Jalt
The New Yorker, 24 de mayo de 1999
“Los científicos han prolongadola vida de la mosca de la fruta”
Bueno, ¿y qué?
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
1. ¿Cuánto se vivía antes?
2. ¿Cuánto vivimos hoy?
3. ¿Cuánto podemos vivir?
4. ¿Cuánto podríamos vivir?
Esperanza de
vida
Longevidad
Envejecimiento
Jalt
Invitación a mi Pinacotecatemática personal
InterésInterés
El envejecimiento y los años de vida es un tema general de interés:• Científico básico, muy relacionado con los procesos biológicos de crecimiento, división celular
y malignización• Salud por su incidencia en atención y cuidados• Económico-Social: atenciones, cotizaciones, pensiones, consumos específicos, etc.• Ciudadano: ayuda y asistencia a las personas mayores• Familiar• Artístico• Etc.,etc.
Jalt
Baldung Grien (s.XVI)Las edades de la muerte
Museo del Prado
Gustav Klimt (1905), Secesión vienesaLas 3 edades de la vida
Galleria Nationale d´Arte Moderna di Roma
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: el inicio
Jalt
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: Románico. Siglo XII
Maestro de Navasa (s.XII)“Adoración tres Reyes Magos”
(Las tres edades)Fresco de mural románico.Iglesia de Navasa (Huesca)
AnónimoÁbside. Virgen, niño y Reyes Magos
Fresco de mural románico.Iglesia de Tahull
(MNAC. Barcelona)
Jesús. niño
Melchor, anciano
Gaspar. joven Baltasar, maduro
Jalt
Tiziano (s. XVI)Alegoría de las 3 edades de la vida
Edimburgo
Tiziano (s.XVI)Alegoría del tiempo gobernado por
la prudenciaLondres
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XVI
Giorgione (1510)Las tres edades del hombre
Florencia
Jalt
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XVI
Baldung Grien(s.XVI): Las 3 edades de la
mujer y la muerte (Leipzig)
Giorgone (s.XVI)La tempestad (alegoría)
Venecia
Baldung Grien (s.XVI)Las 7 edades de la mujer
(Leipzig)
Jalt
Velázquez (s.XVII)El aguador
Madrid
Valentin de Boulogne (s.XVII)Las cuatro edades del hombre
Galeria Nacional. Londres
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XVII
Van Dyck (s.XVII)Las cuatro edades del hombre
Vicenza
Jalt
Anónimo (s.XVIII): Las 4 edadesdel hombre (Puebla)
???. Las 4 edades
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XVIII
Jalt
Vicente March (s.XIX)Las 3 edades
ParticularDavid Friedrich (s.XIX)
Las 3 edadesLeipzig
Inglaterras. XIX.Época
victoriana
Hans von Marées (s.XIX)Las 4 edades del hombre
Munich
Alemanias. XIX
Paul Gauguin (1897)¿De donde venimos? ¿Quienes somos? ¿A dónde vamos?
Cuadro-TestamentoBoston
Alemanias. XIX
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XIX
Reloj (s.XIX): Las 4 etapas de vida. Quay dÓrsay. París
Jalt
Salvador DalíLas tres edades (1940)
San Petersburgo
Pablo PicassoLa vida (1903)
Cleveland
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XX
Jalt
Aurelio Arteta (s.XX):Cuatro generaciones
(particular)
Ignacio Díaz Olano (s.XX)Las tres generaciones
Alava. Cajavital
Francisco Marín Bagües (1919)
Las Tres edadesParticular
Benjamin Palencia(s.XX):
Las edades de la vida(particular)
La pinacoteca: siglo XXLa pinacoteca: siglo XX
Jalt
Mohammed Hamed Ewes(1996)
Las generacionesParticular
Munch (s.XX)Mujer en 3 etapas
Oslo
Edvard Munch(s.XX)Las 4 edades
Bergen. Noruega
Nicola Comunale Rizo (s.XX)Las tres edades (alegoría)
Ayuntamiento Milán
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XX
Jalt
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XX
Jorge González Cruz Espaliú(2009)Las tres edadesAutor. España
Antonio Aud (2007)Las tres edades de la vidaAutor. Chile
Mateo Inurria Lainosa (2009)Grupo escultórico Las tres edades.Córdoba
Jalt
Camille Claude (s.XX)Las edades de la vida
Orsay. París
Morales de los Rios, 2008Ilustrador
Antonio Ixtamer (1994): Las 4 edades(Mexico-maya)
¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XX
Manuel Mancilla. Mexico (2005)•La visita espiritual y las tres edades del arte•El círculo de la vida
Jalt
La pinacoteca: siglo XXAportaciones propias
Jalt
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Aportaciones propias
Jalt
Los expertos dicen…•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
2
Jalt
1. Las promesas de prolongación de juventud y/o longevidad acompañan permanentemente a la historia de la humanidad.
2. Salvo que se produzcan improbables avances científicos fundamentales, la esperanza de vida no superará los 90 años en el transcurso del siglo XXI.
3. No existe un método científico establecido que permita conocer la “edad biológica real”de una persona.
4. Las discusiones sobre la posibilidad de una hipotética inmortalidad hay que situarlas fuera del contexto científico.
5. La Medicina geriátrica no no suele combatir directamente el envejecimiento sino a sus efectos
6. Actualmente, no es posible llevar a cabo ningún rejuvenecimiento, ni existe ninguna medicina con real efecto antienvejecimiento. Asimismo, no hay ninguna hormona, cuya administración (que, en todo caso, debe realizarse siempre bajo control médico) haya demostrado reducir, interrumpir o revertir el envejecimiento.
7. Los, por otra parte, saludables suplementos dietéticos de antioxidantes no tienen demostrado un claro efecto sobre el envejecimiento
8. El efecto de las dietas hipocalóricas en humanos no está establecido y su posible eficacia estaría modulada por su cuantía (efectos sobre la calidad de vida)
9. El desarrollo de terapias génicas y la sustitución de órganos y tejidos que retrasen o reviertan el envejecimiento son posibilidades lejanas cuya evaluación práctica es difícilrealizar actualmente.
10. Los estilos de vida saludables, aunque no incidan directamente sobre el proceso de envejecimiento, ayudan a conseguir mayores expectativas de vida al retrasar o evitar las enfermedades relacionadas con la edad.
“Los diez mandamientos del envejecimiento”• Presentación• La cuestión• Algunos conceptos• La situación• Aspectos sociales• Aspectos científicos• enes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
¿Qué es envejecer?
•Envejecer es un proceso natural y fisiológico, que por sí mismo no significa ninguna patología ni responde a ninguna programación genética concreta.
•El envejecimiento es complejo y diferente en los diferentes órganos y tejidos de un ser humano (renal, cardiovascular, diferentes partes del cerebro, etc) e, incluso en diferentes célulasde un tejido o en diferentes compartimentos de una célula.
•En el envejecimiento intervienen factores genéticosy también factores relacionados con el estilo de vida.
Jalt
Envejecimiento como un proceso global
Base Genética
Envejecimiento del organismo
Funcional Celular Molecular
Enfermedad
Estilo de vida
Factores ambientales
• Presentación• La cuestión• Algunos conceptos• La situación• Aspectos sociales• Aspectos científicos• enes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
Características del proceso de envejecimiento
• Universal • Irreversible• Continuo • Intrínseco• Heterogéneo
• Sólo los cambios presentes en todos los individuos que envejecen, y que aumentanen magnitud con la edad representanenvejecimiento per se.
• Estos cambios llevan a una disminución de la reserva funcional, lo que determina unarespuesta anormal ante situaciones de estrés físico, emocional o ambiental.
¿Qué es envejecer?¿Qué es envejecer?
Jalt
•La esperanza de vida aumenta sin cesar.
•El límite sería el de la longevidad
•¿Posee un límite la longevidad?
•¿Si es así, de quédepende?
PRECISIONES
• Esperanza de vida (Lifeexpectancy)
Número de años, basados estadísticamente, que una persona de cierta edad, razonablemente podrá vivir, si se mantienen las condiciones existentes (50% morirán antes y 50% después) : eo , e50, etc
• Longevidad (ciclo vital):
Máxima duración posible de la vida humana. Estable, alrededor de 120 años, en los últimos 100.000 años
• Esperanza de vida (Lifeexpectancy)
Número de años, basados estadísticamente, que una persona de cierta edad, razonablemente podrá vivir, si se mantienen las condiciones existentes (50% morirán antes y 50% después) : eo , e50, etc
• Longevidad (ciclo vital):
Máxima duración posible de la vida humana. Estable, alrededor de 120 años, en los últimos 100.000 años
3
El Instituto Nacional del Envejecimiento de USA estima que, de los 6800 millones de habitantes del planeta, "quizá no más de 25 personas superen ahora mismo los 110 años".
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
El concepto de esperanza de vida (“Life expectancy”)
¿Cuánto se vive?
• Número de años, basados estadísticamente, que una persona de cierta edad podrá vivir razonablemente si se mantienen las condiciones (ej.: socio-sanitarias) existentes
• 50% morirían antes y 50% después
• eo , e50, e110 , etc
• La esperanza de vida de una persona varía a lo largo de la vida
• La esperanza de vida es muy dependiente de las condiciones socio-sanitarias (primer o tercer mundo)
• La esperanza de vida en un lugar determinado aumenta según van mejorando esas condiciones
• El límite de la esperanza de vida sería la longevidad (la vida máxima de los elementos de una especie)
Jalt
¿Cuánto hemos vivido antes?
•En 1750 los primeros datos de población nacionales fiables (en Suecia y Finlandia)
•¿Antes?. Desconocimiento e imprecisión•Deducciones:
•Inscripciones en tumbas•Registros de árboles genealógicos•Estudios sobre restos óseos
Se admite:• La esperanza de vida al nacer, la e0, no superaba en mucho la cifra de 20 años
• La causa principal fueron las epidemias y la alta mortalidad infantil• Hacia finales del siglo XIX y principios del XX la situación comenzó a mejorar drásticamente
¿Cuánto hemos vivido antes?
J.A.Lozano
Hasta el año 1900 1950 2000
e0
Probabilidad, al nacer, de llegar a la madurez
Evolución del valor de eo
Jalt
¿Cuánto hemos vivido antes?
J.A.Lozano
•En 1750 los primeros datos de población nacionales fiables (en Suecia y Finlandia)
•¿Antes?. Desconocimiento e imprecisión•Deducciones:
•Inscripciones en tumbas•Registros de árboles genealógicos•Estudios sobre restos óseos
Se admite:• La esperanza de vida al nacer, la e0, no superaba en mucho la cifra de 20 años
• La causa principal fueron las epidemias y la alta mortalidad infantil• Hacia finales del siglo XIX y principios del XX la situación comenzó a mejorar drásticamente
Jalt
¿Cuánto hemos vivido antes?
J.A.Lozano
Hasta el año 1900 1950 2000
e0
Probabilidad, al nacer, de llegar a la madurez
Evolución del valor de eo
Jalt
¿Cuánto vivimos ahora?
J.A.Lozano
Las circunstancias socio-sanitarias son determinantes
años de vida
América del Norte 77,6
Oceanía 74,0
Europa 73,7
América Latina 71,5
Asia 67,3
África 49,1
Por continentes
Valorde e0
Por paísesLos diez primeros
Los cinco últimos
Jalt
19,6 19,119,519,62020,62121,323
16,116,61616,116,717,217,616,918
0
5
10
15
20
25
Japón (2003)Francia (2001)Australia (2003)Canadá (2002)Nueva Zelanda (2002)
OECD Media (2002)
Alemania (2001)
Estados Unidos (2002)
Reino Unido (2002)
Hembras Varones
Expectativas de vida a los 65 años en diversos países
¿Cuánto vivimos ahora?
Jalt
¿Cuánto y cómo vivimos ahora?
J.A.Lozano
Fuente Año Concepto Varones Hembras Media
OMS- E 2005 e0 76,9 83,6 80,3
INE-E 2005 e0 77,0 83,5 80,2
INE-E 2007 e0 78,1 84,1 80,9
INE-E 2007 e0 (sin discapacidad)
71,2 73,3 73,8
INE-E 2007 e65 17,7 21,7 19,8
INE-E 2007 e65 (sin discapacidad)
13,1 13,6 13,4
INE-Mu 2007 e0 77,2 83,5 80,3
INE-Mu 2007 e0 (sin discapacidad)
69,4 71,1 70,2
INE-Mu 2007 e65 17,2 20,9 19.2
INE-Mu 2007 e65 (sin discapacidad)
11,9 11,2 11,5
INE-MU 2007 e80 7,4 9,0 8,4
Jalt
¿Cuánto y cómo vivimos ahora?
TODOS VARONES MUJERES
Navarra 82,27 79,03 85,51
Madrid 82,20 78,95 85,14
Castilla y León 81,81 78,69 85,02
La Rioja 81,45 77,97 85,19
Aragón 81,42 78,20 84,76
Baleares (Islas) 81,39 78,50 84,32
Cataluña 81,39 78,22 84,51
Castilla-La Mancha 81,36 78,72 84,08
País Vasco 81,36 77,99 84,66
Cantabria 80,91 77,35 84,50
MEDIA NACIONAL 80,90 78,10 84,10
Galicia 80,78 77,17 84,35
Extremadura 80,44 77,33 83,69
Comunidad Valenciana 80,40 77,37 83,45
Murcia 80,33 77,24 83,49
Asturias 80,22 76,59 83,79
Canarias 80,14 77,03 83,37
Melilla 80,07 77,62 82,36
Andalucía 79,67 76,58 82,78
Ceuta 78,49 75,75 81,27
Valores de e0 por Autonomías (INE-2007)
¿La dieta mediterránea ?
¿El aceite de oliva ?
? ?
??
65
70
75
80
85
1985 1990 1995 1998 2003 2007V
VH
72
74
76
78
80
82
84
86
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Año
EdadCada década:
•H: 1,79 años•V: 1,58 años
¿Seguirá aumentando la esperanza de vida?. Datos de Murcia
J.A.Lozano
Jalt
19.6 19.119.519.62020.62121.323
16.116.61616.116.717.217.616.918
0
5
10
15
20
25
Japón (2003)Francia (2001)Australia (2003)Canadá (2002)Nueva Zelanda (2002)
OECD Media (2002)
Alemania (2001)
Estados Unidos (2002)
Reino Unido (2002)
Hembras Varones
Expectativas de vida a los 65 años en diversos países
Esperanza de vida•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
Centenarios populares anteriores a 1900
Epoca Años
Catherine of DesmondePeter HenricsonThomas Parr Henry Jenkins Petracz CzartanLive LivsdatterJon AnderssonChristian Jacobsen DrakenbergJoice HethYarrow MamoutSamuel Mecutcheon
1464-1604 1465-1592 1483-1635 1501-1670 1539-1724 1575-1698 1582-1729 1626-1772 1684-1845 1685-1819 1767-1889
140 127 152 169 185 123 147 146
>161 >134
122 ¿Qué
fiabilidadposeen
losdatos?
Jeune, B. In search of the first centenarians; en Vaupel J.W. & Jeune, B (eds): Exceptional longevity.From prehistory to the present; Odense University Press, 2000 (electronic edition)
Jeune, B. In search of the first centenarians; en Vaupel J.W. & Jeune, B (eds): Exceptional longevity.From prehistory to the present; Odense University Press, 2000 (electronic edition)
Jeanne Louise Calment (Francia), fallecida en 1997,con 122 años y 3 meses de edad. Posteriormente, varios
alrededor 115 años
¿Nos dirigimos a una sociedad de centenarios?
Jalt
Países 1960Por millón
1990Por millón
Alemania, Austria, Bélgica, Dinamarca, Estonia, Irlanda, Italia, Holanda, Japón, Portugal
1-5 25-60
Francia, Gran Bretaña, Nueva Zelanda, Suecia, Suiza
6-20 50-75
Islandia, Noruega 11-20 67-71
14 países 5,3 45
19 países - 44
CENTENARIOSPaíses desarrollados
x10
núm
ero
años1850 1880 1910 1940 1970 1990
100
200
300
mujeres
varones
Kannist, V. Development of oldest-old mortality 1950-1990. Evidence for 28 developed countries. Odense Monographs on Population Aging, 1, Odense, 1994
• Población mundial de centenarios: 0,0030 %• En España (enero 2010): 0, 0150• Rango de proyecciones para el año 2050:
0,025% - 0,10%• Según J. Vaupel (Max Planck Institute
Demographic Research): 1/3 varones y½ de hembras actualmente nacidosahora vivirán 100 años
¿Nos dirigimos a una sociedad de centenarios?
Todos Varones Mujeres Población Por millón
Castilla y León 718 207 511 2.499.159 287
Galicia 710 192 518 2.738.591 259
Cantabria 142 18 124 577.995 245
Navarra 122 22 100 619.013 197
Aragón 246 54 192 1.313.021 187
Asturias 190 33 157 1.058.116 179
Castilla-Mancha 329 106 223 2.035.510 162
País Vasco 343 48 295 2.138.590 160
Total Nacional 7.152 1.847 5.305 45.989.016 155
Madrid 956 205 751 6.335.780 151
La Rioja 43 24 19 314.009 136
Cataluña 989 217 773 7.301.132 135
Canarias 272 90 183 2.088.214 130
Extremadura 190 59 131 1.082.796 128
Valencia 639 210 428 4.994.340 127
Andalucía 992 279 713 8.206.076 121
Baleares 124 41 83 1.079.089 115
Melilla 8 3 5 72.514 110
Ceuta 7 1 7 74.399 94
Murcia 130 38 92 1.460.671 89
J.A.Lozano
¿Nos dirigimos a una sociedad de centenarios?
Centenarios en España (INE, enero 2010) Esperanzas de vidaTODOS VARONES MUJERES
Navarra 82,27 79,03 85,51
Madrid 82,20 78,95 85,14
Castilla y León 81,81 78,69 85,02
La Rioja 81,45 77,97 85,19
Aragón 81,42 78,20 84,76
Baleares (Islas) 81,39 78,50 84,32
Cataluña 81,39 78,22 84,51
Castilla- Mancha 81,36 78,72 84,08
País Vasco 81,36 77,99 84,66
Cantabria 80,91 77,35 84,50
Media nacional 80,90 78,10 84,10
Galicia 80,78 77,17 84,35
Extremadura 80,44 77,33 83,69
Valencia 80,40 77,37 83,45
Murcia 80,33 77,24 83,49
Asturias 80,22 76,59 83,79
Canarias 80,14 77,03 83,37
Melilla 80,07 77,62 82,36
Andalucía 79,67 76,58 82,78
Ceuta 78,49 75,75 81,27
Jalt
No parece existir un límite inmediato para la esperanza de vida
Oeppen J. and Vaupel JW, Broken Limits to Life Expectancy Science, 2002, 296: 1029-1031
•Desde 1840 hasta ahora, aumento constante y lineal de esperanza de vida de 2,5 año cada década en mujeres•Cuando los datos más recientes se analizan bien se demuestra que las curvas de crecimiento no están alcanzando mesetas.•Esperable que dentro de seis décadas eo sea 100 años
5•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
J.A.Lozano
Longevidad
La esperanza de vida se incrementa con las mejoras sociosanitarias, pero presenta un límite biológico no traspasable: la longevidad
La longevidad (ciclo vital) está estrictamente determinada por los condicionamientos genético-biológicos de la especie, no depende de los factores externos y su valor sería el de la máxima duración posible de la vida para los individuos de la especie.
En los seres humanos humana se calcula que su valor es de alrededor de 120 años, habiendo permanecido estable en los últimos 100.000 años.
El Instituto Nacional del Envejecimiento de USA estima que, de los 6800 millones de habitantes del planeta,
"quizá no más de 25 personas superen ahora mismo los 110 años".
J.A.Lozano
Longevidad
Longevidadde
diferentesespeciesanimalesRata:
3 años
Perro:20 años
Gato: 28 años
Chimpancé:44 años
Caballo:46 años
Hombre:120 años Tortuga
Galápagos:> 100 años:
Jalt
Control y/o eliminación de los
cambios funcionales anexos
Envejecimiento
Identificación y modulación de sus
causas
Esperanza de vida Longevidad
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
Envejecimiento como un proceso global
Envejecimiento del organismo
Funcional Celular Molecular
Enfermedad
Estilo de vida
Factores ambientalesBases Genético-biológicas
Jalt
FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR:GENES1. Genotipo; Fallos reparativos ADN2. Alteraciones en los procesos de
información genéticos 3. Alteraciones genéticas mitocondriales
PROCESOS IMPLICADOS CON EL ENVEJECIMIENTO Y LA LONGEVIDAD
ESTRÉSOXIDATIVO
PROCESOS CELULARES4. Apoptosis5. Fallos en proteolisis6. Telómeros-telomerasa7. Sirtuínas8. Células precursoras8. Autoinmunidad9. Neurotransmisión
NIVEL ORGANICO10. Hormonas y relacionados: DHEA,
melatonina, HGH11. Ingesta calórica
¿QUÉRELACIONES
CAUSA-EFECTOEXISTEN?
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR:GENES1. Genotipo2. Alteraciones en los procesos de
información genéticos y/o fallos reparativos del ADN
3. Alteraciones genéticas mitocondrialesPROCESOS CELULARES4. Apoptosis5. Fallos en proteolisis6. Telómeros-telomerasa7. Sirtuinas8. Autoinmunidad9. NeurotransmisiónNIVEL ORGANICO10. Hormonas y relacionados: DHEA,
melatonina, HGH11.Ingesta calórica
PROCESOS ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO Y LONGEVIDAD
ESTRÉSOXIDATIVO
¿QUÉRELACIONES
CAUSA-EFECTOEXISTEN?
Jalt
LA PROTEOLISIS DE PROTEÍNAS DEFECTUOSAS
LA VÍA LISOSOMAL
EL SISTEMA CALPAÍNA
LA VÍA UBIQUITINA-PROTEASOMA
•Existe relación entre proteasoma yenvejecimiento
•Disminución de proteolisis global•Aumento de proteínas anormales (¿estrés oxidativo?,¿daño a proteasoma?)
•En ratas el envejecimiento disminuye lacantidad y calidad del proteasoma
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
Telomeros/Telomerasa
¿Mecanismos cuenta-divisiones?•1961: Leonard Hayflick: 50 en fibroblastos
humanos•1986: Explicación telómeros-telomerasas.
División celular acorta telómeros•Telomerasa activa en células que escapan de
senescencia: germinales, cancerosas, folículos capilares, algunas progenitoras...
•1990: relación entre longitud telómero y la senescencia celular
•Datos de relación entre mayor envejecimiento y acortamiento acentuado de telómeros
Control•En cultivos, empresa Geron ( y Texas Southwertern University), más de 200
divisiones sin riesgos de malignizaciones•Objetivo: Controlar (on/off) suficiente telomerasa para rejuvenecer pero no para
malignizar•Según experto Robert Weinberg, la dotación telomérica humana, regulada,
suficiente para alcanzar longevidad de 200 años
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
Telomeros/Telomerasa•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
Enfoques recientes
“Here, we argue that cellular ageing is a reversible process, and thisis determined by the balance of biological molecules which directly orindirectly control telomere length and telomerase activity, eitherthrough altering gene expression and/or modulating the epigeneticstate of the chromatin”
Telomeros/Telomerasa
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
JaltS. I. Imai et al. “Calorie restriction extends Sacharomyces cerevisae lifespan by increasing respirationNature 418:344-8, July 18, 2002
Una enzima extraña (histona deacilasa):•Rompe NAD a nicotinamida y ADP-ribosa•Extrae el acetilo de histonas y otras proteínas•Crea Acetil-ADP-ribosa•El nucleosoma se empaqueta•La cromatina se inactiva: silenciamiento detranscripciones de genes
Sir2
Sir2-NAD
NAD
Ac
nucleosoma
nucleosoma
Cromatina activa
Cromatina inactiva
Nicotinamida
Acetil-ADP-ribosa
La Sir2 liga entre sí a metabolismoenergético, silenciamiento decromatina y envejecimiento
Relación directa entre mayornivel de expresión de Sir2, menor metabolismo energéticoy mayor longevidad
Sirtuínas y envejecimiento
Jalt
Las sirtuínas tienen unaestrecha conexión con los procesos celulares
y moleculares que regulan la
supervivenciacelular
Jalt
Las sirtuínas tienen una estrecha conexión con los procesos celulares
y moleculares que regulan la supervivencia celular
The Biochemist, October 2008 © 2008 The Biochemical Society
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
Lassirtuínas
tienen una estrechaconexión con los
procesos celularesy moleculares que
regulan la supervivencia
celular
Glaxo Smith Kline lleva invertidosmás de mil millones de dólares en
activadores de las sirtuinas
La última generación de moléculas es mil veces más potente
que la primera Ya se están efectuando ensayos clínicos de fase II
Los activadores de SIRT1 extienden la vida, y sus efectos en los mamíferos parecen estar más ligados a la protección contra las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la diabetes o el cáncer; de modo que afectan al tiempo de vida, pero de una manera más indirecta
Sirtuínas y resveratrol
Jalt
Vino tinto y envejecimiento
Jalt
FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR:GENES1. Genotipo2. Alteraciones en los procesos de
información genéticos y/o fallos reparativos del ADN
3. Alteraciones genéticas mitocondrialesPROCESOS CELULARES4. Apoptosis5. Fallos en proteolisis6. Telómeros-telomerasa7. Sirtuinas8. Autoinmunidad9. NeurotransmisiónNIVEL ORGANICO10. Hormonas y relacionados: DHEA,
melatonina, HGH11.Ingesta calórica
ESTRÉSOXIDATIVO
¿QUÉRELACIONES
CAUSA-EFECTOEXISTEN?
Jalt
Jalt
Restricción calórica
•Desde hace 70 años, en ratas. Restricción calórica incrementa la longevidad un 33%
•La restricción calórica posiblemente sea el único mecanismo que es capaz de incrementar la longevidad y la vida media en un amplio rango de especies
•Su efecto suele interpretarse como una consecuencia, más o menos directa, de la disminución del estrés oxidativo
•Problema de extrapolación en humanos
•Desde hace 70 años, en ratas. Restricción calórica incrementa la longevidad un 33%
•La restricción calórica posiblemente sea el único mecanismo que es capaz de incrementar la longevidad y la vida media en un amplio rango de especies
•Su efecto suele interpretarse como una consecuencia, más o menos directa, de la disminución del estrés oxidativo
•Problema de extrapolación en humanos
85 kcal/week
50 kcal/week
40 kcal/week
(%) Supervivencia de ratas con restricción calórica
Science (1996) 273:59
Ad-libitum
Jalt
•Vida media silvestre:4 años
•Vida media en cautividad:27 años
•Longevidad: 40 años
Restricción calórica
Jalt
Restriccióncalórica
DATOS• Restricción calórica (CR): 30%• No malnutrición• Wisconsin National Primate Research
Center• 20 años de observación. 89 ejemplares• Al final, 50% controles con vida• Al final 80% CR con vida• Efecto principal. Reducción patologías
relacionadas con edad: diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares,atrofia cerebral
CR enlentece el envejecimientoen primates
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR: GENES1. Genotipo; Fallos reparativos ADN2. Alteraciones en los procesos de
información genéticos 3. Alteraciones genéticas mitocondrialesPROCESOS CELULARES4. Apoptosis5. Fallos en proteolisis6. Telómeros-telomerasa7. Sirtuinas8. Autoinmunidad9. NeurotransmisiónNIVEL ORGANICO10. Hormonas y relacionados: DHEA,
melatonina, HGH11.Ingesta calórica
ENVEJECIMIENTO Y GENES
ESTRÉSOXIDATIVO
¿QUÉRELACIONES
CAUSA-EFECTOEXISTEN?
Jalt
Genoma
Factores epigenéticos
Alteraciones genéticas no heredables
ENVEJECIMIENTO Y GENES
Jalt
ALTERACIONES GENÓMICAS Y ENVEJECIMIENTO.
ALTERACIONES GENÓMICAS E INFORMATIVASRELACIONADAS CON ENVEJECIMIENTO
•ADNAlteraciones y daños: mutaciones, roturas, glicosilaciones,eliminación de bases, metilaciones, estructura 3ª, etcInadecuada reparaciónAumento de la expresión de sitios frágilesErrores en replicación. Activación de transposonesAlteraciones diversas transcripcionales
•ARNDisminución de ciertos ARNm (receptor vit D3)Errores en traducción y expresión de ARNm específicos(receptor insulina)
•POLIPLOIDIZACIÓN Jalt
FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR: GENES1. Genotipo; Fallos reparativos ADN2. Alteraciones en los procesos de
información genéticos 3. Alteraciones genéticas mitocondriales
ENVEJECIMIENTO Y GENES
Jalt
Letters to Nature
A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type
Cynthia Kenyon, Jean Chang, Erin Gensch, Adam Rudner, Ramon TabtiangDepartment of Biochemistry and Biophysics, University of California at San Francisco, California 94143-0554, USA
Received 13 May; accepted 15 September 1993.
We have found that mutations in the gene daf-2 can cause fertile, active, adultCaenorhabditis elegans hermaphrodites to live more than twice as long as wild type. This lifespan extension, the largest yet reported in any organism 1 , requires the activityof a second gene, daf- 16. Both genes also regulate formation of the dauer larva, a developmentally arrested larval form that is induced by crowding and starvation and isvery long-lived 2, 3, 4 . Our findings raise the possibility that the longevity of the daueris not simply a consequence of its arrested growth, but instead results from a regulatedlifespan extension mechanism that can be uncoupled from other aspects of dauerformation. daf-2 and daf-16 provide entry points into understanding how lifespan can be extended.
GEN AGE-1
•Actúa como regulador negativo de SOD y catalasa
•Su falta duplica el ciclo vital delnematodo
•Su carencia provoca biorresistenciaal estrés oxidativo
•Reciente: el gen regula la transcrp-ción de HSK (proteínas de choquetérmico), relacionadas con estrés
Nematodo Caenorhabditis elegans
ENVEJECIMIENTO Y GENES
Jalt
GEN ORGANISMO AÑO DESCUBRIMIENTO-FUNCION
RESULTADO sobre eo
vHaRAS levadura 1990-Oncogén Modula
lag1 levadura 1994-Camino señalizador ceramida Mutación: +
sir2 levadura 2000-Histona deacetilasa NAD dependiente Sobreexpresión: +
daf2 nematodo 1995-Receptor Insulina/IGF-1 Mutación: +
age1/daf23 nematodo 1990-PI-3-quinasa Mutación: +
daf16 nematodo 1997-Factor transcripción Expresión: +
tkr1 nematodo 2000-Tirosina quinasa Sobreexpresión: +
lnR drosophila 2001-Receptor Insulina/IGF-1 Mutación: +
chico drosophila 2001-Sustrato receptor insulina Mutación: +
mth drosophila 1998-Proteína transmembrana Pérdida función: +
indy drosophila 2000-Proteína transportadora dicarboxilato Pérdida función: +
SOD-1 drosophila 1999-Superóxido dismutasa Cu/Zn Sobreexpresión: +
p66shc ratón 1999-??? Mutación: +
pit1/prp1 ratón 2001-Participa en desarrollo pituitaria Mutación: +
ghr/bp ratón 2000-Receptor hormona crecimiento Pérdida función: +
INTERVENCIONES GENÉTICAS QUE EXTIENDENLAS ESPERANZAS DE VIDA (30-40%)
I. Genes (a los diez años)
Jalt
Longevidad: Función y modificación de genes
(Investigación y Ciencia, mayo 2006)
ENVEJECIMIENTO Y GENES
Jalt
ENVEJECIMIENTO Y GENES
El gen FOXO
•El gen FOXO está íntimamente relacionado con la duración de la viday la longevidad animal y humana
•Existe una fuerte correlación entre las variantes del gen FOXO y la edad que alcanza una persona
•Cierta variante del gen es común en los nonagenarios, y aún más en los centenarios.
•Existe una fuerte correlación entre las variantes del gen FOXO y el riesgo de contraer cáncer, diabetes y enfermedades cardiovasculares
• Interés del estudio de los SNP.
Jalt
Genes, hábitos de vida y envejecimiento
•FGRP: Florida GeriatricResearch Program•>7000 participantes•Década del 2000•Periodo tiempo: 25 años
El factor Matusalén•25-30% características condicionantes de la
duración del ciclo vital, están genéticamente determinadas
•70-75% relacionadas con hábitos de vidaBuena aptitud mentalRelaciones humanas positivasAceptación de las limitacionesHábitos saludables: alimentación, actividadfísica...
Investigaciones familiares, sobre gemelos univitelinos y otras
A. Cournil & T. B. L. Kirkwood; If you would live long, choose your parents wellTrends in Genetics, 17:5, 233-235, 2001
Jalt
FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR1. Genotipo2. Alteraciones en los procesos de
información genéticos3. Fallos reparativos del ADN4. Alteraciones genéticas mitocondrialesPROCESOS CELULARES5. Apoptosis6. Fallos en proteolisis7. Telómeros y telomerasa8. Autoinmunidad9. NeurotransmisionNIVEL ORGANICO10. Hormonas y relacionados: DHEA,
melatonina11.Ingesta calórica
PROCESOS ASOCIADOS ALENVEJECIMIENTO Y LONGEVIDAD
ESTRÉSOXIDATIVO
Longevidad. Condicionamientos
Jalt
“EL HOMBRE REDOX”“EL HOMBRE REDOX”
GenesGenesROS
ROS
Aox
Aox
???
???
InflamInflam
EstrésEstrés
Estilo vidaEstilo vida
HormonasHormonas
Actividad físicaActividad física
AmbienteAmbiente
VejezVejez
Factores dietaFactores dieta
REDOXREDOX
Jalt
Interaccionesbiológicasen elenvejecimientohumano
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
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1 2 3
4 5 6
Localización:
Procesos:
Jalt
1
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
2
•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones
Jalt
Enzimas• catalasa• glutatión peroxidasas• superóxido dismutasa
Antioxidantes no enzimáticos- glutation- urato- ubiquinol- proteínas plasmáticas-- --carotenocaroteno-- vitamina Cvitamina C-- vitamina E Dieta Mediterrvitamina E Dieta Mediterrááneanea-- polifenoles vinopolifenoles vino-- flavonoidesflavonoides-- antioxidantes sintantioxidantes sintééticosticos
Defensas antioxidantes de los seres humanosDefensas antioxidantes de los seres humanos
Jalt
HECHOS•Microarray de genes en diversos tejidos
•Los niveles de transcripción genética de una amplia variedad de funciones biológicas y procesos son afectados por el envejecimiento y la dieta
•Con envejecimiento cambios dinámicos, aumentando o disminuyendo expresión, en 23% productos transcripcionales, sobre todo los relacionados con respuesta al estrés y oogénesis
•No se da una desregulación genética generalizada
•Los cambios no confinados a tejidos u órganos específicos
EFECTOS DE LA RESTRICCIÓN CALÓRICA•Enlentecer el progreso de los cambios genéticos que tienen lugar durante el envejecimiento, principalmente relacionados con crecimiento celular, metabolismoy reproducción
•Las investigaciones en marcha indican que el fenómeno es general en diferentes líneas animales
•Dr. Goyns : “La restricción calórica posiblemente sea el único mecanismo capaz de incrementar la longevidad en un amplio rango de especies”.
Genes- Restricción calórica
Jalt
Restricción calórica – Proteasoma- Longevidad
Caenorhabditis elegans
INVESTIGACIONES DEL SALK INSTITUTE:-2007: El gen PHA-4 liga longevidad con restricción calórica-2009: Las enzimas WWWP-1 y UBC-18 provocan que la restricción calórica fomente la longevidad-La carencia del gen WWWP-1produce mayor susceptibilidad al estrés-La sobreexpresión de WWWP-1 en bien alimentados: 20% más de longevidad-UBC-18: ayuda para WWWP-1-La sóla sobreexpresión de UBC-18 no es suficiente para extender la vida, pero sin UBC-18 la restriccióncalórica no aumenta la longevidad
WWWP-1ubiquitina
ligasa
Jalt
Sirtuínas, restricción calórica y envejecimiento
(Investigación y Ciencia, mayo 2006)
Jalt
10Se van descubriendo las interacciones…..
ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTO
AmbienteAmbiente
GenesGenes
SirtuSirtuíínasnas
EstrEstréés oxidativos oxidativo
EnergEnergééticatica
ApoptosisApoptosis
TelTelóómerosmeros
Jalt
Interrelaciones
Jalt
Interrelaciones
Jalt
AMBIENTE
EN RATONES UN AMBIENTEFAVORABLE MEJORA
LA FUNCIÓN Y EL ESTADO REDOX DE LAS
CÉLULAS INMUNITARIAS
EN RATONES UN AMBIENTEFAVORABLE MEJORA
LA FUNCIÓN Y EL ESTADO REDOX DE LAS
CÉLULAS INMUNITARIAS
AUMENTA LA LONGEVIDAD
10
FÁRMACOS
Actuaciones posibles
J.A.Lozano
Resveratrol. No aumento de vida, si mejorade procesos metabólicos.
Rapamicina (antiguo antibiótico). Datospositivos prometedores en levaduras,nematodos, moscas y ratones.
Espermidina. Datos positivos en levaduras,Nematodos y moscas.
Las investigaciones más recientes (2009-2010:
Jalt
FACTORES QUE AFECTAN A LA MUERTE NEURONAL
Deterioro cerebral y envejecimientoCONSEJOS PRÁCTICOS
Jalt
DietaRestricción calórica
Fitoquímicos
Estimulación cognitivaEjercicio
Respuesta estrés celular
BDNFGDNFHSP70GRP78
NeuroprotecciónPlasticidad sinápticaNeurogénesis:hasta 40.000/día
Mejora en metabolismoglucosa y en salud
cardiovascular
Resistencia a los desórdenesneurodegenerativos
Resistencia a diabetes y a enfermedades neurodegenerativas
Deterioro cerebral y envejecimientoCONSEJOS PRÁCTICOS
Jalt
LOS EFECTOS DEL EJERCICIO MODERADO
(ABRIL 2006)
Deterioro cerebral y envejecimientoCONSEJOS PRÁCTICOS
Jalt
Okinawa (Japón)
Adventistas (americanos)
Sardos (Cerdeña)Sardos (Cerdeña)
. No fuman. Activa vida social
. Alimentación principal:Frutas, hortalizas, cereales integrales. Actividad física
continuada. La familia es
prioritaria
MÁS CENTENARIOS Y CON MEJOR CALIDADDE VIDA DEL MUNDO
. Vino tintomoderadamente
. Trabajo compartido en los matrimonios
. Comen queso pecorino(y otros alimentoscon ácidos grasos
omega-3)
. Comen
frutos secos
y legumbres
. Observan el descanso
semanal
. Tienen una intensa
fe
. Extremo sentidode la amistad
.Comida frugal en pequeñas porciones
.Le encuentran un sentido a la vida
Jalt
Okinawa (Japón)
Adventistas (americanos)Sardos (Cerdeña)Sardos (Cerdeña)
MÁS CENTENARIOS Y CON MEJOR CALIDADDE VIDA DEL MUNDO
¡Ni un
gruñón!
Jalt
Existen muchas investigaciones sobre las
causas de enfermedad y de mortalidad, pero son necesarias más sobre
envejecimiento y senescencia
Existen muchas investigaciones sobre las
causas de enfermedad y de mortalidad, pero son necesarias más sobre
envejecimiento y senescencia
1930-
1934-
Saber envejecer…
1908-Rita Levi-MontalciniNobel Medicina 1986
Una iniciativa:....Instituto Universitario del Envejecimiento
Jalt
Siempre ten presente que la piel se arruga, el pelo se vuelve blanco, los días se convierten en años...Pero lo importante no cambia; tu fuerza y tu convicción no tienen edad.Por eso, cuando por los años no puedas correr, trota. Cuando no puedas trotar, camina. Cuando no puedas caminar, usa el bastón ¡pero nunca te detengas!Teresa de Calcuta
Saber envejecer…
La vejez es mucho más que cabellos blancos, arrugas, la sensación de que es muy tarde y el juego ha terminado, que el estrado pertenece a la siguiente generación. El verdadero demonio no es el debilitamiento del cuerpo, sino laindiferencia del espíritu.André Maurois (Un arte de vivir)
Para que el atardecer de la vida pueda ser tan apacible como estos paisajes
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