BIOANÁLISISBIOANÁLISIS
CONCEPTOCONCEPTO
UTILIDADESUTILIDADES
PRINCIPIOSPRINCIPIOS
“Estimación de la concentración o dela potencia de una droga mediante
la cuantificación de la respuesta biológica que produce”
“Estimación de la concentración o dela potencia de una droga mediante
la cuantificación de la respuesta biológica que produce”
Actividad de nuevasFunción mediadores endógenos
ToxicidadConcentración de conocidas
Actividad de nuevasFunción mediadores endógenos
ToxicidadConcentración de conocidas
Comparación conocido / desconocidoPatrón de respuestas en bateríaVariabilidad biológicaExtrapolación inciertaPotencias relativasMétodos de Medida según nivel biológicoRespuestas graduales y cuantalesUnidades animales?
Comparación conocido / desconocidoPatrón de respuestas en bateríaVariabilidad biológicaExtrapolación inciertaPotencias relativasMétodos de Medida según nivel biológicoRespuestas graduales y cuantalesUnidades animales?
MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD
MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD
CEPAS GENÉTICASCEPAS GENÉTICAS
ANIMALES TRANSGÉNICOS
ANIMALES TRANSGÉNICOS
Anormalidadesespontáneas parecidas a enfermedad humana
Anormalidadesespontáneas parecidas a enfermedad humana
Mutaciones deliberadamente
introducidasMutagénesis condicionales
Knock-inKnock-out
Mutaciones deliberadamente
introducidasMutagénesis condicionales
Knock-inKnock-out
MÉTODOS DE MEDIDAMÉTODOS DE MEDIDA
Técnicas moleculares y bioquímicas
In vitro
Ex vivo
In vivo
Clínicos en voluntarios sanos y enfermos
Epidemiológicos socioeconómicos
Técnicas moleculares y bioquímicas
In vitro
Ex vivo
In vivo
Clínicos en voluntarios sanos y enfermos
Epidemiológicos socioeconómicos
Ejemplos de técnicas y diseños de bioanálisis
Ejemplos de técnicas y diseños de bioanálisis
Superfusión en
cascada
Ensayos delíneas paralelas
Exposición sucesiva a reactivo biológico para identificar un
patrón de respuestas
Exposición sucesiva a reactivo biológico para identificar un
patrón de respuestas
Obtención de respuestas en la parte lineal de la curva
Evalúa potencia relativa, variabilidad del sistema
y eventuales diferencias cualitativas
Obtención de respuestas en la parte lineal de la curva
Evalúa potencia relativa, variabilidad del sistema
y eventuales diferencias cualitativas
CONCEPTO DE “NUEVA DROGA”CONCEPTO DE
“NUEVA DROGA”
Nueva molécula
Asociación de drogas conocidas
Diferente posología
Vía de administración no usada
Forma farmacéutica nueva
Inesperada nueva indicación
Nueva molécula
Asociación de drogas conocidas
Diferente posología
Vía de administración no usada
Forma farmacéutica nueva
Inesperada nueva indicación
CONCEPTO DE “DROGA IDEAL”CONCEPTO DE “DROGA IDEAL”
• Tener gran afinidad por determinados receptores
• Tener actividad sólo en esos receptores• Tener vida media larga, pero sin acumulación• Ser bien tolerada por la mayoría• Ser estable y activa por vía oral o en solución acuosa
• Tener gran afinidad por determinados receptores
• Tener actividad sólo en esos receptores• Tener vida media larga, pero sin acumulación• Ser bien tolerada por la mayoría• Ser estable y activa por vía oral o en solución acuosa
VÍAS PARA EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS
VÍAS PARA EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS
Screening de productos naturales al azar
Compuestos basados en naturales activos conocidos
Análogos estructurales de sintéticos activos conocidos
A partir de Profármacos y Bioisósteros
Diseño específico adaptado a un receptor determinado
Screening de productos naturales al azar
Compuestos basados en naturales activos conocidos
Análogos estructurales de sintéticos activos conocidos
A partir de Profármacos y Bioisósteros
Diseño específico adaptado a un receptor determinado
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO ( Fase 0)
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO ( Fase 0)
• Obtención de la sustancia química
• Valoración de propiedades Fisicoquímicas
• Desarrollo farmacotécnico
• Desarrollo farmacológico
• Obtención de la sustancia química
• Valoración de propiedades Fisicoquímicas
• Desarrollo farmacotécnico
• Desarrollo farmacológico
DESARROLLO FARMACOLÓGICO
DESARROLLO FARMACOLÓGICO
SCREENING CIEGOSCREENING CIEGO
SCREENING DIRIGIDOSCREENING DIRIGIDO
ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS
ESPECÍFICOS
ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS
ESPECÍFICOS
Cualitativos, generales, sencillos, baratosCualitativos, generales, sencillos, baratos
Selectivos, orgánicos, multiparámetrosSelectivos, orgánicos, multiparámetros
FarmacodinámicosFarmacodinámicos
FarmacocinéticosFarmacocinéticos
Toxicológicosgenerales
Toxicológicosgenerales
Toxicológicosespeciales
Toxicológicosespeciales
Toxicidad agudaToxicidad subaguda
Toxicidad crónica
Toxicidad agudaToxicidad subaguda
Toxicidad crónica
Reproducción y desarrolloMuta y carcinogénesis
Tolerancia localDependencia física
Reproducción y desarrolloMuta y carcinogénesis
Tolerancia localDependencia física
ESTUDIOS FARMACODINÁMICOSESTUDIOS FARMACODINÁMICOS
• Acciones bioquímicas y moleculares
• Estudios cuantitativos
• Órgano aislado y animal entero
• Valoración de variables fisiológicas usuales
• Valoración de efecto específico
• Efectos en modelos experimentales
• Varias especies y vías de administración
• Acciones bioquímicas y moleculares
• Estudios cuantitativos
• Órgano aislado y animal entero
• Valoración de variables fisiológicas usuales
• Valoración de efecto específico
• Efectos en modelos experimentales
• Varias especies y vías de administración
ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOSESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS
• Cuantificación predictiva de cinética animal• Propiedades LADME para varias dosis• Distribución por autorradiografía• Inducción e inhibición enzimáticas• Interacciones con otras drogas• Detección de metabolitos activos
• Cuantificación predictiva de cinética animal• Propiedades LADME para varias dosis• Distribución por autorradiografía• Inducción e inhibición enzimáticas• Interacciones con otras drogas• Detección de metabolitos activos
TOXICIDAD AGUDATOXICIDAD AGUDA
• 3 especies, una no roedora
• Una sola vez, diferentes niveles de dosis
• 3 vías, una parenteral o usada en clínica
• Duración de dos a tres días
• Establece la DL50
• Mucha variabilidad multifactorial
• Muchos animales, sufrimiento desproporc.
• Idea de sobredosis aguda en humanos
• 3 especies, una no roedora
• Una sola vez, diferentes niveles de dosis
• 3 vías, una parenteral o usada en clínica
• Duración de dos a tres días
• Establece la DL50
• Mucha variabilidad multifactorial
• Muchos animales, sufrimiento desproporc.
• Idea de sobredosis aguda en humanos
TOXICIDAD SUBAGUDATOXICIDAD SUBAGUDA
• 3 especies, una no roedora• Dosis repetidas• 3 niveles de dosis en c/grupo + control• Dura de 1 a 3 meses• Dosis tóxica mínima y máxima, tolerancia• Observación conductual, bioquímica y
patológica de animales muertos o sacrific.• Detecta el “Órgano blanco”
• 3 especies, una no roedora• Dosis repetidas• 3 niveles de dosis en c/grupo + control• Dura de 1 a 3 meses• Dosis tóxica mínima y máxima, tolerancia• Observación conductual, bioquímica y
patológica de animales muertos o sacrific.• Detecta el “Órgano blanco”
TOXICIDAD CRÓNICATOXICIDAD CRÓNICA
• Similar a subaguda, pero prolongada
• Dura de 3 a 6 meses, pero puede durar 24
• Duración relacionada con futuro uso Terap.
• La OMS establece duración de acuerdo a estimación de duración de uso clínico
• Similar a subaguda, pero prolongada
• Dura de 3 a 6 meses, pero puede durar 24
• Duración relacionada con futuro uso Terap.
• La OMS establece duración de acuerdo a estimación de duración de uso clínico
TOXICIDAD SOBRE REPRODUCCIÓN Y DESARROLLO
TOXICIDAD SOBRE REPRODUCCIÓN Y DESARROLLO
Fertilidad y capacidad reproductiva general
Fertilidad y capacidad reproductiva general
TeratogénesisTeratogénesis
Período peri y postnatal
Período peri y postnatal
En ratasFunción gonadal, ciclos sexuales,
conducta en apareamiento, número de fetos y resorciones, número
de crías, sexo y peso, etc.
En ratasFunción gonadal, ciclos sexuales,
conducta en apareamiento, número de fetos y resorciones, número
de crías, sexo y peso, etc.
Rata y conejoEmbriotoxicidad, malformaciones,
daños a la madre
Rata y conejoEmbriotoxicidad, malformaciones,
daños a la madre
RatasDesarrollo fetal tardío,
viabilidad neonatal, comportamiento de la madre,
crecimiento de neonato,toxicidad neuronal en desarrollo
RatasDesarrollo fetal tardío,
viabilidad neonatal, comportamiento de la madre,
crecimiento de neonato,toxicidad neuronal en desarrollo
MUTAGÉNESIS - CARCINOGÉNESISMUTAGÉNESIS - CARCINOGÉNESIS
Pruebas generales
in vivo
Pruebas generales
in vivo
Pruebas específicas
in vivo
Pruebas específicas
in vivo
Pruebas in vitro
Pruebas in vitro
CrónicamenteRequieren muchos animales
Ambigua y poco fiable
CrónicamenteRequieren muchos animales
Ambigua y poco fiable
Test de los microtúbulos en rataEritroblastos de Médula ósea
Restos de DNACélulas germinales de testículo
Test de los microtúbulos en rataEritroblastos de Médula ósea
Restos de DNACélulas germinales de testículo
Células procariotas: SalmonellaCélulas eucariotas: linfoma
Células procariotas: SalmonellaCélulas eucariotas: linfoma
ESTUDIOS DE TOLERANCIA LOCALESTUDIOS DE TOLERANCIA LOCAL
• En rata y conejo
• Irritación o necrosis
• Droga y excipiente
• Vías parenteral o tópica
• En ojo, recto, vagina, mucosa respiratoria
• En rata y conejo
• Irritación o necrosis
• Droga y excipiente
• Vías parenteral o tópica
• En ojo, recto, vagina, mucosa respiratoria
INDICE TERAPÉUTICOINDICE TERAPÉUTICO
DL50
DE50
DL50
DE50
Deseable: no <10
Superposición entre DE altas y DL bajasNo contempla idiosincrasia y estado clínico
Medida de impunidad ante sobredosis
Deseable: no <10
Superposición entre DE altas y DL bajasNo contempla idiosincrasia y estado clínico
Medida de impunidad ante sobredosis
INDICE DE SEGURIDADINDICE DE SEGURIDAD
DL1
DE99
DL1
DE99
Deseable: no < 2
Más ventajoso que ITEvalúa superposiciones
IS <1 sólo en cáncer y Sida
Deseable: no < 2
Más ventajoso que ITEvalúa superposiciones
IS <1 sólo en cáncer y Sida
FARMACOLOGÍA CLÍNICAFARMACOLOGÍA CLÍNICA
DEFINICIÓN Y CONCEPTO
DEFINICIÓN Y CONCEPTO
“ESTUDIO CIENTÍFICO DE LOSMEDICAMENTOS EN EL HOMBRE”
( OMS, IT 446, 1970:7)
“Científico”: usa Método científico
“Hombre”: experimentación en humanos (para correcta Elección,
Empleo Seguroy Eficaz)
“ESTUDIO CIENTÍFICO DE LOSMEDICAMENTOS EN EL HOMBRE”
( OMS, IT 446, 1970:7)
“Científico”: usa Método científico
“Hombre”: experimentación en humanos (para correcta Elección,
Empleo Seguroy Eficaz)
INTERESES, ACTIVIDADES YTAREAS DE LA
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
INTERESES, ACTIVIDADES YTAREAS DE LA
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
• Confirmar o rechazar utilidad clínica• Desarrollar juicio crítico• Actividad terapéutica por evidencia• Farmacocinética en sano y enfermo• Detectar efectos adversos• Advertir interacciones• Determinar indicaciones y
contraindicaciones
• Confirmar o rechazar utilidad clínica• Desarrollar juicio crítico• Actividad terapéutica por evidencia• Farmacocinética en sano y enfermo• Detectar efectos adversos• Advertir interacciones• Determinar indicaciones y
contraindicaciones
INTERESES, ACTIVIDADES YTAREAS DE LA
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
INTERESES, ACTIVIDADES YTAREAS DE LA
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
• Seguridad en embarazadas y lactantes
• Diferencias en niños y ancianos
• Influencia de la genética
• Prevenir desastres terapéuticos
• Proveer información farmacológica objetiva, necesaria, no interesada, no tendenciosa y completa a la terapéutica
• Seguridad en embarazadas y lactantes
• Diferencias en niños y ancianos
• Influencia de la genética
• Prevenir desastres terapéuticos
• Proveer información farmacológica objetiva, necesaria, no interesada, no tendenciosa y completa a la terapéutica
DIFERENCIAS CON TERAPÉUTICADIFERENCIAS CON TERAPÉUTICA
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Objetiva
Científica
Experiencia universalmente reproducida
Aplicable a determinada enfermedad
Conocimiento de la droga
Rama de la farmacología
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Objetiva
Científica
Experiencia universalmente reproducida
Aplicable a determinada enfermedad
Conocimiento de la droga
Rama de la farmacología
TERAPÉUTICA
Subjetiva
Empírica
Experiencia personalmente adquirida
Aplicable a determinado enfermo
Curación de la enfermedad
Rama de la clínica
TERAPÉUTICA
Subjetiva
Empírica
Experiencia personalmente adquirida
Aplicable a determinado enfermo
Curación de la enfermedad
Rama de la clínica
CORRELACIÓN DE NOMENCLATURAS DE METODO CIENTÍFICO Y ENSAYO CLÍNICO
CORRELACIÓN DE NOMENCLATURAS DE METODO CIENTÍFICO Y ENSAYO CLÍNICO
• METODO CIENTÍFICO
• Hipótesis• Diseño experimental• Ejecución y Recolección• Evaluación• Demostración de hipótesis• Comunicación
• METODO CIENTÍFICO
• Hipótesis• Diseño experimental• Ejecución y Recolección• Evaluación• Demostración de hipótesis• Comunicación
• ENSAYO CLÍNICO
• Introducción• Material y métodos• Presentación de resultados• Discusión• Conclusiones• Publicación
• ENSAYO CLÍNICO
• Introducción• Material y métodos• Presentación de resultados• Discusión• Conclusiones• Publicación
TIPOS DE ERROR DE LOS ENSAYOSTIPOS DE ERROR DE LOS ENSAYOS
• Tipo I ó alfa
• Encontrar inexistente diferencia
• Falso positivo• Probabilidad de errar
( “Significancia”:0,05)• Exceso de rigorismo
• Tipo I ó alfa
• Encontrar inexistente diferencia
• Falso positivo• Probabilidad de errar
( “Significancia”:0,05)• Exceso de rigorismo
• Tipo II ó beta
• No encontrar existente diferencia
• Falso negativo• Probabilidad de evitar
( “Potencia”:0,8-0,9)• Defecto de rigorismo
• Tipo II ó beta
• No encontrar existente diferencia
• Falso negativo• Probabilidad de evitar
( “Potencia”:0,8-0,9)• Defecto de rigorismo
“Cuantificación de la realidad basado en el cálculo de probabilidades”“Cuantificación de la realidad basado en el cálculo de probabilidades”
Casualidad / causalidadCasualidad / causalidad SesgoSesgo Distribución aleatoriaDistribución aleatoria
Error experimental / Error estadísticoError experimental / Error estadístico Diferencia significativaDiferencia significativa
Eficiencia – Eficacia - EfectividadEficiencia – Eficacia - Efectividad
Criterios de Inclusión y de ExclusiónCriterios de Inclusión y de Exclusión
Tamaño de la muestraTamaño de la muestra Variables graduales y cuantalesVariables graduales y cuantales
I II III IV
Característica
Primer contacto con el hombre
Aplicación terapéutica inicial
Ensayo terapéutico en gran escala
Comercialización y uso universal
Sujeto experimental
Voluntarios sanosEnfermos muy
seleccionados, con patología única
Enfermos menos selectivos, con otras
patologías
Enfermos comunes, no seleccionados
Nº de sujetos
Pocos10 a 20
200 a 500>50
(1000-10000)Todos los que
reciben la droga
Situación Internados UTIInternados o
ambulatorios según patología
Internados o ambulatorios según
patología
Doméstica o institucional
Duración Pocos días 5 a 24 meses 12 a 24 mesesMientras la droga se
comercializa
ÁmbitoUnicéntricoespecífico
Unicéntrico ampliado
Multicéntrico internacional
Internacional y transnacional no
centralizado
FASES DE LA FARMACOLOGÍA CLINICA
Objetivos
Tolerancia biológicaFarmacocinética BiodisponibilidadEfectos farmacológicosEfectos bioquímicos y fisiológicosOrientación de dosis( única inicial, ritmo de incremento y máxima tolerada, y repetidas)Detectar reacciones adversas
Temprana:Posible efecto tera-péuticoFarmacocinética en enfermosRango de dosis tera-péuticasReacciones adversasTardía:Eficacia terapéuticaCurva Dosis/respuestaDosis óptima sugeridaComparar FC con sanosReacciones adversas influídas por enfermedad
Eficacia terapéutica en gran escalaEstablecimiento de dosis definitivaConfirmación o replanteo de datosEfecto en diferentes razas y etníasEfecto en pacientes con patologías concomitantes modificadoras de la farmacocinéticaReacciones adversas menos frecuentes
Eficacia a largo plazo y efectividad terapéuticaNuevas indicacionesNuevas vías de administraciónNuevas dosis/posologíasNueva asociaciónReacciones adversas infrecuentes o inesperadasInteraccionesFarmacovigilancia:EspontáneaIntensiva: Prospectiva Retrospectiva
Tipos de estudio
No controlado
Comparados( otro) Controlados( placebo)Doble ciego
ComparadosControladosDoble ciego - Abierto
NotificaciónRegistro Evaluación retro y prospectiva
Investigador
Farmacólogo clínicoToxicólogoBioquímicoBiofarmacéuticoEstadígrafo
Farmacólogo clínicoTerapeuta expertoToxicólogo oBiofarmacéuticoEstadígrafo
Investigador clínico calificadoFarmacólogo clínicoÍdem anterior
Médico asistencialFármaco-epidemiólogoOrganismo oficial de control
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