UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA
Síntesis e hilado de fibras de poli (ácido láctico) y su uso como sistema de liberación de
fármacos (antibióticos)
Trabajo de Investigación previo a la obtención del Título de Químico
AUTOR: Arteaga Rojas Jesús Israel
TUTOR: PhD, Pablo Mauricio Bonilla Valladares
D.M. Quito, 2019
ii
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA
Derechos de Autor
Yo, Jesús Israel Arteaga Rojas, en calidad de autor y titular de los derechos morales y
patrimoniales del trabajo de titulación “Síntesis e hilado de fibras de poli (ácido láctico)
y su uso como sistema de liberación de fármacos (antibióticos)”, modalidad proyecto
de investigación, de conformidad con el Art. 114 del CÓDIGO ORGÁNICO DE LA
ECONOMÍA SOCIAL DE LOS CONOCIMIENTOS, CREATIVIDAD E
INNOVACIÓN, concedo a favor de la Universidad Central del Ecuador una licencia
gratuita, intransferible y no exclusiva para el uso no comercial de la obra, con fines
estrictamente académicos. Conservo a mi favor todos los derechos de autor sobre la obra,
establecidos en la normativa citada.
Así mismo, autorizo a la Universidad Central del Ecuador para que realice la
digitalización y publicación de este trabajo de titulación en el repositorio virtual, de
conformidad a lo dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior.
El autor declara que la obra objeto de la presente autorización es original en su forma de
expresión y no infringe el derecho de autor de terceros, asumiendo la responsabilidad por
cualquier reclamación que pudiera presentarse por esta causa y liberando a la Universidad
de toda responsabilidad.
Jesús Israel Arteaga Rojas
C.I 1721828794
E-mail: [email protected]
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA
Aceptación del tutor
Yo, Pablo Mauricio Bonilla Valladares, en calidad de tutor del trabajo de investigación
titulado: “Síntesis e hilado de fibras de poli (ácido láctico) y su uso como sistema de
liberación de fármacos (antibióticos)” elaborado por la estudiante Jesús Israel Arteaga
Rojas con C.I. 1721828794 de la Carrera de Química, Facultad de Ciencias Químicas de
la Universidad Central del Ecuador, considero que este trabajo reúne los requisitos y
méritos necesarios en el campo metodológico y en el campo epistemológico, por lo que
lo APRUEBO, a fin de que sea sometido a la evaluación por parte del tribunal calificador
que se designe.
En la ciudad de Quito, a los 02 días del mes de diciembre de 2019
PhD. Pablo Mauricio Bonilla Valladares
C.I.: 1709888240
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA
Constancia de aprobación del trabajo final por el tribunal
El tribunal constituido por: PhD. Fernando Augusto Novillo Logroño, Javier Rodrigo
Santamaría Aguirre MSc. y PhD. Pablo Mauricio Bonilla Valladares, luego de revisar el
trabajo de investigación titulado: “Síntesis e hilado de fibras de poli (ácido láctico) y
su uso como sistema de liberación de fármacos (antibióticos)”, previo a la obtención
de título (o grado académico) de Químico presentado por el señor Jesús Israel Arteaga
Rojas APRUEBA el trabajo presentado.
Para constancia de lo actuado firman:
PhD. Fernando Augusto Novillo Logroño
CI: 1707216527
Javier Rodrigo Santamaría Aguirre MSc.
CI: 1802467132
PhD. Pablo Mauricio Bonilla Valladares
CI: 1709888240
ii
Dedicatoria
A mis padres, mi hermano, mi
novia; ¡por todo el amor y
afecto que siempre me han
demostrado, por motivar mi
curiosidad hacia la ciencia!
¡Wuba luba dub dub!
iii
Agradecimiento
Agradezco a Dios, porque guiar de mí y la probabilidad de sus dados a mi favor, por cada
instante de mi vida en la cual puso a prueba mis capacidades dejando enseñanza a cada
paso.
A mis padres, Susana y Arturo, por ser incondicionales, por apoyarme sin dudarlo, por
estar a mi lado y su gran amor que me lo han demostrado a cada instante. Mi madre, que
sin ella nada de esto sería posible y que ella es el motivo e inspiración en mi vida.
Mi hermanito, Ángel, junto a su consejo y guía me ha llevado por el mejor camino, dando
todo de él para ayudarme y estar siempre junto a mí.
Mi novia, Estefanía, quien me ha acompañado durante todo mi proceso, siendo
incondicional en todas mis decisiones y locuras.
A mis amigos, quienes con los cuales he compartido los mejores momentos de mi vida,
Pablo, Santi, Dennis, Jordy, Ariel, Eduardo, Jeffrey, Alejandro, Diego, Erick, Criss
(Veci), Jhonatan. Andrés, Darwin Por todos los momentos que me han formado como
persona.
A mi tutor, Pablo Bonilla, por tener paciencia y apoyarme en todo lo que me he propuesto.
A todas las personas que han marcado mi vida, que han sido de gran importancia para mí,
mi familia, mis amigos, amigas, compañeros. Sin ellos, sencillamente, no sería posible
nada de lo que he logrado y puedo llegar a lograr.
iv
Índice de contenidos
Derechos de Autor ............................................................................................................ ii
Aceptación del tutor......................................................................................................... iii
Constancia de aprobación del trabajo final por el tribunal .............................................. iv
Dedicatoria........................................................................................................................ ii
Agradecimiento ............................................................................................................... iii
Índice de contenidos ........................................................................................................ iv
Índice de tablas .............................................................................................................. viii
Índice de figuras ............................................................................................................... x
Índice de anexos ............................................................................................................. xii
Resumen ........................................................................................................................ xiii
Abstract .......................................................................................................................... xiv
Introducción ...................................................................................................................... 1
Capítulo I: El problema .................................................................................................... 2
1.1 Planteamiento del Problema ................................................................................... 2
1.2 Formulación del Problema...................................................................................... 3
1.2.1 Preguntas directrices o de investigación .......................................................... 3
1.3 Objetivos ................................................................................................................. 3
1.3.1 Objetivo general .............................................................................................. 3
1.3.2 Objetivos específicos ....................................................................................... 3
1.4 Justificación e importancia ..................................................................................... 3
Capítulo II: Marco teórico ................................................................................................ 6
2.1 Antecedentes ........................................................................................................... 6
2.1.1 Material biopolimérico que comprende poli (ácido láctico) con propiedades
mecánicas y de barrera mejoradas ............................................................................ 6
2.1.2. Obtención de poli (ácido láctico) a partir de lactosuero de quesería asistido por
microondas................................................................................................................ 6
2.1.3. Electrohilado: la era de las nanofibras ............................................................ 7
v
2.1.4. Estudio para la síntesis de ácido poliláctico (PLA), a partir de ácido láctico
mediante el método de poli condensación con catalizador y sin catalizador ........... 7
2.2.5 Material compuesto biodegradable de fibra natural de manicaria saccifera y
ácido poli-láctico, y su método de fabricación ......................................................... 7
2.2 Fundamento teórico ................................................................................................ 8
2.2.1 Polímeros Biodegradables ............................................................................... 8
2.2.2 Propiedades de los polímeros ........................................................................ 10
2.2.3 Biodegrabilidad ............................................................................................. 12
2.2.4 Poli (ácido láctico) ......................................................................................... 13
2.2.5 Síntesis del poli (ácido láctico) ...................................................................... 17
2.2.6 Hilado de Fibras............................................................................................. 20
2.2.7 Plastificantes .................................................................................................. 21
2.2.8 Fundamentos y aplicaciones de liberación controlada de entrega de
medicamentos ......................................................................................................... 23
2.3 Fundamento Legal ................................................................................................ 24
2.3.1 Ley Orgánica de Salud: Ley 67, Registro Oficial Suplemento 423 de 22 de
Diciembre del 2006 ................................................................................................ 24
2.3.2 Ley de producción, importación, comercialización y expendio de
medicamentos genéricos de uso humano................................................................ 25
2.4 Hipótesis ............................................................................................................... 26
2.4.1 Hipótesis alternativa (Hi) ............................................................................... 26
2.4.2 Hipótesis nula(H0) ......................................................................................... 26
2.5 Sistema de variables ............................................................................................. 26
Capítulo III: Marco metodológico .................................................................................. 27
3.1. Diseño de la investigación ................................................................................... 27
3.1.1 Paradigma de la investigación ....................................................................... 27
3.1.2 Nivel de alcance de la investigación.............................................................. 27
3.1.3 Tipo de investigación..................................................................................... 27
vi
3.2 Población y muestra.............................................................................................. 27
3.3 Métodos y materiales ............................................................................................ 28
3.3.1 Equipos, materiales y reactivos ..................................................................... 28
3.3.2 Síntesis de Lactida ......................................................................................... 28
3.3.3 Síntesis de poli (ácido láctico) (PLA)............................................................ 29
3.3.4 Caracterización del poli (ácido láctico) sintetizado ....................................... 29
3.3.5 Hilado y formulación en una matriz de poli (ácido láctico) .......................... 30
3.3.6 Perfil de cinética de liberación de fármaco desde una fibra de poli (ácido
láctico) .................................................................................................................... 31
3.4 Diseño Experimental ............................................................................................ 32
3.5 Matriz de operacionalización de las variables ...................................................... 33
3.6 Técnicas e instrumentos de recolección de datos ................................................. 34
3.7 Técnicas de procesamiento y análisis de datos ..................................................... 34
Capítulo IV: Análisis y discusión de resultados ............................................................. 37
4.1 Síntesis de Lactida ................................................................................................ 37
4.1.1 Análisis RMN-1H de lactida .......................................................................... 37
4.1.2 Análisis FT-IR de lactida ............................................................................... 40
4.2 Síntesis de poli (ácido láctico) (PLA)................................................................... 42
4.2.1 Determinación de rendimiento del proceso de síntesis de poli (ácido láctico)
................................................................................................................................ 42
4.2.2 Análisis FT-IR de poli (ácido láctico) sintetizado ......................................... 45
4.2.3 Espectroscopía de Rayos X ........................................................................... 49
4.3 Hilado de fibras de poli (ácido láctico) ................................................................ 50
4.4 Perfil de liberación de ciprofloxacina de fibras de poli (ácido láctico) ................ 53
Capítulo V: Conclusiones y Recomendaciones .............................................................. 57
5.1 Conclusiones ......................................................................................................... 57
5.2 Recomendaciones ................................................................................................. 58
Referencias bibliográficas .......................................................................................... 59
vii
Anexos ............................................................................................................................ 64
viii
Índice de tablas
Tabla 1 Polímeros biodegradables disponibles en el mercado ......................................... 9
Tabla 2 Propiedades físicas del poli (ácido láctico) ....................................................... 14
Tabla 3 Características térmicas y mecánicas de los polímeros PLA ............................ 15
Tabla 4 Aplicaciones de polímeros a base de ácido láctico ........................................... 16
Tabla 5 Sistema de Variables ......................................................................................... 26
Tabla 6 Formulación de fibra, con matriz polimérica natural ........................................ 31
Tabla 7 Factores y niveles del diseño experimental para la síntesis de poli (ácido láctico)
........................................................................................................................................ 33
Tabla 8 Tratamientos, factores y código de los productos. ............................................ 33
Tabla 9 Matriz de operacionalización de las variables para la síntesis del polímero ..... 34
Tabla 10 Operaciones correspondientes al algoritmo de Yates ...................................... 35
Tabla 11 Fórmulas para el análisis de varianza (ANOVA) ............................................ 35
Tabla 12 Rendimiento de los procesos de síntesis con sus respectivos factores ............ 42
Tabla 13 Cálculos de los Datos para “Test de Shapiro-Wilk” ....................................... 43
Tabla 14 Algoritmo de Yates calculado ......................................................................... 44
Tabla 15 Significancia estadística de Factores e Interacciones ...................................... 44
Tabla 16 Cálculos de ANOVA ....................................................................................... 45
Tabla 17 Peso molecular por DLS .................................................................................. 47
Tabla 18 Propiedades térmicas de poli (ácido láctico) sintetizado ................................. 48
Tabla 19 Reometría de formulación con plastificante PEG 400 .................................... 50
Tabla 20 Reometría de formulación con plastificante PEG 800 .................................... 51
Tabla 21 Formulación viscosa (Hilado) ......................................................................... 52
Tabla 22 Picos de absorción de barrido Uv-vis .............................................................. 53
Tabla 23 Datos curva de calibración de concentración de ciprofloxacina ..................... 54
Tabla 24 Índices de correlación (R2) Parte A de liberación ........................................... 56
Tabla 25 Índices de correlación (R2) Parte B de liberación ........................................... 56
ix
Tabla 26 Datos de Calorimetría Diferencial de Barrido para muestra de PLA sintetizado
........................................................................................................................................ 73
x
Índice de figuras
Figura 1 Relación entre punto de transición vítrea (Tg) y temperatura de fusión (Tm). 10
Figura 2 Estructura del ácido L-poli láctico (Varela, 2004) .......................................... 13
Figura 3 Isómeros ópticos del ácido láctico (Del Angel Lopez, 2009) .......................... 14
Figura 4 Estructura de la lactida, diéster cíclico del ácido láctico (Van Hummel,
Harkema, Kohn, & Feijen, 1982) ................................................................................... 17
Figura 5 Estructura química de los estereoisómeros de lactida (Ariel & González, 2016)
........................................................................................................................................ 18
Figura 6 El catalizador racémico polimeriza estereoselectivamente monómero racémico
(Hogue et al., 2000) ........................................................................................................ 19
Figura 7 Esquema de producción de PLA vía un prepolímero (Herrera, Robles, &
Bustamante, 2012) .......................................................................................................... 20
Figura 8 Espectro RMN-1H de L,D-lactida sintetizada en el laboratorio ...................... 37
Figura 9 Espectros RMN-1H ideales de Ácido lácti y Lactida (Banfi & Patiny, 2008) . 38
Figura 10 Espectro de resonancia magnética nuclear de protón (RMN-1H) de 200 MHz
para la poli(D,L-lactida) (Báez, 2010)............................................................................ 39
Figura 11 Espectros de RMN-1H para PLLA(Zuluaga, 2013) ....................................... 39
Figura 12 Espectro FT-IR de (D,L-lactida) sintetizada en el laboratorio ....................... 40
Figura 13 Región de huellas digitales de espectros obtenidos de muestras que contiene
varias fracciones de PLA y lactida (60/40-P / L corresponde 60% de PLA y 40% de lactida
en función de la masa total) (Braun, Dorgan, & Dec, 2006) .......................................... 41
Figura 14 Espectro FT-IR de poli (ácido láctico) sintetizado en el laboratorio
(Tratamiento X5) ............................................................................................................. 46
Figura 15 Determinación de Peso Molecular mediante Mark-Houwink-Sakurada ....... 47
Figura 16 Termograma (DSC) de muestra de poli (ácido láctico) sintetizado ............... 48
Figura 17 Difractograma de muestra de PLA sintetizado .............................................. 49
Figura 18 Reometría de viscosa con PEG 400 Instantaneous Viscosity vs Concentration
........................................................................................................................................ 51
xi
Figura 19 Reometría de viscosa con PEG 800 Instantaneous Viscosity vs Concentration
........................................................................................................................................ 52
Figura 20 Barrido de absorción Uv-vis, solución buffer más ciprofloxacina ................ 53
Figura 21 Curva de calibración y correlación de linealidad ........................................... 54
Figura 22 Perfil de liberación con tres repeticiones ....................................................... 55
Figura 23 Partes del perfil de liberación con tres repeticiones ....................................... 56
Figura 24 FT-IR tratamiento X1 ..................................................................................... 69
Figura 25 FT-IR tratamiento X2 ..................................................................................... 69
Figura 26 FT-IR tratamiento X3 ..................................................................................... 70
Figura 27 FT-IR tratamiento X4 ..................................................................................... 70
Figura 28 FT-IR Tratamiento X5 .................................................................................... 71
Figura 29 FT-IR Tratamiento X6 .................................................................................... 71
Figura 30 FT-IR Tratamiento X7 .................................................................................... 72
Figura 31 FT-IR Tratamiento X8 .................................................................................... 72
Figura 32 Síntesis de Lactida.......................................................................................... 77
Figura 33 Síntesis de poli (ácido láctico) ....................................................................... 77
Figura 34 Lactida sintetizada .......................................................................................... 78
Figura 35 Poli (ácido láctico) sintetizado mediante el mejor tratamiento ...................... 78
Figura 36 Formulaciones de viscosa para hilado............................................................ 79
Figura 37 Pruebas preliminares de hilado ...................................................................... 79
Figura 38 Pruebas de hilado de viscosa .......................................................................... 80
Figura 39 Hilado de fibras de poli (ácido láctico) .......................................................... 80
Figura 40 pH de solución buffer empelada como medio de liberación .......................... 81
Figura 41 Equipo dilutor empleado para liberación prolongada .................................... 81
Figura 42 Bomba peristáltica para flujo constante durante prueba de liberación .......... 82
Figura 43 Celda para lectura constante durante prueba de liberación ............................ 82
xii
Índice de anexos
Anexo A. Árbol de problemas ........................................................................................ 64
Anexo B: Categorización de Variables .......................................................................... 65
Anexo C: Instrumento de recolección de Datos ............................................................. 66
Anexo C.1: Instrumento de recolección de datos para rendimiento de la reacción por
peso, con dos repeticiones .............................................................................................. 66
Anexo C.2: Instrumento de recolección de datos para formulación de fibras (nuevo
material) .......................................................................................................................... 66
Anexo D: Equipos, materiales y reactivos...................................................................... 67
Anexo E: Espectros FT-IR de tratamientos .................................................................... 69
Anexo F: Datos de Calorimetría Diferencial de Barrido ................................................ 73
Anexo G: Fotografías del proceso experimental ............................................................ 77
xiii
Título: Síntesis e hilado de fibras de poli (ácido láctico) y su uso como sistema de
liberación de fármacos (antibióticos)
Autor: Jesús Israel Arteaga Rojas
Tutor: PhD, Pablo Bonilla Valladares
Resumen
La cirugía que involucra un corte (incisión) en la piel puede llevar a una infección en la
herida tras la operación. La mayoría de las infecciones por heridas quirúrgicas se
presentan en los primeros 30 días luego de la cirugía, la búsqueda de nuevas tecnologías
que reemplacen las tradicionales, siendo estos materiales amables con el medio ambiente
y permitiendo el desarrollo de la vida en su estado natural. Por lo cual se estudió la síntesis
e hilado de un nuevo material, fibras de poli (ácido láctico), variando los niveles de
temperatura, concentración de catalizador de zinc y tiempo de polimerización; además se
caracterizó al producto obtenido mediante métodos instrumentales como FT-IR, RMN-
1H, DLS, calorimetría diferencial de barrido y espectroscopia de Rx para determinar sus
características térmicas, su peso molecular y su aplicabilidad en una formulación de
viscosa para un hilado en solución. Posteriormente, se adicionó una cantidad determinada
de antibiótico para una prueba de liberación prolongada y su eficiencia en un medio
simulado además de su cinética. Dando como resultado, un polímero de alto pesó
molecular de 1,875x1012 g/mol, con una alta estabilidad térmica, un porcentaje de
cristalinidad del 62%, así mismo, en una formulación polimérica para hilado con poli
(ácido láctico), un polímero natural biodegradable, un polímero de relleno y
dosificaciones de plastificante. Siendo así una fibra polimérica con una liberación de
fármacos modificada bimodal, logrado una aplicabilidad viable como transporte y
liberadores de fármacos para evitar futuras enfermedades o infecciones a causa de un mal
tratamiento post-quirúrgico.
PALABRAS CLAVE: POLILÁCTICO, SUTURAS, BIODEGRADABLE,
CIPROFLOXACINA, LIBERACIÓN MODIFICADA
xiv
Title: Synthesis and spinning of poly (lactic acid) fibers and their use as a drug delivery
system (antibiotics)
Autor: Jesús Israel Arteaga Rojas
Tutor: PhD, Pablo BonillaValladares
Abstract
Surgery that involves a cut (incision) in the skin can lead to a wound infection after the
operation. Most surgical wound infections occur in the first 30 days after surgery, the
search for new technologies that replace the traditional ones, these materials being
friendly to the environment and allowing the development of life in its natural state.
Therefore, the synthesis and spinning of a new material, poly (lactic acid) fibers, varying
the temperature levels, zinc catalyst concentration and polymerization time were studied;
In addition, the product obtained was characterized by instrumental methods such as FT-
IR, NMR-1H, DLS, differential scanning calorimetry and Rx spectroscopy to determine
its thermal characteristics, its molecular weight and its applicability in a viscose
formulation for a spinning solution. Subsequently, a certain amount of antibiotic was
added for a prolonged release test and its efficiency in a simulated medium in addition to
its kinetics. As a result, a high molecular weight polymer of 1,875x1012 g / mol, with high
thermal stability, a percentage of crystallinity of 62%, likewise, in a polymeric
formulation for spinning with poly (lactic acid), a natural polymer biodegradable, a filler
polymer and plasticizer dosages. Thus being a polymer fiber with a bimodal modified
drug release, a viable applicability was achieved as transport and drug releasers to avoid
future diseases or infections due to poor post-surgical treatment.
KEY WORDS: POLYLACTIC, SUTURES, BIODEGRADABLE, CIPROFLOXACIN,
MODIFIED RELEASE
1
Introducción
La necesidad de la búsqueda de nuevos materiales que mejore la calidad de vida
en la actualidad es una prioridad, polímeros degradables y de gran aplicabilidad en el área
farmacológica es uno de los ideales en el campo científico. Por lo cual se ha realizado el
estudio de la síntesis e hilado de un nuevo material, fibras de poli (ácido láctico),
estudiando las condiciones de reacción y de polimerización, así como su caracterización,
dando así una aplicabilidad viable a fibras biodegradables que se emplearon como agente
liberador de fármacos para evitar futuras enfermedades o infecciones a causa de un mal
tratamiento post-quirúrgico.
Para mejor comprensión, el presente proyecto se desarrollará a lo largo de cuatro
capítulos denominados, El problema, Marco teórico, Metodología y el Marco
Administrativo, cuyo contenido se especifica a continuación:
Capítulo I. El Problema, que contiene el planteamiento del problema, su
formulación y justificación, los objetivos, tanto el general como los específicos.
Capítulo II. Marco Referencial, que contiene los antecedentes de la investigación
y la fundamentación teórica, además de la descripción de las hipótesis y del sistema de
variables.
El capítulo III, marco metodológico, se establece el modelo estadístico ejecutado,
planteando el diseño de investigación, la operacionalización de las variables, técnicas e
instrumentos de recolección de datos, técnica de análisis e interpretación de resultados.
Capítulo IV. Análisis y discusión de resultados, se interpretan y comparan los
datos experimentales obtenidos con investigaciones afines.
Finalmente, en el capítulo V, se presentan las conclusiones y recomendaciones
correspondientes, además de incluir la bibliografía y anexos referidos a lo largo del
documento
2
Capítulo I: El problema
1.1 Planteamiento del Problema
Los polímeros, sustancias químicas, ampliamente usadas en la actualidad pueden
ser obtenidos de manera natural; su uso ampliamente estudiado, dentro del campo
farmacéutico, se han convertido en una herramienta fundamental como instrumentos de
principios activos, vehículos de transporte y de matrices de liberación eficaz; por otro
lado, su dificultad de ser fácilmente asimilados por los seres humanos, causando
conflictos de estabilidad y de liberación eficaz.
En el campo farmacológico, las formas convencionales de administración y
dosificación de medicamentos son a partir de formas terapéuticas eficaces, aun así una de
las grandes dificultades en la farmacología, es alcanzar y mantener las concentraciones y
las dosificaciones dentro del margen, debido a que el fármaco actúa de diferentes formas
en el organismo, ya sea como su solubilidad, estabilidad, por lo cual conlleva a una
considerable fluctuación de los niveles plasmáticos y un riesgo de incumplimiento por
parte del paciente, además de la presencia de infecciones y mal uso de los fármacos
antibióticos empelados para contrarrestar enfermedades o complicaciones futuras.
Las infecciones en heridas expuestas, provocado por bacterias, ha sido una gran
dificultad en pacientes tratados en la actualidad, debido a la mala limpieza y cuidado que
poseen, además el desconocimiento del suministro de antibióticos los cuales pueden
evitar la proliferación de microorganismos, así como, una supervisión médica adecuada
durante su periodo de recuperación. El deseo de facilitar una adecuada dosificación de
fármaco al paciente hace necesaria la investigación y desarrollo de nuevas formas
farmacéuticas; utilizando compuestos que permitan una liberación controlada del
principio activo y sean más selectivos con el sitio de acción. (Gómez Carril, Ramos Picos,
& Gómez Carril, 2001)
Para la presente investigación, se eligió emplear la síntesis de poli (ácido láctico)
por apertura de anillo (ROP), el cual nos permite obtener un polímero de alto peso
molecular, la técnica de hilado, nos permite obtener fibras con tamaños ideales, además
de alcanzar la formación de sistemas de liberación con mayor eficiencia a los estudiados,
por lo cual se propone una alternativa para su empleo en el campo farmacológico, siendo
un material biodegradable, con una alta estabilidad y eficiencia en la carga de fármacos.
3
1.2 Formulación del Problema
¿La síntesis de fibras de poli (ácido láctico) de tamaño óptimo por hilado, es una
técnica adecuada para la fabricación de un sistema de transporte y liberación de
antibióticos?
1.2.1 Preguntas directrices o de investigación
¿Qué factores son determinantes en la síntesis de poli (ácido láctico)?
¿Qué condiciones son las más favorables para la síntesis de poli (ácido láctico)
por apertura de anillo?
¿El polímero sintetizado, posee características térmicas favorables para un hilado
y una forma farmacéutica?
¿Qué método o formulación es la adecuada para elaborar fibras de poli (ácido
láctico)?
¿Las fibras de poli (ácido láctico) es un sistema de liberación de fármacos?
1.3 Objetivos
1.3.1 Objetivo general
Sintetizar fibras de ácido poli(láctico) mediante la técnica de hilado como sistema de
liberación de antibióticos.
1.3.2 Objetivos específicos
Determinar cuáles son las condiciones más favorables para la polimerización de
poli (ácido láctico), variando la temperatura, cantidad de catalizador y tiempo de
polimerización.
Evaluar las condiciones óptimas de la carga de antibiótico en la matriz de PLA
(ácido poli láctico) considerando parámetros de solubilidad y características del
fluido para hilado de un nuevo material
Establecer las características de liberación de fármaco a partir de las fibras del
polímero PLA como nuevo material
1.4 Justificación e importancia
Uno de los principales motivos de la investigación, es la innovación en la matriz
productiva de la industria farmacéutica, así como el cambio de matriz productiva en el
país el cual promueve las nuevas tecnologías y la innovación de productos, además, de
dar solución y alternativas como la producción de nuevas materias primas y la
4
implementación de sistemas de investigación que pueda ser incorporada a la producción
nacional de medicamentos. (PRO-ECUADOR Grupo Superrier, 2013)
En agosto del 2007, el Gobierno de la República del Ecuador presentó la “Política de
Medicamentos”, cuyos objetivos son:
Incentivar la producción nacional de materia prima y medicamentos.
Direccionamiento en el consumo hacia medicamentos esenciales colocando
barreras a las importaciones de medicamentos considerados “no esenciales” como
las vitaminas.
Garantizar que los medicamentos disponibles en el mercado respondan a las
exigencias internacionales en cuanto a su eficiencia terapéutica y seguridad
fármaco clínica (PRO-ECUADOR, 2015)
Por otro lado, la industria farmacéutica en América Latina ha tenido muchos cambios
en los últimos años además de poseer grandes avances tecnológicos y un gran desarrollo
industrial, pese a esos factores, la investigación en el ámbito farmacológico se ha visto
disminuido por el aumento industrial, debido a que muchas materias primas son
importadas de otros países, todo esto mencionado según (Guzmán & Guzmán , 2009)
El desarrollo tecnológico en el campo de la investigación, así como la innovación de
nuevos productos que permiten mejorar la calidad de vida, son necesidades inmediatas
para el hombre, el aumento del conocimiento a partir de experimentos aplicables en el
campo de la salud promueve el avance, así como el estatus del hombre.
Mediante la prevención de enfermedades infecciosas cuyo tratamiento requiere
antimicrobianos, limita la propagación de microorganismos resistentes y reducir el uso
inapropiado o excesivo de los antimicrobianos, se logra alcanzar un estado de bienestar
tanto para el paciente como para los nuevos avances para el campo de la medicina, siendo
así, una herramienta necesaria para el aumento de la calidad de vida del ser humano.
La necesidad de nuevas formas farmacéuticas y de nuevos polímeros amigables con
el medio ambiente promueven la investigación en el campo de la experimentación,
además de ser accesibles y rentables, requieren estar al alcance del consumidor. La
aplicabilidad de las nuevas invenciones, al mismo tiempo de ser sencillas y necesarias,
son más que nada fundamentales para evitar complicaciones en el ámbito de la salud y
promover una calidad de vida mucho mejor.
5
Las infecciones en heridas expuestas, provocado por bacterias, ha sido una gran
dificultad en pacientes tratados en la actualidad, debido a la mala limpieza y cuidado que
poseen, además el desconocimiento del suministro de antibióticos los cuales pueden
evitar la proliferación de microorganismos, así como, una supervisión médica adecuada
durante su periodo de recuperación. El deseo de facilitar una adecuada dosificación de
fármaco al paciente hace necesaria la investigación y desarrollo de nuevas formas
farmacéuticas; utilizando compuestos que permitan una liberación controlada del
principio activo y sean más selectivos con el sitio de acción. (Gómez Carril, Ramos Picos,
& Gómez Carril, 2001)
Por lo cual, para la síntesis de poli (ácido láctico) a partir de ácido láctico, el PLA
siendo un polímero biodegradable hecho a partir de recursos renovables y netamente
reciclables, es un material versátil que ha ido aumentando su uso en la medicina como en
sus diferentes aplicaciones en la industria textil y empaquetado. Despertando de esta
manera el interés de las industrias por sus características físicas, así como su
biodegradabilidad y juega una gran apuesta por el futuro en los polímeros verdes.
Siendo así la importancia del proyecto de investigación; “SÍNTESIS E HILADO DE
FIBRAS DE POLI (ÁCIDO LÁCTICO) Y SU USO COMO SISTEMA DE
LIBERACIÓN DE FÁRMACOS (ANTIBIÓTICOS)” es el diseño de un nuevo material
con una matriz polimérica biodegradable con aplicación en el campo farmacológico, así
como, la innovación de la matriz productiva de nuevo producto en la industria
farmacéutica, para el mejoramiento de la calidad de vida y la implementación de un nuevo
campo de estudio en el país.
6
Capítulo II: Marco teórico
2.1 Antecedentes
En los últimos años se han realizado diversos estudios e investigaciones acerca de
la elaboración de vehículos de transporte de fármacos, así como, el estudio de alternativas
de polimerización de materiales biodegradables que se puedan emplear en la industria de
una manera efectiva y de alta aplicabilidad. La tendencia en la actualidad, debido a los
problemas de contaminación que se presentan, es producir materiales que sean fáciles en
su manejo como desechos; el poli (ácido láctico) es un material que brinda esta alternativa
por lo que se lo ha estado estudiando desde hace poco más de 10 años inicialmente en
medicina en países como Estados Unidos, Japón y Finlandia.
2.1.1 Material biopolimérico que comprende poli (ácido láctico) con
propiedades mecánicas y de barrera mejoradas
A partir de una patente con número WO 2014/191607 Al, publicada por José
María Lagarón Cabello, en España en 2014; meciona: Material biopolimérico que
comprende poli (ácido láctico) de peso molecular entre 500 g/mol y 80.000 g/mol
disperso en una matriz poliméricade poli (ácido láctico) con un peso molecular igual o
superior a 100.000 g/mol. Material o biopolimérico nanocompuesto que comprende al
menos un tipo de nanoaditivo disperso en poli (ácido láctico) de peso molecular superior
a 100 g/mol. Material biopolimérico nanocompuesto que comprende al menos un tipo de
nanoaditivo disperso en poli (ácido láctico) de peso molecular superior a 100 g/moly éste
a su vez disperso en una matriz polimérica de poli (ácido láctico) con un peso molecular
igual o superior a 100.000 g/mol. Así como un procedimiento de obtención del poli (ácido
láctico) a partir de ácido láctico, un método de obtención del material biopolimérico de
la invención, y diversos usos de dicho material biopolimérico.
2.1.2. Obtención de poli (ácido láctico) a partir de lactosuero de quesería
asistido por microondas
Por otro lado, en la publicación de una tesis, realizada por Vicente Damián Barba
Calvachi, en la misma Universidad Central del Ecuador, en la facultad de Ciencias
Químicas, en el año 2015, plantea su problema: En época reciente ha tomado gran
importancia la acumulación de desechos sólidos en el ambiente, que representan un
problema de disposición final, ya que las superficies destinadas a rellenos sanitarios se
ven cada vez más limitadas. Dentro de los desechos sólidos se ha puesto gran atención a
los materiales plásticos, debido a su producción en rápida expansión, aparte de su difícil
7
o nula degradación y su permanencia durante decenios en basureros y rellenos sanitarios.
La presente investigación se enfocó en la producción de un polímero biodegradable, el
poli (ácido láctico) o PLA, utilizando como materia prima el lactosuero, residuo de la
industria quesera, lo que ayudará a resolver problemas ambientales como el tratamiento
de desechos, tanto en la utilización de lactosuero como en la elaboración de materiales
biodegradables. Por esta razón, parece razonable intentar encontrar las condiciones más
favorables en el laboratorio para la síntesis de PLA.
2.1.3. Electrohilado: la era de las nanofibras
En la publicación realizada por Lina Marcela Duque Sánchez, Leonardo
Rodriguez, Marcos López, en Fundación Cardiovascular de Colombia, Floridablanca.
Santander en el año 2013, en la Revista Iberoamericana de Polímeros, plantea su
investigación como: técnica de electrospinning o electrohilado, el objetivo de esta
revisión es clarificar la influencia e interrelación de algunas variables en el proceso, así
como dar a conocer los más importantes avances en el desarrollo de la técnica y en lo
referente a liberación de fármacos para aplicaciones médicas.
2.1.4. Estudio para la síntesis de ácido poliláctico (PLA), a partir de ácido
láctico mediante el método de poli condensación con catalizador y sin
catalizador
Finalmente en una tesis realizada por Johana Stefany Troya Ruiz, en la
Universidad de las Fuerzas Armadas del Ecuador (ESPE), departamento de ciencias de la
energía y mecánica, en Latacunga en el año 2018 propone: Este trabajo de investigación
ofrece el estudio de la síntesis de PLA, con el objeto de dar un aporte a la problemática
del impacto ambiental causado por el uso de los derivados del petróleo y así impulsar
futuras investigaciones que centren la atención al desarrollo de materiales amigables con
el medio ambiente, aptos para aplicaciones petroquímicas y permitiendo el
aprovechamiento de los recursos naturales renovables; abriendo las puertas para la
búsqueda del desarrollo sostenible, fomentando el bienestar actual y futuro de los recursos
e impulsando la química verde en el país.
2.2.5 Material compuesto biodegradable de fibra natural de manicaria
saccifera y ácido poli-láctico, y su método de fabricación
En la patente publicada WO 2017/093865 Al, por Niyireth Alicia Porras Holguin,
en el año 2017 en Bogotá- Colombia, menciona: La presente invención se refiere a un
material compuesto que está formado de un termoplásfico reforzado con una fibra natural,
8
y su método de fabricación. Más específicamente, se refiere a un material compuesto
reforzado con fibra natural extraída de la bráctea de la palma Manicaria saccifera y usando
como matriz polimérica un termoplástico de ácido poli-láctico, y su método de
fabricación mediante el tratamiento químico de la fibra y moldeo por compresión en
caliente.
2.2 Fundamento teórico
2.2.1 Polímeros Biodegradables
Según la IUPAC, un polímero es una macromolécula, es decir, una molécula con
masa molecular relativamente grande, formada esencialmente por la repetición múltiple
de unidades derivadas de otras moléculas de masa molecular más pequeña denominadas
monómeros mediante el proceso de polimerización. (Calvo & Isac, 2012)
Los polímeros biodegradables se pueden clasificar principalmente en cuatro
categorías distintas:
a) Polímeros naturales: celulosa, almidón y proteínas. El almidón se considera
actualmente uno de los principales materiales biodegradables con mayor
aplicación. El almidón, termoplástico de carácter fuertemente hidrofílico, de
bajo coste y de alta disponibilidad, puede utilizarse como aditivo
biodegradable o material de sustitución en plásticos tradicionales. Este
compuesto acelera la degradación o la fragmentación de las cadenas de los
polímeros sintéticos. La acción microbiana consume el almidón, creando
poros en el material, que pueden llevar a su rotura.
b) Polímeros naturales modificados: acetato de celulosa o los polialcanatos.
c) Materiales compuestos que combinan partículas biodegradables: (por ejemplo,
el almidón, la celulosa regenerada o gomas naturales) con polímeros sintéticos
(mezclas de almidón y poliestireno, o almidón y policaprolactona).
d) Polímeros sintéticos: poliesteres, poliesteramidas y poliuretanos entre otros.
Polímeros naturales tales como carbohidratos, proteínas y ácidos nucleicos
presentan átomos de oxígeno y nitrógeno en su cadena principal. Si estos átomos son
incluidos en polímeros sintéticos, el material se vuelve más fácilmente degradable.
Además, grupos carbonilos absorben energía lumínica que permite que estos materiales
sean fotodegradables (Zapata, Pujol, & Coda, 2012)
9
Poli (ácido láctico), (PLA): el homopolímero derivado del monómero natural, L-
láctico (LPLA), presenta un elevado grado de cristalinidad (37%) debido a su
estereorregularidad. El material es de alta resistencia a la tensión y baja elongación, y
consecuentemente tiene un módulo de Young elevado. El polímero es muy adecuado para
aplicaciones que tienen que soportar una carga como son las suturas y fijaciones
ortopédicas. Sus características térmicas se encuentran definidas por un alto punto de
fusión y una temperatura de transición vítrea entre 60 ˚C y 65 ˚C (Zapata, Pujol, & Coda,
2012)
Tabla 1 Polímeros biodegradables disponibles en el mercado
Polímero Tipo de
degradación
País donde
se fabrica
Usos
Con base de almidón Biodegradación Estados
Unidos,
Suecia, Italia
Placas
Productos médicos y de
consumo
Refuerzos para pañales
Con carga de
almidón (con PE, PP
o PS)
Biodegradación
(autoxidación)
Estados
Unidos
Cubiertas agrícolas
Refuerzos para pañales,
botellas, bolsas y
películas
Poliésteres naturales
(PHB, PHB/HV)
Biodegradación,
hidrólisis
Reino Unido Botellas para champú y
aceites automotrices,
rastrillos desechables
Poli(ácido láctico) Hidrólisis,
biodegradación
Estados
Unidos,
Japón,
Finlandia
Productos médicos
Policaprolactona Biodegradación Estados
Unidos
Películas biodegradables
Polivinil alcohol Hidrólisis Estados
Unidos
Bolsas para lavandería,
envolturas para químicos
agrícolas, colorantes y
pigmentos
Fuente : (Albertsson & Karlsson, 1995)
10
Dentro de los polímeros biodegradables existen cuatro grupos principales, entre
ellos: Polímeros Naturales, Polímeros Naturales Modificados, Materiales compuestos que
combinan partículas biodegradables, Polímeros sintéticos.
2.2.2 Propiedades de los polímeros
Las propiedades de los polímeros se determinan por (Brindis, 2002, p. 39):
Propiedades químicas, forma de la molécula, tipo de enlace entre las moléculas, poli
dispersión y finalmente la masa molecular.
Transición vítrea y punto de fusión
La temperatura de transición vítrea (Tg) es la temperatura a la que se da una
pseudotransición termodinámica en materiales vítreos, por lo que se encuentra en vidrios,
polímeros y otros materiales inorgánicos amorfos. Esto quiere decir que,
termodinámicamente hablando, no es propiamente una transición. La Tg se puede
entender de forma bastante simple cuando se entiende que en esa temperatura el polímero
disminuye su densidad, dureza y rigidez, además su porcentaje de elongación disminuye
de forma drástica. (Seymour & Carraher, 2002)
Se entiende que es un punto intermedio de temperatura entre el estado fundido y
el estado rígido del material. El estudio de Tg es más complejo en el caso de los polímeros
que en cualquier otro material de moléculas pequeñas. (Seymour & Carraher, 2002)
Por encima de la Tg los enlaces secundarios de las moléculas son mucho más
débiles que el movimiento térmico de las mismas, por ello el polímero se torna gomoso
y adquiere cierta elasticidad y capacidad de deformación plástica sin fractura. Este
comportamiento es específico de polímeros termoplásticos y no ocurre en polímeros
termoestables. (Seymour & Carraher, 2002)
Figura 1 Relación entre punto de transición vítrea (Tg) y temperatura de fusión (Tm)
11
Peso molecular
El peso molecular de los polímeros es una propiedad muy importante ya que la
utilidad y las propiedades mecánicas, asociadas a los materiales poliméricos, “son
consecuencia de su peso molecular, del cual dependen de forma considerable” (López,
García, & Quintero, 2004)
“Debido a las características propias de los polímeros en cuanto a su formación, y
a diferencia de los compuestos formados por moléculas pequeñas ,una muestra de
polímero está constituida por una mezcla de polímeros homogéneos pero con distinta
longitud de cadena y en consecuencia, de diferente peso molecular, por lo que se
consideran materiales polidispersos” (López, García, & Quintero, 2004)
Peso molecular promedio en número (Mn)
“El peso molecular promedio en número, Mn se define como el peso total de todas
las moléculas presentes en la muestra del polímero (W) dividido entre el número total de
moles presentes” (López, García, & Quintero, 2004)
La variable que define fundamentalmente las propiedades físicas y químicas de
un polímero es su peso molecular. Sin embargo, una característica de estos materiales es
que el peso molecular queda determinado por circunstancias aleatorias que dependen de
una gran cantidad de variables.(Mier, n.d.)
El resultado es la obtención de un producto final formado por macromoléculas de
distinta longitud. Existe, por lo tanto, una distribución estadística de pesos moleculares
más o menos estrecha que depende de los métodos de síntesis. A los polímeros que
presentan dicha distribución de pesos moleculares se les denomina “poli-dispersos”.
Solamente las macromoléculas biológicas como proteínas y ácidos nucleicos sintetizadas
de manera específica por organismos vivos son mono dispersas ya que presentan un peso
molecular definido. (Seymour & Carraher, 2002)
Peso molecular promedio en peso (Mw)
El Mw se obtiene a partir de medidas de dispersión de luz; siendo la intensidad de
la dispersión proporcional al cuadrado de la masa de la partícula. Si el soluto es
polidisperso, las moléculas más pesadas contribuyen en mayor medida a la dispersión que
aquellas que son más ligeras (López, García, & Quintero, 2004)
12
Peso molecular promedio viscoso, Mv
La viscosidad es la “resistencia interna a la fluencia existente entre dos capas de
líquido, cuando hay un movimiento relativo de una con respecto a la otra; esta resistencia
interna es el resultado de la interacción de las moléculas líquidas en movimiento en estado
líquido”. (López, García, & Quintero, 2004)
“La viscosidad intrínseca [η] de una disolución es básicamente la medida del
tamaño o extensión en el espacio de las moléculas de un polímero y se relaciona
empíricamente con el peso molecular para polímeros lineales” (López, García, &
Quintero, 2004)
2.2.3 Biodegrabilidad
La biodegradabilidad de un material radica en su estructura molecular; la cadena
polimérica debe ser flexible y tener una estereoconfiguración que le permita formarse
dentro del sitio activo de enzimas degradativas, provenientes de ciertos microorganismos.
En la naturaleza, los polímeros se degradan preferencialmente por reacciones hidrolíticas,
y la presencia de enlaces éster, éter o amido facilitan la degradación por vía biológica
(Volke, 1998)
Se ha demostrado que un PLA con contenidos muy altos en unidades L-láctico,
regenera los ácidos lácticos que lo componen, los cuales pueden ser bioasimilados por las
bacterias o los “microhongos”, incluso indirectamente por las lombrices de tierra (Torres,
Li, & Roussos, 1996)
La reacción básica de la que depende la degradación hidrolítica es la hidrólisis de
una función éster, esta reacción es catalizada por los ácidos que se generan en la misma
reacción. La velocidad de la reacción aumenta a medida que la reacción avanza (Colonna,
2010)
Factores fisicoquímicos
Estructura química: configuración de las cadenas poliéster alifáticas del tipo
poli(α-hidroxiácido) Estructura configuracional: contenido en unidades L-láctico y D-
láctico. (Colonna, 2010)
Peso molecular
Contenido de agua
Cantidad de oxigeno
13
Medio ácido: a mayor acidez, mayor velocidad de degradación
Temperatura de compost: 60 – 70 ºC
Potencial redox
Superficie de contacto: mientras mayor sea la dimensión del objeto, mayor será la
velocidad de degradación (Colonna, 2010)
Factores microbiológicos
Densidad de población
Diversidad
Actividad microbiana
La degradación de los PLA es difícil de controlar debido a diversos factores
susceptibles de intervenir y de modificar las características físicas del polímero durante
el proceso de degradación; entre esos: absorción de agua, difusión de pequeñas moléculas,
etc. (Colonna, 2010)
2.2.4 Poli (ácido láctico)
El poli (ácido láctico) (PLA) es un poliéster biodegradable, termoresistente,
termoestable, es obtenido mediante recursos renovables como el maíz, la remolacha, el
trigo y otros productos ricos en almidón.
Los polis (ácido láctico) son polímeros artificiales constituidos por unidades de
repetición quirales de tipo lactato derivados de los L-(S) o D-(R), ácidos lácticos y
engarzados entre sí mediante enlaces éster. Estos polímeros pertenecen a la gran familia
de los polímeros poli(éster alifáticos) y a la subfamilia de los poli(α-hidroxiácido)s
(Colonna, 2010)
Estructura
Figura 2 Estructura del ácido L-poli láctico (Varela, 2004)
14
Propiedades
El PLA, es un biopolímero termoplástico […] que presenta un amplio rango
inusual de propiedades, desde el estado amorfo hasta el estado cristalino; propiedades que
pueden lograrse manipulando las mezclas entre los isómeros D(-) y L(+), los pesos
moleculares, y la copolimerización (Serna, Rodriguez, & Alban, 2003)
Tabla 2 Propiedades físicas del poli (ácido láctico)
Fórmula [C3H4O2]
Peso Molecular Promedio (Kda) 50-750
Punto de fusión (°C) 178
Densidad (g/cm3) 1.25
Viscosidad (cps) 0.61-8.2
% Cristalinidad 15 -74
Fuerza de tensión (Mpa) 40 - 60
Módulo de tensión (Gpa) 3 - 4
Temperatura Max. Usada (°C) 50 - 125
Tg temperatura de transición
vítrea
60 - 65
Fuente: (Serna, Rodriguez, & Alban, 2003)
Presenta las formas dextro y levo las mismas que son ópticamente activas y la
forma racémica, constituida por fracciones equimolares de las formas L (+) y D (-), como
se puede apreciar en la figura 1 siendo esta la forma mediante la cual se comercializa este
producto, la diferencia entre estos dos isómeros es que la configuración L (+) es
metabolizada en el organismo humano (Del Angel Lopez, 2009)
Figura 3 Isómeros ópticos del ácido láctico (Del Angel Lopez, 2009)
15
El PLA tiene propiedades como son: biodegradabilidad, de barrera y
biocompatibilidad. En estado vítreo, a temperatura ambiente, cualquiera sea su estructura
configuracional, presenta características tanto mecánicas como físicas similares a las de
otro polímero como el poli(metacrilato de metilo) (PMMA) (Colonna, 2010)
Las deficiencias de los PLA es la baja temperatura de transición vítrea que está en el
rango de (55 – 60) ºC; y la maleabilidad es otra deficiencia ya que a temperatura superior
a 60 ºC se deforma fácilmente.
Tabla 3 Características térmicas y mecánicas de los polímeros PLA
Polímero Transición
vítrea (ºC)
Transición
de fusión
(ºC)
Resistencia
a la ruptura
(MPa)
Módulo de
Young
(GPa)
Elongación a
la ruptura
(L/ΔL en %)
PLAx 55 – 60 170 – 190 40 – 70 2 – 4 3 – 6
Fuente: (Colonna, 2010)
Por lo tanto, el término poli (ácido láctico) se refiere a una familia de polímeros:
poli (L-ácido láctico) (PLLA), poli (D-ácido láctico) (PDLA) y, poli (D,L-ácido láctico)
(PDLLA), ópticamente p puros y con una estructura “homocristalina”, respectivamente.
(Ariel & González, 2016)
Aplicaciones
El PLA es uno de los polímeros aprobados por la FDA desde 1995, su principal
ventaja y de la biomedicina, sobre los implantes metálicos en ortopedia, es que los
primeros transfieren las cargas al área dañada con el tiempo, permiten la reparación del
tejido evitan una segunda cirugía para retirar el implante. El PLA se utiliza en materiales
mecánicos como clavos en la unión de ligamentos, en la reparación de meniscos, suturas,
tornillos, en la fijación de fracturas y cirugía maxilofacial, cardiovascular y fármacos de
lenta liberación. El PLA no se vende comercialmente en placas de osteosíntesis en el
soporte de huesos largos por los altos requerimientos mecánicos, aunque investigaciones
de la biomedicina intenta generar aquellos con mayor resistencia y rigidez en placas de
osteosíntesis, con una matriz polimérica reforzada con fibras o partículas cerámicas o
vítreas o del mismo polímero. En ingeniería de tejidos, terapia para la regeneración de
células de piel, hepáticas, cardiovasculares y recientemente de cartílago y óseas. El
criterio de selección del PLA depende de sus aplicaciones ya sea mayor fuerza mecánica
como la amorfa (DL-PLA) a largo plazo como la forma semi-cristalina (L-PLA). Los
16
copolímeros de L/DL-APL se usan para conservar tanto las propiedades mecánicas como
la velocidad de biodegradación. (Colonna, 2010)
Por ejemplo, en el ámbito biomédico se han establecido para el uso clínico en
humanos. En el campo de la farmacología se aplican sistemas de macropartículas para
tratamientos antitumorales principalmente. Por otro lado, a nivel ambiental, las
necesidades de la sociedad y el mercado marcaran su utilización. (Colonna, 2010)
Tabla 4 Aplicaciones de polímeros a base de ácido láctico
Ámbito Aplicaciones Compuestos
Biomédicos Fijación de fracturas óseas
poco forzadas
PLA100, estereocopolimero con
ácido glicólico
Prótesis de ligamento cruzado
anterior de la rodilla
PLA100, PLA98 y otros
estereocopolimeros y copolimeros
con ácido glicólico
Tul bioabsorbible para
refuerzos de los tejidos blandos
Copolimeros con ácido glicólico
Cultivo de células y de tejidos
celulares rellenos de los
pliegues
PLA100 y estereocopolimeros y
copolimeros con el ácido glicólico
Farmacológicos Implantes PLA50 y copolimeros con ácido
glicólico
Micropartículas PLA50 y copolimeros con ácido
glicólico
Nanopartículas PLA50 y copolimeros con ácido
glicólico
Medio
ambiente
Bolsas de embalaje para hierbas
cortadas
PLA96 y otros estereocopolímeros
Cuchillería plástica PLA96 y otros estereocopolímeros
Platos y vasos, tarros de yogur PLA96 y otros estereocopolímeros
Fuente: (Colonna, 2010)
17
2.2.5 Síntesis del poli (ácido láctico)
Síntesis por policondensación
La reacción de policondensación consiste en la unión de moléculas
polifuncionales por reacciones habituales de esterificación, amidación, anhidración,
etcétera. La reacción se efectúa con eliminación de una molécula, que generalmente es el
agua, pero que puede ser un hidrácido, amoniaco u otro cuerpo (Champetier, 1973)
Una desventaja de la policondensación es que el polímero obtenido es de bajo
peso molecular. Ha habido estudios para obtener el polímero de peso molecular más alto
manipulando el equilibrio entre el ácido láctico, el agua y el PLA en un disolvente
orgánico o el agente de ramificación. En presencia de agentes bifuncionales (dipolos y
diácidos) o ligando agentes como el disocianato se obtienen polímeros de pesos
moleculares altos (Herrera, Robles, & Bustamante, 2012)
Síntesis por polimerización por apertura del ciclo
Éste método incluye policondensación del ácido láctico seguido de una
despolimerización a fin de obtener el dímero cíclico deseado, la lactida, polímeros de alto
peso molecular pueden ser obtenidos tras la apertura del anillo. La despolimerización
permite aumentar la temperatura de policondensación y disminuir la presión, y destilación
de la lactida producida.
Figura 4 Estructura de la lactida, diéster cíclico del ácido láctico (Van Hummel, Harkema, Kohn, & Feijen,
1982)
La ventaja de la polimerización por apertura del ciclo o ROP (ring opening
polymerization) es que la reacción se puede controlar más fácilmente, variando así las
características del polímero resultante de una manera más controlada. También, ha
conseguido obtenerse un polímero de elevado peso molecular mediante un único paso de
policondensación gracias a un disolvente azeotrópico apropiado. (Herrera, Robles, &
Bustamante, 2012)
18
El peso molecular medio más bajo para la síntesis de PLA por policondensación
es de 1.6 x 104 , mientras que los pesos moleculares sintetizados según el ROP están
comprendidos entre 2 x 104 a 6.8 x 105 (Herrera, Robles, & Bustamante, 2012)
Mecanismo de reacción
Cargill Dow LLC ha desarrollado un proceso continuo y barato para la producción
de polímeros a base de ácido láctico. El proceso comienza con una reacción de
condensación continua del ácido láctico en medio acuoso para producir un prepolímero
de bajo peso molecular. Posteriormente el prepolímero se convierte en una mezcla de
estereoisómeros del lactido mediante un catalizador de estaño permitiendo una reacción
intramolecular de ciclización más selectiva. La mezcla de lactido es entonces purificada
mediante una destilación en vacío. Finalmente, el PLA de alto peso molecular se forma a
partir del método ROP en presencia del catalizador de estaño. Este sistema elimina el uso
costoso y contaminante de disolventes (Hogue, Baker, & Iii, 2000)
El método ROP es la ruta más eficaz para la polimerización en masa de láctida.
Es generalmente aceptado por los investigadores que los iones de metales de transición
como el estaño catalizan la polimerización y proceda a través de un mecanismo de
inserción. A temperaturas superiores de 150 °C la transesterificación entre lactida cíclico
y PLA procede a través de la escisión de acilo y los resultados en alto grado de retención
de la estereoquímica de los monómeros de lactida.
La lactida es un oligómero del ácido láctico degradado por una reacción de trans-
esterificación interna. Una vez purificada se polimeriza en una polimerización de apertura
de anillo libre de disolvente y se procesa como granza. (Ariel & González, 2016)
El ácido láctico es una molécula quiral debido a que posee cuatro grupos unidos a
su átomo de carbono central, por tanto, se puede encontrar en tres diferentes
estereoisómeros: D,D-lactida (llamado D-lactida), L,L-lactida (llamado Llactida) y L,D
o D,L latida (llamado meso-lactida).(Ariel & González, 2016)
Figura 5 Estructura química de los estereoisómeros de lactida (Ariel & González, 2016)
19
Catalizadores de estaño son fácilmente disponibles y eficaces. Pueden ser
utilizados para los productores a gran escala de PLA. Los cloruros de estaño (II) y el 2-
etilhexanoato de estaño están aprobados para los aditivos alimentarios y por lo tanto se
utiliza con mayor frecuencia que los demás. (Cuervo & Echeverry, 2016)
Figura 6 El catalizador racémico polimeriza estereoselectivamente monómero racémico (Hogue et al., 2000)
Catalizadores
La polimerización por apertura del ciclo exige la utilización de compuestos
particulares (cebador, co-cebador o catalizador) que permitan encadenar las unidades de
repetición una con otra. Existe una alta probabilidad que los catalizadores que se basan
en metales pesados contaminen el producto, lo que significa que se debe tener cuidado en
ciertas aplicaciones que se dé al producto y se requerirá una purificación del mismo.
20
Figura 7 Esquema de producción de PLA vía un prepolímero (Herrera, Robles, & Bustamante, 2012)
Existen numerosos compuestos capaces de iniciar o de co-iniciar la
polimerización por apertura del ciclo de un lactido o de una mezcla de lactidos. En la
práctica industrial, solo algunos iniciadores particulares se han utilizado. Por ejemplo, en
el ámbito medico donde las exigencias reglamentarias son importantes, sólo el etanoato
de estaño, el cinc metal en polvo y el lactato de cinc son iniciadores aprobados por las
instancias de reglamentación. (Colonna, 2010)
2.2.6 Hilado de Fibras
Generalidades
Este método se utiliza para elaborar fibras sintéticas para varias industrias. Existen
3 tipos principales de hilado de fibra: por fundido, por solución y por reacción. En este
tipo de hilado, un polímero líquido es extruido a través de un dado con varios pequeños
orificios en una hiladora para formar filamentos delgados. Conforme avanzan, los
filamentos se van solidificando y posteriormente se combinan con otros filamentos para
formar hilos o son estirados para orientar las cadenas del polímero para ofrecer mejores
propiedades mecánicas. (Reinoso, 2016)
Hilado en Fundido
Esta es la forma de hilado de fibra más común. En este proceso, se utiliza polímero
ya fundido o fundiendo el polímero en forma de gránulos. A la salida del dado de
extrusión, los filamentos se enfrían ya sea en agua, al aire o con rodillos enfriadores.
(Reinoso, 2016)
21
Hilado en Solución
Este método es utilizado cuando el polímero deseado no forma una masa fundida
estable. Estos polímeros son disueltos en una solución para hacerlos líquidos en lugar de
fundirlos. Las dos formas principales de hilado en solución son: seco y húmedo. (Reinoso,
2016)
En el hilado en solución en seco, el polímero es disuelto en un solvente volátil.
Una vez disuelto, el polímero en solución es extruido a través de una hiladora rodeada
por una torre secadora. La solución pasa por un proceso de secado, en donde el solvente
es evaporado.
El líquido en el baño coagulante se selecciona para que el solvente se solubilice
en él, pero el polímero no. Esto permite que el polímero se precipite y forme los
filamentos sólidos que se requieren. El solvente puede recuperarse al término del proceso.
El arrastre del líquido coagulante en el filamento, reduce significativamente la velocidad
de producción, lo que lo hace un proceso más lento que el proceso de fundido o solución
en seco. (Reinoso, 2016)
2.2.7 Plastificantes
Los plastificantes son materiales de baja volatilidad que se agregan a un polímero
para aumentar su flexibilidad, elasticidad y fluidez en estado fundido. Los beneficios
secundarios incluyen una mayor resistencia al impacto y suavidad. La mayoría de los
plastificantes son líquidos orgánicos de alto punto de ebullición. Los plastificantes
funcionan reduciendo la temperatura de transición vítrea del plástico a un punto por
debajo del punto en el que se utilizará en una aplicación real. Esto da como resultado una
disminución de la fragilidad en las condiciones de servicio. (Seymour & Carraher, 2002)
Los plastificantes también pueden funcionar como vehículos para plastisoles y
organosoles y como portadores para pigmentos y otros aditivos. Algunos plastificantes
ofrecen estabilización al calor y la luz, así como retardancia a la llama. La mayoría de los
plastificantes se utilizan con cloruro de polivinilo (PVC). Aunque algunos van con
plásticos de la celulosa, poliamidas (PA), poliolefinas (PE, PP) y estirénicos. Los
plastificantes son típicamente di- y tri-ésteres de ácidos aromáticos o alifáticos y
anhídridos. El aceite epoxidado, los ésteres de fosfato, los aceites de hidrocarburos y
algunos otros materiales también funcionan como plastificantes. En algunos casos, es
difícil discernir si un aditivo polimérico particular funciona como plastificante, lubricante
22
o retardante de flama. Los plastificantes más populares son los ftalatos, seguidos de los
epóxidos, adipatos, azelatos, trimetilatos, fosfatos, poliésteres y otros. Hay una serie de
compuestos químicos dentro de cada una de estas categorías. Como resultado, el número
total de plastificantes disponibles es sustancial. (Reinoso, 2016)
Uno de los criterios principales para seleccionar un plastificante es la
compatibilidad con la resina a la que se añade. Los plastificantes primarios tienen
generalmente buena compatibilidad con sus resinas, y los plastificantes secundarios
tienen compatibilidad parcial y deben usarse conjuntamente con un plastificante primario.
El plastificante y el polímero deben tener una polaridad similar para ser compatibles. El
uso final de la resina plastificada debe ser también un criterio para seleccionar un
plastificante. Deben tenerse en cuenta el grado de flexibilidad, la estabilidad térmica y a
la luz, las características eléctricas, la retardación de flama y la toxicidad. (Reinoso, 2016)
Plastificantes en relación con poli (ácido láctico)
El uso de plastificantes podría ser un enfoque adecuado para reducir la alta
fragilidad del PLA debido a que los plastificantes conducen a disminuir el valor de la
temperatura de transición vítrea (Tg) de los polímeros dando como resultado materiales
mucho más flexibles. (Martin, 2001)
Teniendo en cuenta que los plastificantes actúan a nivel molecular y son
fundamentalmente compuestos en estado líquido, es necesario que los parámetros de
solubilidad del aditivo y del polímero presenten una cierta proximidad para que tengan
una elevada miscibilidad y, en consecuencia, den lugar a mezclas de alta homogeneidad
y estabilidad, Por ese motivo, la selección del plastificante para un polímero determinado
se basa principalmente en su compatibilidad, en su eficiencia para mejorar la ductibilidad
del material a una cierta concentración, en el menor coste posible y en los requisitos de
la aplicación final. (Jamshidian, Tehrany, Imran, Jacquot, & Desobry, 2010)
Dado que el Tg es un excelente indicador de la movilidad de las cadenas de un
polímero, la eficiencia de un plastificante tras su incorporación a una matriz polimérica
se puede evaluar determinando el descenso en la Tg del sistema y el aumento en la
ductilidad del material. Dicha eficacia depende de una serie de factores como la estructura
química del plastificante, su masa molar, su concentración en la matriz del polímero, su
polaridad, densidad y presencia de puentes de hidrógeno. Se suelen emplear modelos
matemáticos que describen la interacción entre el polímero y el plastificante, permitiendo
23
estimar de forma teórica el valor de la Tg de un sistema y por tanto la eficacia del proceso
de plastificación. (Wypych, 2004)
La cantidad máxima de plastificante que puede incorporarse a un polímero sin que
se produzca exudación durante su vida útil es conocida como límite de compatibilidad.
En el caso de incompatibilidad entre ambos componentes se apreciarían signos como la
exudación del plastificante, el blanqueo y la pegajosidad del material, así como
modificaciones indeseadas en sus propiedades mecánicas. La estimación de los
parámetros de solubilidad permite evaluar la interacción entre el polímero y el
plastificante y predecir la viabilidad de su mezcla. (Wypych, 2004)
2.2.8 Fundamentos y aplicaciones de liberación controlada de entrega de
medicamentos
Descripción general de los mecanismos de liberación controlada
Los sistemas de liberación controlada están diseñados para mejorar la terapia
farmacológica. Hay varias motivaciones para desarrollar sistemas de liberación
controlada, que pueden depender del medicamento de interés. Se han diseñado sistemas
de liberación controlada para permitir un control superior de exposición a los
medicamentos a lo largo del tiempo, para ayudar a los medicamentos a cruzar barreras
fisiológicas, para proteger el medicamento de eliminación prematura y para direccionar
el medicamento al sitio de acción deseado mientras minimiza la exposición a drogas en
otras partes del cuerpo. (Siepman, Siegel, & Rathbone, 2014)
Sistemas de Liberación Modificada
Los Sistemas de Liberación Modificada son aquellos que han sido diseñados y
elaborados con el fin de modificar la velocidad y lugar de liberación del fármaco
alcanzando de estos niveles terapéuticos mayores que no son logrados por las formas
convencionales de entrega o también conocidos como Sistemas de Liberación Inmediata.
(Peña, 2016)
Sistemas de liberación retardada
Estos sistemas básicamente han sido creados para retrasar la liberación de los
principios activos, una característica especial es que su absorción no inicia sino hasta
después de un momento distinto al de la administración, pero con la particularidad de que
el efecto terapéutico no se alarga. (Genaro, 2000)
24
Sistemas de liberación sostenida
Sistemas diseñados especialmente para liberar el fármaco a una velocidad
constante, el proceso inicia con una liberación rápida de una determinada dosis de
principio activo para luego estabilizarse y realizar una liberación controlada de la cantidad
remanente a fin de que la absorción sea constante y se reduzcan los cambios bruscos en
los niveles plasmáticos, los cuales son una limitante y generalmente se presentan en los
sistemas convencionales. (CONICET, 2007)
Sistemas de liberación en el sitio específico blanco
Básicamente estos sistemas han sido diseñados y elaborados con el fin de que el
principio activo sea dirigido especialmente a una determinada localización biológica, la
cual puede ser un tejido, órgano o célula específica. (Genaro, 2000)
La característica especial de estos sistemas es que debido a su diseño son capaces
de resistir la distribución tisular, a diferencia de los sistemas convencionales los cuales
no poseen esta particularidad, su especificidad, así como sus características son en su gran
mayoría debido a que estos sistemas utilizan transportadores los cuales están elaborados
por materiales que son biocompatibles y menos tóxicos que los tradicionales. (DIGEMID,
2014)
Sistemas de liberación en el receptor blanco
Son sistemas que han sido creados para ser identificados por el receptor diana de
una célula específica perteneciente a un órgano o tejido; una vez que el fármaco ha sido
reconocido por ese receptor el principio activo que está inmerso dentro o en la superficie
de un transportar se libera, y es que este vehículo posee características fisicoquímicas y
reológicas que le permiten atravesar las membranas con menor grado de dificultad que
las formulaciones convencionales. (Genaro, 2000)
2.3 Fundamento Legal
2.3.1 Ley Orgánica de Salud: Ley 67, Registro Oficial Suplemento 423 de 22
de Diciembre del 2006
El Estado Ecuatoriano establece que la presente ley tiene como fin regular las
acciones que permitan efectivizar el derecho universal a la salud. El capítulo III trata
sobre el uso y comercialización de medicamentos
Art. 158.- El desarrollo, la producción, manipulación, uso, almacenamiento,
transporte, distribución, importación, comercialización y expendio de productos
25
nutraceúticos, será permitido cuando se demuestre técnica y científicamente ante la
autoridad sanitaria nacional, su seguridad para el consumidor y el ambiente. El registro y
control sanitarios de estos productos se sujetará a las regulaciones vigentes para
medicamentos (Organización Panamericana de la salud, 2006)
CAPITULO IV: De los productos naturales procesados de uso medicinal Art.
164.- Los productos naturales procesados de uso medicinal, se producirán, almacenarán,
comercializarán e importarán siempre que cuenten con registro sanitario nacional, de
conformidad con la ley y el reglamento correspondiente y bajo las normas de calidad
emitidas por la autoridad sanitaria nacional. (Organización Panamericana de la salud,
2006)
2.3.2 Ley de producción, importación, comercialización y expendio de
medicamentos genéricos de uso humano
El artículo 42 de la Constitución Política de la República garantiza el derecho a la
salud;
“Que en el Registro Oficial No. 59, del 17 de abril del 2000, se publicó la Ley de
Producción, Importación, Comercialización y Expendio de Medicamentos Genéricos de
Uso Humano de 14 de febrero del 2001”.
CAPITULO IV: DEL REGISTRO SANITARIO Y HOMOLOGACION
Art. 22.- El Ministro de Salud Pública, mediante instructivo, establecerá los
requisitos y el procedimiento que se debe cumplir para que las universidades, escuelas
politécnicas y laboratorios públicos y privados, sean acreditados y autorizados para la
realización de los exámenes de calidad, cantidad y período de utilización, como paso
previo a la obtención del registro sanitario de medicamentos de uso humano e insumos.
Art. 25.- El Ministro de Salud Pública, mediante instructivo, establecerá los
requisitos y el procedimiento que se debe cumplir para que las universidades y escuelas
politécnicas, públicas y privadas, sean acreditadas y autorizadas para la realización de los
exámenes de control de calidad post - registro de medicamentos de uso humano e
insumos. (Ministerio de Salud Pública, 2000)
26
2.4 Hipótesis
2.4.1 Hipótesis alternativa (Hi)
La síntesis de poli (ácido láctico) por apertura de ciclo y su hilado en solución,
permiten obtener un sistema de liberación modificada de fármacos
2.4.2 Hipótesis nula(H0)
La síntesis de poli (ácido láctico) por apertura de ciclo y su hilado en solución, no
permiten obtener un sistema de liberación modificada de fármacos
2.5 Sistema de variables
Tabla 5 Sistema de Variables
Variable Tipo de variable Razón por la que se considera
una variable
Síntesis de poli (ácido
láctico) e hilado en
solución
Independiente Obtención de poli (ácido láctico)
por método de apertura de anillo y
su hilado por método de extrusión
Liberación modificada
de fármaco
Dependiente Se encuentra definida por el
porcentaje de liberación aportado
por la matriz polimérica de la
fibra sintetizada, así como la
interacción de los compuestos
junto con el fármaco.
Elaborado por: Arteaga, J.
27
Capítulo III: Marco metodológico
3.1. Diseño de la investigación
3.1.1 Paradigma de la investigación
Esta investigación busca estudiar y explicar un fenómeno con el objetivo de
controlarlo mediante la recopilación de datos e información que permitan comprobar una
hipótesis. La recopilación de información se hará a través de mediciones numéricas y
estrategias estadísticas. Estas características fundamentales permiten clasificar el estudio
dentro del paradigma cuantitativo según Ramos, C (2015).
Para este trabajo de investigación se empleará el método cuantitativo, debido a
que se obtendrán datos numéricos que se dará un tratamiento estadístico y dará como
resultado la influencia de factores dentro del ensayo expresado en datos reales.
3.1.2 Nivel de alcance de la investigación
En cuanto al nivel empleado dentro de la investigación, corresponde a un nivel
explicativo, donde se tienen variables dependientes e independientes, donde busca
examinar un tema de interés, describiendo fenómenos y busca responder a cada uno de
ellos con su causalidad además en las condiciones que estos se manifiestan e influyen
sobre ellos.
3.1.3 Tipo de investigación
Este trabajo de investigación es de tipo experimental pues se desarrolla en un
laboratorio de investigación y el investigador está en la capacidad de manipular las
variables de estudio de forma controlada y de acuerdo a los objetivos planteados
(Hernández, Fernández, & Baptista, 2010).
Por otro lado, la presente investigación busca la propuesta de un nuevo material,
que mejore la calidad de vida y sea amigable con el medio ambiente, así como una nueva
alternativa a productos convencionales y de baja contaminación e inversión con una
mayor eficiencia.
3.2 Población y muestra
El objetivo final de la investigación es entregar una innovación de un nuevo
material, no se puede determinar una población y muestra representativas en este caso, ya
que es un tipo de investigación experimental pura.
28
3.3 Métodos y materiales
3.3.1 Equipos, materiales y reactivos
Los equipos, materiales y reactivos utilizados en el desarrollo de la investigación
se detallan en el anexo D
3.3.2 Síntesis de Lactida
Se tomó en cuenta el método de apertura de anillo para la síntesis de PLA, donde
a partir de ácido láctico al 85% de pureza, en un equipo de reflujo, en un vaso de 250ml,
se colocó 100 ml de ácido láctico junto con 5 ml de ácido sulfúrico, se calentó la mezcla
con agitación magnética durante 30 min, posteriormente se adicionó 5ml más y se
aumentó la temperatura a 90 °C, se sometió a calentamiento en el equipo de reflujo
durante dos horas, se adicionó 5 ml más de ácido sulfúrico y se dejó durante 6 horas de
agitación constante hasta formar una solución viscosa de color negra denominada lactida.
Una vez formada nuestra materia prima, se procedió a determinar las variables
trascendentales dentro del proceso, se consideró el tiempo de polimerización, la
temperatura y la concentración de catalizador empleado. Simultáneamente se realizó dos
procesos en paralelo en dos equipos de reflujo, se colocó 5 g de lactida y se varió la
cantidad de catalizador empleado, se empleó óxido de Zinc, colocando una cantidad
distinta de catalizador, un alta y una baja concentración, al sistema de reflujo inicial se
colocó a alta temperatura por tiempo prolongado, paralelamente al otro sistema de reflujo
se realizó lo mismo pero con un rango de variables bajas, es decir, temperatura baja, por
corto tiempo y poco catalizador.
Espectroscopia infrarroja con transformadas de Fourier para lactida
La espectroscopia FT-IR se realizó por medio de ATR, tomando en cuenta que
para realizar un análisis por espectroscopia infrarroja la muestra debe estar molida y tener
un pH entre 6 y 8, debido al pH ácido de la muestra a medir, se lo realiza en una película
(pastilla) de bromuro de potasio para su medición
Resonancia magnética nuclear (H-RMN) de lactida
La espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) es una técnica
empleada principalmente en la elucidación de estructuras moleculares, aunque también
se puede emplear con fines cuantitativos y en estudios cinéticos y termodinámicos. Como
la frecuencia exacta de esta absorción depende del entorno de estos núcleos, se puede
emplear para determinar la estructura de la molécula en donde se encuentran estos.
29
3.3.3 Síntesis de poli (ácido láctico) (PLA)
Posterior a las pruebas preliminares, se procedió a la síntesis de PLA, con la
lactida producida. En un equipo de reflujo, se colocó 5 gramos de lactida, junto con 100
mililitros de metanol, con ayuda de calentamiento y agitación magnética, se sometió a
calor durante un tiempo determinado en las variables de temperatura que se consideró, y
dos repeticiones cada una.
Una vez terminada la polimerización, se obtiene un precipitado junto con el
solvente, el cual con ayuda de filtración por gravedad se procede a separar el producto
obtenido del solvente empleado, así como del catalizador, realizando lavados al
precipitado obtenido con acetonitrilo. Posteriormente se dejó secar en un desecador
durante 24 horas, dando así el PLA en estado sólido.
A las repeticiones realizadas, así como al producto obtenido se determinó sus
características fisicoquímicas dentro de la caracterización del polímero.
3.3.4 Caracterización del poli (ácido láctico) sintetizado
Espectroscopia infrarroja con transformadas de Fourier.
La espectroscopia FT-IR se realizó por medio de ATR, tomando en cuenta que
para realizar un análisis por espectroscopia infrarroja la muestra debe estar molida y tener
un pH entre 6 y 8.
Una vez obtenido el espectro experimental a cada una de las repeticiones dentro
del diseño experimental, se lo comparó con un espectro teórico, tomando en cuenta sus
picos más representativos, el estiramiento de enlaces, así como la interacción del
catalizador en la síntesis.
Dispersión dinámica de luz (DLS)
La dispersión de luz dinámica (DLS), a la que a veces se hace referencia como
dispersión de luz cuasi elástica (QELS), es una técnica no invasiva y bien establecida para
medir el tamaño y distribución de tamaño de moléculas y partículas típicamente en la
región submicrométrica, y con la última tecnología, inferiores a 1 nm. (Spectris Company,
2019)
Peso molecular mediante DLS
Mediante el empleo del equipo de DLS, conjuntamente con el método de medición
de peso molecular dado por Mark-Houwink-Sakurada, se puede estimar el peso molecular
30
promedio en soluciones de diferentes concentraciones de un líquido problema, tomando
encuentra las constantes tanto para el solvente como para el soluto (Spectris Company,
2019)
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
La calorimetría de barrido diferencial (en inglés, Differential Scanning
Calorimetry o DSC) es una técnica termoanalítica en la que la diferencia de calor entre
una muestra y una referencia es medida como una función de la temperatura. La muestra
y la referencia son mantenidas aproximadamente a la misma temperatura a través de un
experimento. (Dean, 1995)
Temperatura de fusión del polímero sintetizado (Tm)
Un compuesto orgánico puro funde usualmente en un rango de fusión muy estrecho
(normalmente un grado o menos). Un compuesto menos puro exhibe un rango más
amplio, a veces 3° o incluso de 10-20°. Por esta razón el punto de fusión puede ser usado
como un criterio de pureza. (Ramsay, 1949)
3.3.5 Hilado y formulación en una matriz de poli (ácido láctico)
Reología de polímero en conjunto con plastificante
La reología es la parte de la física que estudia la relación entre el esfuerzo y la
deformación en los materiales que son capaces de fluir. La reología es una parte de la
mecánica de medios continuos. Una de las metas más importantes en reología es encontrar
ecuaciones constitutivas para modelar el comportamiento de los materiales. Dichas
ecuaciones son en general de carácter tensorial. (Sabín Fernandez, 2007)
Así mismo, las características reológica nos permitirán caracterizar de mejor
manera la viscosa que se desea para un hilado más eficiente, así como, mayor elasticidad
y dureza del nuevo material elaborado.
formulación para el hilado del nuevo material, se tomó en cuenta el Anexo C,
donde se especifica los criterios de formulación, las cantidades a emplearse, fueron
probadas por diversas formulaciones y solo se tomó en cuenta la formulación que arrojó
mejores resultados, las demás formulaciones no fueron tomadas en cuenta.
31
Tabla 6 Formulación de fibra, con matriz polimérica natural
Compuesto Cantidad Porcentual en peso
Polímero Sintetizado (poli (ácido
láctico))
18%
Polímero Natural (Almidón de
Yuca)
18%
Polímero de relleno (resina
vinílica)
44%
Plastificante 1 (Polietilenglicol
400)
10%
Plastificante 2 (Polietilenglicol
800)
10%
Elaborado por: Arteaga, J.
Carga de antibiótico
Una vez formulada la viscosa para el secado de las fibras, se incorporó
Ciprofloxacina, con una cantidad de 25 mg por cada gramo de formulación, dejando así
una dosificación constante, sin causar una liberación excesiva o descontrolada, la
ciprofloxacina es un medicamento detectable en Uv-vis a 273 nm, para controlar así la
concentración a lo largo del tiempo
3.3.6 Perfil de cinética de liberación de fármaco desde una fibra de poli (ácido
láctico)
Para el perfil de liberación, se empleó un equipo disolutor, acoplado a un Uv-vis,
en el cual se colocó la fibra seca, en un baño térmico de 37 °C, emulando así al medio al
cual estará sometida la fibra, además de un sistema de reflujo con la ayuda de una bomba
peristáltica para facilitar las mediciones a lo largo del tiempo.
Solución Buffer como medio de liberación
Como medio de liberación y solución buffer, se empleó una solución a pH de 7,2;
para lo cual: Se pesó 9,08 gramos de NaH2PO4 (fosfato de sodio monobásico) y se aforó
a 1 L. Posteriormente, se pesó 11,48 gramos de Na2HPO4 (fosfato de sodio dibásico) y se
aforó a un litro; se tomó 196 mililitros de NaH2PO4 (fosfato de sodio monobásico)
disuelto y se mezcló con 804 mililitros de Na2HPO4 (fosfato de sodio dibásico) disuelto.
32
Finalmente, se tomó 990,9 mililitros de la solución preparada, y se añadió agua destilada
tipo I hasta completar 1000 mililitros.
Barrido Uv-vis Ciprofloxacina más solución Buffer
Mediante un barrido espectral de Uv-vis de una solución de ciprofloxacina y
solución buffer, se realizó una curva de absorción para determinar la absorción máxima
para cuantificación mediante técnica espectrofotométrica.
Curva de calibración de Ciprofloxacina
A partir de soluciones estandarizadas de ciprofloxacina en una solución buffer
como dispersante, se realizó una curva de calibración y en base al barrido espectral, a
determinada longitud de onda (273 nm) para ciprofloxacina, se determina la linealidad
para una cuantificación por método instrumental de espectrofotometría.
Perfil de liberación
La prueba de liberación de ciprofloxacina en fibras de PLA, se lo realizó en un
aparato descrito en USP 39-N34, la cual especifica las siguientes condiciones para agentes
externos de liberación prolongada (parches, fibras): temperatura de 37 °C, velocidad de
50 rpm, tiempo 24 horas y una solución buffer de pH 7,2 como medio de liberación,
mediante el flujo constante de una bomba peristáltica y un equipo Uv-vis para
cuantificación continua a una longitud de onda específico para el material a emplearse.
Realizando el ensayo por triplicado pensado aproximadamente 0,5 g de fibra y 1000ml
de medio de liberación
3.4 Diseño Experimental
El diseño experimental planteado para la síntesis de poli (ácido láctico) es de tipo
factorial 23, ya que posee tres factores con dos niveles cada uno dando como resultado
ocho tratamientos posibles de síntesis (Gutiérrez & De la Vara, 2008). El primer factor,
temperatura de síntesis (A) expresado en grados centígrados (°C), como segundo factor,
el tiempo de reflujo (B) expresado en horas (h) y como tercer factor la cantidad de
catalizador (C) expresado en gramos (g), un volumen fijo de solvente en todas las
repeticiones. Por lo cual se adapta al formato de diseño experimental de Yates, con cada
factor sometido a una variable alta y una baja para demostrar la influencia (significancia)
de cada variable en la hipótesis.
33
Tabla 7 Factores y niveles del diseño experimental para la síntesis de poli (ácido
láctico)
Factores Niveles
Temperatura de síntesis (A) 1 340 °C
2 200°C
Tiempo de reflujo (B) 1 24 horas
2 12 horas
Cantidad de catalizador (C) 1 5 gramos
2 1 gramo
Elaborado por: Arteaga, J.
En la siguiente tabla se puede observar los tratamientos dados por la interacción
de los factores con sus niveles y los códigos utilizados para identificar los productos de
esas interacciones:
Tabla 8 Tratamientos, factores y código de los productos.
Tratamientos Factores Código de
producto A B C
1 + + + X1
2 + + - X2
3 - + + X3
4 - + - X4
5 + - + X5
6 + - - X6
7 - - + X7
8 - - - X8
Elaborado por: Arteaga, J.
Para la segunda repetición se coloca la misma nomenclatura denominada prima:
(X´1; X´2; etc.)
3.5 Matriz de operacionalización de las variables
La matriz de operacionalización de variables permite ubicar las variables dentro
de un plano concreto y operativo en la investigación, determinar el método para medirlas
y así desarrollar el tratamiento estadístico (Hernández, Fernández, & Baptista, 2010), a
continuación se detalla la matriz de variables de la síntesis de poli (ácido láctico).
34
Tabla 9 Matriz de operacionalización de las variables para la síntesis del polímero
Variable Dimensiones Indicadores
Temperatura de síntesis
del poli (ácido láctico)
Temperatura controlada en
la plancha de
calentamiento en intervalos
de tiempo
Grados centígrados (°C) en
un periodo de tiempo
Tiempo de reflujo para
síntesis de poli (ácido
láctico)
Tiempo establecido desde
el inicio hasta el final del
proceso de polimerización
Tiempo estimado en horas
(h)
Cantidad de catalizador
en el proceso de
polimerización
Cantidad de catalizador
(Cinc) colocado en el inicio
del proceso de
polimerización
Cantidad en peso (gramos)
en una balanza analítica
Rendimiento de reacción
(cantidad de polímero
obtenido)
Cantidad de producto
obtenido al final de la
reacción, filtrado y secado
Cantidad expresada en
gramos y porcentajes
Elaborado por: Arteaga, J.
3.6 Técnicas e instrumentos de recolección de datos
En el anexo C y D se engloban los instrumentos para la recolección de datos, así
como las especificaciones y detalles de los mismos. En el anexo C.1, corresponde al
rendimiento de la reacción por peso, con dos repeticiones; en el anexo C.2, corresponde
a los datos para formulación de fibras (nuevo material) la cual será posteriormente
cargada de un antibiótico para un perfil de liberación.
3.7 Técnicas de procesamiento y análisis de datos
Diseño experimental
Se analizó el efecto de los factores, tiempo (A), Concentración de catalizador (B),
Temperatura de reflujo (C) y su interacción sobre la variable respuesta dada por el
rendimiento de la reacción en peso, por lo que se aplicó un diseño factorial 23, como se
indica en la tabla 7, realizando dos replicas para cada tratamiento. Con los datos
recolectaos, se calculó la magnitud y el signo de los efectos, A, B, C, AB, AC, BC y ABC,
mediante el algoritmo de yates. Las operaciones para llevar a cabo este algoritmo se
detallan en la siguiente tabla:
35
Tabla 10 Operaciones correspondientes al algoritmo de Yates
A B C Nomenclatura
de yates
Tratamiento AB AC BC ABC
- - - (1) X5 + + + -
+ - - A X1 - - + +
- + - B X7 - + - +
+ + - AB X2 + - - -
- - + C X6 + - - +
+ - + AC X3 - + - -
- + + BC X8 - - + -
+ + + ABC X4 + + + +
Elaborado por: Arteaga, J.
Para determinar el valor de los efectos para cada tratamiento e interacciones entre
ellos, además de su magnitud y el signo de cada efecto.
𝐸𝑓 =𝐶𝑓
𝑛. 2𝑘−1
Ecuación 1 Cálculo de efectos para cada factor
En la ecuación 1, f puede tomar el valor de A, B o C, y donde Cf, es la operación
del algoritmo de Yates, n, número de repeticiones, k el número de factores.
La determinación de significancia estadística de los efectos se registraron los
resultados para dos réplicas del diseño. Para cada tratamiento se obtuvo una diferencia
(d) y con ese valor se calculó la varianza estimada mediante la ecuación 2
𝑆𝑖2 =
𝑑2
2
Ecuación 2 Cálculo de la varianza estimada (Vega, 2016)
Tabla 11 Fórmulas para el análisis de varianza (ANOVA)
Fuente de
variabilidad
Suma de cuadrados Cuadrado medio Cálculo del
estadístico de
prueba
Tratamiento 𝑆𝐶𝑇𝑟𝑎𝑡 =
∑ 𝑥𝑖2
𝑛−
(∑ 𝑥𝑖)2
𝑁 𝐶𝑀𝑇𝑅𝐴𝑇 =
𝑆𝐶𝑇𝑅𝐴𝑇
𝑘 − 1
𝐶𝑀𝑇𝑅𝐴𝑇
𝐶𝑀𝑒
36
Error 𝑆𝐶𝑒 = 𝑆𝐶𝑇 − 𝑆𝐶𝑇𝑅𝐴𝑇 𝐶𝑀𝑏 =
𝑆𝐶𝑒
𝑁 − 𝑘
Total 𝑆𝐶𝑇 = ∑ 𝑥𝑖
2 −(∑ 𝑥𝑖)
2
𝑁
Elaborado por: Arteaga, J.
Para la significancia de los efectos, en comparación de un diagrama de Pareto, se
toma en cuenta una “t de student” la cual se calcula a partir de la ecuación 3
𝑡𝛼2
. 𝐺𝐿 = 𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑐𝑟í𝑡𝑖𝑐𝑜
Ecuación 3 Valor crítico teórico
El valor crítico, se calculó con una t de alfa medio, por los grados de libertad del
error. Posteriormente se lo compara con la ecuación 4 que sería el valor experimental de
nuestros efectos en un diagrama de Pareto
𝑆𝑒𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜𝑠 =𝐸𝑓
√𝐶𝑀𝑒
2𝑛
Ecuación 4 Significancia de Efectos experimentales
Entonces, una vez realizado los cálculos para la ecuación 3 y 4, se compara dichos
valores entre sí con respecto a la ecuación 5, donde, si la significancia del valor
experimental supera al teórico se considera un efecto significativo
𝑆𝑒𝑓𝑒𝑐𝑡𝑜𝑠 > 𝑉𝑎𝑙𝑜𝑟 𝐶𝑟í𝑡𝑖𝑐𝑜
Ecuación 5 Comparación de significancia de efectos
Normalidad de Datos
Para la normalidad de datos se empleó el método de Shapiro-Wilk el cual se usa
para contrastar la normalidad de un conjunto de datos. Se plantea como hipótesis nula que
una muestra x1, ..., xn proviene de una población normalmente distribuida. Se considera
uno de los test más potentes para el contraste de normalidad. (Zhang & Gutiérrez, 2010)
A partir de la ecuación 6, se realizó el test de normalidad:
𝑊 =(∑ 𝑎𝑖𝑥(𝑖))𝑛
𝑖=12
∑ (𝑥𝑖 − 𝑥𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜)2𝑛𝑖=1
Ecuación 6 Test de Shapiro-Wilks
37
Capítulo IV: Análisis y discusión de resultados
4.1 Síntesis de Lactida
4.1.1 Análisis RMN-1H de lactida
La determinación del rendimiento de la reacción está dada por la materia prima a
emplearse, a partir de una materia prima de ácido láctico al 85%, grado comercial, se
realizó la polimerización por apertura de anillo (ROP), en donde posee como primer
producto la obtención de lactida, el cual se considera un “prepolímero”.
En el primer paso, el ácido láctico es inducido a formar un anillo debido a su
medio ácido por el ácido sulfúrico, liberando una molécula de agua por cada dos
moléculas de ácido láctico formando así la lactida. La cantidad de producto que se suele
obtener de una reacción química, es siempre menor que la cantidad teórica. Esto depende
de varios factores, como la pureza del reactivo y de las reacciones secundarias que puedan
tener lugar. Lograr una reacción 100% eficiente es prácticamente imposible. (Champetier,
1973) En base a lo mencionado por Champetier, en nuestro ensayo se empleó un ácido
láctico al 85%, donde la reacción estequiométrica no se da por completo y tenemos como
reactivo limitante el ácido en un medio acuoso; por otro lado, la reacción al no realizarse
por completo existe presencia también de una posible condensación del ácido láctico
formando así trazas o residuos de PLA, además de lactida, ácido láctico sin reaccionar y
el ácido sulfúrico empleado en la reacción.
A partir de una Resonancia Magnética Nuclear de Protones (RMN-1H), se
determinó el espectro para la lactida sintetizada a condiciones de laboratorio.
Figura 8 Espectro RMN-1H de L,D-lactida en solvente DMSO sintetizada en el laboratorio
38
A partir de la Figura 4, en el espectro, despreciando la señal causada por el
solvente en el equipo, así como el ruido en el mismo. En el rango de desplazamiento de
(1,5-1,0) ppm se puede notar por el número de integración de 6 hidrógenos, la señal de
dos grupos metilos, aun así, se esperaría de manera teórica una señal de un singulete
propia del grupo metilo, pero debido al solapamiento de L-Lactida junto con D-Lactida
en la mezcla racémica, se solapan y los desplazamientos se ven afectados en ambas
moléculas. Por otro lado, comparando con los espectros ideales de ácido láctico y de
lactida presentados en la Figura 9, las señales de los metilos, metilenos se acercan mucho
a la lactida que se ha sintetizado en una mezcla racémica.
Figura 9 Espectros RMN-1H ideales de Ácido lácti y Lactida (Banfi & Patiny, 2008)
En la figura 9, en el espectro de ácido láctico, en el desplzamiento de 4,2 ppm, la
señal de un hidrógeno provocado por un carbono terciario (C-H) y un número de
integración para un solo hidrógeno. Además, en la lactida, existe una señal aún más
desplazada, en 4,7 ppm, debido a la presencia de este mismo carbono terciario, su
hidrógeno, pero con un numero de integración para dos moléculas de hidrógeno.
Siendo así, el espectro tomado en el laboratorio, Figura 8, muestra claramente la
presencia de lactida racémica (L,D-lactida). Por otro lado, en el caso de moléculas más
grandes, se obtiene un espectro muy difícil de analizar en el que se debe a la presencia de
un gran número de señales, además del gran solapamiento de señales que caen en el
mismo sitio debido a la mezcla racémica en la solución, por lo cual, tanto el singulete de
39
los grupos metilos, como el triplete esperado por los metilenos se ve distorsionado debido
a las señales de la molécula y su esteroquímica.
Figura 10 Espectro de resonancia magnética nuclear de protón (RMN-1H) de 200 MHz para la poli(D,L-
lactida) (Báez, 2010)
En la investigación realizada por (Báez, 2010), titulado “Cómo obtener un
polímero degradable en el laboratorio: síntesis de la poli(d,l-lactida) y caracterización por
RMN-1H”, realizó la caracterización de poli(D,L-lactida), Figura 10, donde existe
también las señales propias para los grupos metilos y metilenos en la estructura, además,
presenta una señal del solvente, el cual es despreciable.
Figura 11 Espectros de RMN-1H para PLLA(Zuluaga, 2013)
40
Para una muestra de poli (L-ácido láctico) (PLLA), en una investigación realizada
por (Zuluaga, 2013), realizando un análisis RMN-1H, determina: “El espectro de RMN-
1H confirmó la presencia de los diferentes grupos terminales alifáticos α-hidroxilo-ω-
alquilo en las cadenas del PLLA mostrando un desplazamiento a 1.24 ppm,
correspondiente a los protones metilenos (CH2) incrementando su intensidad con el
aumento en la longitud (número de metilenos) de dichos grupos.” Lo cual nos permite
deducir que también existe trazas o residuos de una reacción colateral, de la
polimerización de PLLA, dentro de la síntesis de lactida racémica.
A partir de los datos obtenidos en el espectro RMN-1H, de la lactida sintetizada
podemos deducir que a las condiciones que hemos decidido y elegido en base a la
bibliografía, se obtuvo una mezcla racémica de lactida, la cual nos ayudará a la óptima
polimerización del compuesto deseado de PLA
4.1.2 Análisis FT-IR de lactida
Además, dentro de la caracterización de la lactida sintetizada, se realizó un análisis
FT-IR, el cual nos permitirá deducir los estiramientos y enlaces presentes en nuestra
molécula, así como la determinación de la presencia de enlaces no deseados dentro de la
síntesis.
Figura 12 Espectro FT-IR de (D,L-lactida) sintetizada en el laboratorio
41
Como se esperaba, para la síntesis de (D,L-lactida) existen sus señales
características, inicialmente, la señas representativa en un estiramiento por tensión en
3415,31 cm-1, perteneciente a los tonos y sobretonos de grupos funcionales (O-H) y (OR-
H), característicos de estos compuestos, además de poseer un pico en 2986,23 cm-1,
perteneciente al grupo funcional (C-H) debido a una tensión por solapamiento del anterior
grupo funcional mencionado. Posteriormente, la señal de 1728,87 cm-1, perteneciente al
grupo funcional carbonilo (C=O), por tensión de mismo, una señal fuerte y prominente,
propio del compuesto debido a la presencia de dos carbonilos en el ciclo formado; además
en la señal de una señal en 1219,76 cm-1 y otra en 1120,44 cm-1, propia de enlaces (C-O-
C) reafirmando así el éter presente en la estructura molecular de la lactida, así como una
última señal en 1456, 96 cm-1, debido a los grupos metilos a los extremos de la molécula.
Figura 13 Región de huellas digitales de espectros obtenidos de muestras que contiene varias fracciones de
PLA y lactida (60/40-P / L corresponde 60% de PLA y 40% de lactida en función de la masa total) (Braun,
Dorgan, & Dec, 2006)
En el estudio realizado por Braun, Dorgan y Dec, en 2006; realizaron un análisis
espectrofotométrico de IR, para una muestra de PLA al 60% y 40% de lactida, donde
identifican la huella dactilar del espectro para lactida, donde mencionan “es evidente que
la presencia de lactida se puede monitorear claramente en la región del IR medio por un
pico aislado en un número de onda de 935 cm-1. Esta banda es asignada al modo de
respiración del anillo COO.” La misma señal presente en el espectro experimental
realizado, por lo cual se confirma la presencia de lactida. Además, en el mismo estudio
42
menciona: “Además, el 1383 cm-1 el pico se divide en dos bandas con concentraciones
crecientes de lactida que conduce a la desaparición completa del pico para lactida pura
acompañada de la aparición de picos centrados en 1389 y 1381 cm-1”; los mismos picos
presentos en el expectro FT-IR en la figura 12, dando un gran alto rendimiento de lactida,
con alta pureza.
Sin embargo, señalan que la superposición absorbancias de polímeros a 1185 cm-
1 (asimétrico C-O-C vibración de estiramiento y vibración asimétrica de balanceo C-H3)
y 1270 cm-1 (vibración de flexión de C-H y C-O-C vibración de estiramiento) conduce a
una sobreestimación de la absorbancia a 1240 cm-1. Además, este pico está muy cerca a
la vibración de estiramiento del anillo C-C que se observa en la región de (1275-1245)
cm-1. (Braun et al., 2006). Por lo cual, estas señales muestran el grupo funcional éter,
propio del anillo en la molécula de lactida, corroborando así el análisis realizado en el
FT-IR de lactida de la figura 12.
4.2 Síntesis de poli (ácido láctico) (PLA)
4.2.1 Determinación de rendimiento del proceso de síntesis de poli (ácido
láctico)
A partir de la metodología a emplear para el diseño experimental, junto a los
factores determinantes dentro del proceso se realizó la síntesis de poli (ácido láctico) con
sus respectivos niveles y repeticiones.
Tabla 12 Rendimiento de los procesos de síntesis con sus respectivos factores
Tiempo
24 (h) 12 (h)
Concentración del
catalizador
Concentración del
catalizador
Temperatura 1% (P/V) 5% (P/V) 1% (P/V) 5% (P/V)
200 (°C) 30,28
32,44
45,01
43,82
56,48
55,81
6,42
10,81
340 (°C) 16,78
16,49
34,55
30,09
20,42
21,95
7,33
6,12
Elaborado por: Arteaga, J.
Los rendimientos obtenidos, se consideran a partir de su rendimiento en peso, es
decir que, a partir de una cantidad determinada de ácido láctico, se espera que la
43
polimerización se realice a toda la cantidad seleccionada, por lo cual se calcula su
rendimiento en peso a comparación de la materia prima y no al prepolímero de
rendimiento de lactida.
Análisis Estadístico de Normalidad de datos
Además, los rendimientos poseen mucha variación debido a las combinaciones de
factores con sus distintos niveles. Por lo cual, se realiza como primera instancia el estudio
de normalidad de los datos lo cual nos permitirá saber si los datos de nuestra variable
respuesta están en un rango de tolerancia de una curva tipo normal o también llamada
campana de Gauss. Realizando la siguiente tabla a partir del cálculo de normalidad “test
de Shapiro- Wilk”
Tabla 13 Cálculos de los Datos para “Test de Shapiro-Wilk”
Datos 𝜶𝒋 𝑿(𝒏−𝒊+𝟏) − 𝑿𝒊 𝜶𝒋. (𝑿(𝒏−𝒊+𝟏) − 𝑿𝒊)
6,12 0,5056 50,36 25,4620
6,42 0,3290 49,39 16,2493
7,33 0,2521 37,68 9,4991
10,81 0,1939 33,01 6,4006
16,49 0,1447 18,06 2,6133
16,78 0,1005 15,66 1,5738
20,42 0,0593 9,86 0,5847
21,95 0,0196 8,14 0,1595
30,09
30,28
32,44 ∑ 62,5423
34,55
43,82
45,01
55,81
56,48
Elaborado por: Arteaga, J
Desarrollo del diseño experimental
Una vez se realizó los cálculos, con ayuda de la Ecuación 6, se procedió a obtener
el valor del test, donde se obtuvo un valor de 0,01486; el mismo que se comparó con una
44
tabla de normalidad del mismo test, al 95% de confianza, con un valor de 0,887. Al
comparar dichos valores, se acepta la normalidad de los datos, debido a que el valor
experimental es menor al de tablas, siendo así datos homogéneos dentro del diseño
experimental elegido.
Tabla 14 Algoritmo de Yates calculado
Tratamiento Identificación
de
tratamiento
Replica 1 Replica 2 Sumatoria
para
Yates
(1) X5 56,48 55,81 112,29
A X1 30,28 32,44 62,69
B X7 6,42 10,81 17,23
AB X2 45,01 43,82 88,82
C X6 20,42 21,95 42,37
AC X3 16,78 16,49 33,27
BC X8 7,33 6,12 13,45
ABC X4 34,55 30,09 64,64
Elaborado por: Arteaga, J
El cálculo para determinar la significación estadística de los factores y de la
interacción se lo hizo en función de la ecuación 1. En la Tabla 15 se presenta los valores
calculados de los efectos e interacciones y comparados a partir de un ANOVA al 95% de
confianza en la Tabla 16.
Tabla 15 Significancia estadística de Factores e Interacciones
Efecto Valor del
efecto
Significancia
Estadística
A 8,01 Significativo
B -8,31 Significativo
AB 22,69 Significativo
C -15,91 Significativo
AC 2,51 Significativo
BC 8,92 Significativo
ABC -7,61 Significativo
Elaborado por: Arteaga, J
45
Tabla 16 Cálculos de ANOVA
Factor de
Variación
Sumatoria
de
Cuadrados
Grados
de
Libertad
Cuadrado
medio
F
Calculada
A 256,64 1 256,64 79,70
B 276,22 1 276,22 85,78
C 1012,83 1 1012,83 314,54
AB 2058,44 1 2058,44 639,27
AC 25,20 1 25,20 7,82
BC 318,27 1 318,27 98,84
ABC 231,65 1 231,65 71,95
Error 25,764 8 3,22
Total 4205,02 15
Elaborado por: Arteaga, J
Una vez desarrollado el diseño experimental, se determinó la significancia de
todos los factores e interacciones presentes a lo largo del proceso de síntesis de PLA, lo
cual nos da a conocer, que la relevancia de los factores elegidos, son determinantes en la
síntesis de poli (ácido láctico), además las interacciones entre factores también marcan
una gran significancia en el desarrollo experimental.
Es decir, la variación de temperatura, concentración y tiempo de polimerización,
tendrá gran influencia en los resultados deseados, por lo cual se podría realizar más
niveles dentro de los factores elegidos para deducir cuál sería las condiciones óptimas
para un mejor resultado. Por otro lado, el tratamiento X5, el cual consiste en todos los
niveles bajos de los factores, temperatura de 200 °C, concentración del catalizador 1%
(p/v) y un tiempo de 12 horas, ha dado un mejor resultado, con un rendimiento de 56,15%
en promedio, siendo así el mejor tratamiento entre todos.
4.2.2 Análisis FT-IR de poli (ácido láctico) sintetizado
Para cada tratamiento se realizó una identificación del producto obtenido a partir
de FT-IR, para controlar y saber si se ha producido el producto deseado; cada espectro se
detalla en el Anexo E, por lo cual se analizó el espectro del tratamiento X5 con mayor
detalle debido a su alto rendimiento.
46
Figura 14 Espectro FT-IR de poli (ácido láctico) sintetizado en el laboratorio (Tratamiento X5)
En la figura 14, se muestra el espectro FT-IR realizado al tratamiento con mayor
rendimiento, donde sus picos representativos son: una señal en 3124,12 cm-1
perteneciente a los grupos funcionales (O-H) y (OR-H), su forma ancha debido a tonos y
sobretonos de estos grupos, por lo cual no es una señal tan clara pero sí representativa
para PLA, un pico en 1503,24 cm-1 perteneciente a la deformación de (-CH-CH3) en el
polímero, una banda de 1110,8 cm-1, perteneciente a la vibración de tensión de (C-O)
con un estiramiento prominente, junto a esta señal un sobretono en 1016, 3 cm-1
perteneciente a la tensión de (C-O-C) presente en la cadena polimérica y finalmente una
señal en 877, 45 cm-1 perteneciente al carbono (-CH) en el centro de la molécula con un
carbono terciario.
Una de las razones de la disminución en la curva de 3124,12 cm-1, a comparación
de la Figura 12, perteneciente a la lactida, es la disminución de los grupos (-OH) debido
a la polimerización, aun así, es una señal muy apreciable debido a la presencia de ácido
láctico, lactida que no se han polimerizado o se encuentran como grupos terminales en el
polímero. Por otro lado, en el estudio realizado por (Guzmán & Arana, 2015), menciona
“Observamos una disminución de la banda característica del grupo hidroxilo (3100 cm-
1), un corrimiento de la banda del carbonilo ácido a carbonilo éster (de 1122 cm-1 a 1149
cm-1)” lo cual nos dice, que después de la polimerización debe ocurrir este cambio para
denotar que toda la lactida que estaba en el medio de reacción se ha polimerizado para
formar el poli (ácido láctico).
47
Peso molecular de poli (ácido láctico) por DLS
Mediante el método de Mark-Houwink-Sakurada, junto con las consatanten
viscosimétricas, se determinó el peso molecular con ayuda de soluciones estandarizadas.
El valor para las constantes fue de k= 7,4x10-5 (dl/g) y α=0,87, en un medio de ClCH3 a
25 °C.
Figura 15 Determinación de Peso Molecular mediante Mark-Houwink-Sakurada
A partir de la relación entre concentración y su viscosidad intrínseca, se determinó
a partir de varias soluciones de 1; 3; 6 y 10 (mg/ml), se realizó 4 repeticiones, mediante
el equipo de DLS mostrando así el peso molecular aproximado del polímero en la tabla
siguiente.
Tabla 17 Peso molecular por DLS
N° de Muestra de PLA Peso Molecular (KDa)
1 1,9 x 109
2 1,6 x 109
3 2,1 x 109
4 1,9 x 109
Promedio 1,875x109
Elaborado por: Arteaga, J
El estudio realizado por (Zuluaga, 2013), menciona “El peso molecular promedio
viscoso MV se incrementó con aumentos de tiempo, temperatura y disminución de
presión. El peso molecular de las muestras para la aplicación específica”. Esto quiere
decir que, a mayor viscosidad en las soluciones, sería más alto el peso molecular; en el
polímero sintetizado, con un promedio de 1,875 x 109 KDa, equivalente a 1,875x 1012
g/mol se considera un polímero de alto peso molecular.
48
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de poli (ácido láctico) sintetizado
El análisis de DSC, se lo realizó al polímero sintetizado con el mejor tratamiento,
para lo cual se empleó una cantidad de 50mg de muestra en una bandeja estandarizada
para el equipo, a condiciones especificadas en el a Anexo F, con el siguiente termograma.
Figura 16 Termograma (DSC) de muestra de poli (ácido láctico) sintetizado
A partir de la curva de DSC, se muestra tres tipos de señales, una señal a 56 °C
correspondiente a temperatura de transición vítrea (Tg), temperatura de fusión (Tm) a 155
°C y una señal de descomposición (Td) a 212 °C
Porcentaje de Cristalinidad
El porcentaje de cristalinidad (χ) se calculó a partir de los valores de ΔHm
obtenidos a partir de los análisis DSC (Figura 16) con la siguiente ecuación:
(χ) =ΔHm
ΔHm° 𝑥100
Ecuación 7 Porcentaje de Cristalinidad
En la cual, ΔHm= Entalpía de Fusión, ΔHm°=93,7 J/g; correspondiente al PLA 100%
cristalino. Los resultados se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 18 Propiedades térmicas de poli (ácido láctico) sintetizado
Mv (g/mol) 1,875x 1012
Tg (°C) 56°C
Tm (°C) 155°C
Td (°C) 212°C
49
ΔHm(J/g) 59
(𝛘) (%) 62,97%
Elaborado por: Arteaga, J
El rango de temperatura de 50 a 56 °C corresponde a Tg, y la temperatura de
fusión (Tm) alrededor de 120 a 150 °C. Se presenta una pequeña señal antes de la Tm que
corresponde a la fusión de cristales más pequeños o imperfectos que se presentan en la
estructura. (Motta & Duek, 2006)
La degradación térmica del polímero (Td) ocurre entre 210 y 225 °C. La relación
entre los valores de Tg, Tm y χ con el peso molecular; estos son mayores en la muestra
con el peso molecular más elevado. (Zuluaga, 2013)
4.2.3 Espectroscopía de Rayos X
A continuación, se observan el difractograma de la muestra analizada de PLA:
Figura 17 Difractograma de muestra de PLA sintetizado
010000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
Counts
10 20 30 40 50 60
2Theta (Coupled TwoTheta/Theta) WL=1.54060
50
En la Figura 17, se presenta varios picos 2T: 21,5; 34; 30,5; 44; 38,5 y los demás
de baja intensidad. Por lo cual, los picos representativos, de 34, es correspondiente a la
cristalinidad del PLA así como los picos de 21,5; y 30; lo cual se debe a los estados
cristalinos de PLA en menor proporción, además de existir picos correspondientes al
azufre elemental debido a la síntesis de lactida que no son significativos en el proceso de
polimerización. Por otro lado, la irregularidad de picos y sus intensidades, es debido al
estado amorfo de las moléculas del polímero y su índice de poli dispersión muy amplio,
da como resultado una variedad de moléculas, con similar formula química, pero distintas
propiedades físicas y químicas.
4.3 Hilado de fibras de poli (ácido láctico)
Análisis de reometría de Viscosa
Para la determinación del plastificante a emplearse, se realizó un criterio de
viscosidad, en donde, a mayor viscosidad de plastificante, el hilado a partir del método
de secado y criba tuvo mejores resultados en el secado, además de las propiedades
mecánicas, dureza, flexibilidad y características similares a una fibra usualmente usas, la
reometría de la viscosa es una parte fundamental, ya que mediante su fluidez y
maleabilidad permitirá el trabajo con la sustancia para darle la forma deseada.
Tabla 19 Reometría de formulación con plastificante PEG 400
Concentration
%
Temperature
°C
Shear Stress
Pa
Shear Rate
1/s
Instantaneous
Viscosity Pas
Strain
1,005 25 0,05095 1,11E-06 46020 6,80E-06
3,008 25 0,1505 4,06E-07 371000 4,02E-06
5,009 25 0,2501 -6,29E-07 397300 1,11E-06
7,008 25 0,3496 3,31E-06 505500 1,05E-05
9,008 25 0,4492 5,34E-06 604160 1,35E-05
11,01 25 0,5487 -3,13E-06 815100 1,22E-05
13,01 25 0,6508 5,79E-06 712300 1,73E-05
15,01 25 0,7503 1,10E-06 682900 2,29E-05
17,01 25 0,8499 3,57E-06 537900 3,37E-05
19,01 25 0,9494 -1,81E-06 424500 3,23E-05
21,01 25 1,049 1,19E-05 187840 5,95E-05
23,01 25 1,151 2,68E-05 43040 0,0001081
Elaborado por: Arteaga, J
51
Figura 18 Reometría de viscosa con PEG 400 Instantaneous Viscosity vs Concentration
Tabla 20 Reometría de formulación con plastificante PEG 800
Concentration
%
Temperature
°C
Shear
Stress Pa
Shear Rate
1/s
Instantaneous
Viscosity Pas
Strain
1,20 25 52,2238 3,69E-07 746020 5,87E-03
3,28 25 154,2625 1,35E-07 871000 3,48E-03
5,90 25 256,3525 -2,10E-07 697300 9,59E-04
7,01 25 358,3400 1,10E-06 1105500 9,11E-03
9,01 25 460,4300 1,78E-06 1304160 1,16E-02
11,00 25 562,4175 -1,04E-06 815100 1,05E-02
13,01 25 667,0700 1,93E-06 712300 1,50E-02
15,01 25 769,0575 3,66E-07 682900 1,98E-02
18,49 25 871,1475 1,19E-06 533400 2,91E-02
23,01 25 973,1350 -6,03E-07 3040 2,79E-02
Elaborado por: Arteaga, J
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
700000
800000
900000
0 5 10 15 20 25
52
Figura 19 Reometría de viscosa con PEG 800 Instantaneous Viscosity vs Concentration
A partir de diferentes concentraciones de plastificante en una formulación
estándar de PLA 18%, almidón de yuca 18%, poli (acetato de vinilo) 44%, donde a
consideración de la Figura 19, se tomó como referencia la viscosidad más alta en la curva
reológica, con un valor de 10% de concentración de plastificante PEG 400 y 10% de
plastificante PEG 800.
Tabla 21 Formulación viscosa (Hilado)
Compuesto Cantidad
Porcentual en peso
Polímero Sintetizado (poli (ácido
láctico))
18%
Polímero Natural (Almidón de
Yuca)
18%
Polímero de relleno (resina
vinílica)
44%
Plastificante 1 (Polietilenglicol
400)
10%
Plastificante 2 (Polietilenglicol
800)
10%
Elaborado por: Arteaga, J
0
200000
400000
600000
800000
1000000
1200000
1400000
0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00
53
Análisis carga de Ciprofloxacina en la viscosa
Una vez realizada la formulación de la viscosa, Tabla 21, para la carga de fármaco
se eligió una dosificación de 250 mg por cada gramo de fibra formulado. A partir de la
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS); sus
presentaciones farmacéuticas de este medicamento, se consideró la de menor
dosificación. Por lo cual se ratifica la elección del medicamento, además de ser estable al
aumento de temperatura, manipulación y poseer una tolerancia al medio a emplearse.
4.4 Perfil de liberación de ciprofloxacina de fibras de poli (ácido láctico)
Análisis Barrido espectral Uv-vis
A partir de una solución madre de ciprofloxacina más la solución buffer se realizó
un barrido Uv-vis para determinar la longitud de onda con mayor absorción. Según
(FARMACOPEA, 2015) mediante un detector ultravioleta ajustado a 278 nm en Uv-vis,
el ciprofloxacino posee la mayor absorción.
Figura 20 Barrido de absorción Uv-vis, solución buffer más ciprofloxacina
Tabla 22 Picos de absorción de barrido Uv-vis
Long. De Onda
(nm)
Absorción
670 0,011
54
335 0,818
325 0,819
270 2,057
Elaborado por: Arteaga, J
A partir de los resultados, se decidió la longitud de onda de 270 nm debido al
barrido Uv-vis, para cuantificación de ciprofloxacina, ya que no posee mayor interacción
con la solución buffer y la fibra en el medio.
Análisis Curva de calibración
Mediante la preparación de seis soluciones estandarizadas en un rango de 0 a 100
ppm, se realizó una curva de calibración, en las cuales, la concentración mantenga su
linealidad e índice de correlación sea el mejor para un cálculo cuantitativo de
ciprofloxacina liberado en comparación con la concentración presente. En la Tabla 23, se
especifica la concentración de las soluciones estándar y su absorción.
Tabla 23 Datos curva de calibración de concentración de ciprofloxacina
Patrón Concentración
(mg/L)
Lecturas
1 5 0,4095
2 10 0,7799
3 25 1,5549
4 50 2,6775
Elaborado por: Arteaga, J
Figura 21 Curva de calibración y correlación de linealidad
y = 0,0495x + 0,2423
R² = 0,9949
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
0 10 20 30 40 50 60
Lec
tura
s
Concentración (mg/L)
55
A partir de la curva de calibración y linealidad, así como el índice de correlación;
se decidió tomar una masa determinada de fibra que posea una cantidad de ciprofloxacina
que entre en el rango de esta recta, así como, la tendencia y máxima concentración. A
partir de esa concentración el equipo no presenta absorción alguna debido a la linealidad
en la curva de calibración.
Análisis Perfil de liberación
Se realizó el perfil de liberación de los tres lotes de fibras cargadas de
criprofloxacina, el ensayo se realizó por 24 horas sobre una solución buffer de pH 7,2 y
una temperatura de 37 °C, 50 rpm, y a una longitud de onda de 270 nm, donde se simuló
la piel a un pH neutro, realizando tres repeticiones, en una cantidad de 0,2 gramos de
fibra, en longitud un promedio de 5 cm.
Figura 22 Perfil de liberación con tres repeticiones
El máximo de porcentaje de liberación observado fu de 42% a las 24 horas, el
patrón de liberación es claramente bimodal, con un cambio el minuto 800, este valor
corresponde a una liberación prolongada. Los porcentajes de liberación, se los calculó a
partir de la curva de calibración de la Figura 20, donde a partir de la ecuación de
linealidad, se establecía la concentración, a una masa máxima de 0,2 gramos de fibra
cargada con 100 mg de ciprofloxacina.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Po
cen
taje
e li
ber
ació
n (
%)
Tiempo (min)
56
Figura 23 Partes del perfil de liberación con tres repeticiones
Tabla 24 Índices de correlación (R2) Parte A de liberación
Repetición Orden 0 Orden 1 Higuchi Hixson y
Crowell
Baker-
Lonsdale
1 0,7949 0,8546 0,7949 0,7598 0,7988
2 0,6658 0,9191 0,6658 0,6321 0,7071
3 0,4769 0,8831 0,5531 0,6212 0,7521
Elaborado por: Arteaga, J
Tabla 25 Índices de correlación (R2) Parte B de liberación
Repetición Orden 0 Orden 1 Higuchi Hixson y
Crowell
Baker-
Lonsdale
1 0,8865 0,8606 0,8032 0,8103 0,8610
2 0,9321 0,8821 0,8324 0,8511 0,8083
3 0,9429 0,8973 0,9017 0,8905 0,8933
Elaborado por: Arteaga, J
A partir de los índices de correlación de la Tabla 24, correspondiente a la Parte A
de liberación, el índice de correlación más altos fue de Orden 1. Por otro lado, en la tabla
25, el índice de correlación de las respectivas repeticiones fue de Orden 0. Siendo así, e
manera general, una liberación bimodal, que en un inicio posee una tendencia de un solo
factor y que, a partir de 800 minutos de liberación, la matriz polimérica se ve afectada en
su estructura, liberando de manera más prolongada el fármaco y cambiando su cinética a
un orden 0. Siendo así, este comportamiento dual se atribuye a cambios de estructura en
la matriz.
57
Capítulo V: Conclusiones y Recomendaciones
5.1 Conclusiones
A partir del diseño experimental empleado, se determinó las condiciones más
favorables para la polimerización de poli (ácido láctico) a partir de ácido láctico al 85%,
mediante el método de apertura de anillo (ROP), las cuales son a una temperatura de 200
°C, una concentración de catalizador de 1% (P/V) de zinc granulado durante 12 horas de
reflujo y agitación constante, con una variable respuesta de rendimiento en peso del
56,15%. Se determinó el mejor tratamiento a partir de un diseño factorial de 23, aplicado
al algoritmo de Yates, además se determinó las interacciones de los factores, donde la
influencia de cada factor y sus interacciones son significativas mediante un ANOVA.
El poli (ácido láctico) sintetizado mediante el mejor tratamiento, se caracterizó y
determinó sus propiedades físicas y químicas, además de dar un seguimiento a la síntesis
realizada mediante métodos instrumentales como FT-IR y RMN-1H, se determinó el peso
molecular del poli (ácido láctico) de 1,875x1012 g/mol mediante métodos de dispersión
de luz, en un polímero poli-disperso, se determinó además, sus propiedades térmicas con
una temperatura de transición vítrea de 56 °C, una temperatura de fusión de 155 °C,
temperatura de descomposición 212 °C; finalmente se determinó su índice de
cristalinidad dando un resultado de 62,97% por Rx y comparación con DSC.
La formulación para el hilado de fibras de poli (ácido láctico) se estableció en:
18% de PLA, 18% de almidón de yuca, 44% de poli (acetato de vinilo) y dos
plastificantes, 10% de polietilenglicol 400 y 10% de polietilenglicol 800. Donde el
criterio de elección de plastificantes, se determinó a partir de características reológicas
que aportan a una estabilidad, fuerza mecánica, flexibilidad y maleabilidad de la fibra
obtenida. Además, se incluyó una carga de ciprofloxacina en la matriz polimérica con una
cantidad de 250mg por cada gramo de fibra formulada.
A partir de un perfil de cinética de liberación de ciprofloxacina, en un medio de
una solución buffer a un pH de 7,2, una temperatura constante de 37 °C y una agitación
de 50 rpm; durante 24 horas, se realizó la liberación del fármaco en 0,2 gramos de fibra,
equivalente a una longitud promedio de 5 centímetros. Donde se muestra una liberación
controlada, con un porcentaje de liberación máximo de 42% en 24 horas.
58
Finalmente, la síntesis de poli (ácido láctico) por apertura de ciclo y su hilado en
solución, permiten obtener un sistema de liberación modificada de fármacos de un modelo
bimodal, siendo aceptada la hipótesis alternativa en la investigación.
5.2 Recomendaciones
Se plantea realizar modificaciones en las condiciones de polimerización
(temperatura, concentración de catalizador y tiempo de polimerización), donde los
factores con distintos niveles y las interacciones son significativos y son motivo de
estudio para un mayor rendimiento y eficiencia del método. Además, se podría estudiar
alternativas de polimerización como la policondensación por microondas y determinar
las mejores condiciones para la obtención del producto.
Las formas farmacéuticas a emplearse como sistema de liberación no están
limitadas a fibras ni comprimidos, por lo cual se recomienda la búsqueda de alternativas
como parches, implantes, y aplicaciones biomédicas; las cuales posean una matriz de un
polímero biodegradable y de fácil absorción y liberación de fármacos, como antibióticos,
analgésicos, antimicóticos, antiestamínicos. Siempre y cuando su ideal sea el
mejoramiento de la calidad de vida y una alternativa a los polímeros convencionales.
Las formulaciones y métodos e hilado, son un campo de estudio mucho más
amplio, así como la estabilidad de la formulación y determinación de eficiencia de
liberación. Además, se recomienda el estudio farmacoterapéutico y estabilidad de estas
nuevas formas farmacéuticas y nuevos materiales.
Las propiedades mecánicas, además de las propiedades físicas de las fibras, son
un campo de estudio muy amplio, el cual permitiría la aplicabilidad del producto
obtenido a lo largo de esta investigación.
59
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64
Anexos
Anexo A. Árbol de problemas
Falta de metodología para la
liberación de antibiótico en
fibras poliméricas
biodegradables
Resultados de
investigaciones solo son
teóricas y poco aplicables
en centros de estudios
Poca investigación en
el análisis de matriz
degradables
Mayor interés en el
campo farmacológico
Metodologías
empleadas
sobrevaloradas
y ni de
propiedad
intelectual
Falta de desarrollo
de metodologías en
polímeros
inteligentes
Problemas de
dosificaciones
farmacológicas en los
centros de salud
Poco conocimiento
de nuevos materiales
por parte de los
profesionales
Poco
desarrollo
académico en
estudios de
tercer nivel
No existe una nueva
tecnología para liberación de
fármacos de manera
controlada en el mercado
Procesos
poco
eficientes
en la
industria
NUEVOS MATERIALES COMO FORMAS
FAMACÉUTICAS CON APLICACIÓN DE SISTEMAS
DE LIBERACIÓN
65
Anexo B: Categorización de Variables
Variable Dimensiones Indicadores
Temperatura de síntesis
del poli (ácido láctico)
Temperatura controlada en
la plancha de
calentamiento en intervalos
de tiempo
Grados centígrados (°C) en
un periodo de tiempo
Tiempo de reflujo para
síntesis de poli (ácido
láctico)
Tiempo establecido desde
el inicio hasta el final del
proceso de polimerización
Tiempo estimado en horas
(h)
Cantidad de catalizador
en el proceso de
polimerización
Cantidad de catalizador
(Cinc) colocado en el inicio
del proceso de
polimerización
Cantidad en peso (gramos)
en una balanza analítica
Rendimiento de reacción
(cantidad de polímero
obtenido)
Cantidad de producto
obtenido al final de la
reacción, filtrado y secado
Cantidad expresada en
gramos y porcentajes
66
Anexo C: Instrumento de recolección de Datos
Anexo C.1: Instrumento de recolección de datos para rendimiento de la reacción
por peso, con dos repeticiones
Tiempo
24 (h) 12 (h)
Concentración del catalizador Concentración del catalizador
Temperatura 1% (P/V) 5% (P/V) 1% (P/V) 5% (P/V)
120 (°C)
220 (°C)
Anexo C.2: Instrumento de recolección de datos para formulación de fibras (nuevo
material)
Compuesto Cantidad
Polímero Sintetizado (A)
Polímero Natural (B)
Polímero de relleno (C)
Plastificante 1
Plastificante 2
Antibiótico
67
Anexo D: Equipos, materiales y reactivos
Equipos Marca Modelo
Ultra-Turrax IKA T10 basic
Reómetro Bohlin Instruments MAL 1053730
Homogenizador Silverson L4R
Espectrofotómetro IR Jasco FT/IR-4600
DLS Horiba SZ-100
Agitador vortex Fisher Scientific 945404
Estufa Memmret ---
Balanza analítica Mettler Toledo ML204/01
Equipo de filtración al vacío --- ---
Potenciómetro WTW inoLab ---
Bomba peristáltica Thermo Scientific 72-320-128
Plancha de agitación Fisher Scientific ---
Espectrofotómetro UV/Vis Varian Cary 50 Bio
Resonancia Magnética
Nuclear
--- ---
Materiales Marca Modelo
Material de Vidrio --- ---
Reactivos Marca Grado
Ácido láctico 85% Merck Técnico
Ácido Sulfúrico Concentrado Merck Técnico
Zinc metálico --- ---
Agua destilada tipo I --- ---
Polietilenglicol 400 Merck Técnico
Polietilenglicol 800 --- ---
Almidón de yuca --- ---
Resina vinílica --- ---
Ciprofloxacina --- Farmacéutico
Tolueno --- ---
Acetonitrilo --- ---
Fosfato de potasio monobásico --- ---
68
Fosfato de potasio dibásico --- ---
Agar noble --- ---
69
Anexo E: Espectros FT-IR de tratamientos
Figura 24 FT-IR tratamiento X1
Figura 25 FT-IR tratamiento X2
70
Figura 26 FT-IR tratamiento X3
Figura 27 FT-IR tratamiento X4
71
Figura 28 FT-IR Tratamiento X5
Figura 29 FT-IR Tratamiento X6
72
Figura 30 FT-IR Tratamiento X7
Figura 31 FT-IR Tratamiento X8
73
Anexo F: Datos de Calorimetría Diferencial de Barrido
Tabla 26 Datos de Calorimetría Diferencial de Barrido para muestra de PLA
sintetizado
PanFactor Default Default
Method Ramp
Comment
Xcomment Pan: Aluminum
Xcomment Gas1: Nitrogen 50.0 ml/min
Xcomment Gas2: Nitrogen 50.0 ml/min
Text
Exotherm UP
Kcell 109.230
Cpconst Standard: 0.980
Calib -400.212
TempCal 3 pts
TempRange -89.52 to 396.45 °C at 19.96 °C/min Heat
Only
MultiptCal 0
MultiPtDesc 0) Not set
StartOfData
Time (min) Temperature (°C) Heat Flow
(mW)
Heat Capacity
(mJ/°C)
Sample Purge Flow
(mL/min)
3,33E+01 -4.980.560 0.8840536 0.0000000 4.999.361
0.06700000 -4.970.934 -0.5349706 4.739.686 5.000.367
0.07033334 -4.969.266 -0.7280862 6.181.253 5.001.762
0.7103332 -3.577.898 -1.002.602 2.406.861 5.002.837
0.7136668 -3.569.731 -1.002.940 2.407.474 4.999.037
0.7170000 -3.561.478 -1.003.178 2.408.047 4.999.760
0.7203332 -3.553.424 -1.003.238 2.408.230 4.999.104
1.557.000 -1.490.690 -1.056.295 2.511.578 4.997.880
1.560.334 -1.482.385 -1.056.448 2.511.892 5.002.812
1.563.667 -1.474.129 -1.056.868 2.512.763 4.998.195
1.567.000 -1.465.805 -1.057.123 2.513.240 5.010.426
1.570.334 -1.457.551 -1.057.320 2.513.712 4.992.566
1.573.667 -1.449.426 -1.057.432 2.514.088 4.998.977
74
1.577.000 -1.441.086 -1.057.460 2.514.197 4.999.744
1.580.333 -1.432.840 -1.057.535 2.514.396 4.999.100
1.583.667 -1.424.588 -1.057.684 2.514.727 4.998.104
1.587.000 -1.416.339 -1.057.768 2.514.791 5.000.362
1.590.334 -1.408.002 -1.057.818 2.514.914 4.998.420
1.593.667 -1.399.919 -1.057.879 2.515.083 5.005.456
1.597.000 -1.391.613 -1.057.923 2.515.176 5.001.364
1.600.334 -1.383.303 -1.058.062 2.515.344 4.996.161
1.603.667 -1.375.144 -1.058.249 2.515.596 5.000.711
1.607.000 -1.366.856 -1.058.500 2.516.145 4.996.836
1.610.333 -1.358.617 -1.058.766 2.516.955 5.003.388
1.613.667 -1.350.370 -1.059.084 2.517.947 4.997.504
1.617.000 -1.342.081 -1.059.415 2.518.924 5.000.212
1.620.333 -1.333.719 -1.059.650 2.519.510 5.001.724
1.623.666 -1.325.492 -1.059.733 2.519.619 4.998.760
1.627.000 -1.317.345 -1.059.772 2.519.612 4.999.690
1.630.333 -1.309.091 -1.059.813 2.519.565 5.001.594
1.633.667 -1.300.792 -1.059.856 2.519.490 5.000.398
1.637.000 -1.292.677 -1.059.960 2.519.650 5.001.772
1.687.000 -1.168.729 -1.061.988 2.523.892 5.001.110
1.690.334 -1.160.419 -1.062.156 2.524.216 4.998.606
1.693.667 -1.152.217 -1.062.283 2.524.517 5.001.324
1.697.000 -1.143.982 -1.062.355 2.524.677 4.997.822
1.700.334 -1.135.772 -1.062.642 2.525.176 5.002.808
1.703.667 -1.127.505 -1.063.057 2.525.959 4.997.350
1.707.000 -1.119.133 -1.063.520 2.526.805 4.996.832
1.710.333 -1.110.928 -1.063.939 2.527.674 5.002.550
1.713.667 -1.102.668 -1.064.134 2.528.166 4.999.802
1.717.000 -1.094.490 -1.064.170 2.528.458 4.996.608
1.720.333 -1.086.234 -1.064.209 2.528.589 5.005.841
1.723.667 -1.078.018 -1.064.298 2.528.673 4.998.945
1.727.000 -1.069.751 -1.064.569 2.529.149 4.995.557
1.730.333 -1.061.392 -1.065.248 2.530.542 5.001.396
1.733.667 -1.053.180 -1.065.705 2.531.498 5.001.184
1.737.000 -1.044.848 -1.065.919 2.531.993 4.998.625
75
1.740.334 -1.036.670 -1.066.007 2.532.151 5.001.318
1.743.667 -1.028.402 -1.066.043 2.532.263 5.002.838
1.747.000 -1.020.144 -1.066.112 2.532.512 4.999.874
1.750.334 -1.011.983 -1.066.214 2.532.762 4.995.789
1.753.667 -1.003.680 -1.066.488 2.533.284 5.003.963
1.757.000 -9.954.145 -1.066.776 2.533.880 4.997.647
1.760.333 -9.871.270 -1.067.008 2.534.409 4.997.741
1.763.666 -9.788.934 -1.067.202 2.534.755 5.004.450
1.767.000 -9.706.288 -1.067.346 2.534.952 4.994.426
1.770.333 -9.623.282 -1.067.470 2.535.067 4.999.441
1.773.666 -9.540.782 -1.067.706 2.535.342 5.004.040
1.777.000 -9.459.055 -1.067.923 2.535.800 5.004.355
1.780.333 -9.375.811 -1.068.174 2.536.372 4.992.729
1.783.667 -9.292.941 -1.068.392 2.536.937 5.001.524
1.787.000 -9.210.112 -1.068.566 2.537.443 4.998.710
1.790.334 -9.127.231 -1.068.728 2.537.917 5.005.530
1.847.000 -7.721.772 -1.072.190 2.544.342 5.001.633
1.850.334 -7.639.679 -1.072.313 2.544.489 5.000.408
1.853.667 -7.556.796 -1.072.432 2.544.715 5.000.938
1.857.000 -7.474.700 -1.072.531 2.545.022 4.996.888
1.860.334 -7.390.881 -1.072.584 2.545.222 5.002.566
1.863.667 -7.309.535 -1.072.652 2.545.389 5.002.312
1.867.000 -7.226.757 -1.072.818 2.545.825 4.998.070
1.870.334 -7.142.694 -1.073.222 2.546.720 4.997.011
1.873.667 -7.060.100 -1.073.709 2.547.728 5.000.924
1.877.000 -6.977.192 -1.073.878 2.548.047 4.999.395
1.880.333 -6.894.162 -1.074.029 2.548.301 5.004.028
1.883.667 -6.813.218 -1.074.119 2.548.492 4.999.335
1.887.000 -6.729.379 -1.074.164 2.548.700 5.000.670
1.890.334 -6.647.821 -1.074.196 2.548.724 4.999.332
1.893.667 -6.564.642 -1.074.211 2.548.699 4.998.996
1.897.000 -6.483.074 -1.074.264 2.548.756 4.998.078
1.900.334 -6.400.196 -1.074.412 2.549.020 4.999.520
1.903.667 -6.316.138 -1.074.669 2.549.638 5.001.550
1.907.000 -6.233.248 -1.075.054 2.550.638 5.000.388
76
1.910.334 -6.150.695 -1.075.265 2.551.247 4.998.426
1.913.667 -6.067.140 -1.075.439 2.551.662 4.999.606
1.917.000 -5.985.060 -1.075.536 2.551.772 5.003.246
1.920.334 -5.902.448 -1.075.590 2.551.785 5.000.812
1.923.667 -5.821.280 -1.075.689 2.551.984 4.999.362
1.927.000 -5.738.652 -1.075.946 2.552.680 4.998.169
1.930.333 -5.655.150 -1.076.386 2.553.816 4.999.542
1.933.667 -5.572.230 -1.076.753 2.554.766 4.999.886
1.937.000 -5.489.178 -1.076.935 2.555.194 5.001.642
1.940.334 -5.406.658 -1.077.054 2.555.414 5.002.910
1.943.667 -5.323.729 -1.077.153 2.555.513 4.997.383
1.947.000 -5.241.270 -1.077.293 2.555.606 5.000.180
1.950.334 -5.158.225 -1.077.394 2.555.635 5.000.882
1.953.667 -5.075.861 -1.077.446 2.555.614 4.998.548
1.957.000 -4.993.145 -1.077.490 2.555.705 4.998.806
1.960.333 -4.911.351 -1.077.530 2.555.843 4.998.866
1.963.667 -4.828.046 -1.077.590 2.556.096 5.004.732
1.967.000 -4.745.260 -1.077.678 2.556.404 4.997.003
1.970.333 -4.662.433 -1.077.834 2.556.882 4.998.415
1.973.667 -4.580.811 -1.078.046 2.557.452 5.000.440
1.977.000 -4.497.373 -1.078.188 2.557.660 5.000.946
1.980.333 -4.413.360 -1.078.350 2.557.948 4.999.400
2.157.000 -.02912530 -1.085.881 2.573.822 4.999.956
7.633.666 1.366.391 -1.298.616 3.058.513 5.000.615
7.637.000 1.367.226 -1.298.925 3.059.192 5.000.990
7.640.332 1.368.055 -1.299.249 3.059.878 5.001.914
7.643.668 1.368.895 -1.299.434 3.060.222 4.994.630
8.440.332 1.567.978 -1.329.534 3.130.213 5.014.272
8.443.666 1.568.805 -1.329.608 3.130.648 4.990.984
8.447.000 1.569.648 -1.329.625 3.130.956 5.001.090
8.450.332 1.570.472 -1.329.647 3.131.130 4.996.928
8.453.668 1.571.299 -1.329.679 3.131.169 4.998.398
1.249.367 2.579.105 -1.728.246 4.082.437 5.004.761
77
Anexo G: Fotografías del proceso experimental
Figura 32 Síntesis de Lactida
Figura 33 Síntesis de poli (ácido láctico)
78
Figura 34 Lactida sintetizada
Figura 35 Poli (ácido láctico) sintetizado mediante el mejor tratamiento
79
Figura 36 Formulaciones de viscosa para hilado
Figura 37 Pruebas preliminares de hilado
80
Figura 38 Pruebas de hilado de viscosa
Figura 39 Hilado de fibras de poli (ácido láctico)
81
Figura 40 pH de solución buffer empelada como medio de liberación
Figura 41 Equipo dilutor empleado para liberación prolongada
82
Figura 42 Bomba peristáltica para flujo constante durante prueba de liberación
Figura 43 Celda para lectura constante durante prueba de liberación
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