VIH Tratamiento Actualizado
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VIH Tratamiento Actualizado
Dra. Milagros Trujillo Neciosup
Medicina Interna
TRATAMIENTO ACTUALIZADO DEL VIH
• Indetectabilidad !!!!!De dónde venimos y qué hemos alcanzado?
• ComorbilidadesQué problemas tenemos actualmente?
• Curación !!!!Qué esperamos del futuro?
• Indetectabilidad !!!!!De dónde venimos y qué hemos alcanzado?
La mayor accesibilidad y la eficacia del tratamiento antiretroviral de
gran actividad ….. condiciona una mejora espectacular en las
expectativas de vida de los pacientes con infección por VIH.
Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005.
Lohse N, et al. Ann Intern Med 2007; 146: 87 – 95.
ARV
1987: Zidovudina. Beneficio clínico declinaba con el tiempo.
Uso de 2 ARV. Progresión clínica no se sostenía.
1995. 3 ARV. Controlaban de forma sostenida la replicación viral.
TARGA.
ARV
Terapia
AntiRetroviral
Gran
Actividad
Es el régimen utilizado en pacientes con SIDA, con el que se espera se logre
reducir la carga viral a niveles indetectables por el mayor tiempo posible.
Este régimen consta de por lo menos 3 drogas antiretrovirales de 2 clases
diferentes.
Se iniciará TARGA en :
Todo paciente sintomático que se encuentre dentro de la clasificación clínica del CDC
(actualizado 1998)
Toda persona VIH con recuento de CD4 > 350 células/mm3 independientemente del estadío
clínico.
Todo paciente con diagnóstico de nefropatía asociada a VIH.
Todo paciente coinfectado con VIH y hepatitis B cuando la infección por hepatitis B requiere el
tratamiento.
Toda gestante con infección por VIH según la Norma Técnica de Prevención de la transmisión
vertical vigente.
Otras que determine el Comité de Experto en Atención Integral del Adulto con infección por VIH.
Las drogas antiretrovirales se distribuyen en 5 clases aprobadas por la FDA, de acuerdo al mecanismo de acción.
1. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa.2. Inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa.3. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa.4. Inhibidores de la proteasa.5. Inhibidores de fusión.
1. Anclaje y Fusión
ARV:
1. Inhibidores del acoplamiento.
2. Antagonistas CCR5 y CXCR4
3. Inhibidores de la fusión
Inhibidores del acoplamiento:
BMS 663068:
Profármaco del principio activo que es el BMS
626529.
Se une a la proteína gp-120 del VIH y bloquea su
adhesión a los receptores CD4.
Administración oral una vez al día.
A final de 2011 iniciará la fase 2b. Podría estar
disponible en 2013-2014.
Antagonistas de CCR5:
Anticuerpos monoclonales anti CCR5:
Anticuerpos dirigidos contra estos co-receptores.
Coloca el receptor CCR5 frente a células blancas de
cobayo que crean Ac dirigidos contra una fracción de este
Ag. Estos Ac no son humanos, para su humanización, la
fracción constante del anticuerpo será humanizada con
fracción constante de una IgG de humano.
Bloquean la unión de la GP120 al receptor de la célula.
Administración sería mensual. Pocos efectos 2°
Inhibidores de la fusión:
Maraviroc:
Es un inhibidor del correceptor CCR5, activo contra el VIH que tiene
tropismo por este receptor.
Test de tropismo.
Efectos adversos: Náuseas, vómitos, flatulencia, dolor abdominal ,
parestesia, disgeusia, erupción cutánea, astenia.
Enfuvirtida:
Administración por inyecciones subcutáneas.
Es un inhibidor de la fusión del virus con la célula.
Retrovirus, etc.
Elevado tasa de errores: Mutaciones.
ARV específicos interrumpen el proceso y
suprimen su crecimiento:
2. Transcripción inversa:
Inhibidores nucleósidos de la TR
Inhibidores no nucleósidos de la TR
Inhibidores nucleótidos de la TR
Inhibidores Nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa:
Agente Aprobado
Zidovudina AZT, ZDV Marzo 1987
Didanosina ddI Octubre 1991
Zalcitabina ddC Junio 1992
Estavudina d4T Junio 1994
Lamivudina 3TC Noviembre 1995
Abacabir ABC Diciembre 1998)
Tenofovir TDF Octubre 2001
Emtricitabina FTC Julio 2003
Inhibidores No nucleósidos de la transcriptasa reversa:
Agente Aprobado
Nevirapina NVP Junio 1996
Delavirdina DLV Abril 1997
Efavirenz EFV Setiembre 1998
Etravirina Enero 2008
Toxicidad mitocondrial. (d4T, INTR excepto ABC)
Anemia. (AZT)
Insuficiencia renal y túbulopatía.
Efectos colaterales de los INTR:
Hipersensibilidad.
Toxicidad neuropsíquica.
Hepatitis.
Teratogenicidad
Efectos colaterales de los INNTR:
3. Integración:
3. Inhibidores de la integrasa:
Alteran las moléculas de la
integrasa viral y éstas ya no
pueden unir los extremos
reactivos del ADN viral al ADN
celular.
Raltegravir(RAL)400mg/12h
Actividad: VIH‐1, VIH‐2, tropismo
R5, X4 y dual.
Efectos adversos: diarrea,
cefalea, nauseas.
4. Producción de proteínas virales:
Inhibidores de la proteasa:
Saquinavir Diciembre 1995
Ritonavir Marzo 1996
Indinavir Marzo 1996
Nelfinavir Marzo 1997
Amprenavir … Abril 1999 ….. 2004
Lopinavir/ritonavir Setiembre 2000
Atazanavir Junio 2003
Fosamprenavir Octubre 2003
Tipranavir
Darunavir
Inhibidores de la proteasa:
Efectos adversos:
Lipodistrofia (cambios metabólicos y de distribución de grasa corporal)
Hepatotoxicidad
Hiperglicemia
Dislipidemia
Incremento de sangrado en pacientes con hemofilia
Osteopenia u osteoporosis (pérdida de masa ósea)
Alteraciones gastrointestinales (nausea, vómitos y diarrea)
• Comorbilidades• Interacciones
Qué problemas tenemos actualmente?
Muchas enfermedades asociadas con la edad son más comunes en pacientes infectados con VIH que en personas no infectadas
• Enfermedades cardiovasculares
• Cáncer
• Fracturas óseas / osteopenia
• Disfunción del ventrículo izquierdo
• Falla renal
• Falla hepática
• Déficit cognitivo
• Fragilidad
• Inmunosenescencia
HTA DM2 CV OST
Poly-patology prevalence of age-related non-AIDS conditions in HIV-positive versus HIV-negative populations, 2002–2008.
• El envejecimiento acelerado afecta a un número de órganos y
sistemas.
• La evidencia muestra que las enfermedades de estos órganos
pueden aparecer en las personas con infección por VIH hasta una
década o más antes que en la población VIH negativa.
• Enfermedad cardiovascular, cánceres no relacionados con el
SIDA, fracturas óseas y osteopenia, insuficiencia hepática,
insuficiencia renal, deterioro cognitivo, y la fragilidad.
Teorías
Teoría nuclear: lámina
• Las mutaciones del gen de la lamina
(LMNA) son la causa de síndromes
progeroides como el Síndrome de
Hutchinson Gilford.
• Síndromes de Envejecimiento Prematuro.
Inhibidores de la proteasa
TEORÍA DE LOS TELÓMEROS
TEORÍA MITOCONDRIAL• Teoría de los «Radicales libres» propuesta por Harman.
• Base teórica: oxidación.
Es necesario la utilización del oxigeno para llevar a cabo los procesos metabólicos que
permiten la vida ….. Se produce inexorablemente los radicales libres.
La fuente celular mas importante de los ROS es la mitocondria, siendo esta la diana
mas directa e inmediata de sus acciones, dañándola y destruyéndola, y si la
mitocondria no puede regenerarse (celulas postmitóticas) estas celulas manifestaran la
perdida mitocondrial) con falta de capacidad energética …. Envejecimiento y muerte.
Neuronas son celulas postmitóticas mas sensibles al daño oxidativo, las celulas
germinales (espermatogonias) son las menos afectadas por la oxidación.
Los sistemas defensivos no son perfectos y cuando la producción de ROS supera al
de las defensas antioxidantes ….. Estrés oxidativo, con el consecuente daño celular
…. Envejecimiento y muerte.
TEORÍA INFLAMATORIA
Disfunción neurocognitivaDeterioro neurológico presente en
≥ 50% de los pacientes VIH +
Enfermedad cardiovascular Incremento del 75% en riesgo de IAM
Incremento el riesgo de cáncer no asociado a SIDA (anal, vaginal, hígado,
pulmonar, melanoma, leucemia, colorectaly renal
FragilidadIncrementa la fragilidad en pacientes
VIH+ x 3-14 asociado a CD4
Disfunción renal30% de pacientes HIV+ tienen
función renal anormal
Reducción de la DMO, incremento en la prevalencia de osteoporosis/osteopenia en la CV, cadera, antebrazo
Gupta SK et al. Clin Infect Dis 2005; 40 :1559 – 85. Brown TT et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 :1200 – 06 .Clifford DB. Top HIV Med 2008; 16 (2):94 – 98. Triant VA et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2506 – 12.Patel P et al. Ann Intern Med 2008; 148 :728 – 36.
• Curación !!!!Qué esperamos del futuro?
Hace treinta y seis años, el presidente Kennedy ... nos
dio una meta de llegar a la luna, y lo logramos - antes
de tiempo
Deje que establece hoy un nuevo objetivo nacional
para la ciencia en la era de la biología. Hoy, vamos a
comprometernos con el desarrollo de una vacuna
contra el SIDA en la próxima década
El presidente Bill Clinton, 1997
Hacia una generación libre de SIDA en 2050 ...
1. Medidas conductuales
2. Prueba y tratamiento
3. Vacuna curativa-preventiva
HPTN 052: Transmisión del VIH reduce en un 96% en las parejas serodiscordantes
Total de Eventos de Transmisión de
VIH-1: 39 (4 en el brazo inmediato y
35 en el brazo tardio, p <0,001)
Transmisiones Vinculadas: 28
Transmisión en TARGA tardio: 27
Transmisión en TARGA inmediata:
1
Transmisiones no vinculado o TBD: 11
Transmisión inmediata en los pacientes se cree que ocurrió cerca del inicio de TARGA y antes de la supresión del VIH en el aparato genital.
1.763
Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:493-505.
Barreras para la cura del VIH: Latencia, reactivación y persistencia
Adapted from Coiras et al, Nat Rev Microbiol. 2009;7(11):798-812
Principales reservorios de VIH actualmente conocidos
1. Alexaki A, et al.Curr HIV Res 2008;6(5):388–400. 2.Yukl SA, et al. J Infect Dis 2010;202(10):1553–61. 3. Deeks SG, et al. Nat Rev Immunol 2012;12(8):607–14.
El TARGA elimina solo el ARN del VIH en plasma pero no el reservorio viral
El camino hacia la curación
Hütter G, et al. N Engl J Med 2009;360:692–8. Kent SJ, et al. Lancet Infect Dis. 2013;pii:S1473-3099(13)70043–4. Yukl SA,
et al. PLoS Pathog. 2013;9:e1003347.
Hütter G, et al. N Engl J Med 2009;360:692–8. Kent SJ, et al. Lancet Infect Dis. 2013;pii:S1473-3099(13)70043–4. Yukl SA, et al. PLoS Pathog. 2013;9:e1003347.
Bebé Mississippi
"Cuando uno quiere algo con todo el corazón, el universo entero conspira para que se cumpla."