GENÉTICA DE LAS CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS
DRA BERTHA GALLARDO JUGO
INSTITUTO DE SALUD DEL NIÑOSERVICIO DE GENETICA
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS
• 4-6 POR 1000 NACIDOS VIVOS• SU FORMACIÓN SE INICIA A LOS 17 DÍAS
LUEGO DE LA FERTILIZACIÓN .• SON HETEROGÉNICAS• SE DESARROLLA POR EVENTOS
SINCRONIZADOS Y COORDINADOS• En el Possun se reportan 850 entidades con
cardiopatías congénitas
ML
anterior
posterior
Mesodermo cardiogénicocorazón
Mesodermo Hemangiogénico sangre vasos sanguineos
BMP
Nogina
Notocorda
DKK, Cerberus, crecentEndodermo anterior
WntTubo nerural
ESTABLECIMIENTO DEL CAMPO CARDIOGÉNICO
• Las células cardiacas presuntivas migran por un gradiente antero posterior de fibronectina
• MESP-1,• GATA4,6• ERIZO SONICO• FURIN • Nkx2
POLARIDAD CARDIACA
• ZIC.3.-(Xq26.2) ANORMALIDADES EN SITU.
• SMAD5.- POSICIÓN CARDIACA AL AZAR.
• GDF1.-FACTOR DE DIFERENCIACIÓN DE CRECIMIENTO
MIGRACIÓN DE LAS CÉLULAS DE LA CRESTA NEURAL
• INTEGRINAS• MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR CADERINAS N, CADERINA 6B• CONEXIN 45• PAX’3• GENES HÉLICES ALARES FKHL7 MHF-1 (FOXC2)
MF-1 (FOXC1).• ENDOTELINAS 1 (ET-1) Y SUS RECEPTORES ETA Y ETB, ENZIMA CONVERTIDORA DE ENDOTELINAS ECE-1-ECE-2• FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE LAS PLAQUETAS (PDGP)• NEUTROPINAS 3 • EL ACIDO RETINOICO Y SUS RECEPTORES RAR ALFA Y BETA Y
GAMA RXR ALFA BETA Y GAMA• DELECIÓN 22q11
ardiac defects
bnormal facies
cell deficit/thymic hypoplasia
left palate/palatal dysfunction
ypocalcemia
Deleción 22q11
• Sindrome Di George• Sindrome Shprintzen o Sd
Velocardiofacial• Sindrome Takao o Anomalía
Conotruncal Cara• Sindrome"Opitz" G/BBB• Sindrome cardiofacial Cayler
ALTERACIÓN REGIÓN 22q11 : FENOTIPOS
SINDROME DE DIGEORGE
• UFD1 GEN INVOLUCRADO EN LA DEGRADACIÓN DE LAS PROTEÍNAS UBIQUITINAS QUE REGULA AL GEN D HAND
• HIRA REPRESOR TRANSCRIPCIONAL • NO DISMORFIA• LLANTO AFÓNICO CON OBSTRUCCIÓN
LARÍNGEA • NO USAR VACUNA CON VIRUS MUERTOS• ANTIBIÓTICO PROFILÁCTICO
SÍND VELOCARDIOFACIAL
• HISTORIA NATURAL• HIPOTONÍA EN LA
INFANCIA (70-80%)• HIPOCALCEMIA
20%• RETARDO EN EL
LENGUAJE• PROBLEMAS DE
APRENDIZAJE
DEFECTOS DEL SEPTUM AURICULAR
• 6.4/10,000 RN• MÁS FRECUENTE EN MUJERES• EXISTE UNA VARIEDAD :A D• NKX5 codifica un factor de transcripción
para formación del músculo cardiaco• Pueden tener CIV, TF, anormalidades
tricuspídeas.
DEFECTOS SEPTALES AURICULO-VENTRICULARES
• ES LA MALFORMACIÓN CARDIOVASCULAR MÁS FRECUENTE
• 10/10000 nacidos vivos• CONSTITUYE EL 5% DE LAS
MALFORMACIONES CARDIOVASCULARES • GENES
* DOMINANTE 1p31-p21
* NKX 5
DEFECTOS DEL SEPTUM A-V
ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS
• ANORMALIDAD MCV DSAV• SÍNDROME DOWN 40% 60%• TRISOMIA 18 95% 55%• TRISOMÍA 13 80% 36%• DELECIÓN 8p12 75% 40%• DELECIÓN 3p25 25% 35%• OTROS 8p23, T19, T14 T 3p2, 12p,1p21
•DS-CAM 21q22.1-21
SÍNDROME NOONAN/ COSTELLO / CASRDIO FACIO
CUTÁNEO• AD PTPN 12q22• FACIE TRIANGULAR,
HIPERTELORISMO, PTOSIS, FISURAS PALPEBRALES HACIA ABAJO
• TALLA CORTA.• ANOMALÍAS
CARDIOVASCULARES DSAV, EP CARDIOMIOPATÍA
• HIPERTERMIA MALIGNA
HOLT-ORAM • Autosómico dominante 12q 24-1
• prevalencia de 0.95/1000 nacidos vivos
• 3/4 presentan anomalías cardiacas :
• defectos septal auriculo-ventriculares
• isomerismo • defectos de conducción
(fibrilación atrial, bloqueoaurículoventricular)
TBX5
Gen similar al Brachyury se expresa en el músculo cardíaco (Haz de His) y el cartílago de los miembros.
TBX (tail box) en relación a la cola del ratón
12q24
ASOCIACIÓN VACTERL
ALT VERTEBRALES
ANO IMPERFORADO
CARDIOPATÍA
FISTULA TRAQUEOESOFÁGICA
ALTERACIONES DEL RADIO
ALTERACIONES DE MIEMBROS
(LIMBS)
COARTACIÓN DE AORTA
• 5-8% DE NIÑOS CON MALFORMACIONES CARDIACAS
• MUTACIÓN DEL GEN GRIDLOCK AD
FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN • HIF-1ALFA HIF-2 ALFA• VEGF• ENDOTELINAS
TETRALOGIA DE FALLOT
• 5/10,000 RN• CRESTA NEURAL
CARDIACA DEL 22p11, DEL
10p13, HOX1.5, RXR4, NT-3, FOG-2
• JAGGED-1• TFAP2B• SINDROME DE
NAGER 9q 32- 1q21 TRISOMIA PARCIA q 14
Síndrome de Williams• AD 1/20,000 RN• Gen de la elastina (ELN)
7q11.23• Pérdida anormal de la
orientación paralela de las fibras elásticas produciendo desorganización de las fibras elásticas y su hipertrofia de las células musculares lisas.
Síndrome de Alagille • AD 20p12.• MUTACIÓN JAGGED-1(JAG1)• 10-20% TIENEN DEFECTOS
CARDIACOS• HIPOPLASIA DE CONDUCTOS
BILIARES• EMBRIOTOXON POSTERIOR• HEMIVERTEBRAS.
SÍNDROME DE CHAR
• AD SITUADO 6p12-21• DISMORFIA FACIAL Y
ANOMALÍAS EN LAS MANOS• TFAP2B.- CODIFICA UN
FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN EN LA CRESTA NEURAL
MIM 126830
RECURRENCIA FAMILAR DE LAS CARDIOPATÍAS
• 6640 FAMILIARES POR ECOCARDIOGRAFÍA FETAL.• RECURRENCIAS TOTALES 149 2.1%• ANTECEDENTE MATERNO 1119 2.2% (5-10%)
– PATERNO 370 1 %• HERMANO 1151 2.2• CARDIOPATÍAS IDENTICAS 1/3) 22q11= 3 FAMILIAS• 17 FAMILIAS TENÍAN ALGUNA MANIFESTACIÓN
EXTRACARDIACA CON CARIOTIPO NORMAL
PREVENCIÓN
• Diabetes.- Lateralidad del asa, TF• EVITAR EXPOSICIÓN MATERNA • Fiebre.- EP• Influenza.- TGV• Herbicidas .- TGV• Raticidas .- TGV• Solventes .- CA, Hipoplasia cardiaca
PREVENCION NUTRICIONAL
• COMER FRUTAS, VERDURAS Y CERELALES DURANTE LA ETAPA FÉRTIL DE LA MUJER
• EQUIVALENTE A 40 MICROGRAMOS DE ÁCIDO FÓLICO DIARIO
PREVENCION PRIMARIA
• ACIDO FOLICO • 4000 microgramos DIARIO
• DESDE DOS MESES ANTES DE LA CONCEPCIÓN Y DURANTE TODO EL EMBARAZO