan reduciendo la temperatura de transición vítrea del plástico a un punto por

debajo del punto en el que se utilizará en una aplicación real. Esto da como resultado una

disminución de la fragilidad en las condiciones de servicio. (Seymour & Carraher, 2002)

Los plastificantes también pueden funcionar como vehículos para plastisoles y

organosoles y como portadores para pigmentos y otros aditivos. Algunos plastificantes

ofrecen estabilización al calor y la luz, así como retardancia a la llama. La mayoría de los

plastificantes se utilizan con cloruro de polivinilo (PVC). Aunque algunos van con

plásticos de la celulosa, poliamidas (PA), poliolefinas (PE, PP) y estirénicos. Los

plastificantes son típicamente di- y tri-ésteres de ácidos aromáticos o alifáticos y

anhídridos. El aceite epoxidado, los ésteres de fosfato, los aceites de hidrocarburos y

algunos otros materiales también funcionan como plastificantes. En algunos casos, es

difícil discernir si un aditivo polimérico particular funciona como plastificante, lubricante

22

o retardante de flama. Los plastificantes más populares son los ftalatos, seguidos de los

epóxidos, adipatos, azelatos, trimetilatos, fosfatos, poliésteres y otros. Hay una serie de

compuestos químicos dentro de cada una de estas categorías. Como resultado, el número

total de plastificantes disponibles es sustancial. (Reinoso, 2016)

Uno de los criterios principales para seleccionar un plastificante es la

compatibilidad con la resina a la que se añade. Los plastificantes primarios tienen

generalmente buena compatibilidad con sus resinas, y los plastificantes secundarios

tienen compatibilidad parcial y deben usarse conjuntamente con un plastificante primario.

El plastificante y el polímero deben tener una polaridad similar para ser compatibles. El

uso final de la resina plastificada debe ser también un criterio para seleccionar un

plastificante. Deben tenerse en cuenta el grado de flexibilidad, la estabilidad térmica y a

la luz, las características eléctricas, la retardación de flama y la toxicidad. (Reinoso, 2016)

Plastificantes en relación con poli (ácido láctico)

El uso de plastificantes podría ser un enfoque adecuado para reducir la alta

fragilidad del PLA debido a que los plastificantes conducen a disminuir el valor de la

temperatura de transición vítrea (Tg) de los polímeros dando como resultado materiales

mucho más flexibles. (Martin, 2001)

Teniendo en cuenta que los plastificantes actúan a nivel molecular y son

fundamentalmente compuestos en estado líquido, es necesario que los parámetros de

solubilidad del aditivo y del polímero presenten una cierta proximidad para que tengan

una elevada miscibilidad y, en consecuencia, den lugar a mezclas de alta homogeneidad

y estabilidad, Por ese motivo, la selección del plastificante para un polímero determinado

se basa principalmente en su compatibilidad, en su eficiencia para mejorar la ductibilidad

del material a una cierta concentración, en el menor coste posible y en los requisitos de

la aplicación final. (Jamshidian, Tehrany, Imran, Jacquot, & Desobry, 2010)

Dado que el Tg es un excelente indicador de la movilidad de las cadenas de un

polímero, la eficiencia de un plastificante tras su incorporación a una matriz polimérica

se puede evaluar determinando el descenso en la Tg del sistema y el aumento en la

ductilidad del material. Dicha eficacia depende de una serie de factores como la estructura

química del plastificante, su masa molar, su concentración en la matriz del polímero, su

polaridad, densidad y presencia de puentes de hidrógeno. Se suelen emplear modelos

matemáticos que describen la interacción entre el polímero y el plastificante, permitiendo

23

estimar de forma teórica el valor de la Tg de un sistema y por tanto la eficacia del proceso

de plastificación. (Wypych, 2004)

La cantidad máxima de plastificante que puede incorporarse a un polímero sin que

se produzca exudación durante su vida útil es conocida como límite de compatibilidad.

En el caso de incompatibilidad entre ambos componentes se apreciarían signos como la

exudación del plastificante, el blanqueo y la pegajosidad del material, así como

modificaciones indeseadas en sus propiedades mecánicas. La estimación de los

parámetros de solubilidad permite evaluar la interacción entre el polímero y el

plastificante y predecir la viabilidad de su mezcla. (Wypych, 2004)

2.2.8 Fundamentos y aplicaciones de liberación controlada de entrega de

medicamentos

Descripción general de los mecanismos de liberación controlada

Los sistemas de liberación controlada están diseñados para mejorar la terapia

farmacológica. Hay varias motivaciones para desarrollar sistemas de liberación

controlada, que pueden depender del medicamento de interés. Se han diseñado sistemas

de liberación controlada para permitir un control superior de exposición a los

medicamentos a lo largo del tiempo, para ayudar a los medicamentos a cruzar barreras

fisiológicas, para proteger el medicamento de eliminación prematura y para direccionar

el medicamento al sitio de acción deseado mientras minimiza la exposición a drogas en

otras partes del cuerpo. (Siepman, Siegel, & Rathbone, 2014)

Sistemas de Liberación Modificada

Los Sistemas de Liberación Modificada son aquellos que han sido diseñados y

elaborados con el fin de modificar la velocidad y lugar de liberación del fármaco

alcanzando de estos niveles terapéuticos mayores que no son logrados por las formas

convencionales de entrega o también conocidos como Sistemas de Liberación Inmediata.

(Peña, 2016)

Sistemas de liberación retardada

Estos sistemas básicamente han sido creados para retrasar la liberación de los

principios activos, una característica especial es que su absorción no inicia sino hasta

después de un momento distinto al de la administración, pero con la particularidad de que

el efecto terapéutico no se alarga. (Genaro, 2000)

24

Sistemas de liberación sostenida

Sistemas diseñados especialmente para liberar el fármaco a una velocidad

constante, el proceso inicia con una liberación rápida de una determinada dosis de

principio activo para luego estabilizarse y realizar una liberación controlada de la cantidad

remanente a fin de que la absorción sea constante y se reduzcan los cambios bruscos en

los niveles plasmáticos, los cuales son una limitante y generalmente se presentan en los

sistemas convencionales. (CONICET, 2007)

Sistemas de liberación en el sitio específico blanco

Básicamente estos sistemas han sido diseñados y elaborados con el fin de que el

principio activo sea dirigido especialmente a una determinada localización biológica, la

cual puede ser un tejido, órgano o célula específica. (Genaro, 2000)

La característica especial de estos sistemas es que debido a su diseño son capaces

de resistir la distribución tisular, a diferencia de los sistemas convencionales los cuales

no poseen esta particularidad, su especificidad, así como sus características son en su gran

mayoría debido a que estos sistemas utilizan transportadores los cuales están elaborados

por materiales que son biocompatibles y menos tóxicos que los tradicionales. (DIGEMID,

2014)

Sistemas de liberación en el receptor blanco

Son sistemas que han sido creados para ser identificados por el receptor diana de

una célula específica perteneciente a un órgano o tejido; una vez que el fármaco ha sido

reconocido por ese receptor el principio activo que está inmerso dentro o en la superficie

de un transportar se libera, y es que este vehículo posee características fisicoquímicas y

reológicas que le permiten atravesar las membranas con menor grado de dificultad que

las formulaciones convencionales. (Genaro, 2000)

2.3 Fundamento Legal

2.3.1 Ley Orgánica de Salud: Ley 67, Registro Oficial Suplemento 423 de 22

de Diciembre del 2006

El Estado Ecuatoriano establece que la presente ley tiene como fin regular las

acciones que permitan efectivizar el derecho universal a la salud. El capítulo III trata

sobre el uso y comercialización de medicamentos

Art. 158.- El desarrollo, la producción, manipulación, uso, almacenamiento,

transporte, distribución, importación, comercialización y expendio de productos

25

nutraceúticos, será permitido cuando se demuestre técnica y científicamente ante la

autoridad sanitaria nacional, su seguridad para el consumidor y el ambiente. El registro y

control sanitarios de estos productos se sujetará a las regulaciones vigentes para

medicamentos (Organización Panamericana de la salud, 2006)

CAPITULO IV: De los productos naturales procesados de uso medicinal Art.

164.- Los productos naturales procesados de uso medicinal, se producirán, almacenarán,

comercializarán e importarán siempre que cuenten con registro sanitario nacional, de

conformidad con la ley y el reglamento correspondiente y bajo las normas de calidad

emitidas por la autoridad sanitaria nacional. (Organización Panamericana de la salud,

2006)

2.3.2 Ley de producción, importación, comercialización y expendio de

medicamentos genéricos de uso humano

El artículo 42 de la Constitución Política de la República garantiza el derecho a la

salud;

“Que en el Registro Oficial No. 59, del 17 de abril del 2000, se publicó la Ley de

Producción, Importación, Comercialización y Expendio de Medicamentos Genéricos de

Uso Humano de 14 de febrero del 2001”.

CAPITULO IV: DEL REGISTRO SANITARIO Y HOMOLOGACION

Art. 22.- El Ministro de Salud Pública, mediante instructivo, establecerá los

requisitos y el procedimiento que se debe cumplir para que las universidades, escuelas

politécnicas y laboratorios públicos y privados, sean acreditados y autorizados para la

realización de los exámenes de calidad, cantidad y período de utilización, como paso

previo a la obtención del registro sanitario de medicamentos de uso humano e insumos.

Art. 25.- El Ministro de Salud Pública, mediante instructivo, establecerá los

requisitos y el procedimiento que se debe cumplir para que las universidades y escuelas

politécnicas, públicas y privadas, sean acreditadas y autorizadas para la realización de los

exámenes de control de calidad post - registro de medicamentos de uso humano e

insumos. (Ministerio de Salud Pública, 2000)

26

2.4 Hipótesis

2.4.1 Hipótesis alternativa (Hi)

La síntesis de poli (ácido láctico) por apertura de ciclo y su hilado en solución,

permiten obtener un sistema de liberación modificada de fármacos

2.4.2 Hipótesis nula(H0)

La síntesis de poli (ácido láctico) por apertura de ciclo y su hilado en solución, no

permiten obtener un sistema de liberación modificada de fármacos

2.5 Sistema de variables

Tabla 5 Sistema de Variables

Variable Tipo de variable Razón por la que se considera

una variable

Síntesis de poli (ácido

láctico) e hilado en

solución

Independiente Obtención de poli (ácido láctico)

por método de apertura de anillo y

su hilado por método de extrusión

Liberación modificada

de fármaco

Dependiente Se encuentra definida por el

porcentaje de liberación aportado

por la matriz polimérica de la

fibra sintetizada, así como la

interacción de los compuestos

junto con el fármaco.

Elaborado por: Arteaga, J.

27

Capítulo III: Marco metodológico

3.1. Diseño de la investigación

3.1.1 Paradigma de la investigación

Esta investigación busca estudiar y explicar un fenómeno con el objetivo de

controlarlo mediante la recopilación de datos e información que permitan comprobar una

hipótesis. La recopilación de información se hará a través de mediciones numéricas y

estrategias estadísticas. Estas características fundamentales permiten clasificar el estudio

dentro del paradigma cuantitativo según Ramos, C (2015).

Para este trabajo de investigación se empleará el método cuantitativo, debido a

que se obtendrán datos numéricos que se dará un tratamiento estadístico y dará como

resultado la influencia de factores dentro del ensayo expresado en datos reales.

3.1.2 Nivel de alcance de la investigación

En cuanto al nivel empleado dentro de la investigación, corresponde a un nivel

explicativo, donde se tienen variables dependientes e independientes, donde busca

examinar un tema de interés, describiendo fenómenos y busca responder a cada uno de

ellos con su causalidad además en las condiciones que estos se manifiestan e influyen

sobre ellos.

3.1.3 Tipo de investigación

Este trabajo de investigación es de tipo experimental pues se desarrolla en un

laboratorio de investigación y el investigador está en la capacidad de manipular las

variables de estudio de forma controlada y de acuerdo a los objetivos planteados

(Hernández, Fernández, & Baptista, 2010).

Por otro lado, la presente investigación busca la propuesta de un nuevo material,

que mejore la calidad de vida y sea amigable con el medio ambiente, así como una nueva

alternativa a productos convencionales y de baja contaminación e inversión con una

mayor eficiencia.

3.2 Población y muestra

El objetivo final de la investigación es entregar una innovación de un nuevo

material, no se puede determinar una población y muestra representativas en este caso, ya

que es un tipo de investigación experimental pura.

28

3.3 Métodos y materiales

3.3.1 Equipos, materiales y reactivos

Los equipos, materiales y reactivos utilizados en el desarrollo de la investigación

se detallan en el anexo D

3.3.2 Síntesis de Lactida

Se tomó en cuenta el método de apertura de anillo para la síntesis de PLA, donde

a partir de ácido láctico al 85% de pureza, en un equipo de reflujo, en un vaso de 250ml,

se colocó 100 ml de ácido láctico junto con 5 ml de ácido sulfúrico, se calentó la mezcla

con agitación magnética durante 30 min, posteriormente se adicionó 5ml más y se

aumentó la temperatura a 90 °C, se sometió a calentamiento en el equipo de reflujo

durante dos horas, se adicionó 5 ml más de ácido sulfúrico y se dejó durante 6 horas de

agitación constante hasta formar una solución viscosa de color negra denominada lactida.

Una vez formada nuestra materia prima, se procedió a determinar las variables

trascendentales dentro del proceso, se consideró el tiempo de polimerización, la

temperatura y la concentración de catalizador empleado. Simultáneamente se realizó dos

procesos en paralelo en dos equipos de reflujo, se colocó 5 g de lactida y se varió la

cantidad de catalizador empleado, se empleó óxido de Zinc, colocando una cantidad

distinta de catalizador, un alta y una baja concentración, al sistema de reflujo inicial se

colocó a alta temperatura por tiempo prolongado, paralelamente al otro sistema de reflujo

se realizó lo mismo pero con un rango de variables bajas, es decir, temperatura baja, por

corto tiempo y poco catalizador.

Espectroscopia infrarroja con transformadas de Fourier para lactida

La espectroscopia FT-IR se realizó por medio de ATR, tomando en cuenta que

para realizar un análisis por espectroscopia infrarroja la muestra debe estar molida y tener

un pH entre 6 y 8, debido al pH ácido de la muestra a medir, se lo realiza en una película

(pastilla) de bromuro de potasio para su medición

Resonancia magnética nuclear (H-RMN) de lactida

La espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) es una técnica

empleada principalmente en la elucidación de estructuras moleculares, aunque también

se puede emplear con fines cuantitativos y en estudios cinéticos y termodinámicos. Como

la frecuencia exacta de esta absorción depende del entorno de estos núcleos, se puede

emplear para determinar la estructura de la molécula en donde se encuentran estos.

29

3.3.3 Síntesis de poli (ácido láctico) (PLA)

Posterior a las pruebas preliminares, se procedió a la síntesis de PLA, con la

lactida producida. En un equipo de reflujo, se colocó 5 gramos de lactida, junto con 100

mililitros de metanol, con ayuda de calentamiento y agitación magnética, se sometió a

calor durante un tiempo determinado en las variables de temperatura que se consideró, y

dos repeticiones cada una.

Una vez terminada la polimerización, se obtiene un precipitado junto con el

solvente, el cual con ayuda de filtración por gravedad se procede a separar el producto

obtenido del solvente empleado, así como del catalizador, realizando lavados al

precipitado obtenido con acetonitrilo. Posteriormente se dejó secar en un desecador

durante 24 horas, dando así el PLA en estado sólido.

A las repeticiones realizadas, así como al producto obtenido se determinó sus

características fisicoquímicas dentro de la caracterización del polímero.

3.3.4 Caracterización del poli (ácido láctico) sintetizado

Espectroscopia infrarroja con transformadas de Fourier.

La espectroscopia FT-IR se realizó por medio de ATR, tomando en cuenta que

para realizar un análisis por espectroscopia infrarroja la muestra debe estar molida y tener

un pH entre 6 y 8.

Una vez obtenido el espectro experimental a cada una de las repeticiones dentro

del diseño experimental, se lo comparó con un espectro teórico, tomando en cuenta sus

picos más representativos, el estiramiento de enlaces, así como la interacción del

catalizador en la síntesis.

Dispersión dinámica de luz (DLS)

La dispersión de luz dinámica (DLS), a la que a veces se hace referencia como

dispersión de luz cuasi elástica (QELS), es una técnica no invasiva y bien establecida para

medir el tamaño y distribución de tamaño de moléculas y partículas típicamente en la

región submicrométrica, y con la última tecnología, inferiores a 1 nm. (Spectris Company,

2019)

Peso molecular mediante DLS

Mediante el empleo del equipo de DLS, conjuntamente con el método de medición

de peso molecular dado por Mark-Houwink-Sakurada, se puede estimar el peso molecular

30

promedio en soluciones de diferentes concentraciones de un líquido problema, tomando

encuentra las constantes tanto para el solvente como para el soluto (Spectris Company,

2019)

Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

La calorimetría de barrido diferencial (en inglés, Differential Scanning

Calorimetry o DSC) es una técnica termoanalítica en la que la diferencia de calor entre

una muestra y una referencia es medida como una función de la temperatura. La muestra

y la referencia son mantenidas aproximadamente a la misma temperatura a través de un

experimento. (Dean, 1995)

Temperatura de fusión del polímero sintetizado (Tm)

Un compuesto orgánico puro funde usualmente en un rango de fusión muy estrecho

(normalmente un grado o menos). Un compuesto menos puro exhibe un rango más

amplio, a veces 3° o incluso de 10-20°. Por esta razón el punto de fusión puede ser usado

como un criterio de pureza. (Ramsay, 1949)

3.3.5 Hilado y formulación en una matriz de poli (ácido láctico)

Reología de polímero en conjunto con plastificante

La reología es la parte de la física que estudia la relación entre el esfuerzo y la

deformación en los materiales que son capaces de fluir. La reología es una parte de la

mecánica de medios continuos. Una de las metas más importantes en reología es encontrar

ecuaciones constitutivas para modelar el comportamiento de los materiales. Dichas

ecuaciones son en general de carácter tensorial. (Sabín Fernandez, 2007)

Así mismo, las características reológica nos permitirán caracterizar de mejor

manera la viscosa que se desea para un hilado más eficiente, así como, mayor elasticidad

y dureza del nuevo material elaborado.

formulación para el hilado del nuevo material, se tomó en cuenta el Anexo C,

donde se especifica los criterios de formulación, las cantidades a emplearse, fueron

probadas por diversas formulaciones y solo se tomó en cuenta la formulación que arrojó

mejores resultados, las demás formulaciones no fueron tomadas en cuenta.

31

Tabla 6 Formulación de fibra, con matriz polimérica natural

Compuesto Cantidad Porcentual en peso

Polímero Sintetizado (poli (ácido

láctico))

18%

Polímero Natural (Almidón de

Yuca)

18%

Polímero de relleno (resina

vinílica)

44%

Plastificante 1 (Polietilenglicol

400)

10%


800)

10%


Carga de antibiótico

Una vez formulada la viscosa para el secado de las fibras, se incorporó

Ciprofloxacina, con una cantidad de 25 mg por cada gramo de formulación, dejando así

una dosificación constante, sin causar una liberación excesiva o descontrolada, la

ciprofloxacina es un medicamento detectable en Uv-vis a 273 nm, para controlar así la

concentración a lo largo del tiempo

3.3.6 Perfil de cinética de liberación de fármaco desde una fibra de poli (ácido

láctico)

Para el perfil de liberación, se empleó un equipo disolutor, acoplado a un Uv-vis,

en el cual se colocó la fibra seca, en un baño térmico de 37 °C, emulando así al medio al

cual estará sometida la fibra, además de un sistema de reflujo con la ayuda de una bomba

peristáltica para facilitar las mediciones a lo largo del tiempo.

Solución Buffer como medio de liberación

Como medio de liberación y solución buffer, se empleó una solución a pH de 7,2;

para lo cual: Se pesó 9,08 gramos de NaH2PO4 (fosfato de sodio monobásico) y se aforó

a 1 L. Posteriormente, se pesó 11,48 gramos de Na2HPO4 (fosfato de sodio dibásico) y se

aforó a un litro; se tomó 196 mililitros de NaH2PO4 (fosfato de sodio monobásico)

disuelto y se mezcló con 804 mililitros de Na2HPO4 (fosfato de sodio dibásico) disuelto.

32

Finalmente, se tomó 990,9 mililitros de la solución preparada, y se añadió agua destilada

tipo I hasta completar 1000 mililitros.

Barrido Uv-vis Ciprofloxacina más solución Buffer

Mediante un barrido espectral de Uv-vis de una solución de ciprofloxacina y

solución buffer, se realizó una curva de absorción para determinar la absorción máxima

para cuantificación mediante técnica espectrofotométrica.

Curva de calibración de Ciprofloxacina

A partir de soluciones estandarizadas de ciprofloxacina en una solución buffer

como dispersante, se realizó una curva de calibración y en base al barrido espectral, a

determinada longitud de onda (273 nm) para ciprofloxacina, se determina la linealidad

para una cuantificación por método instrumental de espectrofotometría.

Perfil de liberación

La prueba de liberación de ciprofloxacina en fibras de PLA, se lo realizó en un

aparato descrito en USP 39-N34, la cual especifica las siguientes condiciones para agentes

externos de liberación prolongada (parches, fibras): temperatura de 37 °C, velocidad de

50 rpm, tiempo 24 horas y una solución buffer de pH 7,2 como medio de liberación,

mediante el flujo constante de una bomba peristáltica y un equipo Uv-vis para

cuantificación continua a una longitud de onda específico para el material a emplearse.

Realizando el ensayo por triplicado pensado aproximadamente 0,5 g de fibra y 1000ml

de medio de liberación

3.4 Diseño Experimental

El diseño experimental planteado para la síntesis de poli (ácido láctico) es de tipo

factorial 23, ya que posee tres factores con dos niveles cada uno dando como resultado

ocho tratamientos posibles de síntesis (Gutiérrez & De la Vara, 2008). El primer factor,

temperatura de síntesis (A) expresado en grados centígrados (°C), como segundo factor,

el tiempo de reflujo (B) expresado en horas (h) y como tercer factor la cantidad de

catalizador (C) expresado en gramos (g), un volumen fijo de solvente en todas las

repeticiones. Por lo cual se adapta al formato de diseño experimental de Yates, con cada

factor sometido a una variable alta y una baja para demostrar la influencia (significancia)

de cada variable en la hipótesis.

33

Tabla 7 Factores y niveles del diseño experimental para la síntesis de poli (ácido

láctico)

Factores Niveles

Temperatura de síntesis (A) 1 340 °C

2 200°C

Tiempo de reflujo (B) 1 24 horas

2 12 horas

Cantidad de catalizador (C) 1 5 gramos

2 1 gramo


En la siguiente tabla se puede observar los tratamientos dados por la interacción

de los factores con sus niveles y los códigos utilizados para identificar los productos de

esas interacciones:

Tabla 8 Tratamientos, factores y código de los productos.

Tratamientos Factores Código de

producto A B C

1 + + + X1

2 + + - X2

3 - + + X3

4 - + - X4

5 + - + X5

6 + - - X6

7 - - + X7

8 - - - X8


Para la segunda repetición se coloca la misma nomenclatura denominada prima:

(X´1; X´2; etc.)

3.5 Matriz de operacionalización de las variables

La matriz de operacionalización de variables permite ubicar las variables dentro

de un plano concreto y operativo en la investigación, determinar el método para medirlas

y así desarrollar el tratamiento estadístico (Hernández, Fernández, & Baptista, 2010), a

continuación se detalla la matriz de variables de la síntesis de poli (ácido láctico).

34

Tabla 9 Matriz de operacionalización de las variables para la síntesis del polímero

Variable Dimensiones Indicadores

Temperatura de síntesis

del poli (ácido láctico)

Temperatura controlada en

la plancha de

calentamiento en intervalos

de tiempo

Grados centígrados (°C) en

un periodo de tiempo

Tiempo de reflujo para

síntesis de poli (ácido

láctico)

Tiempo establecido desde

el inicio hasta el final del

proceso de polimerización

Tiempo estimado en horas

(h)

Cantidad de catalizador

en el proceso de

polimerización


(Cinc) colocado en el inicio

del proceso de

polimerización

Cantidad en peso (gramos)

en una balanza analítica

Rendimiento de reacción

(cantidad de polímero

obtenido)

Cantidad de producto

obtenido al final de la

reacción, filtrado y secado

Cantidad expresada en

gramos y porcentajes


3.6 Técnicas e instrumentos de recolección de datos

En el anexo C y D se engloban los instrumentos para la recolección de datos, así

como las especificaciones y detalles de los mismos. En el anexo C.1, corresponde al

rendimiento de la reacción por peso, con dos repeticiones; en el anexo C.2, corresponde

a los datos para formulación de fibras (nuevo material) la cual será posteriormente

cargada de un antibiótico para un perfil de liberación.

3.7 Técnicas de procesamiento y análisis de datos

Diseño experimental

Se analizó el efecto de los factores, tiempo (A), Concentración de catalizador (B),

Temperatura de reflujo (C) y su interacción sobre la variable respuesta dada por el

rendimiento de la reacción en peso, por lo que se aplicó un diseño factorial 23, como se

indica en la tabla 7, realizando dos replicas para cada tratamiento. Con los datos

recolectaos, se calculó la magnitud y el signo de los efectos, A, B, C, AB, AC, BC y ABC,

mediante el algoritmo de yates. Las operaciones para llevar a cabo este algoritmo se

detallan en la siguiente tabla:

35

Tabla 10 Operaciones correspondientes al algoritmo de Yates

A B C Nomenclatura

de yates

Tratamiento AB AC BC ABC

- - - (1) X5 + + + -

+ - - A X1 - - + +

- + - B X7 - + - +

+ + - AB X2 + - - -

- - + C X6 + - - +

+ - + AC X3 - + - -

- + + BC X8 - - + -

+ + + ABC X4 + + + +


Para determinar el valor de los efectos para cada tratamiento e interacciones entre

ellos, además de su magnitud y el signo de cada efecto.

𝐸𝑓 =𝐶𝑓

𝑛. 2𝑘−1

Ecuación 1 Cálculo de efectos para cada factor

En la ecuación 1, f puede tomar el valor de A, B o C, y donde Cf, es la operación

del algoritmo de Yates, n, número de repeticiones, k el número de factores.

La determinación de significancia estadística de los efectos se registraron los

resultados para dos réplicas del diseño. Para cada tratamiento se obtuvo una diferencia

(d) y con ese valor se calculó la varianza estimada mediante la ecuación 2

𝑆𝑖2 =

𝑑2

2

Ecuación 2 Cálculo de la varianza estimada (Vega, 2016)

Tabla 11 Fórmulas para el análisis de varianza (ANOVA)

Fuente de

variabilidad

Suma de cuadrados Cuadrado medio Cálculo del

estadístico de

prueba

Tratamiento 𝑆𝐶𝑇𝑟𝑎𝑡 =

∑ 𝑥𝑖2

𝑛−

(∑ 𝑥𝑖)2

𝑁 𝐶𝑀𝑇𝑅𝐴𝑇 =

𝑆𝐶𝑇𝑅𝐴𝑇

𝑘 − 1

𝐶𝑀𝑇𝑅𝐴𝑇

𝐶𝑀𝑒

36

Error 𝑆𝐶𝑒 = 𝑆𝐶𝑇 − 𝑆𝐶𝑇𝑅𝐴𝑇 𝐶𝑀𝑏 =

𝑆𝐶𝑒

𝑁 − 𝑘

Total 𝑆𝐶𝑇 = ∑ 𝑥𝑖

2 −(∑ 𝑥𝑖)

2

𝑁


Para la significancia de los efectos, en comparación de un diagrama de Pareto, se

toma en cuenta una “t de student” la cual se calcula a partir de la ecuación 3

𝑡𝛼2

. 𝐺𝐿 = 𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑐𝑟í𝑡𝑖𝑐𝑜

Ecuación 3 Valor crítico teórico

El valor crítico, se calculó con una t de alfa medio, por los grados de libertad del

error. Posteriormente se lo compara con la ecuación 4 que sería el valor experimental de

nuestros efectos en un diagrama de Pareto

𝑆𝑒𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜𝑠 =𝐸𝑓

√𝐶𝑀𝑒

2𝑛

Ecuación 4 Significancia de Efectos experimentales

Entonces, una vez realizado los cálculos para la ecuación 3 y 4, se compara dichos

valores entre sí con respecto a la ecuación 5, donde, si la significancia del valor

experimental supera al teórico se considera un efecto significativo

𝑆𝑒𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜𝑠 > 𝑉𝑎𝑙𝑜𝑟 𝐶𝑟í𝑡𝑖𝑐𝑜

Ecuación 5 Comparación de significancia de efectos

Normalidad de Datos

Para la normalidad de datos se empleó el método de Shapiro-Wilk el cual se usa

para contrastar la normalidad de un conjunto de datos. Se plantea como hipótesis nula que

una muestra x1, ..., xn proviene de una población normalmente distribuida. Se considera

uno de los test más potentes para el contraste de normalidad. (Zhang & Gutiérrez, 2010)

A partir de la ecuación 6, se realizó el test de normalidad:

𝑊 =(∑ 𝑎𝑖𝑥(𝑖))𝑛

𝑖=12

∑ (𝑥𝑖 − 𝑥𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜)2𝑛𝑖=1

Ecuación 6 Test de Shapiro-Wilks

37

Capítulo IV: Análisis y discusión de resultados

4.1 Síntesis de Lactida

4.1.1 Análisis RMN-1H de lactida

La determinación del rendimiento de la reacción está dada por la materia prima a

emplearse, a partir de una materia prima de ácido láctico al 85%, grado comercial, se

realizó la polimerización por apertura de anillo (ROP), en donde posee como primer

producto la obtención de lactida, el cual se considera un “prepolímero”.

En el primer paso, el ácido láctico es inducido a formar un anillo debido a su

medio ácido por el ácido sulfúrico, liberando una molécula de agua por cada dos

moléculas de ácido láctico formando así la lactida. La cantidad de producto que se suele

obtener de una reacción química, es siempre menor que la cantidad teórica. Esto depende

de varios factores, como la pureza del reactivo y de las reacciones secundarias que puedan

tener lugar. Lograr una reacción 100% eficiente es prácticamente imposible. (Champetier,

1973) En base a lo mencionado por Champetier, en nuestro ensayo se empleó un ácido

láctico al 85%, donde la reacción estequiométrica no se da por completo y tenemos como

reactivo limitante el ácido en un medio acuoso; por otro lado, la reacción al no realizarse

por completo existe presencia también de una posible condensación del ácido láctico

formando así trazas o residuos de PLA, además de lactida, ácido láctico sin reaccionar y

el ácido sulfúrico empleado en la reacción.

A partir de una Resonancia Magnética Nuclear de Protones (RMN-1H), se

determinó el espectro para la lactida sintetizada a condiciones de laboratorio.

Figura 8 Espectro RMN-1H de L,D-lactida en solvente DMSO sintetizada en el laboratorio

38

A partir de la Figura 4, en el espectro, despreciando la señal causada por el

solvente en el equipo, así como el ruido en el mismo. En el rango de desplazamiento de

(1,5-1,0) ppm se puede notar por el número de integración de 6 hidrógenos, la señal de

dos grupos metilos, aun así, se esperaría de manera teórica una señal de un singulete

propia del grupo metilo, pero debido al solapamiento de L-Lactida junto con D-Lactida

en la mezcla racémica, se solapan y los desplazamientos se ven afectados en ambas

moléculas. Por otro lado, comparando con los espectros ideales de ácido láctico y de

lactida presentados en la Figura 9, las señales de los metilos, metilenos se acercan mucho

a la lactida que se ha sintetizado en una mezcla racémica.

Figura 9 Espectros RMN-1H ideales de Ácido lácti y Lactida (Banfi & Patiny, 2008)

En la figura 9, en el espectro de ácido láctico, en el desplzamiento de 4,2 ppm, la

señal de un hidrógeno provocado por un carbono terciario (C-H) y un número de

integración para un solo hidrógeno. Además, en la lactida, existe una señal aún más

desplazada, en 4,7 ppm, debido a la presencia de este mismo carbono terciario, su

hidrógeno, pero con un numero de integración para dos moléculas de hidrógeno.

Siendo así, el espectro tomado en el laboratorio, Figura 8, muestra claramente la

presencia de lactida racémica (L,D-lactida). Por otro lado, en el caso de moléculas más

grandes, se obtiene un espectro muy difícil de analizar en el que se debe a la presencia de

un gran número de señales, además del gran solapamiento de señales que caen en el

mismo sitio debido a la mezcla racémica en la solución, por lo cual, tanto el singulete de

39

los grupos metilos, como el triplete esperado por los metilenos se ve distorsionado debido

a las señales de la molécula y su esteroquímica.

Figura 10 Espectro de resonancia magnética nuclear de protón (RMN-1H) de 200 MHz para la poli(D,L-

lactida) (Báez, 2010)

En la investigación realizada por (Báez, 2010), titulado “Cómo obtener un

polímero degradable en el laboratorio: síntesis de la poli(d,l-lactida) y caracterización por

RMN-1H”, realizó la caracterización de poli(D,L-lactida), Figura 10, donde existe

también las señales propias para los grupos metilos y metilenos en la estructura, además,

presenta una señal del solvente, el cual es despreciable.

Figura 11 Espectros de RMN-1H para PLLA(Zuluaga, 2013)

40

Para una muestra de poli (L-ácido láctico) (PLLA), en una investigación realizada

por (Zuluaga, 2013), realizando un análisis RMN-1H, determina: “El espectro de RMN-

1H confirmó la presencia de los diferentes grupos terminales alifáticos α-hidroxilo-ω-

alquilo en las cadenas del PLLA mostrando un desplazamiento a 1.24 ppm,

correspondiente a los protones metilenos (CH2) incrementando su intensidad con el

aumento en la longitud (número de metilenos) de dichos grupos.” Lo cual nos permite

deducir que también existe trazas o residuos de una reacción colateral, de la

polimerización de PLLA, dentro de la síntesis de lactida racémica.

A partir de los datos obtenidos en el espectro RMN-1H, de la lactida sintetizada

podemos deducir que a las condiciones que hemos decidido y elegido en base a la

bibliografía, se obtuvo una mezcla racémica de lactida, la cual nos ayudará a la óptima

polimerización del compuesto deseado de PLA

4.1.2 Análisis FT-IR de lactida

Además, dentro de la caracterización de la lactida sintetizada, se realizó un análisis

FT-IR, el cual nos permitirá deducir los estiramientos y enlaces presentes en nuestra

molécula, así como la determinación de la presencia de enlaces no deseados dentro de la

síntesis.

Figura 12 Espectro FT-IR de (D,L-lactida) sintetizada en el laboratorio

41

Como se esperaba, para la síntesis de (D,L-lactida) existen sus señales

características, inicialmente, la señas representativa en un estiramiento por tensión en

3415,31 cm-1, perteneciente a los tonos y sobretonos de grupos funcionales (O-H) y (OR-

H), característicos de estos compuestos, además de poseer un pico en 2986,23 cm-1,

perteneciente al grupo funcional (C-H) debido a una tensión por solapamiento del anterior

grupo funcional mencionado. Posteriormente, la señal de 1728,87 cm-1, perteneciente al

grupo funcional carbonilo (C=O), por tensión de mismo, una señal fuerte y prominente,

propio del compuesto debido a la presencia de dos carbonilos en el ciclo formado; además

en la señal de una señal en 1219,76 cm-1 y otra en 1120,44 cm-1, propia de enlaces (C-O-

C) reafirmando así el éter presente en la estructura molecular de la lactida, así como una

última señal en 1456, 96 cm-1, debido a los grupos metilos a los extremos de la molécula.

Figura 13 Región de huellas digitales de espectros obtenidos de muestras que contiene varias fracciones de

PLA y lactida (60/40-P / L corresponde 60% de PLA y 40% de lactida en función de la masa total) (Braun,

Dorgan, & Dec, 2006)

En el estudio realizado por Braun, Dorgan y Dec, en 2006; realizaron un análisis

espectrofotométrico de IR, para una muestra de PLA al 60% y 40% de lactida, donde

identifican la huella dactilar del espectro para lactida, donde mencionan “es evidente que

la presencia de lactida se puede monitorear claramente en la región del IR medio por un

pico aislado en un número de onda de 935 cm-1. Esta banda es asignada al modo de

respiración del anillo COO.” La misma señal presente en el espectro experimental

realizado, por lo cual se confirma la presencia de lactida. Además, en el mismo estudio

42

menciona: “Además, el 1383 cm-1 el pico se divide en dos bandas con concentraciones

crecientes de lactida que conduce a la desaparición completa del pico para lactida pura

acompañada de la aparición de picos centrados en 1389 y 1381 cm-1”; los mismos picos

presentos en el expectro FT-IR en la figura 12, dando un gran alto rendimiento de lactida,

con alta pureza.

Sin embargo, señalan que la superposición absorbancias de polímeros a 1185 cm-

1 (asimétrico C-O-C vibración de estiramiento y vibración asimétrica de balanceo C-H3)

y 1270 cm-1 (vibración de flexión de C-H y C-O-C vibración de estiramiento) conduce a

una sobreestimación de la absorbancia a 1240 cm-1. Además, este pico está muy cerca a

la vibración de estiramiento del anillo C-C que se observa en la región de (1275-1245)

cm-1. (Braun et al., 2006). Por lo cual, estas señales muestran el grupo funcional éter,

propio del anillo en la molécula de lactida, corroborando así el análisis realizado en el

FT-IR de lactida de la figura 12.

4.2 Síntesis de poli (ácido láctico) (PLA)

4.2.1 Determinación de rendimiento del proceso de síntesis de poli (ácido

láctico)

A partir de la metodología a emplear para el diseño experimental, junto a los

factores determinantes dentro del proceso se realizó la síntesis de poli (ácido láctico) con

sus respectivos niveles y repeticiones.

Tabla 12 Rendimiento de los procesos de síntesis con sus respectivos factores

Tiempo

24 (h) 12 (h)

Concentración del

catalizador

Concentración del

catalizador

Temperatura 1% (P/V) 5% (P/V) 1% (P/V) 5% (P/V)

200 (°C) 30,28

32,44

45,01

43,82

56,48

55,81

6,42

10,81

340 (°C) 16,78

16,49

34,55

30,09

20,42

21,95

7,33

6,12


Los rendimientos obtenidos, se consideran a partir de su rendimiento en peso, es

decir que, a partir de una cantidad determinada de ácido láctico, se espera que la

43

polimerización se realice a toda la cantidad seleccionada, por lo cual se calcula su

rendimiento en peso a comparación de la materia prima y no al prepolímero de

rendimiento de lactida.

Análisis Estadístico de Normalidad de datos

Además, los rendimientos poseen mucha variación debido a las combinaciones de

factores con sus distintos niveles. Por lo cual, se realiza como primera instancia el estudio

de normalidad de los datos lo cual nos permitirá saber si los datos de nuestra variable

respuesta están en un rango de tolerancia de una curva tipo normal o también llamada

campana de Gauss. Realizando la siguiente tabla a partir del cálculo de normalidad “test

de Shapiro- Wilk”

Tabla 13 Cálculos de los Datos para “Test de Shapiro-Wilk”

Datos 𝜶𝒋 𝑿(𝒏−𝒊+𝟏) − 𝑿𝒊 𝜶𝒋. (𝑿(𝒏−𝒊+𝟏) − 𝑿𝒊)

6,12 0,5056 50,36 25,4620

6,42 0,3290 49,39 16,2493

7,33 0,2521 37,68 9,4991

10,81 0,1939 33,01 6,4006

16,49 0,1447 18,06 2,6133

16,78 0,1005 15,66 1,5738

20,42 0,0593 9,86 0,5847

21,95 0,0196 8,14 0,1595

30,09

30,28

32,44 ∑ 62,5423

34,55

43,82

45,01

55,81

56,48

Elaborado por: Arteaga, J

Desarrollo del diseño experimental

Una vez se realizó los cálculos, con ayuda de la Ecuación 6, se procedió a obtener

el valor del test, donde se obtuvo un valor de 0,01486; el mismo que se comparó con una

44

tabla de normalidad del mismo test, al 95% de confianza, con un valor de 0,887. Al

comparar dichos valores, se acepta la normalidad de los datos, debido a que el valor

experimental es menor al de tablas, siendo así datos homogéneos dentro del diseño

experimental elegido.

Tabla 14 Algoritmo de Yates calculado

Tratamiento Identificación

de

tratamiento

Replica 1 Replica 2 Sumatoria

para

Yates

(1) X5 56,48 55,81 112,29

A X1 30,28 32,44 62,69

B X7 6,42 10,81 17,23

AB X2 45,01 43,82 88,82

C X6 20,42 21,95 42,37

AC X3 16,78 16,49 33,27

BC X8 7,33 6,12 13,45

ABC X4 34,55 30,09 64,64


El cálculo para determinar la significación estadística de los factores y de la

interacción se lo hizo en función de la ecuación 1. En la Tabla 15 se presenta los valores

calculados de los efectos e interacciones y comparados a partir de un ANOVA al 95% de

confianza en la Tabla 16.

Tabla 15 Significancia estadística de Factores e Interacciones

Efecto Valor del

efecto

Significancia

Estadística

A 8,01 Significativo

B -8,31 Significativo

AB 22,69 Significativo

C -15,91 Significativo

AC 2,51 Significativo

BC 8,92 Significativo

ABC -7,61 Significativo


45

Tabla 16 Cálculos de ANOVA

Factor de

Variación

Sumatoria

de

Cuadrados

Grados

de

Libertad

Cuadrado

medio

F

Calculada

A 256,64 1 256,64 79,70

B 276,22 1 276,22 85,78

C 1012,83 1 1012,83 314,54

AB 2058,44 1 2058,44 639,27

AC 25,20 1 25,20 7,82

BC 318,27 1 318,27 98,84

ABC 231,65 1 231,65 71,95

Error 25,764 8 3,22

Total 4205,02 15


Una vez desarrollado el diseño experimental, se determinó la significancia de

todos los factores e interacciones presentes a lo largo del proceso de síntesis de PLA, lo

cual nos da a conocer, que la relevancia de los factores elegidos, son determinantes en la

síntesis de poli (ácido láctico), además las interacciones entre factores también marcan

una gran significancia en el desarrollo experimental.

Es decir, la variación de temperatura, concentración y tiempo de polimerización,

tendrá gran influencia en los resultados deseados, por lo cual se podría realizar más

niveles dentro de los factores elegidos para deducir cuál sería las condiciones óptimas

para un mejor resultado. Por otro lado, el tratamiento X5, el cual consiste en todos los

niveles bajos de los factores, temperatura de 200 °C, concentración del catalizador 1%

(p/v) y un tiempo de 12 horas, ha dado un mejor resultado, con un rendimiento de 56,15%

en promedio, siendo así el mejor tratamiento entre todos.

4.2.2 Análisis FT-IR de poli (ácido láctico) sintetizado

Para cada tratamiento se realizó una identificación del producto obtenido a partir

de FT-IR, para controlar y saber si se ha producido el producto deseado; cada espectro se

detalla en el Anexo E, por lo cual se analizó el espectro del tratamiento X5 con mayor

detalle debido a su alto rendimiento.

46

Figura 14 Espectro FT-IR de poli (ácido láctico) sintetizado en el laboratorio (Tratamiento X5)

En la figura 14, se muestra el espectro FT-IR realizado al tratamiento con mayor

rendimiento, donde sus picos representativos son: una señal en 3124,12 cm-1

perteneciente a los grupos funcionales (O-H) y (OR-H), su forma ancha debido a tonos y

sobretonos de estos grupos, por lo cual no es una señal tan clara pero sí representativa

para PLA, un pico en 1503,24 cm-1 perteneciente a la deformación de (-CH-CH3) en el

polímero, una banda de 1110,8 cm-1, perteneciente a la vibración de tensión de (C-O)

con un estiramiento prominente, junto a esta señal un sobretono en 1016, 3 cm-1

perteneciente a la tensión de (C-O-C) presente en la cadena polimérica y finalmente una

señal en 877, 45 cm-1 perteneciente al carbono (-CH) en el centro de la molécula con un

carbono terciario.

Una de las razones de la disminución en la curva de 3124,12 cm-1, a comparación

de la Figura 12, perteneciente a la lactida, es la disminución de los grupos (-OH) debido

a la polimerización, aun así, es una señal muy apreciable debido a la presencia de ácido

láctico, lactida que no se han polimerizado o se encuentran como grupos terminales en el

polímero. Por otro lado, en el estudio realizado por (Guzmán & Arana, 2015), menciona

“Observamos una disminución de la banda característica del grupo hidroxilo (3100 cm-

1), un corrimiento de la banda del carbonilo ácido a carbonilo éster (de 1122 cm-1 a 1149

cm-1)” lo cual nos dice, que después de la polimerización debe ocurrir este cambio para

denotar que toda la lactida que estaba en el medio de reacción se ha polimerizado para

formar el poli (ácido láctico).

47

Peso molecular de poli (ácido láctico) por DLS

Mediante el método de Mark-Houwink-Sakurada, junto con las consatanten

viscosimétricas, se determinó el peso molecular con ayuda de soluciones estandarizadas.

El valor para las constantes fue de k= 7,4x10-5 (dl/g) y α=0,87, en un medio de ClCH3 a

25 °C.

Figura 15 Determinación de Peso Molecular mediante Mark-Houwink-Sakurada

A partir de la relación entre concentración y su viscosidad intrínseca, se determinó

a partir de varias soluciones de 1; 3; 6 y 10 (mg/ml), se realizó 4 repeticiones, mediante

el equipo de DLS mostrando así el peso molecular aproximado del polímero en la tabla

siguiente.

Tabla 17 Peso molecular por DLS

N° de Muestra de PLA Peso Molecular (KDa)

1 1,9 x 109

2 1,6 x 109

3 2,1 x 109

4 1,9 x 109

Promedio 1,875x109


El estudio realizado por (Zuluaga, 2013), menciona “El peso molecular promedio

viscoso MV se incrementó con aumentos de tiempo, temperatura y disminución de

presión. El peso molecular de las muestras para la aplicación específica”. Esto quiere

decir que, a mayor viscosidad en las soluciones, sería más alto el peso molecular; en el

polímero sintetizado, con un promedio de 1,875 x 109 KDa, equivalente a 1,875x 1012

g/mol se considera un polímero de alto peso molecular.

48

Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de poli (ácido láctico) sintetizado

El análisis de DSC, se lo realizó al polímero sintetizado con el mejor tratamiento,

para lo cual se empleó una cantidad de 50mg de muestra en una bandeja estandarizada

para el equipo, a condiciones especificadas en el a Anexo F, con el siguiente termograma.

Figura 16 Termograma (DSC) de muestra de poli (ácido láctico) sintetizado

A partir de la curva de DSC, se muestra tres tipos de señales, una señal a 56 °C

correspondiente a temperatura de transición vítrea (Tg), temperatura de fusión (Tm) a 155

°C y una señal de descomposición (Td) a 212 °C

Porcentaje de Cristalinidad

El porcentaje de cristalinidad (χ) se calculó a partir de los valores de ΔHm

obtenidos a partir de los análisis DSC (Figura 16) con la siguiente ecuación:

(χ) =ΔHm

ΔHm° 𝑥100

Ecuación 7 Porcentaje de Cristalinidad

En la cual, ΔHm= Entalpía de Fusión, ΔHm°=93,7 J/g; correspondiente al PLA 100%

cristalino. Los resultados se presentan en la siguiente tabla.

Tabla 18 Propiedades térmicas de poli (ácido láctico) sintetizado

Mv (g/mol) 1,875x 1012

Tg (°C) 56°C

Tm (°C) 155°C

Td (°C) 212°C

49

ΔHm(J/g) 59

(𝛘) (%) 62,97%


El rango de temperatura de 50 a 56 °C corresponde a Tg, y la temperatura de

fusión (Tm) alrededor de 120 a 150 °C. Se presenta una pequeña señal antes de la Tm que

corresponde a la fusión de cristales más pequeños o imperfectos que se presentan en la

estructura. (Motta & Duek, 2006)

La degradación térmica del polímero (Td) ocurre entre 210 y 225 °C. La relación

entre los valores de Tg, Tm y χ con el peso molecular; estos son mayores en la muestra

con el peso molecular más elevado. (Zuluaga, 2013)

4.2.3 Espectroscopía de Rayos X

A continuación, se observan el difractograma de la muestra analizada de PLA:

Figura 17 Difractograma de muestra de PLA sintetizado

010000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

Counts

10 20 30 40 50 60

2Theta (Coupled TwoTheta/Theta) WL=1.54060

50

En la Figura 17, se presenta varios picos 2T: 21,5; 34; 30,5; 44; 38,5 y los demás

de baja intensidad. Por lo cual, los picos representativos, de 34, es correspondiente a la

cristalinidad del PLA así como los picos de 21,5; y 30; lo cual se debe a los estados

cristalinos de PLA en menor proporción, además de existir picos correspondientes al

azufre elemental debido a la síntesis de lactida que no son significativos en el proceso de

polimerización. Por otro lado, la irregularidad de picos y sus intensidades, es debido al

estado amorfo de las moléculas del polímero y su índice de poli dispersión muy amplio,

da como resultado una variedad de moléculas, con similar formula química, pero distintas

propiedades físicas y químicas.

4.3 Hilado de fibras de poli (ácido láctico)

Análisis de reometría de Viscosa

Para la determinación del plastificante a emplearse, se realizó un criterio de

viscosidad, en donde, a mayor viscosidad de plastificante, el hilado a partir del método

de secado y criba tuvo mejores resultados en el secado, además de las propiedades

mecánicas, dureza, flexibilidad y características similares a una fibra usualmente usas, la

reometría de la viscosa es una parte fundamental, ya que mediante su fluidez y

maleabilidad permitirá el trabajo con la sustancia para darle la forma deseada.

Tabla 19 Reometría de formulación con plastificante PEG 400

Concentration

%

Temperature

°C

Shear Stress

Pa

Shear Rate

1/s

Instantaneous

Viscosity Pas

Strain

1,005 25 0,05095 1,11E-06 46020 6,80E-06

3,008 25 0,1505 4,06E-07 371000 4,02E-06

5,009 25 0,2501 -6,29E-07 397300 1,11E-06

7,008 25 0,3496 3,31E-06 505500 1,05E-05

9,008 25 0,4492 5,34E-06 604160 1,35E-05

11,01 25 0,5487 -3,13E-06 815100 1,22E-05

13,01 25 0,6508 5,79E-06 712300 1,73E-05

15,01 25 0,7503 1,10E-06 682900 2,29E-05

17,01 25 0,8499 3,57E-06 537900 3,37E-05

19,01 25 0,9494 -1,81E-06 424500 3,23E-05

21,01 25 1,049 1,19E-05 187840 5,95E-05

23,01 25 1,151 2,68E-05 43040 0,0001081


51


Tabla 20 Reometría de formulación con plastificante PEG 800

Concentration

%

Temperature

°C

Shear

Stress Pa

Shear Rate

1/s

Instantaneous

Viscosity Pas

Strain

1,20 25 52,2238 3,69E-07 746020 5,87E-03

3,28 25 154,2625 1,35E-07 871000 3,48E-03

5,90 25 256,3525 -2,10E-07 697300 9,59E-04

7,01 25 358,3400 1,10E-06 1105500 9,11E-03

9,01 25 460,4300 1,78E-06 1304160 1,16E-02

11,00 25 562,4175 -1,04E-06 815100 1,05E-02

13,01 25 667,0700 1,93E-06 712300 1,50E-02

15,01 25 769,0575 3,66E-07 682900 1,98E-02

18,49 25 871,1475 1,19E-06 533400 2,91E-02

23,01 25 973,1350 -6,03E-07 3040 2,79E-02


0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

900000

0 5 10 15 20 25

52


A partir de diferentes concentraciones de plastificante en una formulación

estándar de PLA 18%, almidón de yuca 18%, poli (acetato de vinilo) 44%, donde a

consideración de la Figura 19, se tomó como referencia la viscosidad más alta en la curva

reológica, con un valor de 10% de concentración de plastificante PEG 400 y 10% de

plastificante PEG 800.

Tabla 21 Formulación viscosa (Hilado)

Compuesto Cantidad

Porcentual en peso

Polímero Sintetizado (poli (ácido

láctico))

18%

Polímero Natural (Almidón de

Yuca)

18%

Polímero de relleno (resina

vinílica)

44%


400)

10%


800)

10%


0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00

53

Análisis carga de Ciprofloxacina en la viscosa

Una vez realizada la formulación de la viscosa, Tabla 21, para la carga de fármaco

se eligió una dosificación de 250 mg por cada gramo de fibra formulado. A partir de la

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS); sus

presentaciones farmacéuticas de este medicamento, se consideró la de menor

dosificación. Por lo cual se ratifica la elección del medicamento, además de ser estable al

aumento de temperatura, manipulación y poseer una tolerancia al medio a emplearse.

4.4 Perfil de liberación de ciprofloxacina de fibras de poli (ácido láctico)

Análisis Barrido espectral Uv-vis

A partir de una solución madre de ciprofloxacina más la solución buffer se realizó

un barrido Uv-vis para determinar la longitud de onda con mayor absorción. Según

(FARMACOPEA, 2015) mediante un detector ultravioleta ajustado a 278 nm en Uv-vis,

el ciprofloxacino posee la mayor absorción.

Figura 20 Barrido de absorción Uv-vis, solución buffer más ciprofloxacina

Tabla 22 Picos de absorción de barrido Uv-vis

Long. De Onda

(nm)

Absorción

670 0,011

54

335 0,818

325 0,819

270 2,057


A partir de los resultados, se decidió la longitud de onda de 270 nm debido al

barrido Uv-vis, para cuantificación de ciprofloxacina, ya que no posee mayor interacción

con la solución buffer y la fibra en el medio.

Análisis Curva de calibración

Mediante la preparación de seis soluciones estandarizadas en un rango de 0 a 100

ppm, se realizó una curva de calibración, en las cuales, la concentración mantenga su

linealidad e índice de correlación sea el mejor para un cálculo cuantitativo de

ciprofloxacina liberado en comparación con la concentración presente. En la Tabla 23, se

especifica la concentración de las soluciones estándar y su absorción.

Tabla 23 Datos curva de calibración de concentración de ciprofloxacina

Patrón Concentración

(mg/L)

Lecturas

1 5 0,4095

2 10 0,7799

3 25 1,5549

4 50 2,6775


Figura 21 Curva de calibración y correlación de linealidad

y = 0,0495x + 0,2423

R² = 0,9949

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0 10 20 30 40 50 60

Lec

tura

s

Concentración (mg/L)

55

A partir de la curva de calibración y linealidad, así como el índice de correlación;

se decidió tomar una masa determinada de fibra que posea una cantidad de ciprofloxacina

que entre en el rango de esta recta, así como, la tendencia y máxima concentración. A

partir de esa concentración el equipo no presenta absorción alguna debido a la linealidad

en la curva de calibración.

Análisis Perfil de liberación

Se realizó el perfil de liberación de los tres lotes de fibras cargadas de

criprofloxacina, el ensayo se realizó por 24 horas sobre una solución buffer de pH 7,2 y

una temperatura de 37 °C, 50 rpm, y a una longitud de onda de 270 nm, donde se simuló

la piel a un pH neutro, realizando tres repeticiones, en una cantidad de 0,2 gramos de

fibra, en longitud un promedio de 5 cm.

Figura 22 Perfil de liberación con tres repeticiones

El máximo de porcentaje de liberación observado fu de 42% a las 24 horas, el

patrón de liberación es claramente bimodal, con un cambio el minuto 800, este valor

corresponde a una liberación prolongada. Los porcentajes de liberación, se los calculó a

partir de la curva de calibración de la Figura 20, donde a partir de la ecuación de

linealidad, se establecía la concentración, a una masa máxima de 0,2 gramos de fibra

cargada con 100 mg de ciprofloxacina.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Po

cen

taje

e li

ber

ació

n (

%)

Tiempo (min)

56

Figura 23 Partes del perfil de liberación con tres repeticiones

Tabla 24 Índices de correlación (R2) Parte A de liberación

Repetición Orden 0 Orden 1 Higuchi Hixson y

Crowell

Baker-

Lonsdale

1 0,7949 0,8546 0,7949 0,7598 0,7988

2 0,6658 0,9191 0,6658 0,6321 0,7071

3 0,4769 0,8831 0,5531 0,6212 0,7521


Tabla 25 Índices de correlación (R2) Parte B de liberación

Repetición Orden 0 Orden 1 Higuchi Hixson y

Crowell

Baker-

Lonsdale

1 0,8865 0,8606 0,8032 0,8103 0,8610

2 0,9321 0,8821 0,8324 0,8511 0,8083

3 0,9429 0,8973 0,9017 0,8905 0,8933


A partir de los índices de correlación de la Tabla 24, correspondiente a la Parte A

de liberación, el índice de correlación más altos fue de Orden 1. Por otro lado, en la tabla

25, el índice de correlación de las respectivas repeticiones fue de Orden 0. Siendo así, e

manera general, una liberación bimodal, que en un inicio posee una tendencia de un solo

factor y que, a partir de 800 minutos de liberación, la matriz polimérica se ve afectada en

su estructura, liberando de manera más prolongada el fármaco y cambiando su cinética a

un orden 0. Siendo así, este comportamiento dual se atribuye a cambios de estructura en

la matriz.

57

Capítulo V: Conclusiones y Recomendaciones

5.1 Conclusiones

A partir del diseño experimental empleado, se determinó las condiciones más

favorables para la polimerización de poli (ácido láctico) a partir de ácido láctico al 85%,

mediante el método de apertura de anillo (ROP), las cuales son a una temperatura de 200

°C, una concentración de catalizador de 1% (P/V) de zinc granulado durante 12 horas de

reflujo y agitación constante, con una variable respuesta de rendimiento en peso del

56,15%. Se determinó el mejor tratamiento a partir de un diseño factorial de 23, aplicado

al algoritmo de Yates, además se determinó las interacciones de los factores, donde la

influencia de cada factor y sus interacciones son significativas mediante un ANOVA.

El poli (ácido láctico) sintetizado mediante el mejor tratamiento, se caracterizó y

determinó sus propiedades físicas y químicas, además de dar un seguimiento a la síntesis

realizada mediante métodos instrumentales como FT-IR y RMN-1H, se determinó el peso

molecular del poli (ácido láctico) de 1,875x1012 g/mol mediante métodos de dispersión

de luz, en un polímero poli-disperso, se determinó además, sus propiedades térmicas con

una temperatura de transición vítrea de 56 °C, una temperatura de fusión de 155 °C,

temperatura de descomposición 212 °C; finalmente se determinó su índice de

cristalinidad dando un resultado de 62,97% por Rx y comparación con DSC.

La formulación para el hilado de fibras de poli (ácido láctico) se estableció en:

18% de PLA, 18% de almidón de yuca, 44% de poli (acetato de vinilo) y dos

plastificantes, 10% de polietilenglicol 400 y 10% de polietilenglicol 800. Donde el

criterio de elección de plastificantes, se determinó a partir de características reológicas

que aportan a una estabilidad, fuerza mecánica, flexibilidad y maleabilidad de la fibra

obtenida. Además, se incluyó una carga de ciprofloxacina en la matriz polimérica con una

cantidad de 250mg por cada gramo de fibra formulada.

A partir de un perfil de cinética de liberación de ciprofloxacina, en un medio de

una solución buffer a un pH de 7,2, una temperatura constante de 37 °C y una agitación

de 50 rpm; durante 24 horas, se realizó la liberación del fármaco en 0,2 gramos de fibra,

equivalente a una longitud promedio de 5 centímetros. Donde se muestra una liberación

controlada, con un porcentaje de liberación máximo de 42% en 24 horas.

58

Finalmente, la síntesis de poli (ácido láctico) por apertura de ciclo y su hilado en

solución, permiten obtener un sistema de liberación modificada de fármacos de un modelo

bimodal, siendo aceptada la hipótesis alternativa en la investigación.

5.2 Recomendaciones

Se plantea realizar modificaciones en las condiciones de polimerización

(temperatura, concentración de catalizador y tiempo de polimerización), donde los

factores con distintos niveles y las interacciones son significativos y son motivo de

estudio para un mayor rendimiento y eficiencia del método. Además, se podría estudiar

alternativas de polimerización como la policondensación por microondas y determinar

las mejores condiciones para la obtención del producto.

Las formas farmacéuticas a emplearse como sistema de liberación no están

limitadas a fibras ni comprimidos, por lo cual se recomienda la búsqueda de alternativas

como parches, implantes, y aplicaciones biomédicas; las cuales posean una matriz de un

polímero biodegradable y de fácil absorción y liberación de fármacos, como antibióticos,

analgésicos, antimicóticos, antiestamínicos. Siempre y cuando su ideal sea el

mejoramiento de la calidad de vida y una alternativa a los polímeros convencionales.

Las formulaciones y métodos e hilado, son un campo de estudio mucho más

amplio, así como la estabilidad de la formulación y determinación de eficiencia de

liberación. Además, se recomienda el estudio farmacoterapéutico y estabilidad de estas

nuevas formas farmacéuticas y nuevos materiales.

Las propiedades mecánicas, además de las propiedades físicas de las fibras, son

un campo de estudio muy amplio, el cual permitiría la aplicabilidad del producto

obtenido a lo largo de esta investigación.

59

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64

Anexos

Anexo A. Árbol de problemas

Falta de metodología para la

liberación de antibiótico en

fibras poliméricas

biodegradables

Resultados de

investigaciones solo son

teóricas y poco aplicables

en centros de estudios

Poca investigación en

el análisis de matriz

degradables

Mayor interés en el

campo farmacológico

Metodologías

empleadas

sobrevaloradas

y ni de

propiedad

intelectual

Falta de desarrollo

de metodologías en

polímeros

inteligentes

Problemas de

dosificaciones

farmacológicas en los

centros de salud

Poco conocimiento

de nuevos materiales

por parte de los

profesionales

Poco

desarrollo

académico en

estudios de

tercer nivel

No existe una nueva

tecnología para liberación de

fármacos de manera

controlada en el mercado

Procesos

poco

eficientes

en la

industria

NUEVOS MATERIALES COMO FORMAS

FAMACÉUTICAS CON APLICACIÓN DE SISTEMAS

DE LIBERACIÓN

65

Anexo B: Categorización de Variables

Variable Dimensiones Indicadores

Temperatura de síntesis

del poli (ácido láctico)

Temperatura controlada en

la plancha de

calentamiento en intervalos

de tiempo

Grados centígrados (°C) en

un periodo de tiempo

Tiempo de reflujo para

síntesis de poli (ácido

láctico)

Tiempo establecido desde

el inicio hasta el final del

proceso de polimerización

Tiempo estimado en horas

(h)


en el proceso de

polimerización


(Cinc) colocado en el inicio

del proceso de

polimerización

Cantidad en peso (gramos)

en una balanza analítica

Rendimiento de reacción

(cantidad de polímero

obtenido)

Cantidad de producto

obtenido al final de la

reacción, filtrado y secado

Cantidad expresada en

gramos y porcentajes

66

Anexo C: Instrumento de recolección de Datos

Anexo C.1: Instrumento de recolección de datos para rendimiento de la reacción

por peso, con dos repeticiones

Tiempo

24 (h) 12 (h)

Concentración del catalizador Concentración del catalizador

Temperatura 1% (P/V) 5% (P/V) 1% (P/V) 5% (P/V)

120 (°C)

220 (°C)

Anexo C.2: Instrumento de recolección de datos para formulación de fibras (nuevo

material)

Compuesto Cantidad

Polímero Sintetizado (A)

Polímero Natural (B)

Polímero de relleno (C)

Plastificante 1

Plastificante 2

Antibiótico

67

Anexo D: Equipos, materiales y reactivos

Equipos Marca Modelo

Ultra-Turrax IKA T10 basic

Reómetro Bohlin Instruments MAL 1053730

Homogenizador Silverson L4R

Espectrofotómetro IR Jasco FT/IR-4600

DLS Horiba SZ-100

Agitador vortex Fisher Scientific 945404

Estufa Memmret ---

Balanza analítica Mettler Toledo ML204/01

Equipo de filtración al vacío --- ---

Potenciómetro WTW inoLab ---

Bomba peristáltica Thermo Scientific 72-320-128

Plancha de agitación Fisher Scientific ---

Espectrofotómetro UV/Vis Varian Cary 50 Bio

Resonancia Magnética

Nuclear

--- ---

Materiales Marca Modelo

Material de Vidrio --- ---

Reactivos Marca Grado

Ácido láctico 85% Merck Técnico

Ácido Sulfúrico Concentrado Merck Técnico

Zinc metálico --- ---

Agua destilada tipo I --- ---

Polietilenglicol 400 Merck Técnico

Polietilenglicol 800 --- ---

Almidón de yuca --- ---

Resina vinílica --- ---

Ciprofloxacina --- Farmacéutico

Tolueno --- ---

Acetonitrilo --- ---

Fosfato de potasio monobásico --- ---

68

Fosfato de potasio dibásico --- ---

Agar noble --- ---

69

Anexo E: Espectros FT-IR de tratamientos

Figura 24 FT-IR tratamiento X1


70



71

Figura 28 FT-IR Tratamiento X5


72



73

Anexo F: Datos de Calorimetría Diferencial de Barrido

Tabla 26 Datos de Calorimetría Diferencial de Barrido para muestra de PLA

sintetizado

PanFactor Default Default

Method Ramp

Comment

Xcomment Pan: Aluminum

Xcomment Gas1: Nitrogen 50.0 ml/min

Xcomment Gas2: Nitrogen 50.0 ml/min

Text

Exotherm UP

Kcell 109.230

Cpconst Standard: 0.980

Calib -400.212

TempCal 3 pts

TempRange -89.52 to 396.45 °C at 19.96 °C/min Heat

Only

MultiptCal 0

MultiPtDesc 0) Not set

StartOfData

Time (min) Temperature (°C) Heat Flow

(mW)

Heat Capacity

(mJ/°C)

Sample Purge Flow

(mL/min)

3,33E+01 -4.980.560 0.8840536 0.0000000 4.999.361

0.06700000 -4.970.934 -0.5349706 4.739.686 5.000.367

0.07033334 -4.969.266 -0.7280862 6.181.253 5.001.762

0.7103332 -3.577.898 -1.002.602 2.406.861 5.002.837

0.7136668 -3.569.731 -1.002.940 2.407.474 4.999.037

0.7170000 -3.561.478 -1.003.178 2.408.047 4.999.760

0.7203332 -3.553.424 -1.003.238 2.408.230 4.999.104

1.557.000 -1.490.690 -1.056.295 2.511.578 4.997.880

1.560.334 -1.482.385 -1.056.448 2.511.892 5.002.812

1.563.667 -1.474.129 -1.056.868 2.512.763 4.998.195

1.567.000 -1.465.805 -1.057.123 2.513.240 5.010.426

1.570.334 -1.457.551 -1.057.320 2.513.712 4.992.566

1.573.667 -1.449.426 -1.057.432 2.514.088 4.998.977

74

1.577.000 -1.441.086 -1.057.460 2.514.197 4.999.744

1.580.333 -1.432.840 -1.057.535 2.514.396 4.999.100

1.583.667 -1.424.588 -1.057.684 2.514.727 4.998.104

1.587.000 -1.416.339 -1.057.768 2.514.791 5.000.362

1.590.334 -1.408.002 -1.057.818 2.514.914 4.998.420

1.593.667 -1.399.919 -1.057.879 2.515.083 5.005.456

1.597.000 -1.391.613 -1.057.923 2.515.176 5.001.364

1.600.334 -1.383.303 -1.058.062 2.515.344 4.996.161

1.603.667 -1.375.144 -1.058.249 2.515.596 5.000.711

1.607.000 -1.366.856 -1.058.500 2.516.145 4.996.836

1.610.333 -1.358.617 -1.058.766 2.516.955 5.003.388

1.613.667 -1.350.370 -1.059.084 2.517.947 4.997.504

1.617.000 -1.342.081 -1.059.415 2.518.924 5.000.212

1.620.333 -1.333.719 -1.059.650 2.519.510 5.001.724

1.623.666 -1.325.492 -1.059.733 2.519.619 4.998.760

1.627.000 -1.317.345 -1.059.772 2.519.612 4.999.690

1.630.333 -1.309.091 -1.059.813 2.519.565 5.001.594

1.633.667 -1.300.792 -1.059.856 2.519.490 5.000.398

1.637.000 -1.292.677 -1.059.960 2.519.650 5.001.772

1.687.000 -1.168.729 -1.061.988 2.523.892 5.001.110

1.690.334 -1.160.419 -1.062.156 2.524.216 4.998.606

1.693.667 -1.152.217 -1.062.283 2.524.517 5.001.324

1.697.000 -1.143.982 -1.062.355 2.524.677 4.997.822

1.700.334 -1.135.772 -1.062.642 2.525.176 5.002.808

1.703.667 -1.127.505 -1.063.057 2.525.959 4.997.350

1.707.000 -1.119.133 -1.063.520 2.526.805 4.996.832

1.710.333 -1.110.928 -1.063.939 2.527.674 5.002.550

1.713.667 -1.102.668 -1.064.134 2.528.166 4.999.802

1.717.000 -1.094.490 -1.064.170 2.528.458 4.996.608

1.720.333 -1.086.234 -1.064.209 2.528.589 5.005.841

1.723.667 -1.078.018 -1.064.298 2.528.673 4.998.945

1.727.000 -1.069.751 -1.064.569 2.529.149 4.995.557

1.730.333 -1.061.392 -1.065.248 2.530.542 5.001.396

1.733.667 -1.053.180 -1.065.705 2.531.498 5.001.184

1.737.000 -1.044.848 -1.065.919 2.531.993 4.998.625

75

1.740.334 -1.036.670 -1.066.007 2.532.151 5.001.318

1.743.667 -1.028.402 -1.066.043 2.532.263 5.002.838

1.747.000 -1.020.144 -1.066.112 2.532.512 4.999.874

1.750.334 -1.011.983 -1.066.214 2.532.762 4.995.789

1.753.667 -1.003.680 -1.066.488 2.533.284 5.003.963

1.757.000 -9.954.145 -1.066.776 2.533.880 4.997.647

1.760.333 -9.871.270 -1.067.008 2.534.409 4.997.741

1.763.666 -9.788.934 -1.067.202 2.534.755 5.004.450

1.767.000 -9.706.288 -1.067.346 2.534.952 4.994.426

1.770.333 -9.623.282 -1.067.470 2.535.067 4.999.441

1.773.666 -9.540.782 -1.067.706 2.535.342 5.004.040

1.777.000 -9.459.055 -1.067.923 2.535.800 5.004.355

1.780.333 -9.375.811 -1.068.174 2.536.372 4.992.729

1.783.667 -9.292.941 -1.068.392 2.536.937 5.001.524

1.787.000 -9.210.112 -1.068.566 2.537.443 4.998.710

1.790.334 -9.127.231 -1.068.728 2.537.917 5.005.530

1.847.000 -7.721.772 -1.072.190 2.544.342 5.001.633

1.850.334 -7.639.679 -1.072.313 2.544.489 5.000.408

1.853.667 -7.556.796 -1.072.432 2.544.715 5.000.938

1.857.000 -7.474.700 -1.072.531 2.545.022 4.996.888

1.860.334 -7.390.881 -1.072.584 2.545.222 5.002.566

1.863.667 -7.309.535 -1.072.652 2.545.389 5.002.312

1.867.000 -7.226.757 -1.072.818 2.545.825 4.998.070

1.870.334 -7.142.694 -1.073.222 2.546.720 4.997.011

1.873.667 -7.060.100 -1.073.709 2.547.728 5.000.924

1.877.000 -6.977.192 -1.073.878 2.548.047 4.999.395

1.880.333 -6.894.162 -1.074.029 2.548.301 5.004.028

1.883.667 -6.813.218 -1.074.119 2.548.492 4.999.335

1.887.000 -6.729.379 -1.074.164 2.548.700 5.000.670

1.890.334 -6.647.821 -1.074.196 2.548.724 4.999.332

1.893.667 -6.564.642 -1.074.211 2.548.699 4.998.996

1.897.000 -6.483.074 -1.074.264 2.548.756 4.998.078

1.900.334 -6.400.196 -1.074.412 2.549.020 4.999.520

1.903.667 -6.316.138 -1.074.669 2.549.638 5.001.550

1.907.000 -6.233.248 -1.075.054 2.550.638 5.000.388

76

1.910.334 -6.150.695 -1.075.265 2.551.247 4.998.426

1.913.667 -6.067.140 -1.075.439 2.551.662 4.999.606

1.917.000 -5.985.060 -1.075.536 2.551.772 5.003.246

1.920.334 -5.902.448 -1.075.590 2.551.785 5.000.812

1.923.667 -5.821.280 -1.075.689 2.551.984 4.999.362

1.927.000 -5.738.652 -1.075.946 2.552.680 4.998.169

1.930.333 -5.655.150 -1.076.386 2.553.816 4.999.542

1.933.667 -5.572.230 -1.076.753 2.554.766 4.999.886

1.937.000 -5.489.178 -1.076.935 2.555.194 5.001.642

1.940.334 -5.406.658 -1.077.054 2.555.414 5.002.910

1.943.667 -5.323.729 -1.077.153 2.555.513 4.997.383

1.947.000 -5.241.270 -1.077.293 2.555.606 5.000.180

1.950.334 -5.158.225 -1.077.394 2.555.635 5.000.882

1.953.667 -5.075.861 -1.077.446 2.555.614 4.998.548

1.957.000 -4.993.145 -1.077.490 2.555.705 4.998.806

1.960.333 -4.911.351 -1.077.530 2.555.843 4.998.866

1.963.667 -4.828.046 -1.077.590 2.556.096 5.004.732

1.967.000 -4.745.260 -1.077.678 2.556.404 4.997.003

1.970.333 -4.662.433 -1.077.834 2.556.882 4.998.415

1.973.667 -4.580.811 -1.078.046 2.557.452 5.000.440

1.977.000 -4.497.373 -1.078.188 2.557.660 5.000.946

1.980.333 -4.413.360 -1.078.350 2.557.948 4.999.400

2.157.000 -.02912530 -1.085.881 2.573.822 4.999.956

7.633.666 1.366.391 -1.298.616 3.058.513 5.000.615

7.637.000 1.367.226 -1.298.925 3.059.192 5.000.990

7.640.332 1.368.055 -1.299.249 3.059.878 5.001.914

7.643.668 1.368.895 -1.299.434 3.060.222 4.994.630

8.440.332 1.567.978 -1.329.534 3.130.213 5.014.272

8.443.666 1.568.805 -1.329.608 3.130.648 4.990.984

8.447.000 1.569.648 -1.329.625 3.130.956 5.001.090

8.450.332 1.570.472 -1.329.647 3.131.130 4.996.928

8.453.668 1.571.299 -1.329.679 3.131.169 4.998.398

1.249.367 2.579.105 -1.728.246 4.082.437 5.004.761

77

Anexo G: Fotografías del proceso experimental

Figura 32 Síntesis de Lactida

Figura 33 Síntesis de poli (ácido láctico)

78

Figura 34 Lactida sintetizada

Figura 35 Poli (ácido láctico) sintetizado mediante el mejor tratamiento

79

Figura 36 Formulaciones de viscosa para hilado

Figura 37 Pruebas preliminares de hilado

80

Figura 38 Pruebas de hilado de viscosa

Figura 39 Hilado de fibras de poli (ácido láctico)

81

Figura 40 pH de solución buffer empelada como medio de liberación

Figura 41 Equipo dilutor empleado para liberación prolongada

82

Figura 42 Bomba peristáltica para flujo constante durante prueba de liberación

Figura 43 Celda para lectura constante durante prueba de liberación

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